JPH03120274A - レチノイド様活性ジ置換アセチレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニ
ル複素環部分と、２−置換テトラヒドロキノリル、チオ
クロマニルまたはクロマニル部分とを有する化合物に関
する。酸部分は、アルコール、アルデヒドもしくはケト
ンまたはその誘導体に変換してもよく、還元して一〇　
Ｈ３としてもよい。

［従来の技術］ ４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する
、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特許
出願第０１３３７９５号に開示されている。欧州特許出
願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有す
るテトラヒドロナフタレン化合物が開示されており、米
国特許第４７３９０９８号には、レチン酸の酸含有部分
の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換す
ることが記載されている。

［発明の記載コ 本発明は、式： ［式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ’（Ｒ’は水素または低
級アルキルである。）を表し： Ｒ＋、ＲｔおよびＲ５は水素または低級アルキルを表し
； Ｒ４およびＲ６は水素または低級アルキルを表すが、Ｒ
４およびＲ５の両方が水素であることはなく；ｎは０〜
５の整数を表し； Ａはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはオキサシリル
を表し； Ｂは水素であるか、または Ｃ００Ｈ１または薬学的に許容し得るその塩、エステル
もしくはアミドであるか、または−ＣＨ，ＯＨ，または
そのエーテルらしくはエステル誘導体であるか、または ＣＨＯｌまたはそのアセタール誘導体であるか、または −ＣＯＲ″（Ｒ″は炭素数１〜５のアルキル、シクロア
ルキルまたはアルケニル基である。）、またはそのケタ
ール誘導体である。］ で示される化合物に関する。

第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、フリエ−病、乾癬、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（ｒ）の用途に関す
る。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、ドライ
アイ症候群の治療並びに日光による皮膚損傷の回復にも
有用である。

本発明は、化合物（Ｄを薬学的に許容し得る賦形剤と共
に含んで成る薬剤製剤にら関する。

他の態様においては、本発明は、化合物（１）の合成方
法であって、ヨウ化第−銅およびＰ　ｄ（ＰＱｓ）ｚｃ
（！ｔ（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に
、式： ［式中、Ｒ１−Ｒ６およびＸは前記と同へ義である。］
で示される化合物を、式： ％式％（） し式中、Ｘ゛はハロゲン、好ましくはＩを表し；ｎおよ
びＡは前記と同意義であり； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または ｐ　ａ（ｐ　Ｑ３）４（Ｑはフェニル）または同様の複
合体の存在下に、式二 ５ ［式中、Ｒ１−Ｒ２およびＸは前記と同意義である。］
で示される化合物を化合物（ＩＩＩ）と反応させ；また
式： に５ ［式中、Ｒ１−Ｒ６、Ｘ、ＡおよびＢは前記と同意義で
あり、ｎは０〜４である。コ で示される化合物を同族体化し；または式（１）で示さ
れる酸を塩に変換し、または酸付加塩を形成し；または 式（Ｔ）で示される酸をエステルに変換し；または式（
１）で示される酸をアミドに変換し；または式（Ｉ）で
示される酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し；ま
たは 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（１）で示されるアルコールをアルデヒドに変換し；
または 式（１）で示されるアルデヒドをアセクールに変換し二
または 式（１）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。

本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。Ｂが一〇〇〇Ｈの場合、エステルとは、この基をアル
コールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−Ｃ
Ｈ，ＯＨである化合物からエステルが誘導される場合は
、エステルとは、式、−ＣＨ，０ＣＯＲ（Ｒは、置換ま
たは非置換脂肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で
示される基を有する化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素数１０またはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜１０の環
式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導される
。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を有
する酸およびアルコールから誘導される。「低級アルキ
ル」とは、炭素数ｌ〜６のアルキル基を意味する。フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素数ＩＯもしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素数５〜ｌＯの環式もしくは飽和脂環式基から誘導され
るモノ−およびジー置換アミドである。特に好ましいア
ミドは、低級アルキルアミンから誘導されるアミドであ
る。

フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導さ
れるモノ−およびジー置換アミドも好ましい。非置換ア
ミドし好ましい。

アセタールおよびケタールは、式：　　−ＧＫ［式中、
Ｋは、（−ＯＲ）２を表す（Ｒは低級アルキルを表す。

）か、または−０ＲＯ−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖また
は分枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。

このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘
導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから
生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよう
な無機イオンである。

有機アミン塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えば
モノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノ
ールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンな
どの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形
成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、い
ずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えば
ヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。好ましい
塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩で
ある。有機酸、例えばｌ塩基性、２塩基性または３塩基
性酸を使用することもてきる。

本発明の好ましい化合物においては、エチニル基および
基Ｂは、ピリジン環上でそれぞれ２位および５位に存在
しにコヂン酸命名法における６位および３位は、ピリジ
ン命名法の２位および５位に相当する）、またはチオフ
ェン環上でそれぞれ５位および２位に存在し；ｎはＯで
あり；Ｂは−ＣＯＯＨ，そのアルカリ金属塩もしくは有
機アミン塩、または低級アルキルエステル、または−〇
ＨｔＯＨおよびその低級アルキルエステルもしくはエー
テル、または−〇〇〇およびそのアセタール誘導体であ
る。より好ましい化合物は、式：で示される以下のよう
な化合物である：エチル６−［（２，２，４，４−テト
ラメチルチオクロマン−６−イル）エチニルコニコチネ
ート（化合物ｔ；　ｘ＝ｓ１Ｒ３＝Ｈ％Ｒ”＝Ｃ，Ｈ，
）；６−［（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル］ニコチン酸（化合物２：Ｘ＝
Ｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ”−Ｈ）； エチル６−［（２，２，４，４−テトラメチルクロマン
−６−イル）エチニル］ニコチネート（化合物３、Ｘ＝
０、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ”’　＝　Ｃ２Ｈ５）；６−［（２，
２，４，４−テトラメチルクロマン−６−イル）エチニ
ル］ニコチン酸（化合物４；Ｘ＝０、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ“’
＝Ｈ）； エチル６−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオ
クロマン−６−イル）エチニル］ニコチネート（化合物
５　；　Ｘ　”　Ｓ　、　Ｒｓ　＝　ＣＨｓ、Ｒ”””
Ｃｄ（ｓ）：６−［（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコヂン酸（化
合物６；Ｘ＝Ｓ、Ｒ３＝ＣＨ，、Ｒ”’＝Ｈ）。

エチル６〜ＥＣ２，２，４，４，７−ペンタメチルクロ
マン−６−イル）エチニル］ニコチネート（化合物７：
　Ｘ＝Ｏ１Ｒｓ　＝　ＣＨ３、Ｒ”　＝　ＣｚＨｓ）：
６−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−
６−イル）エチニルコニコチン酸（化合物８：Ｘ＝０、
Ｒｓ　＝　ＣＨｓ、Ｒ”＝Ｈ）。

本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。

皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与には、
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などを使
用し得る。このような局所投与用の製剤は、薬剤の分野
における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシニー
ティカル０サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃｉｅｎｃｅ）、第１
７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている
。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプ
レー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与す
ることもできる。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。

串刺の形、または皮下徐放性製剤らしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。

皮膚乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚病を他の手段
で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和の
ためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製
剤に他の薬物を加えることができる。

本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる感度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。治療濃度は症状によって様
々であり、治療しようとする症状の重さおよび治療に対
する患者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験
によって、場合に応じて治療濃度を決定することが最も
よい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療において
は、０．００１〜５、好ましくは約０．０１−１重量％
の濃度の製剤が治療に有効であると考えられる。全身的
に投与する場合は、０゜Ｏ１〜１００、好ましくは約０
．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ体体重日日量が、多くの場合
有効であると考えられる。

本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用さけて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。

レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗ
ｅｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ）、１９７７．３７．２１９６〜２２０１
コによって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン
生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤ
Ｃ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン
合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかってい
る。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰増
殖を調節することができる。

ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテー
ト（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかってい
る。レチン酸は、Ｔ　Ｐ　ＡによるＯＤＣ活性誘導を阻
害する。実質的にカンサー・リサーチ（３５、■６６２
〜１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイ
により、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の
誘導を阻害することがわかった。

実質的にヴエルマおよびボウトウエルの前掲書の方法に
従って行うアッセイによると、本発明の好ましい化合物
（化合物１．３および７）がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８
０％阻害ずろ濃度（ＩＣｇｏ）は次の通りであった： 化合物　　　　　Ｉ　Ｃ８ｏ（ｎｍｏ（り１　　　　　
　　　０．６９ ３　　　　　　　　０．１３ ７　　　　　　　０．２ 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、化合物（１）が得られ
ることがわかっている一連の工程の概要を記載する。当
業者は、以下に記載する反応条件は、式（１）で示され
るいずれの化合物にも適用し得る態様であることを容易
に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載
の工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および
／または調整し得ることを容易に認識するであろう。

ＸがＳおよび０である化合物（Ｉ）はそれぞれ、次の反
応式■および■に従って合成し得る。

反応式■および■中、Ｒ，−Ｒ６およびＡは前記と同意
義であり、ｎは０〜５であり、Ｂは水素または保護され
た酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンを表し、
Ｘ゛は、ｎが０の場合はＣＩ２、ＢｒまたはＩであり、
ｎカ月〜５の場合はＢｒまたは【であることが好ましい
。

反応式■および■に示した工程について、次に説明する
。

反応式■において、４−ブロモチオフェノール（化合物
９）を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸クロ
リド（化合物ＩＯ）のようなアシル化剤でアシル化する
。アシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン
）中で、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に
行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する得
られるチオエステル（化合物１１）を、フリーデル・ク
ラフッ型触媒（例えば塩化アルミニウム）の存在下に、
適当な溶媒（例えば塩化メヂレン）中で撹拌することに
よって閉環する。得られる２−オキソ−６−ブロモチオ
クロマン（化合物１２）は通例、結晶の形態で単離する
。

２−オキソ−６−ブロモチオクロマン（化合物１２）を
、基Ｒ４およびＲ５を有するグリニヤール試薬（例えば
、Ｒ４およびＲ６がメチルの場合はメチルマグネシウム
プロミド）で処理することによって、基Ｒ４および／ま
たはＲ５を導入する。本発明によると、Ｒ４およびＲ６
は、両方が水素であることはなく、また、好ましくは両
方が同じ基（例えば両方ともメチル）である。グリニヤ
ール試薬およびオキソチオクロマン化合物（化合物１２
）のモル比並びに反応条件により、グリニヤール反応に
よって導入されるアルキル基の数が１個または２個の誘
導体が主生成物として得られることは、当業者は容易に
理解できるであろう。グリニヤール試薬（例えばメチル
マグネシウムプロミド）が過剰の場合、チオクロマン環
が開環し、４−ブロモチオフェノールの３級アルコール
誘導体（化合物１３）が生成する。

所望の基Ｒ，−Ｒ５を有するチオフェノール誘導体（化
合物１３）の閉環は、酸性条件下で加熱することにより
、好ましくは化合物１３を酸水溶液中で加熱することに
より行なう。所望の基Ｒ１〜Ｒ６を有する得られる６−
ブロモチオクロマンは、反応式■中、化合物１４として
示した。

アセチレン（エチン）部分を分子中に導入するためには
、置換６−ブロモチオクロマン（化合物１４）を、ヨウ
化第−銅および適当な触媒［通例、Ｐｄ（ＰＱ、）ｔｃ
ρ、（Ｑはフェニル）］の存在下にトリメチルシリルア
セチレンと反応させる。この反応は通例、密閉管中で、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリド触媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存
在下に、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱するこ
とによって行なう。

得られる６−ドリメチルシリルエチニルチオクロマンは
、反応式■中に化合物１５として示した。

反応式■に示すように、次の工程では、６−１・リメチ
ルシリルエチニルチオクロマン（化合物１５）からトリ
メチルシリル部分を除去して、環置換６−ニチニルチオ
クロマン誘導体（化合物１６）を得る。この工程は、塩
基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行なう
。

ヘテロアリール基を化合物Ｉ６のアセチレン（エチン）
部分に導入するには、化合物Ｉ６に、首記式（［［）で
示される試薬を結合させる。換言すれば、所望の置換基
［（ＣＨｔ）ｎ　　Ｂ　］を有するか、または当業者既
知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し得る
基（ＣＨｔ）ｎ　　Ｂを有する複素環（Ａ）を持つハロ
ゲン置換複素環化合物（ＩＩＩ）を６エチニルヂオクロ
マン（化合物＋６）に作用させることによって、６−ニ
チニルチオクロマン（化合物１６）にヘテロアリール基
を導入する。

６−ニチニルチオクロマン（化合物＋６）と試薬（ＩＩ
Ｉ）との結合は、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中、密
閉管内で、ヨウ化第−銅、通例Ｐｄ（ＰＱ３）２ＣＱ２
である適当な触媒および酸受容体（例えばトリエチルア
ミン）の存在下に加熱することによって直接行なう。

得られるジ置換アセヂレン化合物（化合物＋８）は、本
発明の目的化合物であり得、まｆこは塩形成、エステル
化、エステル分解、ハロゲン化、アミド形成などのよう
な工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これら
の工程については後述する。

化合物１８は、６−ニチニルチオクロマン誘導体（化合
物１６）を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩（化合物１
７）Ｊこまず変換し、次いでその塩（化合物１７）を、
触媒ｐ　ｄ（ｐ　Ｑ　３）、（Ｑはフェニル）または同
様の複合体の存在下に、試薬（［［）と結合させること
によっても得られる。

化合物１８の誘導体形成は、反応式■において、「同族
体および誘導体」（化合物１９）への変換として示した
。

とりわけ、化合物１８の誘導体形成もしくは保護基の脱
離に関して、または複素環化合物（■）（結合後に直接
本発明化合物が得られるもの、または本発明化合物に容
易に変換し得るしの）の調製に関して、更に説明する。

化合物（■）（反応式■中の化合物１６）との反応に、
保護された複素環化合物が必要である場合は、それを対
応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから調
製し得る。このような出発物質（保護された酸、アルコ
ール、アルデヒドまたはケトン）は、市販されているか
、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボン
酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒
の存在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流すること
によってエステル化する。また、ジシクロへキシルカル
ボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下にカ
ルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エス
テルは、既知の方法で回収および精製する。アセタール
およびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバン
スト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第２
版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉ
ｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、８１０頁に記載の
方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドお
よびケトンは、例えばマツコーミ−（ＭｃＯＩＩｌｉｅ
）、ブレナン・パブリジング・プレス（ＰｌｅｎｕｍＰ
　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｐ　ｒｅｓｓ）、１９７３お
よびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｎｇ　　Ｇｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）
編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　　
Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ）、１９８１に記載され
ているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエ
ステル、アセタールまたはケタールを形成することによ
って保護し得る。

結合反応の前にｎの値を高めるためには（そのような化
合物が市販されていない場合）、Ｂが−Ｃ００Ｈである
複素環化合物を、アルントーアイシュテルト反応条件下
に連続的に処理するか、または他の同族体化方法により
同族体化する。また、ＢがＣ０ＯＨではない複素環化合
物を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、こ
のような同族体化した酸を前記のような方法でエステル
化し得る。

Ｂが酸基または他の基である化合物（Ｉ）を、前記のよ
うなアルシト−アイシュテルト法または他の方法による
同族体化に付すことによっても、ｎが１〜５の化合物を
得ることができる。

式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応するエステルか
ら容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化す
ることにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活
性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩基
（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示される
エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。

この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
常套の方法で加水分解物を回収する。

アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当
業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよ
い。このような化合物を調製する一方法においては、酸
を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物を水酸化アン
モニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を
塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過
剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶
媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒
に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１
０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。

これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得
られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌
する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例
えばベンゼンに溶解し、約Ｏ℃に冷却し、蟲水酸化アン
モニウムで処理する。

この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来
の方法で回収する。

アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手
段によって酸クロリドに変換し［マーチ、「アドバンス
ト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マツグロ
ー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ
素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲書、１１２４頁
］ことによって得られる。また、低温において、エステ
ルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。こ
れらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当
なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって対
応するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７頁
］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキ
シルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存
在下に適当な酸と反応させることによってエステルに変
換し得る。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート　［プレイ（Ｃｏｒｅｙ、
　Ｅ　、　Ｊ　、）、シュミット（Ｓ　ｃｈｎ＋ｉｄｔ
、　Ｇ　、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　
Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９］末たは塩化メチレン
中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ（
Ｏｍｕｒａ。

Ｋ、）、スワーン（Ｓｗｅｒｎ、　Ｄ、　）、テトラヘ
ドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４
．１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから調
製することができる。

ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。

アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、８１０
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。

Ｂが水素である化合物は、ハロゲンが■であることが好
ましい対応するハロゲン化複素環化合物から得られる。

反応式■について、フェノール、または３位（メタ位）
においてアルキル置換されているフェノール誘導体（化
合物２０）を、適当な置換アクリル酸から誘導される酸
クロリド（化合物１’Ｏ）のようなアシル化剤でアシル
化する。反応式■においても、反応式■と同様に、目的
化合物の基Ｒ１およびＲ７は、このアクリル酸誘導体（
化合物ｌ０）１こより導入する。酸クロリド（化合物１
０）によるアシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン）中、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存
在下に行なうことが好ましい。得られる置換フェニル−
アクリレートは、反応式■中、化合物２１として示した
。

置換フェニル−アクリレート（化合物２１）は、フリー
デル・クラフッ型反応条件（塩化メチレンのような不活
性溶媒中、ＡＱＣＱ３触媒を使用）下に閉環して、基Ｒ
８、Ｒ２およびＲ３を有する２−オキソクロマン化合物
（化合物２２）とする。反応式■における２−オキソチ
オクロマン（化合物１２）と同様に、反応式■の２−オ
キソクロマン（化合物２２）をグリニヤール試薬との反
応に付して、基Ｒ４およびＲ６を導入する。萌記のよう
に、Ｒ４およびＲ６の両方が水素であることはなく、好
ましい態様においては、Ｒ４およびＲ６は同じ基であり
、例えば両方がメチルまたはエチルである。

Ｒ４およびＲ６がメチルである場合、グリニヤール試薬
は、メチルマグネシウムクロリド［テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に溶解したちの］であることが好ましい。こ
のグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテルの
ような適当な溶媒中の化合物２２の溶液を加える。３級
アルコール側鎖を有する得られるフェノール（クロマン
環が開環している分子）は、反応式■中に化合物２３と
して示した。

既に所望の基Ｒ１〜Ｒ６を有する化合物２３を、酸性条
件下で（例えば硫酸中で加熱することにより）閉環して
、クロマン誘導体（化合物２４）を得る。合成経路（本
発明の化合物の製造のために好ましいものではあるが、
これに限定される必要はない）のこの時点まで、チオク
ロマン（反応式■）およびクロマン誘導体（反応式■）
のいずれの合成においても、同じまたは同様の工程を行
ない、反芯式■においては出発物質であるフェノール誘
導体がハロゲン（例えばブロモ）置換基を有していない
点においてのみ異なる。

本発明のクロマン化合物の製造のための好ましい合成経
路においては、ハロゲン置換基が存在しないので、クロ
マン部分の６位にアセチレン（エチン）基を導入するた
めの、反応式■に示した好ましい工程は、反応式■にお
ける対応するチオクロマンにアセチレン部分を導入する
ための工程とは異なっている。

すなわち、反応式■においては、フリーデル・クラフッ
型の条件下に、クロマン誘導体（化合物２４）の６位に
アセデル基を導入する。このアセデル化は、ニトロメタ
ン溶媒中、塩化アルミニウムの存在下に、塩化アセチル
を用いて行なうことが好ましい。得られる６−アセチル
クロマン誘導体は、化合物２５として示した。

アセチレン（三重）結合は、クロマン（化合物２５）の
６−アセチル部分をアセチレン部分に変換することによ
って分子中に導入する。これは、好ましくは、アセチル
基のエノール化を起こすリチウムジイソプロピルアミド
で（低温、例えば−７８℃で）処理することによって行
なう。中間体エノール化合物（反応式■中に示さず）を
、例えばジエチルクロロホスフェートで処理してエステ
ル化し、低温（例えば−７８６Ｃ）でリチウムイソプロ
ピルアミドと再度反応させて、三重結合を形成しく脱離
反応によると考えられる）、６−ニチニルクロマン誘導
体（化合物２６）を得る。

この点で、本発明は、反応経路の前記のような説明また
は他の説明によって制限されることを意図するものでは
ない。反応経路の説明は、当業者か、本発明の範囲を外
れることなく、特定の中間体に合わせて合成条件を改良
および調節し、本発明の化合物を製造することを更に可
能にし、促進するためになされるものである。

反応式■において、６−ニチニルクロマン誘導体（化合
物２６）は、反応式■における６−ニチニルチオクロマ
ン（化合物１６）の対応する目的チオクロマン誘導体へ
の変換と同様の合成工程において、本発明の目的化合物
に変換し得る。すなわち、化合物２６を、ヨウ化第−銅
、通例Ｐ　ｄ（Ｐ　Ｑ　−）ｚｃ　ａ　ｔ　（Ｑはフェ
ニルなど）である適当な触媒および酸受容体（例えばト
リエチルアミン）の存在下に、試薬（ＩＩＩ）と共に加
熱することが好ましい。この結合反応により、反応式■
に関して説明したのと同様に、目的とするクロマン化合
物（化合物２８）が得られるか、または保護、脱保護、
エステル化、同族体化等により目的化合物に容易に変換
できるような誘導体が得られる。同族体は、反応式■に
おいて化合物２８ａとして示した。

また、６−ニチニルクロマン（化合物２６）を、まず対
応する金属（亜鉛）塩（化合物２７）に変換し、次いで
、反応式〇において化合物１７の反応について記載した
のと同様の条件下に、試薬（ＩＩＩ）と結合してもよい
。

ＸがＮＲ’（Ｒ’は水素または低級アルキル）である本
発明の化合物は、例えば、チオフェノールまたはフェノ
ールの代わりに適当な置換アニリン誘導体を出発物質と
して、反応式■および■と同様の合成経路により製造し
得る。

以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発
明を制限するものではない。

（以下余白） ［実施例］ エチル６−クロロニコチネート（化合物２９）６−クロ
ロニコチン酸１５．７５ｇ（０，１モル）、エタノール
６．９ｇ（０，１５モル）、ジシクロへキシルカルボジ
イミド２２．７ｇ（０，１１モル）およびジメチルアミ
ノピリジン３．７ｇの塩化メチレン２ｏｏｔｃ中混合物
を、２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を
減圧除去し、残査をフラ。

シュクロマトグラフィーに付して標記化合物を低融点白
色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ（２！ｌ）：δ１．４４（３Ｈ，ｔ、δ
６．２Ｈ２）、４．４４（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−４，４Ｈｚ＞
、７．４４（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，１）（ｚ）、８．２７
（ＩＨｌｄｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ、３Ｈｚ）、９．０２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）。

エチル２−（２−クロロピリド−５−イル）アセテート
、エチル５−（２−クロロピリド−５イル）ペンタノエ
ート、エチル２−（２−ヨードフルー５−イル）アセテ
ート、エチル５−（２ヨードフルー５−イル）ペンタノ
エート、エチル２−（２−ヨートチエン−５−イル）ア
セテート、エチル５−（２−ヨートチエン−５−イル）
ペンタノエート、エチル２−（３−クロロピリプシン−
６−イル）アセテートおよびエチル５−（３−クロロピ
リダジン−６−イル）ペンタノエートのような化合物お
よびこれらエステルの相当するクロロまたは他のハロゲ
ン置換ピリミジニルまたはピラジニル類縁体の合成に用
いられる他のハロゲン置換酸のエステル化に前記手順を
用いることができる。上記エステル〔エチル−６−クロ
ロニコチネート（化合物２９）を含む〕は、相当するエ
チニル化合物（例えば化合物１６および２６、またはそ
の亜鉛塩１７および２７）とカップリングして本発明の
目的化合物を提供するための試薬Ｘ１−Ａ　−（ＣＨ、
）、、−Ｂとして作用することができる。

アルゴン雰囲気中、（鉱油中６０％懸濁液からａｘ１５
ｉｉ２ヘキサン洗浄により得た）ＮａＨｌ、９２ｇ（８
０゛ミリモル）を乾燥ＴＨＦ３ＯｍＱ中に含む水浴冷却
溶液に、４−ブロモチオフェノール１５゜１ｇ（８０ミ
リモル）の乾燥ＴＨＥ６０ＭＱ中溶液を１時間かかって
ゆっくり添加した。混合物をＯ′Ｃで更に３０分攪拌し
、次に塩化ジメチルアクリロイルｉｏ、１ｇ（８５ミリ
モル）の乾燥ＴＨＦ３０村中溶液で処理した。次に冷却
浴を取り除き、混合物を室温で４０時間攪拌した。反応
混合物を氷酢酸２酎を含む水２０Ｃ）！１２に注入し、
有機層を分離した。有機層を７５１！１２の水で２回洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し標
記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＱｓ）：δ１．９１（３Ｈ，ｓ）、２゜
１４（３Ｈ，Ｓ）、６．０３〜６．０６（ＩＨ，ｍ）、
７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、７．５３（２
Ｈ。

ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）。

窒素雰囲気中、塩化アルミニウム１５．９ｇ（１１９ミ
リモル）を塩化メチレン１４０ｘＮ中に含む水冷却懸濁
液に、攪拌下、５−（４−ブロモフェニル）３，３−ジ
メチル−チオアクリレート（化合物３０）の塩化メチレ
ン１００ｊＩａ中溶液を添加した。次に、この混合物を
室温で７２時間攪拌し、水とブラインの混合物２５０ｇ
に注入した。混合物を塩化メチレンで抽出し、集めた有
機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサンか
ら再結晶して標記化合物を白色結晶として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＱ、）：δ１．４０（６Ｈ，Ｓ）、２６
７（２Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．４０（３Ｈ，ｍ）。

ＭＳ正確な質量ｍ／ｅ　　２６９．９７１４（Ｃ，、Ｈ
，，５ＯＢｒとして計算して２６９．９７１４）。

アルゴン雰囲気中、過塩素酸リチウム３．４９ｇ（３２
，８ミリモル）に、メチルマグネシウムプロミドの３．
０Ｍ（１０５ミリモル）エーテル溶液３５ＭＱを添加し
た。上記混合物を、攪拌下、４．４ジメチル−６−ブロ
モ−２−オキソーチオクロマン（化合物３１）２．９６
１ｇ（１０，９２６ミリモル）の溶液を滴下して処理し
、反応混合物を７０時間加熱還流した。次に反応混合物
を冷却し、氷１００ｇと濃硫酸８Ｒ（ｌの混合物に注入
した。有機層を分離し、水相をエーテル２５雇で２回抽
出した。有機相を集め、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム２
５村×２、水２５村および飽和塩化ナトリウム溶液２５
村で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（！ｓ）　：δ１．０５（６Ｈ，
ｓ）、１．５２（６Ｈ，Ｓ）、２．３０（２Ｈ，ｓ）、
３．７１（ＩＨ，Ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３
，５Ｈｚ。

２、ＩＨ２）、７．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）
、７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

メチルマグネシウムプロミドの代わりにエチルマグネシ
ウムプロミドを用いて、相当する４−ブロモ−２−（１
，１ジメチル３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−
チオフェノールを得た。

２．２．４．４−テトラメチル−６−ブロモチ第４−ブ
ロモ−２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒドロキシ
ブチル）チオフェノール（化合物３２）５００ｚｇと２
０％硫酸水溶液８ｊＩＱの混合物を、２４時間加熱還流
した。この混合物をヘキサンで抽出し、有機抽出物を集
め、水、飽和炭酸水素ナトリウム、再び水、飽和塩化ナ
トリウムで順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン）で精製して標記化合物を無色油状
物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｅ３）：　６１．３５（６ＨＳＳ）、１
゜４０（６Ｈ，ｓ）、１．９３（２Ｈ，ｓ）、７．１７
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．２
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｄ
ＳＪ−２，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量：ｍ／ｅ　　２８４．０２２１（Ｃ＋ｓ
Ｈ＋ｙＳＢｒとして計算して２８４．０２３４）。

２．２，４．４−テトラメチル−６−ドリメチルシリル
エチニルーチオクロマン（化合物３４）２．２，４．４
−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン（化合物３３
）６００ｍｇ（２，１１ミリモル）のトリエチルアミン
１．５村中溶液を厚内管に仕込み、脱気し、アルゴン雰
囲気中、トリメチルシリルアセチレン１．４ｇ（１４，
３ミリモル）およびヨウ化第−銅７５ｇｇ（０，３９ミ
リモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロライド１５０ｉｇ（０，２１ミリモル）の
粉末混合物で処理した。反応混合物を再度脱気し、アル
ゴン雰囲気下におき、管を密封した。混合物を１００℃
で２４時間加熱し、室温に冷却し、次に更に１．４ｇ（
１４，３）ミリモルのトリメチルシリルアセチレンおよ
びヨウ化第−銅７５ｍｇ（０，３９ミリモル）とビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＴ）クロライ
ド１５０ｍｇ（０，２１ミリモル）の粉末混合物で処理
した。次に混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下におき、
密封管中１００°Ｃで９６時間加熱した。混合物を室温
に冷却しエーテル１０蛙で３回抽出した。有機抽出物を
集め、水２５村および飽和塩化ナトリウム溶液２５ｊ！
ρで順次洗い硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去し、残渣をフラッシュクロマログラフイー（シリカ
；ヘキサン、その次にヘキサン中３％酢酸エチル）で精
製して標記化合物を黄色結晶固体として得た。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）　：δ０．２３（９Ｈ，
ｓ）、１゜３６（６Ｉ＝ＩＳｓ）、１．３９（６Ｈ，ｓ
）、１．９４（２Ｈ，ｓ）、７．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−８，２Ｈｚ、１゜８Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１，８Ｈｚ）、７゜３０（ＩＨＳｄ、Ｊ−８゜２Ｈ２
）。

ＭＳ正確な質量、ｘ／（１３０２，１５１９（計算値：
Ｃ，、Ｈ，、ＳＳｉとして３８２．１５２４）。

アルゴン雰囲気中、２，２．４．４−テトラメチル−６
−ドリメチルシリルーエチニルチオクロマン（化合物３
４）５２７．６ｍｇ（１，７５ミリモル）のイソプロパ
ツール４ＲＱ中溶液に、ＩＮ　ＫＯＨｍ液４１１２を添
加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、′イソプ
ロパツールを減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、
集めた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗い硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して
標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ＆、）：δ１．３４（６Ｈ，ｓ）、１゜
３７（６Ｈ，ｓ）、１．９１（２Ｈ，ｓ）、２．９９（
ＩＨＳｓ）、７．１７（ＩＨ，ｄｄＳＪ−８，１Ｈｚ、
１゜８Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）
、７゜３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質１ｍ／ｅ　　２３０．１１２２（計算値：
　Ｃ、、Ｈ、、Ｓとして２３０．１１２９）。

（化合物１） ２．２．４．４−テトラメチル−６−エチニルチオクロ
マン（化合物３５）２３２１９（１，０１ミリモル）お
よびエチル６−クロロ−ニコチネート（化合物２９）の
トリエチルアミン２ｔ（ｌ中温液を厚肉管に仕込み、脱
気し、アルゴン雰囲気下におき、次にヨウ化第−銅５３
ｏ（０，２８ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）クロライド８４１９Ｃ０，１２
ミリモル）の粉末混合物で処理した。混合物を再度脱気
し、アルゴン雰囲気下におき、管を密封した。反応混合
物を５５°Ｃで６０時間加熱し、室温に冷却した。混合
物を水およびエーテルで処理し、有機層を分離した。水
層をエーテルで抽出し、有機層を集め、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）で
精製して標記化合部を濃黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：δ１．３２−１．４３（１５
Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２ＨＸＱ
、Ｊ−７，１Ｈｚ）、７．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，
３Ｈｚ、１．８Ｈ２）、７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ
）、７．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ）、８．２４
（ＩＨｌｄｄＳＪ−８，２Ｈｚ、２．２Ｈｚ）、９．１
６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量１／ｅ　　３７９．１５９４（計算値：
Ｃ，３Ｈ，、ＮＯ，Ｓとして３７９．１６０６）。

化合物ｌの調製方法を用い、しかし適当なエチニルチオ
クロマン（反応計画ｌの化合物１６）および適当なハロ
ゲン置換へテロ芳香族エステル（式３：例えば化合物２
９について記載された方法により調製）に置き換えて、
本発明の以下の化合物を調製した： エチル６−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオ
クロマン−６−イル）−エチニルコニコチ不一ト； エチル６−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネー
ト； エチル６−［（２，２，４，４−テトラメチル−７プロ
ビルチオクロマンー６−イル）−エチニル］ニコチネー
ト： エチル６−［（２，２，２，４−テトラメチル−７へキ
シルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネー
ト； エチル［（（２，２，４，４−テトラメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）−ピリド−５−イルＪアセテ
ート； エチル［（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）−ピリド−５−イル］ア
セテート； エチル［（（２，２，４，４−テトラメチル−７エチル
チオクロマンー６−イル）−エチニル）ピリド−５−イ
ル］アセテート； エチル［（（２，２，４，４−テトラメチル−７へキシ
ルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イ
ル］アセテート。

エチル３−［（（２，２，４、４−テトラメチルチオク
ロマン−２−イル）−エチニル）ヒツト−５イル］プロ
ピオネート； エチル３−［（（２，２，４，４、７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５イル］
プロピオナート エチル３−［（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５
−イルコプ口ピオ不一ト エチル３−［（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルチオクロマン−６−イル）〜エチニル）ピリド
−５−イル］プロピオネート；エチル５−［（（２，２
，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチ
ニル）−ピリド−５−イル］ペンタノエート； エチル５−［（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル
コペンタノエート； エチル５−［（（２，２，４，４−テトラメチル７−エ
チルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５
−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）−フルー２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）−フルー２−イルコ
アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２
−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フルー
２−イルコアセテート： エチル５−［（（２，２，４，４−テトラメチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）−フルー２−イルコペン
タノエート； エチル５−［５（（２，２，４，４，７−ペンタメチル
チオクロマン−６−イル）−エチニル）フルー２−イル
コベンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル
ー２−イルコベンタ／エート；エチル５−［５−（（２
，２，４，４−テトラメチル−７−へキシルチオクロマ
ン−６−イル）−エチニル）フルー２−イルコペンタノ
エート；エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチ
ルチオクロマン−６−イル）エチニル）−チエノー２−
イル］アセテート： エチル［５−（（２，２，４，４，７−ベンタメチルチ
オクロマン〜６−イル）エチニル）−チエシー２−イル
〕アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエノー
２−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
ベキジルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエノ
ー２−イル］アセテート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチルチ
オクロマン−６−イル）−エチニル）−チエノー２−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チェノ２−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（−２，２，４，４−テトラメチル
−７−エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チ
エノー２−イル］ペンタ／エート；エチル５−［５−（
（２，２，４，４−テトラメチル−７−ベキジルチオク
ロマン−６−イル）−エチニル）チエノー２−イル］ペ
ンタノエート；エチル［６−（（２，２，４、４−テト
ラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−ピリプ
シン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）−ピリダジン−３−
イルコアセテート； エチル［６−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジ
ン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダ
ジン−３−イル］アセテート；エチル５−［６−（（２
，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）
エチニル）−ピリプシン−３−イル］ペンタノエート； エチル５−［６−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−
３−イル］ペンタノエート； エチル５−［６−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルチオクロマン−６−イル）−二チニル）ピリ
ダジン−３−イル］ペンタノエート；エチル５−［６−
（（２，２，４，４−テトラメチル−７−へキシルチオ
クロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート；エチル［５−（（２，２，４，４
−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−
ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）−ピリミジン−２−
イルコアセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル７−エ
チルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン
−２−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル＝７−
へキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミ
ジン−２−イル］アセテート；エチル５−［５−（（２
，２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）
エチニル）−ピリミジン−２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−
２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリ
ミジン−２−イル］ペンタノエート；エチル５−［５−
（（２，２，４，４−テトラメチル−７−へキシルチオ
クロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノエート；エチル［５−（（２，２，４，４
−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）−
ピラジン−２イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）−ピラジン２−イル
コアセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン
−２−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルチオクロマン−６−イル）〜エチニル）ピラジ
ン−２−イル］アセテート；エチル５−［５−（（２，
２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エ
チニル）−ピラジン２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６〜イル）−エチニル）ピラジン−２
−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラ
ジン−２−イル］ペンタノエート；エチル５−［５−（
（２，２，４，４−テトラメチル−７−へキシルチオク
ロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］
ペンタノエート；エチル６−［（２，２−ジエチル−４
，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］
ニコチネート；および エチル６−［（２，２−ジエチル−４，４，７−トリメ
チルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネー
ト。

フェニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物３７） 酸素雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液からヘキサ
ン１０ｉ１２で３回洗うことにより得た）１．２９ｇ（
５４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０ＩＱ中に含む水浴冷却
溶液に、フェノール５ｇ（５３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ
５０ｊｌ＆中溶液をゆっくりと添加した。

混合物をジメチルアクリロイルクロライド７ｇ（５９ミ
リモル）の乾燥ＴＨＦ３０ＪＩｆｆ中溶液で処理した。

冷却浴を取り除き、混合物を更に２．５時間撹拌した。

反応混合物を氷酢酸１ＩＩＩＱを含む水１５０村に注入
した。混合物をエーテル１５０５１１２で抽出し、エー
テル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ：ヘキサン中５％エー
テル）で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ＆３）：δ１．９９（３Ｈ，ｓ）、２゜
２４（３Ｈ，ｓ）、５．９３（ＩＨ，ブロードＳ）、７
．１０（２ＨＳｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．２２（ＩＨ
ｌｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，８Ｈｚ）。

４．４−ジメチル−２−オ十ンークロマン（化合物３８
） アルコンＷ囲気中、塩化アルミニウムｌＯ，４ｇ（７８
ミリモル）を塩化メチレン１６０ｍ１２中に含む水冷懸
濁液に、撹拌下、フェニル３，３−ジメチルアクリレー
ト（化合物３７）７ｇ（３９，８ミリモル）の塩化メチ
レン４０酎中溶液をゆっ（りと添加した。冷却浴を取り
除き、混合物を更に４２時間撹拌した。混合物を、氷と
ブラインの混合物に注入し、有機層を分離した。水層を
塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を集め、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサ７９１０％エーテル）で精製して標記化合物
を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３０（６Ｈ，Ｓ’）、２
゜５６（２Ｈ，Ｓ）、７．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，
０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．１６（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−８
，０Ｈｚ、　　１．４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨＳ　ｔｄ
、Ｊ−８，０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄ
ｄＳＪ−８，ＱＨｚ、１．７Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　　１７６．０８５２（計算値
：　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，として　１７６．０８３７）。

窒素雰囲気中、水浴で冷却したメチルマグネシウムクロ
ライドの３．０Ｍ（３３ミリモル）ＴＨＦ溶液１１ｊ１
１２に、４，４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化
合物３８）１．９６ｇ（１１，］ミリモル）の乾燥エー
テル３５ｔｐ（ｌ中温液を添加した。冷却浴を取り除き
、混合物を室温で７２時間撹拌した。

反応混合物を水１００ｇと濃硫酸３ｊｌ１２の混合物の
注入し、マグネシウム塩が溶解するまで撹拌した。

有機層を分離し、水層をエーテル５０ｘ（ｌで２回抽出
した。有機層を集め、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中２０％酢酸
エチル）で精製して標記化合物を淡黄色固体として得た
。

ＰＭＲ（ＣＤ　ＣＱ、）　：δ１．１３（６Ｈ，Ｓ）、
１゜４８（６Ｈ，ｓ）、１．８９（ＩＨ，ｓ）、２．２
３（２Ｈ，ｓ）、６．６０（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−７，９
Ｈｚ、１゜４Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，ｓ）、６．８４
（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ　−７，９Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．
０７（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７
．３１（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．６Ｈｚ）
。

ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　　２０８．１４５８（計算値
：Ｃ，３Ｈ，，０，として２０８．１４６４）。

２．２，４．４−テトラメチルクロマン（化合物４競 窒素雰囲気中、２−（１，１，３−１−ツメチル−３−
ヒドロキシブチル）フェノール（化合物３９）２．９８
ｇ（１４，３ミリモル）と２０％硫酸水溶液４０ｘ（ｌ
の混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温で更に７
２時間撹拌し、５０ｔｘＱの水で希釈した。混合物をヘ
キサン２０ＲＱで３回抽出した。有機抽出物を集め、水
および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物を無
色油状物とじて得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．３６（６Ｈ。

３７（６Ｈ，Ｓ）、１．８３（２Ｈ，ｓ）、Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、Ｈ，ｔｄ、Ｊ−８，２
Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、Ｈ，ｔｄ、Ｊ−８，２ｆ（ｚ、１
．５Ｈｚ）、Ｈ，ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）
。

Ｓ）、１゜ ６．７１（１ ６，９２（１ ７，０９（１ ７，２９（１ 窒素雰囲気中、２，２，４．４−テトラメチルクロマン
（化合物４０）２ｇ（１０，５３ミリモル）をニトロメ
タン２５ｘ（ｌ中に含む水浴冷却溶液に、塩化アセチル
９４１２ρ（１１，９９ミリモル）および続いて塩化ア
ルミニウム１．５９ｇ（１１，９２ミリモル）を添加し
た。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物を水浴で再度冷却し、濃塩酸２５Ｊ！ρで処
理した。混合物を濾過し、残渣を塩化メチレンで洗った
。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）
で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。

ＰＭＲ＜ＣＤＣＱ３＞：δ１．３８（６Ｈ，ｓ）、１゜
３９（６Ｈ，Ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｓ）、２．５６（
３Ｈ，ｓ）、６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）、
７゜７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ、２．ＩＨ２）
、７゜９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量ｍ／ｅ　　２３２．１４６８（計算値：
　Ｃ１３ＨｔｏＯｔとして　２３２．１４６４）。

窒素雰囲気中、ジイソプロピルアミン５２２ｍ９（５，
１７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ８ｉ（！中冷却（−７８°
Ｃ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ（５゜１７
ミリモル）ヘキサン溶液３．２３πＱをゆっくりと添加
した。混合物を一７８℃で４０分間撹拌し、次に２．２
．４．４−テトラメチル−６−アセチルクロマン（化合
物４１Ｎ、２４ｇ（５，１７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２
ｍ１２中溶液で処理した。混合物を一７８°Ｃで更に１
時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート８９５ｘＣ（
５，１９ミリモル）で処理した。

反応混合物を室温まで暖め、両頭針によりリチウムジイ
ソプロピルアミンのＴＨＦ溶液［上述のようにジイソプ
ロピルアミン１．０４ｇ（１０，３４）ミリモルおよび
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ（１０，３４ミリモル）
ヘキサン溶液から調製］に一７８℃で移した。冷却浴を
取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を
氷水１０酎で処理し、１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した
。有機層を分離し、水層をペンタン３０ＭＱで３回抽出
した。

有機抽出物を集め、希塩酸３０３１１２Ｘ２、水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液ａｏｌｃｘ：３および飽和塩化
ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を減圧除去し、残渣をフラ・ノシュクロマトグ
ラフィー（シリカ：ヘキサン中２％酢酸エチル）で精製
して標記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ（２，）：δ１．３１（６ＨＳｓ）、１
゜３２（６ＨＳＳ）、１．５０（２Ｈ，ｓ）、３．００
（ＩＨ，ｓ）、６．７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ）
、７゜２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、２．１Ｈｚ
）、７゜４２（ＩＨＳ　ｄＳ　Ｊ−２，１）（ｚ）。

ＭＳ正確な質量ｍ／ｅ　　２１４．１２５１（計算値：
　Ｃ、、Ｈ、、Ｏとして２１４．１３５７）。

物３） ２．２，４．４−テトラメチル−６−ニチニルクロマン
（化合物４２）２３３３！９（１，０９ミリモル）およ
びエチル６−クロロニコチネート（化合物２９）２０９
所（１，０９ミリモル）のトリエチルアミンｌｘｃ中溶
液を脱気し、アルゴン雰囲気中、ヨウ化第−銅５０ｍ９
（０，２６ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロライド１００ｍｇ（０，ｌ　
４　ミリモル）の粉末混合物で処理した。

反応混合物をアルゴン雰囲気中、５５°Ｃで８０時間加
熱し、室温に冷却した。トリエチルアミンを減圧除去し
、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキ
サ７９５％酢酸エチル）で精製して標記化合物を黄色油
状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣρ、）：δ１．３６（１２Ｈ，ｓ）、１
．４２（３ＨＳ　ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、１．８５（２
Ｈ。

Ｓ）、４．３７（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、６．７
９（ｌ）（％　ｄ％　Ｊ−，４Ｈｚ）、７．３４（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ　−８，４Ｈｚ、　　２．１　Ｈｚ）、７．５６（Ｉ
Ｈ，ｄ、δ８．７Ｈｚ）、７．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−
２，１Ｈｚ）、８．２７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ
、２．４Ｈｚ）、９．１９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ
）。

ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　　３６３．１８３７（計算値
：　Ｃ＊３Ｈｔｓｏ　ｓＮとして３６３．１８３４）。

水素化ナトリウム（３，２２ｇ：　８１　ミリモル）の
鉱油中６０％懸濁液をヘキサン１０１（２で３回洗い、
乾燥ＴＨＦ３ＱｘＱで処理した。この混合物を水浴で冷
却し、ｍ−クレゾール８．６ｇ（７９，５ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ８０ｘσ中溶液で処理した。反応混合物を１
０分間撹拌し、ジメチルアクリロイルクロライド１０．
５ｇ（８８，５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ４０ｘＱ中溶液
で処理した。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、水１
５０１と氷酢酸１ｘ（２の混合物に注入した。混合物を
１０分間撹拌し、有機層を分離した。水層をエーテル５
０ＲＱで２回抽出した。有機層を集め、水および飽和塩
化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。

溶媒を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中ＩＯ％酢酸エチル）で精製して標記化
合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ１．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−
１，３Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｄＳＪ−１，２Ｈｚ）
、２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．９０（ＩＨ、ブロードＳ
）、６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（Ｈ，
ｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、７．２４（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ−７
，２Ｈｚ）。

アルゴン雰囲気中、塩化アルミニウム１３ｇ（９７，５
ミリモル）を塩化メチレン２００ｚ（ｌ中に含ム水浴冷
却懸濁液に、３−メチル−フェニル〜３゜３−ジメチル
アクリレート（化合物４４）９．０ｇ（４７，４ミリモ
ル）の塩化メチレン１００ｍ１２中溶液を流加した。反
応混合物をＯ’Ｃで更に３０分間および室温で１５時間
撹拌した。反応混合物を氷水／塩混合物２００ｊ！１２
に注入し、有機層を分離した。

水層をエーテル５０１１Ｑで抽出した。有機層を集め、
水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ７９５％酢酸
エチル）で精製して４，４．７−ドリメチルー２−オキ
ソ−クロマンおよび４゜４．５−トリメチル−２−オキ
ソ−クロマンの約２．５：１異性体混合物を淡黄色油状
物として得た。アルゴン雰囲気中、この２−オキソ−ク
ロマン異性体混合物３．８ｇ（２０ミリモル）のエーテ
ル６０酎中溶液に、Ｏ’Ｃで、メチルマグネシウムプロ
ミドの３．０Ｍ（６０ミリモル）エーテル溶液２０ｘＱ
を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、氷と
脳硫酸１１Ｃの混合物に注入した。有機層を分離し、水
層をエーテル５０ｍ１で２回抽出した。有機層を集め、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水および飽和塩
化す）　ＩＪウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；ヘキサン中１５％酢酸エチル）
で精製して標記化合物を無色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｂ）：δ１．ｌ　４（６Ｈ，ｓ）　、１
４５（６ＨＳＳ’）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２１
（２ＨＳｓ）、６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）
、６゜６７（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．８Ｈ
ｚ）、７゜１６（ＩＨＳｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、７．４
４（ＩＨｌＳ）。

２．２，４．４．７−ペンタメチル−クロマン（化合物
４６） 窒素雰囲気中、２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒ
ドロキシブチル）５−メチル−フェノール（化合物４５
）に、２０％硫酸水溶液５０１１Ｑを添加した。反応混
合物を１３時間加熱還流し、冷却した。有機層を分離し
、水層をエーテルで抽出した。

有機抽出物を集め、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
再度水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して標記化合
物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＣ，）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）　、１
３４（６ＨＸ　Ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｓ）、２．２６
（３Ｈ，ｓ）、６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．７２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７
，９Ｈｚ）。

アルゴン雰ｔｍ気中、２，２，４，４．７−ペンタメチ
ル−クロマン（化合物４６）１．９６ｇ（９，６ミリモ
ル）をニトロメタン３ＯＭＱ中に含む水浴冷却溶液に、
塩化アセチル１．０５９ｇ（１３，５ミリモル）および
続いて塩化アルミニウム１．９ｇ（１４，３ミリモル）
を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水浴
で冷却し、濃塩酸２５βρで処理した。混合物を室温に
暖め、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、
水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水、および飽和塩化ナ
トリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した
。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ヘキサ７９５％酢酸エチル）で精製して標
記化合物を淡黄色油状物として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ（２３）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ）、１
゜３７（６Ｈ，ｓ）、１．８６（２Ｈ，ｓ）、２．４９
　（３Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３
Ｈ，ｓ）、６．６５（ＬＨ，ｓ）、７．７４（ＩＨ，ｓ
）。

アルゴン雰囲気中、ジインプロピルアミン４５５肩９（
４，５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ５麓Ｑ中溶液に、７８℃
で、ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液３ｘＱ
を添加した。この混合物を一７８°Ｃで更に４５分間撹
拌し、次に２．２，４，４．７−ペンタメチル−６−ア
セチル−クロマン１．０７ｇ（４，３ミ！Ｊモル）の乾
燥ＴＨＦ４＋Ｑ中溶液で処理した。反応混合物−７８°
Ｃで１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート７７６
１９（４，５ミリモル）で処理した。混合物を室温まで
暖め、ジイソプロピルアミン９１０ｉｙ（９，０ミリモ
ル）およびｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍ（９，０ミリ
モル）ヘキサン溶液６酎を用いて上記のように調製した
リチウムジイソプロピルアミドの乾燥ＴＨＦ１０１１２
中溶液に両頭針により一７８°Ｃで移した。混合物を室
温で更に１５分間撹拌し、氷水ＩＭに注入した。

この混合物を１０％塩酸溶液でｐＨ２に酸性化した。有
機層を分離し、水層をペンタンで抽出した。

有機抽出物を集め、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をクーゲルロ
ール（Ｋ　ｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（８２℃、Ｑ、３ｘ
ｘ）により精製して標記化合物を淡黄色油状物として得
た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＱＪ：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１゜３
４（６Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｓ）、２．３６（３
ＨＳ　ｓ）、３．１８（ＩＨ，ｓ）、６．６４（ＬＨ，
ｓ）、７．４０（ＩＨ，ｓ）。

ＭＳ正確な質量ｍ／ｅ　　２２８．１５２０（計算値、
Ｃ、、Ｈ、。Ｏとして２２８．１５１４）。

合物７） ２．２，４，４．７−ペンタメチル−６−ニチニルーク
ロマン（化合物４８）３００幻（１，３１６ミリモル）
およびエチル６−クロロ−ニコチネート（化合物２９）
２４５．６所（１，３２フロミリモル）のトリエチルア
ミン２ｘｒｌ中溶液を、圧力管に入れ、その溶液に窒素
流を泡として１５分間通過させた。

管をアルゴンでフラッシュし、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド１００ｍ９（０
，１４２５ミリモル）とヨウ化第−銅５０肩９（０，２
６２５ミリモル）の微粉末混合物を溶液に添加した。圧
力管を密封し、反応混合物を６０°Ｃで７２時間加熱し
た。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミンを減圧除
去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液）で精製して標記化
合物を黄色固体として得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　：δ１．３７（６Ｈ，ｓ）、
１゜３８（５Ｈ，ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｔＳ　Ｊ’−
７，２Ｈｚ）、１．８５（２Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ
Ｓ　ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、６
．７０（ＩＨｌＳ）、７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ）
、８．２８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、２．１Ｈｚ
）、９．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

ＭＳ正確な質量ｍ／ｅ　　３７７．１９８２（計算値：
　Ｃ，、Ｈ，，０３Ｎとして３７７．１９９１）。

ン（化合物５０） ２５０１１Ｑ三つロフラスコに、撹拌機、流加漏斗、窒
素入り口および温度計を取り付けた。フラスコ内に、水
素化リチウムアルミニウム３７９．５＋９（１０ミリモ
ル）の乾燥ジエチルエーテル１０ｙ（ｌ中温液を仕込ん
だ。溶液を窒素雰囲気中−６５°Ｃに冷却し、温度が一
６０℃を越えないような速度で、エチル６−［（２，２
，４，４−テトラメチルクロマ：／−６−イル）エチニ
ル］−ニコチネート（化合物４３）の乾燥エーテル１５
１１２中溶液を添加した。

混合物を〜３０°Ｃで１時間撹拌し、過剰の水素化物を
酢酸エチル３００ｘｙ（３，４ミリモル）の添加により
分解した。飽和塩化アルミニウム・溶液３ｒｔｒＱを添
加することにより反応混合物を加水分解し、室温まで昇
温させた。混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗った。

エーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、その後、再結晶して標記化
合物を得た。

同じ方法により、本発明の酸またはエステルを相当する
第１アルコールに転化することができる。

２．２，４．４−テトラメチル−６〜［２−（５−ヒド
ロキシメチルピリド−２−イル）エチニル］クロマン（
化合物５０）３．０９ｇ（１０ミリモル）、氷酢酸６０
０ＪＩｇ（１０ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジ
イミド２．０６ｇ（１０ミリモル）および４−ジメチル
アミノピリジン４６０３Ｆ９（３，７６５ミリモル）の
塩化メチレン１５０１１１２中溶液を室温で４８時間撹
拌した。反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン５０
酎で洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、続いて結晶化させて標記化合
物を得た。

同様に処理して、本発明の他のアルコールをエステル化
することができる。

新しく蒸留した塩化アオキサリル１．３９６ｇ（１１ミ
リモル）の塩化メチレン２５婦中溶液を、撹拌機、温度
計、乾燥管を取り付けた二つの均圧添加漏斗を備えた四
つロフラスコに仕込んだ。溶液を一６０°Ｃに冷却し、
ジメチルスルホキシド（水素化カルシウムから蒸留した
）１．８７５ｇ（２４ミリモル）の塩化メチレン５ｘ１
２中溶液を５分間で滴下して処理した。反応混合物を一
６０℃で更に１０分間撹拌した。２，２．４．４−テト
ラメチル−６−［（５−ヒドロキシメチルピリド−２−
イル）エチニルコークロマン（化合物５０）３．１０ｇ
（１０ミリモル）の塩化メチレン１０ｘ（ｌ中溶液を、
反応混合物に５分間で添加した。混合物を更に１５分間
撹拌し、トリエチルアミン５．０６ｇ（５０ｍＱ’）で
処理した。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで昇温さ
せた。水３０酎を混合物に添加し、更に１０分間撹拌を
続けた。有機層を分離し、水層を塩化メチレン２０１１
２で抽出した。有機層を集め、希塩酸、水および炭酸ナ
トリウム希薄溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、続いて再結晶して標記化合
物を得た。

この方法により本発明の１級アルコールを相当するアル
デヒドに酸化することができた。

エチルマグネシウムプロミドの３Ｍ（１２ミリモル）エ
ーテル溶液４ｘＱを、機械的撹拌機、乾燥管により保護
された還流冷却器および乾燥管により保護された均圧滴
下漏斗を備えた三つロフラスコに仕込んだ。

フラスコを水浴で冷却し、２−［（２，２，４，４）−
テトラメチルクロマン−６−イル）エチニルコービリジ
ンー５−カルボキサルデヒド（化合物５２）２．９８ｇ
（１０ミリモル）の乾燥エーテル１０ｊＩＱ中溶液を激
しく撹拌しながらゆっくり添加した。

冷却浴を取り除き、混合物を３時間加熱還流した。

次に混合物を氷塩浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶
液５Ｊ！Ｉ２を添加した。混合物を更に１時間撹拌し、
濾過し、残渣をエーテルｌ０ｆｆ９で２回洗った。エー
テル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテ
ルを減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精
製し、続いて再結晶して標記化合物を得た。

同じ手順を用いて、本発明の他のアルデヒドを相当する
第２アルデヒドに転化することができた。

そのような２級アルコールを、化合物５２の調製方法ま
たは他の酸化手順を用いて相当するケトンに転化するこ
とができる。

ジン（化合物５４） 乾燥管により保護された還流冷却器の下方において、丸
底フラスコにディーンースターク装置を取り付けた。２
−［（２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−イ
ル）エチニルコーピリジンー５＝カルボキサルデヒド（
化合物５２）３．５８ｇ（１２ミリモル）、脱水メタノ
ール４．８０３Ｉ９（１５ミリモル）、ｐ−４ルエンス
ルホン酸−水和物２　ｍ９および無水ベンゼン１０峠の
混合物をフラスコ内に仕込み、混合物を、理論量に近い
水がディーンースタークトラップに集まるまで、窒素雰
囲気中で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１
０％水酸化ナトリウム溶液５肩Ｑおよび水５肩σＸ２で
順次抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をクロ
マトグラフィーで精製し、再結晶して標記化合物を得た
。

同様の方法で、本発明のアルデヒドまたはケトンをアセ
タールまたはケクールに転化することができる。

上記手順に従い、本発明の開示に照らして通常の技術の
有機合成化学者が容易にわかる修正を加えて以下のさら
なる例としての化合物を調製することができる： ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル７−エチ
ルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−ブ
ロビルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル７−プチ
ルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル７−ペン
チルクロマン； ２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチル７−へキ
シルクロマン； ２．２−ジエチル−４，４−ジメチル−６−アセチル−
クロマン； ２．２−ジエチル−４，４，７−トリメチル−６アセチ
ルークロマン； エチル６−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チルクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネート； エチル６−［（２，２，４，４−テトラメチル−７プロ
ビルクロマンー６−イル）エチニル］ニコチネート； エチル６−［（２，２，４、４−テトラメチル−７−ベ
キジルクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネート； エチル［２−（（２，２，４、４−テトラメチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］アセテー
ト； エチル［２−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］アセ
テート； エチル［２−（（２，２，４、４−テトラメチル−７−
エチルクロマン−６−イル）エチニル）ヒリトー５−イ
ルコアセテート； エチル［２−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−
イル］アセテート； エチール３−［２−（（２，２，４，４−テトラメチル
クロマン−２−イル）エチニル）ピリド−５−イルコブ
ロピオネート； 二チル３−［２−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］
プロピオネート； エチル３−［２−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５
−イル］プロピオネート； エチル３−［２−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−ベキジルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−
５−イル］プロピオネート； エチル５−［２−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］ペン
タノエート； エチル５−［２−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イルコ
ペンタノエート； エチル５−［２−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５
−イル］ペンタノエート； エチル５−［２−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］ペン
タノエート； エチル５−［２−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イル］アセテ
ート； エチル［５−ＣＣ２，２，３，３，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イルコアセテ
ート・ エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルクロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イル
コアセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
ベキジルクロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イ
ル］アセテート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）フルー２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）フルー２−
イル］ペンタ／エート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−ベキジルクロマン−６−イル）エチニル）フルー２
−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）チエノー２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）チエノー２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル７−エ
チルクロマン−６〜イル）エチニル）チェノ２−イル］
アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルクロマン−６−イル）エチニル）チエノー２−
イル］アセテート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）チエノー２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）チエノー２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）チエノー２
−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４〜テトラメチル−
７−ベキジルクロマン−６−イル）エチニル）チエノー
２−イルコベンタノエート； エチル［６−（（２，２，４，４−テトラメチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセ
テート； エチル［６−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
アセテート； エチル［６−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３
−イル］アセテート； エチル［６−（（２，２，４、４−テトラメチル−７−
へキシルクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−
３−イル］アセテート； エチル５−［６−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
ペンタノエート； エチル５−［６−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ルコベンタノエート； エチル５−［６−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン
−３−イルコペンタノエート；エチル５−［６−（（２
，２，４，４−テトラメチル−７−ベキジルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタ／
エート；エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ルコアセテート； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチルー７−
エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２
−イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４、４−テトラメチル７−へ
キシルクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２
−イルコアセテート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタ／エート； エチル５−［４−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン
−２−イル］ペンタノエート：エチル５−［５−（（２
，２，４，４−テトラメチル−７−ベキジルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート；エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル
］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ア
セテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−
イル］アセテート； エチル［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−７−
へキシルクロマン−６−イル）エチニル）ヒラジン−２
−イル］アセテート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル
］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−
２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−ベキジルクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン
−２−イル］ペンタノエート；エチル６−［（２，２−
ジエチル−４，４−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチネート；および エチル６−［（２，２−ジエチル−４，４，７−トリメ
チルクロマン−６−イル ート。

局所投与用処方例 種々の処方を用いて本発明の化合物を好ましく局所投与
した。この処方を以下に示す：成分　　　　　　　　　
　　　　　重量％溶液 レチノイド（活性成分） ＨＴ アルコールＵＳＰ ポリエチレン　グリコール４０ＯＮＦ ０、１ ０、１ ５８、０ ４１、８ ゲル レチノイド（活性成分） ０、１ ＨＴ アルコールＵＳＰ ０、１ ９７、８ ヒドロキシプロピル　セルロース ２、０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ’（Ｒ’は水素または低
   級アルキルである。）を表し； Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素または低級アルキル
   を表し； Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または低級アルキルを表すが
   、Ｒ＿４およびＲ＿５の両方が水素であることはなく；
   ｎは０〜５の整数を表し； Ａはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリ
   ミジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはオキサゾリル
   を表し； Ｂは水素であるか、または −ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステ
   ルもしくはアミドであるか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル
   誘導体であるか、または −ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体であるか、また
   は −ＣＯＲ”（Ｒ”は炭素数１〜５のアルキル、シクロア
   ルキルまたはアルケニル基である。）、またはそのケタ
   ール誘導体である。］ で示される化合物。 ２、ＸがＳである請求項１記載の化合物。 ３、Ａがピリジルまたはチエニルであり、ｎが０、１ま
   たは２である請求項２記載の化合物。 ４、ｎが０である請求項３記載の化合物。 ５、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、
   エステルもしくはアミドである請求項３記載の化合物。 ６、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項３記載の化
   合物。 ７、Ｒ＿４がＲ＿５と同じアルキル基である請求項３記
   載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ
   およびＢは前記と同意義である。］ で示される請求項２記載の化合物。 ９、ｎが０である請求項８記載の化合物。 １０、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   もしくはエステルである請求項９記載の化合物。 １１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルで
   ある請求項１０記載の化合物。 １２、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項１１記載
   の化合物。 １３、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   である請求項１１記載の化合物。１４、Ｒ＿３が水素で
   ある請求項１３記載の化合物。 １５、Ｒ＿３がメチルである請求項１３記載の化合物。 １６、Ｂが−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５である請求項１１記載
   の化合物。 １７、Ｒ＿３が水素である請求項１６記載の化合物。 １８、Ｒ＿３がメチルである請求項１６記載の化合物。 １９、Ｒ＿４およびＲ＿５が同じ基である請求項８記載
   の化合物。 ２０、ＸがＯである請求項１記載の化合物。 ２１、Ａがピリジルまたはチエニルであり、ｎが０、１
   または２である請求項２０記載の化合物。 ２２、ｎが０である請求項２１記載の化合物。 ２３、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   、エステルもしくはアミドである請求項２１記載の化合
   物。 ２４、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項２１記載
   の化合物。 ２５、Ｒ＿４がＲ＿５と同じアルキル基である請求項２
   １記載の化合物。 ２６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ
   およびＢは前記と同意義である。］ で示される請求項２０記載の化合物。 ２７、ｎが０である請求項２８記載の化合物。 ２８、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   もしくはエステルである請求項２７記載の化合物。 ２９、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルで
   ある請求項２８記載の化合物。 ３０、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項２９記載
   の化合物。 ３１、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   である請求項２９記載の化合物。３２、Ｒ＿３が水素で
   ある請求項３１記載の化合物。 ３３、Ｒ＿３がメチルである請求項３１記載の化合物。 ３４、Ｂが−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５である請求項２９記載
   の化合物。 ３５、Ｒ＿３が水素である請求項３４記載の化合物。 ３６、Ｒ＿３がメチルである請求項３４記載の化合物。 ３７、請求項１〜３６のいずれかに記載の１種またはそ
   れ以上の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含
   有する皮膚病治療用薬剤組成物。 ３８、ホ乳動物の乾癬の治療に有効な第３７項記載の組
   成物。