NO171636B

NO171636B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive i 6-stillingen substituerte etynylbenzen-4,4-dimetylkromaner eller-tiokromaner

Info

Publication number: NO171636B
Application number: NO881326A
Authority: NO
Inventors: Roshantha A S Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1987-03-26
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1993-01-04
Also published as: MY103250A; GR3003556T3; HU201041B; DE3866010D1; IE880907L; AU1373288A; JP2820690B2; JPS63264578A; EP0290130A1; KR880011138A; IE62775B1; FI881446A0; PT86976B; IL85795A0; DK156588D0; FI92485C; IL85795A; FI881446A; KR960016543B1; AU613608B2

Description

Denne oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel

hvor X er S eller 0, og A er -C00R<1> hvor R<1> er hydrogen eller C1-C4 alkyl; -(CH2)n0H, hvori n er 1-3, CH3COOCH2-, -CHO, -CH(OCH3)2- Forbindelsene har retinoidliknende aktivitet.

Karboksylsyrederivater som er anvendelige for å inhibere degenerering av brusk med den generelle formel

4-(2-(4,4-dimetyl-6-X)-2-metylvinyl)benzosyre hvor X er tetra-hydrokinolinyl, kromanyl eller tiokromanyl er beskrevet i europeisk patentsøknad 0133795 publisert 9. januar 1985. En artikkel i J. Med. Chem., 27, 1516 (1984) av M.I. Dawson et al. beskriver liknende forbindelser med dem som her kreves, men i foreliggende oppfinnelse har man en acetylengruppe i steden for den metylsubstituerte transdobbeltbindingen som er vist i Dawson. Se også europeisk patentsøknad 176034A publisert 2. april 1986, hvor tetrahydronaftalenforbindelser med en etynylbenzosyregruppe er beskrevet.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I kan anvendes for behandling av dermatoser, såsom akne, Dariers sykdom, psoriasis, icthyosis, eksemer, atopisk dermatitt og epiteliale kreftformer. Disse forbindelser er også anvendelige ved behandling av artritiske sykdommer og andre immunologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythematosus), ved påskynding av sårheling for behandling av tørt øyesyndrom og ved reversering av solbrentvirkninger på huden.

Således vedrører denne oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvilken fremgangsmåte består i å omsette en forbindelse med formel II med en formel III i nærvær av Pd(PQ3)4 (Q er fenyl) eller et liknende kompleks hvor X' er et halogen, fortrinnsvis I; X er som definert ovenfor; og A er som ovenfor angitt, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I.

De foretrukne forbindelser i denne oppfinnelsen er slike hvor resten A sitter para i forhold til etynylgruppen på fenylringen.

Behandling av dermatoser eller enhver annen indikasjon som er kjent eller funnet å reagere på behandling med retinsyreliknende forbindelser vil utføres ved administrering av den terapeutisk effektive dose av en eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjon som bevirker reduksjon av den spesielle tilstand, eller hindre den i å øke. I visse tilfeller kunne legemiddelet eventuelt brukes på profy-laktisk måte for å forhindre at en spesiell tilstand oppstår. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand og kan i visse tilfeller variere med graden av til-standen som behandles og pasientens reaksjon på behandlingen. Følgelig vil en gitt terapeutisk konsentrasjon best bestemmes på tidspunktet og stedet gjennom rutinemessig eksperimente-ring. Imidlertid forventes det at i behandlingen av f.eks. akne eller andre slike dermatoser vil en formulering inneholde mellom 0,001 og 5 vektprosent, fortrinnsvis ca. 0,01-1 prosent normalt utgjøre en terapeutisk virksom konsentrasjon. Ved systemisk administrering vil en mengde mellom 0,01 og 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, men fortrinnsvis ca. 0,1-10 mg/kg, bevirke et terapeutisk resultat i de fleste tilfeller.

Den retinsyreliknende aktiviteten til disse forbindelser blir bekreftet gjennom den klassiske måling av retinsyre-aktivitet som innbefatter virkningene av denne forbindelsen på ornitindekarboksylase. Det opprinnelige arbeidet på korrela-sjonen mellom retinsyre og reduksjon i celleformering ble foretatt av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37., 2196-2201. Denne henvisningen beskriver at ornitindekarboksylase (ODC)-aktivitet økte forut for polyaminbiosyntese. Det er blitt fastslått annetsteds at økninger i polyaminsyntese kan korreleres eller settes i forbindelse med celleformering. Hvis således ODC-aktivitet kunne inhiberes, kunne cellehyper-formering moduleres. Skjønt alle grunner for ODC-aktivitets-økning er ukjente, er det kjent at 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) induserer ODC-aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjonen av ODC-aktivitet ved TPA. Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen inhiberer også TPA-induksjon av ODC som påvist ved en måling som i det vesentlige følger fremgangsmåten som er angitt i Cancer Res.; 1662-1670, 1875.

Spesifikke utførelsesformer

Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan fremstilles ad en rekke forskjellige syntetiske kjemiske veier. For å illustrere denne oppfinnelsen beskrives her en rekke trinn som brukes for å fremstille forbindelser med formel I når en slik syntese følges i prinsipp og idé. Den syntetiske kjemiker vil lett se at forbindelsene som her er angitt er spesifikke utførelses-former, som kan generaliseres for enhver av alle forbindelsene med formel I.

Forbindelser med formel I hvor X er svovel, fremstilles som ved reaksjonsskjema I.

A er -COOR1, hvor R1 er som forut angitt, X' kan være Br, Cl eller I, men Br og I er foretrukket.

Generaliserte reaksjonsbetingelser som er anvendelige på den syntese som er beskrevet i reaksjonsskjema I er beskrevet nedenunder. Tiofenolen for formel I behandles først med en omtrent ekvimolar mengde av en sterk base, såsom et alkali-metallhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksyd, i et polart løsningsmiddel såsom aceton ved tilbakeløp mellom 1 og 4 timer, fortrinnsvis 2,5 timer, hvoretter løsningen behandles med en ekvimolar mengde med formel 2, l-brom-3-metyl-2-buten (Aldrich), og oppløses i løsningsmiddelet. Deretter fortsetter tilbakeløpskoking i ca. 2 dager, hvoretter løsningen røres i ytterligere 24 timer ved romtemperatur for å oppnå dannelse av forbindelsen med formel 3. Produktet isoleres på vanlig måte.

Ringslutning utføres (forbindelse 4) ved å behandle sulfidet, hvis dannelse er beskrevet ovenfor, med fosforpentoksid i nærvær av fosforsyre under en inert atmosfære. Sulfidet oppløses først i et inert løsningsmiddel såsom benzen, toluen eller liknende, og behandles deretter med et lite overskudd av fosforpentoksid sammen med konsentrert fosforsyre. Løsningen oppvarmes ved tilbakeløp med røring under en inert gassatmosfære, såsom argon eller nitrogen i opp til 24 timer. Produktet utvinnes og renses deretter ved vanlige metoder.

Ketonet med formel 5 oppnås ved å behandle tiokroman-forbindelsen med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid. En oppslemming av aluminiumkloridet i et polart inert løsnings-middel fremstilles under en inert atmosfære og ved redusert trykk, dvs. -10 til 10°C. Den inerte atmosfæren kan være argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon. Reaksjonen utføres lett i et løsningsmiddel såsom metylenklorid. Aluminiumkloridsuspen-sjonen tilsettes tiokromanet og acetylkloridet gjennom en dråpetrakt eller liknende anordning. Et ca. 5 prosent molart overskudd av acetylklorid og 10 prosent molart overskudd av aluminiumklorid i forhold til tiokromanmaterialet anvendes. Reaksjonen utføres under røring i 0,5-4 timer ved en temperatur mellom 10 og 50"C. Fortrinnsvis utføres reaksjonen på ca. 2 timer ved romtemperatur. Deretter avbrytes reaksjonen med vann og/eller is, produktet ekstraheres og renses videre ved destillasjon eller andre egnede metoder.

Acetylengruppen på formel 6 innføres ved hjelp av litiumdiisopropylamid, eller en liknende base, ved redusert temperatur under en inert atmosfære. Reaksjonen utføres i en etertype løsningsmiddel såsom en dialkyleter eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, pyran eller liknende.

Nærmere bestemt dannes litiumdiisopropylamid in situ ved å blande diisopropylamin i et tørt løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, som deretter kjøles til mellom -70 og -50°C under en inert atmosfære. En ekvimolar mengde av en alkyllitium-forbindelse såsom n-butyllitium i et passende løsningsmiddel tilsettes deretter ved den reduserte temperatur og blandes i en passende tid som muliggjør dannelse av litiumdiisopropylamid (LDA). Ketonet med formel 5 (i det minste et 10 prosent molart overskudd) oppløses i reaksjonsløsningsmiddelet, løs-ningen avkjøles til LDA-blandingens og settes til denne løs-ningen. Etter kort blanding behandles løsningen deretter med et dialkylklorfosfat, fortrinnsvis dietylklorfosfat i ca. 20 prosent molart overskudd. Reaksjonsløsningen bringes så grad-vis til romtemperatur. Denne løsningen settes deretter til en andre litiumdiisopropylamidløsning som fremstilles in situ ved å bruke tørt løsningsmiddel og under en inert atmosfære, fortrinnsvis argon, ved redusert trykk (f.eks. 78°C). Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen igjen til romtemperatur, hvor den røres over en lengre tid, fortrinnsvis mellom 10 og 20 timer, helst ca. 15 timer. Løsningen surgjøres deretter, og produktet utvinnes ved vanlige metoder.

Formel 7-forbindelser, zinkkloridsaltene, fremstilles under betingelser som utelukker vann og oksygen. Et tørt, etertypeløsningsmiddel såsom dialkyleter eller en cyklisk eter såsom et furan eller pyran, spesielt tetrahydrofuran, kan brukes som løsningsmiddel. En løsning av formel 6 fremstilles først under en inert atmosfære, såsom argon eller nitrogen, og deretter tilsettes en sterk base såsom n-butyllitium (i et ca.

10 prosent molart overskudd). Denne reaksjonen starter opp ved en redusert temperatur på mellom -10° og +10°C, fortrinnsvis

ca. 0°C. Reaksjonsblandingen røres en kort tid, mellom 30 minutter og 2 timer, og behandles deretter med et ca. 10 prosent molart overskudd av brent zinkklorid oppløst i reak-sjonsløsningsmiddelet. Denne blandingen røres i ytterligere 1-3 timer ved ca. utgangstemperatur, deretter økes temperaturen til rundt romtemperatur i 10-40 minutter.

Forbindelser med formel I fremstilles ved å koble ZnCl-salter med formel 7 med det halogensubstituerte fenylbaserte fragment med formel 8, hvor A er hydrogen eller et beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton eller hydrogen. Disse siste forbindelser, den beskyttede syre osv., er alle tilgjengelige fra kjemifabrikanter eller kan fremstilles ved publiserte metoder. Hvis utgangsmaterialet er en syre, forestres den ved tilbakeløpskoking av syren i en løsning av den tilsvarende alkohol i nærvær av tionylklorid. Tilbakeløpskoking i 2-5 timer gir den ønskede ester. Esteren utvinnes og renses ved vanlige metoder. Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle beskyttes ved å danne henholdsvis etere og estere, acetaler eller ketaler ved kjente metoder såsom dem som er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protectin<g> Groups. Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.

For å øke verdien av n, når slike forbindelser ikke er tilgjengelige i handelen, underkastes den halogensubstituerte benzosyren eller fenylalkylsyrehomologer homologisering ved etterfølgende behandling under Arndt-Eistert-betingelser. Disse syrer forestres deretter ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i det foregående avsnitt. Fra slike syrer kan man også fremstille den tilsvarende alkohol eller aldehyd, som etter forestring eller dannelse av et acetal, eller en liknende beskyttelsesreaksjon, brukes i koblingsreaksjonen som

følger.

For å fremstille formel I (gjennom en koblingsreaksjon) oppløses først formel 8 i et tørt reaksjonsløsningsmiddel. Formel 8-forbindelsen brukes i en mengde som nærmer seg den molare konsentrasjonen for formel 7. Denne løsningen innføres i en suspensjon av tetrakis-trifenylfosfinpalladium (ca. en 5-10 prosent molar mengde i forhold til reaktantene) i reak-sjonsløsningsmiddelet ved en temperatur mellom ca. -10° og +10°C. Denne blandingen røres kort i ca. 15 minutter. Til denne nyfremstilte blanding settes deretter den forpreparerte løsning av formel 7, idet tilsetningen foretas ved ca. romtemperatur. Denne løsningen røres i en lengre tid, mellom ca. 15 og 25 timer ved romtemperatur. Reaksjonen avbrytes deretter med syre, og produktet skilles fra og renses ved vanlige metoder og gir forbindelsene med formel I.

Forbindelser med formel I hvor X er oksygen fremstilles etter reaksjonsskjerna II.

A, X' og Q er som forut angitt.

Disse forbindelser fremstilles som følger. Fosfatet med formel 11 fremstilles fra det tilsvarende difenylklorfosfat og 3-metyl-3-buten-l-ol som er tilgjengelig fra Aldrich eller fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Det foretrekkes å fremstille formel 11 ved å oppløse alkoholen med formel 10 i et ca. 10 prosent overskudd av pyridin eller liknende under en inert atmosfære avkjølt til ca. -10-10°C. Denne løsningen tilsettes deretter dråpevis under en inert atmosfære til en løsning av difenylklorfosfat i ca. en lik mengde reaksjons-løsningsmiddel. Ca. et 2-5 prosent molart overskudd av difenylklorfosfat i forhold til alkoholen anvendes. Atmosfæren kan være argon, nitrogen eller annen inert gass. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i mellom 1 og 5 timer, fortrinnsvis ca. 3, for å bevirke reaksjonen. Produktet utvinnes deretter ved vanlige metoder.

Difenylfosfatesteren fra det foregående avsnitt (formel 11) omsettes deretter med en fenol for å bevirke dannelsen av forbindelsen 12. F.eks. settes fenol til en kolbe som allerede inneholder tinnklorid under argon som er blitt avkjølt til mellom -10 og 10°C. Etter grundig blanding av denne kombina-sjonen i ca. 15 minutter til en time ved redusert temperatur tilsettes fosfatet ved den reduserte temperatur. Begge disse trinn utføres under en inert atmosfære såsom argon eller nitrogen. Når tilsetningen av fosfatet er avsluttet, røres blandingen rundt romtemperatur i opptil 24 timer. Deretter avbrytes reaksjonen med en fortynnet løsning av vandig alkali-metallbase eller liknende. Produktet utvinnes ved ekstraksjon og andre vanlige metoder.

Deretter behandles forbindelsene med formel 12 i rekke-følge på samme måte som beskrevet for fremstillingen av ketonet, acetylenforbindelsene og dens ZnCl-salter, koblingsreaksjonen og deretter dannelse av formel I-forbindelser ved de påfølgende trinn i reaksjonsskjerna I.

Mellomprodukt I

Feny1- 3- metylbut- 2- eny1sulfid

En blanding av 14,91 g (135,324 mmol) tiofenol og 5,5 g (137,5 mmol) NaOH i 100 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 20 g (134,19 mmol) l-brom-3-metyl-2-buten i 20 ml aceton. Denne løsningen ble tilbakeløpskokt i 40 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med 3 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med 3 x 30 ml 5% NaOH-løsning, deretter vann, mettet NaCl-løsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum, og resten ble renset videre med kulerørsdestillasjon (80"C, 0,75 mm) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDCI3) :<S 1,57 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 3,52 (2H, d, J » 7,7 Hz), 5,29 (1H, t, J » 7,7 Hz), 7,14 (1H, t, J « 7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J « 7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J « 7,0 Hz) .

Mellomprodukt II

4, 4- dimetvltiokroman

Til en løsning av 15,48 g (86,824 mmol) fenyl-3-metylbut-2-enylsulfid (fra eksempel 1) i 160 ml benzen satte man i rekkefølge 12,6 g (88,767 mmol) fosforpentoksyd og 11 ml 85% fosforsyre. Denne løsningen ble tilbakeløpskokt under kraftig røring under argon i 20 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Det overliggende organiske skikt ble helt av, og den sirupaktige rest ekstrahert med 3 x 50 ml eter. De organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med vann, mettet NaHC03-og mettet NaCl-løsninger og deretter tørket (MgSOJ . Løsnings-middelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved kulerørsdestillasjon (80°C, 0,5 mm) og ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDC13) :S 1,30 (6H, s), 1.90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m) , 6,96-7,00 (2H, m) , 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).

Mellomprodukt III

4. 4- dimetyl- 6- acetyltiokroman

En løsning av 14,3 g (80,21 mmol) 4,4-dimetyltiokroman (fra eksempel 2) og 6,76 g (86,12 mmol) acetylklorid i 65 ml benzen ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 26,712 g (102,54 mmol) tinnklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, deretter behandlet med 65 ml vann og 3 3 ml conc. hydrogenklorid og oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer. Etter å ha blitt avkjølt til romtemperatur ble det organiske skikt skilt fra og det vandige skikt ekstrahert med 5 x 50 ml benzen. De utvunnede organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med 5% natriumkarbonat, vann, mettet NaCl og deretter tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksaner), etterfulgt av kulerørsdestillasjon (150°C, 0,7 mm) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDClg) : S 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J « 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J « 8,6 Hz, 2 Hz), 7,99 (1H, d, J * 2 Hz).

Denne fremgangsmåten tjener til å acetylere alle forbindelsene som kan fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 2.

Mellomprodukt IV

4, 4- dimetyl- 6- etynyltiokroman

Til en løsning av 1,441 g (14,2405 mmol) diisopropylamin i 30 ml tørt tetrahydrofuran under argon, satte man ved -78°C dråpevis 9 ml av 1,6 M (14,4 mmol) n-butyllitium i heksan. Etter røring av denne løsning ved -78°C i en time ble den dråpevis behandlet med en løsning av 2,95 g (13,389 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetyltiokroman (fra eksempel 3) i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Etter en times røring til ved -78°C ble løsningen behandlet med 2,507 g (14,53 mmol) dietylklorfosfat og bragt til romtemperatur, hvor den ble rørt i 3,75 timer. Denne løsningen ble så overført ved å bruke en dobbeltendet nål til en løsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt ved å bruke 2,882 g (28,481 mmol) diisopropylamin og 18 ml 1,6M (28,8 mmol) n-butyllitium i heksan] i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved -78"C. Kjølebadet ble fjernet og løsningen rørt ved romtemperatur i 15 timer, deretter bråkjølt med vann og surgjort til pH 1 med 3N hydrogenklorid. Blandingen ble ekstrahert med 5 x 50 ml pentan, og de sammenslåtte organiske fraksjoner vasket med 3N hydrogenklorid, vann, mettet NaHC03 og mettet NaCl, og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten renset ved kulerørsdestillasjon (100°C,

0,7 mm), hvilket ga tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff. PMR (CDCI3) : S 1,34 (6H, s) , 1,94-1,99 (2H, m) , 3,04-3,08 (3H, m), 7,06 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J « 8,4 Hz), 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J « 2,1Hz).

Mellomprodukt V

Etyl 4- iodbenzoat

Til en suspensjon av 10 g (40,32 mmol) 4-jodbenzosyre i 100 ml absolutt etanol satte man 2 ml tionylklorid, og blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 100 ml eter. Eterløsningen ble vasket med mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og resten kulerørsdestillert (100°C; 0,55 mm), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,42 (3H, t, J « 7 Hz), 4,4 (2H, q, J « 7 Hz), 7,8 (4H).

Sluttprodukt

Eksempel 1

Etyl 4- r4, 4- dimetvl- tiokroman- 6- yl- etynyl1benzoat

Reaksjonskjeier som ble brukt i denne fremgangsmåten var flammetørket under vakuum, og alle operasjoner ble utført i en oksygenfri, argon- eller nitrogenatmosfære. Til en løsning av 533,9 mg (2,6389 mmol) 4,4-dimetyl-6-etynyltiokroman (fra eksempel 4) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C satte man dråpevis 1,7 ml 1,6M (2,72 mmol) n-butyllitium i heksan. Dette ble rørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, igjen avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en løsning av 410 mg (3,005 mmol) brent ZnCl2 i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved bruk av en dobbeltendet nål. Deretter ble løsningen rørt ved 0°C i 45 minutter, så ved romtemperatur i 20 minutter. En løsning av 724,4 mg (2,6243 mmol) etyl 4-jodbenzoat (fra eksempel 5) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ble overført med dobbeltendet nål til en oppslemming av 520 mg (0,45 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 5 ml tørt tetrahydrofuran og rørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter behandlet med dobbeltendet nål med løsningen av alkynylzink-kloridet fremstilt ovenfor. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter bråkjølt med is og 30 ml 3N hydrogenklorid. Produktet ble utvunnet ved ekstraksjon med 3 x 7 5 ml eter. Eterfraksjonene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved søylekromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksan), etterfulgt av HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; 4% etylacetat i heksan), som ga tittelforbindelsen som en farge-løs olje. PMR (CDC13) : S 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J » 7 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J « 7 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,59 (2H, d, J 7,8 Hz), 8,04 (2H, d, J « 7,8 Hz).

Mellomprodukt VI

Difenyl- 3- metvl- 3- buten- l- yl- fosfat

Til en iskjølt løsning av 12,2 g (141,65 mmol) 3-metyl-3-buten-l-ol (Aldrich) og 11,9 g (150,44 mmol) pyridin i 100 ml tetrahydrofuran satte man dråpevis under argon en løsning av 38,5 g (143,21 mmol) difenylklorfosfat i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten oppløst i 400 ml 1:1 eter og heksan og deretter vasket med 2 x 200 ml vann, 75 ml mettet NaCl-løsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDCI3) : S 1,69 (3H, s) 2,37 /2H, t, J « 7 Hz), 4,32 (2H, q, J a 7 Hz) , 4,72 (1H, s) 4,80 (1H) , 7,10 - 7,35 (10H, m) .

Mellomprodukt VII

4, 4- dimetvlkroman

Til en tørr, isavkjølt kolbe som inneholdt 34,95 g (0,134 mol) tinnklorid sattes raskt under argon 63,0 g (0,669 mol) fenol. Blandingen ble rørt ved 0°C i en halv time og deretter behandlet med 43,0 g (0,135 mol) difenyl-3-metyl-3-buten-l-ylfosfat (fra eksempel 7), etterfulgt av en 5 ml karbondisulfidrens. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer og deretter bråkjølt ved å helle på 700 g is og 1 1 1,5 N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med 1x600 ml og 2x300 ml eter. De sammenslåtte eterfraksjonene ble vasket med 2N NaOH, mettet NaCl og tørket (MgSOj . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 2% eter i heksan) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDCI3) 6: 1,30(6H,s),1,90-1,95(2H,m),2,95-3,00(2H,m) 6,96-7,00(2H,m),7,04-7,07(lH,m),7,30-7,33(lH,m).

Mellomprodukt VIII

4, 4- dimetvl- 6- acetylkroman

Til en omrørt løsning av 7,94 g (48,9425 mmol) 4,4-dimetylkroman (fra eksempel 8) i 70 ml nitrometan satte man under argon 4,0 g (50,96 mmol) acetylklorid, etterfulgt av 6,8 g (51 mmol) aluminiumklorid. Dette ble rørt ved romtemperatur i 5,5 timer og deretter avkjølt i et isbad og langsomt behandlet med 70 ml 6N hydrogenklorid. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter behandlet med 100 ml eter og det organiske skiktet skilt fra. Det organiske skiktet ble vasket med vann, mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgS0A) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksaner). Dette ble etterfulgt av kulerørsdestillasjon (95-100°C; 0,15 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : 6" 1,40 (6H) , 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J » 8,0 Hz), 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J 1,5 Hz).

Ved å gå frem på samme måte, omdannes de andre kroman-forbindelser fremstilt som i eksempel 8 i sine respektive acetylanaloger.

Mellomprodukt IX

4, 4- dimetyl- 6- etvnvlkroman

Til en løsning av 2,47 g (24,41 mmol) diisopropylamin i 40 ml tøtt tetrahydrofuran satte man under argon ved -78°C dråpevis 15,2 ml 1,6M (24,32 mmol) n-butyllitium i heksan. Denne blandingen ble rørt ved -78°C i en time og deretter dråpevis behandlet med en løsning av 4,98 g (24,38 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetylkroman (fra eksempel 9) i 4 ml tørt tetrahydrofuran. Etter røring ved -78°C i en time ble løsningen behandlet med 4,2 g (24,36 mmol) i dietylklorfosfat. Kjøle-badet ble så fjernet og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 2,75 timer. Denne løsningen ble deretter overført ved bruk av en dobbeltendet nål til en løsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt ved å bruke 4,95 g (48,92 mmol) diisopropylamin og 3 0,5 ml 1,6M (48,8 mmol) n-butyllitium i heksan] i 80 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter bråkjølt med 50 ml vann og 25 ml 3N hydrogenklorid. Blandingen ble ekstrahert med 2x100 ml og 3x50 ml pentan, og de sammenslåtte organiske fraksjonene vasket med 3N hydrogenklorid, vann, mettet NaHC03 og mettede NaCl-løsninger og deretter tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksan), etterfulgt av kulerørsdestillasjon (70°C; 0,35 mm) som ga tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff. PMR (CDC13) : S 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J » 8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J » 8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J « 2,3 Hz).

Ved å bruke denne fremgangsmåten overføres acetyl-derivatene fremstilt i eksempel 9 i etynylformen.

Eksempel 2

Etyl 4 r 4. 4- dimetylkroman- 6- vletvnvl1benzoat

Reaksjonsbeholdere som ble brukt i denne fremgangsmåten var flammetørkede under vakuum, og alle operasjoner ble utført i en oksygenfri argon- eller nitrogenatmosfære. Til en løsning av 509,4 mg (2,74 mmol= 4,4-dimetyl-6-etynylkroman (fra eksempel 10) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C satte man dråpevis 1,72 ml 1,6M (2,75 mmol) n-butyllitium i heksan. Røring fort-satte ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter løsningen igjen ble kjølt til 0°C og så behandlet med en løsning av 380 mg (2,79 mmol) brent zinkklorid i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved bruk av en dobbeltendet nål. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i en time og deretter ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 628,6 mg (2,74 mmol) etyl 4-brombenzoat i 4 ml tørt tetrahydrofuran ble overført med dobbeltendet nål i en suspensjon av 380 mg (0,33 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 5 ml tørt tetrahydrofuran og rørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter behandlet med dobbeltendet nål med løsningen av alkynylzink-klorid fremstilt ovenfor. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter bråkjølt med is og 30 ml 3N hydrogenklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med 3x75 ml eter, og eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekke-følge med mettede NaHC03- og mettede NaCl-løsninger og så tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten videre renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksan) som ga den tilsiktede forbindelse som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : S 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J « 7,3 Hz), 1,82-1,86 (2H, m) , 4,21-4,25 (2H, m) , 4,40 (2H, q, J « 7,3 Hz), 6,79 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J « 8,7 Hz).

Eksempel 3

4- f4-( 4, 4- dimetylkroman- 6- yletynvllbenzosyre og 4-[ 4-( 4, 4- dimetyltiokroman- 6- yletynyllbenzosyre

Den absolutte etanol som ble brukt i dette eksperimentet ble avgasset ved å pålegge et vakuum mens nitrogen samtidig ble boblet igjennom den. En løsning av 101,1 mg (0,30 mmol) etyl 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etynyl]benzoat (fra eksempel 11) i 2 ml etanol ble behandlet under argon med 0,7 ml av en 1,8IM (1,27 mmol) løsning av kaliumhydroksyd i etanol og vann. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml vann og ekstrahert med 25 ml eter, og eter-ekstraktet ble kastet. Det vandige skiktet ble surgjort med iseddik og ekstrahert med 4,50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann, deretter mettet NaCl-oppløs-ning og tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR ((CD3)2CO): S 1,39 (6H), 1,86-1,90 (2H, m), 4,32-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J « 8,4 Hz, 1,9 Hz), 7,50 (1H, d, J 1,9 HZ), 7,61 (2H, d, J a 8,3 Hz), 8,08 (2H, d, J « 8,3 HZ).

Ved å anvende den generelle fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, men istedet bruke etyl 4-[4-(4,4-dimetyltiokroman-6-yletynyl]benzoat (fra eksempel 6), 4-[4-(4,4-dimetyltiokroman-6-yletynyl]benzosyre syntetisert som et hvitt faststoff. PMR ((CD3)2CO): 6 1,34 (6H), 1,93-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J « 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,63 (2H, d, J 9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J « 9,0 Hz).

Ved å gå frem på liknende måte, kan estrene i denne oppfinnelse omdannes til sine tilsvarende syrer.

Eksempel 4

4- f 4-( 4, 4- dimetylkroman- 6- yletynyl1benzylalkohol

En 250 ml 3-halset kolbe utstyres med en rører, en dråpetrakt, et nitrogeninnløp og et termometer. I kolben plasseres en løsning av 379,5 mg (10 mmol) litiumaluminium-hydrid i 30 ml tørr dietyleter. Løsningen avkjøles til -65°C under nitrogen, og en løsning av 3,3441 g (10 mmol) etyl-4-((4,4-dimetylkroman-6-yletynyl)benzoat i 15 ml tørr eter tilsettes dråpevis med en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider -60°C. Blandingen røres ved -30°C i en time, og hydridoverskuddet ødelegges så ved tilsetning av 300 mg (3,4 mmol) etylacetat. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter ved å tilsette 3 ml mettet ammoniumkloridløsning og la temperaturen stige til romtemperatur.- Blandingen filtreres deretter, og resten vaskes med eter. Eterskiktet vaskes så med mettet natriumkloridløsning, tørkes (MgSOJ og konsentreres så i vakuum. Resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, hvilket gir tittelforbindelsen.

Ved den samme fremgangsmåte kan esterene eller syrene omdannes i sine tilsvarende primære alkoholanaloger.

Eksempel 5

4- f 4-( 4. 4- dimetylkroman- 6- yletynyl]- 1- acetoksvmetylbenzen

En løsning av 2,92 g (10 mmol) 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yletynyl]benzylalkohol, 600 mg (10 mmol) iseddik, 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 460 mg (3,765 mmol) 4-di-metylaminopyridin i 150 ml metylenklorid røres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, og resten vaskes med 50 ml metylenklorid. Filtratet konsentreres så i vakuum, og resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.

Denne fremgangsmåten kan brukes til å forestre alle de primære alkoholer fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 6

4 - f 4 , 4 - d ime ty 1 kr oman- 6 - v 1 e ty ny 1 ] b en z a 1 dehy d

En løsning av 1,396 g (11 mmol) nydestillert oksalyl-klorid i 25 ml metylenklorid plasseres i en 4-halskolbe utstyrt med en rører, et termometer og to trykkutjevningstil-setningstrakter utstyrt med tørkerør. Løsningen avkjøles til -60°C og behandles så dråpevis med en løsning av 1,875 g (24 mmol) dimetylsulfoksid (destillert fra kalsiumhydrid) i 5 ml metylenklorid over et fem minutters tidsrom. Reaksjonsblandingen røres deretter ved -60°C i 10 minutter til. En løsning av 2,92 g (10 mmol) 4-[(4,4-dimetylkroman-6-yletynyl]-benzylalkohol i 10 ml metylenklorid tilsettes deretter til reaksjonsblandingen over et tidsrom på 5 minutter. Blandingen røres i 15 minutter til, og behandles så med 5,06 g (50 mmol) trietylamin. Kjølebadet fjernes deretter, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur. 30 ml vann settes så til blandingen, og røringen fortsetter i 10 minutter til. Det organiske skiktet skilles så fra, og det vandige skiktet ekstraheres med 20 ml metylenklorid. De organiske skiktene slås så sammen og vaskes i rekkefølge med fortynnet HC1, vann og fortynnet Na2C03-løsning og tørkes så (MgSOA) . Løsningen filtreres deretter og konsentreres i vakuum, og resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.

Alkoholene fremstilt i denne oppfinnelsen kan oksideres til sitt tilsvarende aldehyd eller keton ved denne fremgangsmåten .

Eksempel 7

4- f 4. 4- dimetylkroman- 6- vletynyl] 1-( 1- hvdroksvpropvl) benzen

4 ml av en 3M (12 mmol) løsning av etylmagnesiumbromid i eter plasseres i en 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler beskyttet med et tørkerør og en trykkutjevningsdråpetrakt beskyttet med et tørkerør. Kolben kjøles i et isbad, og en løsning av 2,9 g (10 mmol) av karboksaldehydet fra eksempel 15 i 10 ml tørr eter tilsettes langsomt under kraftig røring. Kjølebadet fjernes deretter, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles så i et is-saltbad, og 5 ml mettet ammoniumklorid-løsning tilsettes. Blandingen røres i 1 time til og filtreres så, og resten vaskes med to 10 ml's porsjoner eter. Eter-løsningen skilles så fra, tørkes (MgS04) , og eteren fjernes i vakuum. Resten renses så ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.

Ved å bruke den samme fremgangsmåten, men anvende et annet aldehyd, kan alle de andre aldehydene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen omdannes i en sekundær alkohol.

Eksempel 8

4- f4. 4- dimetylkroman- 6- yletynvl11- dimetoksymetvlbenzen

En rundbunnet kolbe utstyres med et Dean-Stark-apparat under en tilbakeløpskjøler beskyttet med et tørkerør. En blanding av 3,48 g (12 mmol) 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yl-etynyljbenzaldehyd, 4,80 mg (15 mmol) vannfri metanol, 2 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 10 ml vannfri benzen plasseres i kolben, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp under nitrogen inntil innpå den teoretiske mengde vann er samlet i Dean-Stark-fellen. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ekstraheres i rekkefølge med 5 ml 10% natriumhydroksyd-løsning og to 5 ml's porsjoner vann og tørkes deretter (MgSOA) . Løsningen filtreres så, og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten renses ved kromatografi og deretter omkrystallisering og gir tittelforbindelsen.

På liknende måte kan ethvert aldehyd eller keton fremstilt ifølge denne oppfinnelsen omdannes i et acetal eller et ketal.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel

hvor X er S eller 0, og A er -COOR 1 hvor R er hydrogen eller C1-C4 alkyl, -(CH2)nOH, hvori n er 1-3, CH3COOCH2-, -CHO, -CH(OCH3)2,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II med en formel III i nærvær av Pd(PQ3)4 (Q er fenyl) eller et liknende kompleks hvor X' er et halogen, fortrinnsvis I; X som definert ovenfor; og A er som ovenfor angitt, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I.