JP2820690B2 - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents

レチノイド様活性を有する２置換アセチレン

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（retinoido）様活性を有する
新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニルフ
ェニル基と、テトラヒドロキノリル、チオクロマニルま
たはクロマニル基とを有する化合物に関する。これらの
化合物の酸化生成物、とりわけチオクロマニル化合物の
オキシドは、親化合物と同様の活性を有するものと考え
られる。
［従来技術］ ４−（２−（4,4−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有す
る、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特
許出願第0133795号に開示されている。ドーソン（M.I.D
awson）らのジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）、27、1516（1984）には、本発明
の化合物に類似の化合物が開示されているが、本発明に
おいては、該開示のメチル置換トランス二重結合の代わ
りにアセチレン基を用いている。欧州特許出願第176034
A号には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナ
フタレン化合物が開示されている。
［発明の構成］ 本発明は、式： （R1は水素または低級アルキルである。）； ｎは０〜5; Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −COOH、またはその薬学的に許容し得る塩、エステル
もしくはアミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導
体であるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、また
は −COR2（R2は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４であ
る。）、またはそのケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、眼乾
燥症候群（dry eye syndrome）の治療並びに日焼けの回
復にも有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成
方法であって、Pd（PQ3）４［式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。］ で示される化合物を、式： ［式中、Ｘ′はハロゲン、好ましくはI; ｎは前記と同意義； Ａは、水素または保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式（Ｉ）で示される保護された酸、アルコール、アル
デヒドまたはケトンを脱保護し；または 式： ［式中、ｎは０〜４である。］ で示される化合物を式（Ｉ）で示される酸に同族体化
し；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒド
に還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエス
テルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドまたはケ
トンに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換
し；または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換する ことを含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ａが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ａが−CH2O
Hである化合物からエステルが誘導される場合は、エス
テルとは、式：−CH2OCOR（Ｒは、置換または非置換脂
肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で示される基を
有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導
される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル
基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級
アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味
する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも
好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノ−およびジ−置換アミドが含まれる。
好ましいアミドは、炭素原子数10もしくはそれ以下の
飽和脂肪族基または炭素原子数５〜10の環式もしくは飽
和脂環式基から誘導されるモノ−およびジ−置換アミド
である。好ましいアミドは、低級アルキル置換アミンま
たは低級アルキル脂環もしくは芳香環（例えばフェニ
ル）置換アミンから誘導されるモノ−およびジ−置換ア
ミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルモノ
−またはジ−置換アミンから誘導される。フェニルまた
は低級アルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−お
よびジ−置換アミドも好ましい。非置換アミドも好まし
い。
アセタールおよびケタールは、式：−CK［式中、Ｋ
は、（−OR）２を表す（Ｒは低級アルキルを表す。）
か、または−ORO−（Ｒは炭素原子数２〜５の直鎖また
は分枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
酸の薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の塩基
から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオ
ンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機
イオンである。有機塩は、アミン、特にアンモニウム
塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンま
たはエタノールアミンから得られる。カフェイン、トロ
メタミンなどの分子から塩を生成することもできる。ア
ミンから酸付加塩を形成する場合は、いずれの無機また
は有機酸を使用してもよい。好ましい塩は、塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩および炭素原子数２〜６の簡単な１塩基
性または２塩基性の有機酸の塩である。４級アンモニウ
ム化合物は、ヨウ化メチルなどのようなアルキル化剤か
ら調製し得る。
本発明の好ましい化合物においては、基−（CH2）ｎ
−Ａは、フェニル環上でエチニル基に対してパラ位に存
在し;nは０、１または２であり;Aは−COOH、そのアルカ
リ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエ
ステル、または−CH2OHおよびその低級アルキルエステ
ルもしくはエーテルである。次の化合物がより好まし
い： ４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニ
ル］安息香酸： エチル４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニ
ル］ベンゾエート；および ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］安
息香酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブリッ
シング社（Mack Publishing Company）に記載されてい
る。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはス
プレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与
することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬剤を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃
度は、症状によって様々であり、治療しようとする症状
の重さおよび治療に対する患者の感受性によって異な
る。従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の治療においては、0.001〜５、好ましくは約
0.01〜１重量％の濃度の製剤が、治療に有効であると考
えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、好ま
しくは約0.1〜10mg/kg体重／日の量が多くの場合有効で
あると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年、37、2196〜2201］によって
最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先
立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高
まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加
が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわ
ち、ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかって
はいないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかっ
ている。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975
年）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化
合物も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわか
った。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はす生べての化合物（Ｉ）に応用できる
ものであることを当業者は容易に認識するであろう。
ＸがＳである化合物（Ｉ）は次の反応式のように合
成した： 反応式中、ｎは０〜５、Ｒは水素または低級アルキ
ル、ＡはＨまたは保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトン、およびＱはフェニルである。Ｘ′は
Br、ClまたはＩであってよく、ｎが０である場合は好ま
しくはBrおよびＩであり、ｎが１〜５である場合は好ま
しくはＩである。
反応式における反応条件は次の通りである。まず、
アセトンのような極性溶媒中で、チオフェノール（化合
物１）を、ほぼ等モル量の強塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムで、還流しなが
ら処理する。１〜４時間、好ましくは2.5時間還流した
後、溶液を、等モル量の１−ブロモ−３−メチル−２−
ブテン［化合物２、アルドリッチ（Aldrich）］で処理
し、溶媒に溶解する。約２日間還流を続けた後、溶液を
室温程度の温度で更に24時間撹拌して、化合物３を得、
これを既知の方法で単離する。
前記のように合成した硫化物を、不活性ガス雰囲気
中、リン酸の存在下に五酸化リンで処理することによっ
て閉環する（化合物４）。最初に硫化物を、ベンゼン、
トルエンなどのような不活性溶媒に溶解し、次いで濃リ
ン酸の存在下に小過剰の五酸化リンで処理する。アルゴ
ンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気中で、溶液を撹
拌しながら24時間まで加熱還流する。次いで、生成物を
既知の方法で回収および精製する。
ケトン（化合物５）は、塩化アルミニウムの存在下
に、チオクロマン化合物を塩化アセチルで処理すること
によって得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウ
ム懸濁液を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−10
〜10℃）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒
素であってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、
塩化メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アル
ミニウム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセチル
を、滴下漏斗または同様の装置から加える。チオクロマ
ン物質に対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩化
アルミニウムは10モル％過剰使用する。反応は、10〜50
℃で0.5〜４時間撹拌することによって行う。室温で約
２時間反応を行うことが好ましい。次いで、水および／
または氷で反応を停止し、生成物を抽出し、蒸留または
他の適当な手段で更に精製する。
化合物６のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低
温で、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基
によって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例え
ばジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテト
ラヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよ
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン（化合物５）（少なくとも10モル％過剰）を反応溶
媒に溶解し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加え
る。短時間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキ
ルクロロホスフェート、好ましくはジエチルクロロホス
フェートで処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に
戻す。次いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピ
ルアミド溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲
気中、低温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製した
もの）に加える。その後、反応混合物を、再び室温まで
暖め、長時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは
約15時間撹拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を
従来の方法で回収する。
塩化亜鉛塩（化合物７）は、無水無酸素条件下に調製
する。エーテル型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテ
ルまたは環状エーテル、例えばフランもしくはピラン、
とりわけテトラヒドロフランを溶媒として使用し得る。
不活性ガス、例えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化
合物６の溶液を最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ
−ブチルリチウム（約10モル％過剰）を加える。この反
応は、−10〜＋10℃、好ましくは約０℃の低温で開始す
る。反応混合物を30分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶
媒に溶解した約10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理す
る。この混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時間
撹拌し、次いで温度を10〜40分かけて室温に上昇させ
る。
化合物（Ｉ）は、ZnCl塩（化合物７）と、ハロゲン置
換フェニル化合物（化合物８、Ａは水素または保護され
た酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンであ
る。）との反応によって合成する。後者の化合物（保護
された酸など）は、市販されているか、または文献に記
載の方法により合成し得る。出発物質が酸である場合、
酸のエステル化は、塩化チオニルの存在下に適当なアル
コール溶液中で酸を還流することによって行う。２〜５
時間還流することによって所望のエステルが得られる。
エステルは、既知の方法で回収および精製する。アルコ
ール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマッコーミー
（McOmie）、プレナン・パブリシング・プレス（Plenum
Publishing Press）、1973およびプロテクティング・
グループス（Protecting Groups）、グリーン（Green
e）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wile
y ＆ Sons）、1981に記載されているような既知の方法
でそれぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたは
ケタールを形成することによって保護し得る。
ｎの値を高めるためには（そのような化合物が市販さ
れていない場合）、ハロゲン置換安息香酸またはフェニ
ルアルキル酸を、アルント−アイシュテルト反応条件下
に連続的に処理して同族体化する。次いで、このような
酸を前記のような方法でエステル化する。そのような酸
から調製し得る対応するアルコールまたはアルデヒド
（エステル化もしくはアセタールの形成または同様の保
護反応に付したもの）も、以下の反応に使用する。
化合物（Ｉ）を合成するためには、まず化合物８を乾
燥反応溶媒に溶解する。化合物８は、化合物７のモル濃
度にほぼ相当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒
中のテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム
（反応物質に対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−
10〜＋10℃の温度で導入する。この混合物を、約15分間
撹拌する。この混合物に、予め調製しておいた化合物７
の溶液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温
で、約15〜25時間撹拌する。次いで、酸によって反応を
停止し、既知の方法で生成物を分離および精製して化合
物（Ｉ）を得る。
ｎが０およびＡが酸基である化合物（Ｉ）を、前記の
ようなアルント−アイシュテルト法による同族体化に付
すことによっても、ｎが１〜５の化合物を得ることがで
きる。
Ｘが酸素である化合物（Ｉ）は、次の反応式のよう
に合成した： 反応式において、反応式と同様に、ｎは０〜５、
Ｒは水素または低級アルキル、およびＡはＨまたは保護
された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンであ
り、Ｘ′はBr、ClまたはＩであってよい。ｎが０の場合
はBrおよびＩが好ましく、ｎが１〜５の場合はＩが好ま
しい。
Ｘが酸素である化合物は、反応式に示すように合成
する。ホスフェート（化合物11）は、ジフェニルクロロ
ホスフェートと、アルドリッチから市販されているかま
たは当業者既知の方法で得られる対応する３−メチル−
３−ブテン−１−オールとから合成する。化合物11を合
成するには、まず、アルコール（化合物10）を、約−10
〜10℃の不活性ガス雰囲気中、約10％過剰のピリジンな
どに溶解することが好ましい。次いで、この溶液を、不
活性ガス雰囲気中、ほぼ等量の反応溶媒中の冷ジフェニ
ルクロロホスフェート溶液に滴下する。ジフェニルクロ
ロホスフェートはアルコールに対して約２〜５モル過剰
の量で使用する。雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活
性ガスであってよい。この混合物を、１〜５時間、好ま
しくは約３時間加熱還流して反応させる。次いで、生成
物を従来の方法で回収する。
前記のようにして得られたジフェニルホスフェートエ
ステル（化合物11）を、フェノールと反応させて、化合
物12を得る。例えば、アルゴン雰囲気中、−10〜10℃に
冷却した塩化スズの入ったフラスコにフェノールを加え
る。低温で約15分間ないし１時間よく混合した後、ホス
フェートを低温で加える。いずれの工程も、アルゴンま
たは窒素のような不活性ガス雰囲気中で行う。ホスフェ
ートの添加完了後、室温程度の温度で24時間まで混合物
を撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基希水溶液などで
反応を停止する。抽出および他の従来の方法により、生
成物を回収する。
次いで、反応式の場合と同様の方法で、化合物12を
ケトン、アセチレン化合物、次いでZnCl塩に変換し、化
合物８と反応させて、化合物（Ｉ）を得る。
である化合物（Ｉ）は、次の反応式のように合成し
た： 反応式においては、前記と同様に、ｎは０〜５、Ａ
はＨまたは保護された酸、アルコール、アルデヒドもし
くはケトンである。R2は、水素または−COCH3のような
保護基である。Ｘ′はBr、ClまたはＩであり得る。ｎが
０の場合はBrおよびＩが好ましく、ｎが１〜５の場合は
Ｉが好ましい。
Ｘが窒素であるテトラヒドロキノリン化合物は、部分
的には、欧州特許出願第0130795号に記載の方法により
合成する。まず、３−メチルクロトニルクロリドをアニ
リンと反応させてアミド（化合物18）を得る。次いで、
このアミドを、溶媒不存在下に塩化アルミニムを用いて
閉環して化合物19を得る。水素化リチウムアルミニウム
または他の同様の許容し得る還元剤を用いて、化合物19
を、好ましくはジエチルエーテルのような不活性溶媒中
で還元する。次いで、ピリジンのような極性溶媒中の塩
化アセチルを用いてアミンをアセチル化する。次いで、
塩化アルミニウムの存在下にアセチル化して化合物21を
得る。次いで、化合物21を塩基による加水分解に付し
て、２級アミン（化合物22）を得る。次いで、反応式
の場合と同様の方法で、化合物22を、化合物23および24
に変換し、更に化合物（Ｉ）を得る。
式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応するエステル
から容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化
することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不
活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩
基（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示され
るエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解す
る。この溶液を15〜20時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法
で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法
においては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理す
る。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばKOH
（約10モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約30分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで10倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これ
らは、すべて約−10〜＋10℃の低温で行う。得られた溶
液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶
媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例えばベン
ゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム
で処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルによって酸
クロリドに変換し［マーチ、「アドバンスト・オーガニ
ック・ケミストリー」、第２版、マッグロー−ヒル・ブ
ック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウム
で還元する［マーチ、上掲書、1124頁］ことによって得
られる。また、低温において、対応するエステルを水素
化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのア
ルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲ
ン化アルキルでアルキル化することによって対応するエ
ーテルが得られる［マーチ、上掲書、357頁］。これら
のアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下にカル
ボン酸と反応させることによってエステルを調製し得
る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムジクロメート［コレイ（Corey,E.
J.）、シュミット（Schmidt,G.）、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］または塩化メチレ
ン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ
（Omura,K.）、スワーン（Swern,D.）、テトラヘドロン
（Tetrahedron）、1978年、34、1651］を用いて、対応
する１級アルコールから調製することができる。
アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1.XがＳ、およびｎが０、１または２である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
2.Aが−COOHまたは薬学的に許容し得るその塩、エステ
ルもしくはアミドである上記第１項記載の化合物。
3.4−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニ
ル］安息香酸もしくは薬学的に許容し得るその塩または
エチル４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル］ベンゾエートである上記第２項記載の化合物。
4.Aが水素である上記第１項記載の化合物。
5.Aが−CH2OHまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体である上記第１項記載の化合物。
6.Aが−CHOまたはそのアセタール誘導体である上記第１
項記載の化合物。
7.Aが−COR2（R2は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４であ
る。）またはそのケタール誘導体である上記第１項記載
の化合物。
8.XがＯ、およびｎが０、１または２である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
9.Aが−COOHまたは薬学的に許容し得るその塩、エステ
ルもしくはアミドである上記第８項記載の化合物。
10.エチル４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチ
ニル］ベンゾエートまたは４−［4,4−ジメチルクロマ
ン−６−イルエチニル］安息香酸もしくは薬学的に許容
し得るその塩である上記第９項記載の化合物。
11.Aが水素である上記第８項記載の化合物。
12.Aが−CH2OHまたはそのエーテルもしくはエステル誘
導体である上記第８項記載の化合物。
13.Aが−CHOまたはそのアセタール誘導体である上記第
８項記載の化合物。
14.Aが−COR2（R2は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４であ
る。）またはそのケタール誘導体である上記第８項記載
の化合物。
15.ホ乳動物の乾癬の治療に有効な特許請求の範囲第２
項記載の組成物。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制限するものではない。
［実施列］ 実施例１ フェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフィド アセトン100ml中のチオフェノール14.91g（135.324mm
ol）およびNaOH5.5g（137.5mmol）の混合物を2.5時間加
熱還流し、アセトン20ml中の１−ブロモ−３−メチル−
２−ブテン20g（134.19mmol）の溶液を滴下した。この
溶液を40時間還流し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減
圧除去し、残渣を水に溶解し、エーテル３×50mlで抽出
した。エーテル抽出物を合し、５％NaOH溶液３×30ml、
水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。次いで、
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（80℃、0.75mmHg）
によって更に精製して、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.57（3H、ｓ）、1.69（3H、ｓ）、
3.52（2H、ｄ、Ｊ〜7.7Hz）、5.29（1H、ｔ、Ｊ〜7.7H
z）、7.14（1H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、7.24（2H、ｔ、Ｊ〜
7.0Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ〜7.0Hz）。
チオフェノールの代わりに適当な３−アルキルチオフ
ェノールを用いて、同様の方法で以下のような化合物を
調製し得る： ３−メチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド； ３−エチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド； ３−プロピルフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド； ３−ブチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド； ３−ペンチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド；および ３−ヘキシルフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド。
実施例２ 4,4−ジメチルチオクロマン ベンゼン160ml中のフェニル３−メチルブタ−２−エ
ニルスルフィド（実施例１より）15.48g（86.824mmol）
の溶液に、五酸化リン12.6（88.767mmol）および85％リ
ン酸11mlを連続して加えた。この溶液を、アルゴン雰囲
気中、激しく撹拌しながら20時間還流した後、室温に冷
却した。上清である有機相をデカントし、シロップ状残
渣をエーテル３×50mlで抽出した。有機フラクションを
合し、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（80
℃、0.5mmHg）により精製して、淡黄色油状物として標
記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.90〜1.95（2H、
ｍ）、2.95〜3.00（2H、ｍ）、6.96〜7.00（2H、ｍ）、
7.04〜7.07（1H、ｍ）、7.30〜7.33（1H、ｍ）。
この方法により、以下のような７位アルキル同族体を
合成し得る： 4,4,7−トリメチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−ブチルチオクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン。
実施例３ 4,4−ジメチル−６−アセチルチオクロマン ベンゼン65ml中の4,4−ジメチルチオクロマン（実施
例２より）14.3（80.21mmol）および塩化アセチル6.76g
（86.12mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化スズ26.71
2g（102.54mmol）を滴下した。混合物を室温で12時間撹
拌し、水65mlおよび濃塩酸33mlで処理し、0.5時間加熱
還流した。室温に冷却後、有機相を分離し、水相をベン
ゼン５×50mlで抽出した。回収した有機フラクションを
合し、５％炭酸ナトリウム溶液、水、飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢
酸エチル）および球管蒸留（150℃、0.7mmHg）により精
製して、淡黄色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.92〜1.98（2H、
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ〜8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz）。
実施列２において調製したいずれの化合物を用いて
も、この方法によりアセチル化物を合成することができ
る。
実施例４ 4,4−ジメチル−６−エチニルチオクロマン 乾燥テトラヒドロフラン30ml中のジイソプロピルアミ
ン1.441g（14.2405mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気
中、−78℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム9m
l（14.4mmol）を滴下した。この溶液を−78℃で１時間
撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン5ml中の4,4−ジメチル
−６−アセチルチオクロマン（実施例３より）2.95g（1
3.389mmol）の溶液を滴下した。混合物を−78℃で１時
間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート2.507g（14.53m
mol）で処理し、室温にして3.75時間撹拌した。次い
で、−78℃で、乾燥テトラヒドロフラン60ml中のリチウ
ムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン2.882g
（28.481mmol）およびヘキサン中の1.6M n−ブチルリチ
ウム18ml（28.8mmol）を用いて調製したもの］の溶液
に、前記溶液を両頭針によって移した。冷却浴を取り除
き、溶液を室温で15時間撹拌し、次いで水で反応を停止
し、3N塩酸でpH1とした。混合物をペンタン５×50mlで
抽出し、有機フラクションを合し、3N塩酸、水、飽和Na
HCO3および飽和NCal溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（100℃、0.7mmHg）に
よって精製して、淡黄色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.94〜1.99（2H、
ｍ）、3.04〜3.08（3H、ｍ）、7.06（1H,d、Ｊ〜8.4H
z）、7.17（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、2.1Hz）、7.51（1H、
ｄ、Ｊ〜2.1Hz）。
実施例３において調製したいずれの化合物のアセチル
基も、同様の方法によりエチニル基に変換し得る。
実施例５ エチル４−ヨードベンゾエート 無水エタノール100ml中の４−ヨード安息香酸10g（4
0.32mmol）の懸濁液に、塩化チオニル2mlを加え、混合
物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をエ
ーテル100mlに溶解した。エーテル溶液を飽和NaHCO3お
よび飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。次いで、
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（100℃;0.55mmHg）
に付して、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.42（3H、ｔ、Ｊ〜7Hz）、4.4（2
H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、7.8（4H）。
４−ヨード安息香酸の代わりに他の酸を用いて、同様
の方法で以下のような化合物を合成し得る： エチル４−ヨードフェニルアセテート； エチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオネート； エチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート；お
よび エチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート。
実施例６ エチル４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル］ベンゾエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
チオクロマン（実施例４より）533.9mg（2.6389mmol）
の０℃の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム
1.7ml（2.72mmol）を滴下した。この混合物を０℃で10
分間および室温で10分間撹拌し、再び０℃に冷却し、乾
燥テトラヒドロフラン4ml中の溶融ZnCl2410mg（3.005mm
ol）の溶液を両頭針で加えた。その後、溶液を０℃で45
分間および室温で20分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフ
ラン4ml中のエチル４−ヨードベンゾエート（実施例５
より）724.4mg（2.6243mmol）の溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン5ml中のテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム520mg（0.45mmol）の懸濁液に両頭針で移
し、室温で20分間撹拌し、前記のように調製したアルキ
ニル塩化亜鉛の溶液を両頭針で加えた。反応混合物を室
温で18時間撹拌し、氷および3N塩酸30mlで反応を停止し
た。生成物をエーテル３×75mlで抽出することによって
回収した。エーテルフラクションを合し、飽和NaHCO3お
よび飽和NaCl溶液で連続して洗い、MgSO4で乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）およびHPLC
（ファットマン・パーティシル（Whatman Partisil）Ｍ
−9 10/50;ヘキサン中４％酢酸エチル）によって調製し
て、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H）、1.42（3H、ｔ、Ｊ〜7H
z）、1.93〜1.99（2H、ｍ）、3.03〜3.08（2H、ｍ）、
4.40（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、7.09（1H、ｄ、Ｊ〜8.4H
z）、7.22（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、2.1Hz）、7.56（1H、
ｄ、Ｊ〜2.1Hz）、7.59（2H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、8.04
（2H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）。
実施例４において調製した他の適当なエチニルチオク
ロマンおよび実施例５において調製した他の適当なハロ
−置換フェニルエステルを用いても、同様の方法で以下
のような化合物を合成し得る： エチル４−［4,4,7−トリメチルチオクロマン−６−
イルエチニル］ベンゾエート； エチル３−［4,4,7−トリメチルチオクロマン−６−
イルエチニル］ベンゾエート； エチル２−［4,4,7−トリメチルチオクロマン−６−
イルエチニル］ベンゾエート； エチル３−［4,4,7−ジメチルチオクロマン−６−イ
ルエチニル］ベンゾエート； エチル２−［4,4,7−ジメチルチオクロマン−６−イ
ルエチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−エチルチオクロマ
ン−６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−プロピルチオクロ
マン−６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオクロ
マン−６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル２−［４−（4,4−トリメチルチオクロマン−
６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−エチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテー
ト； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ブチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ペンチルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテー
ト； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート エチル２−［３−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル３−［４−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル３−［３−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル３−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル４−［４−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル４−［３−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル４−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル５−［４−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル５−［３−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル５−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4,7−トリメチルチオクロマン
−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−エチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ブチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ペンチルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート；および エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート。
実施例７ ジフェニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェ
ート テトラヒドロフラン100ml中の３−メチル−３−ブテ
ン−１−オール（アルドリッチ）12.2g（141.65mmol）
およびピリジン11.9g（150.44mmol）の氷***液に、テ
トラヒドロフラン100ml中のジフェニルクロロホスフェ
ート38.5g（143.21mmol）の溶液をアルゴン雰囲気中で
滴下した。混合物を３時間加熱還流し、次いで冷却およ
び濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキ
サン（1:1）400mlに溶解し、水２×200ml、飽和NaCl溶
液75mlで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、
淡黄色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.69（3H、）ｓ、2.37（2H、ｔ、Ｊ
〜7Hz）、4.32（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、4.72（1H、ｓ）、
4.80（1H）、7.10〜7.35（10H、ｍ）。
実施例８ 4,4−ジメチルクロマン アルゴン雰囲気中、塩化スズ34.95g（0.134mol）の入
った氷冷乾燥フラスコに、フェノール63.0g（0.669mo
l）を素早く加えた。混合物を０℃で0.5時間撹拌し、ジ
フェニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェー
ト（実施例７より）43.0g（0.135mol）および次いで二
硫化炭素5mlで処理した。混合物を室温で21時間撹拌
し、氷700gおよび1.5N−NaOH1に注いで反応を停止し
た。混合物をエーテル１×600mlおよび２×300mlで抽出
した。合したエーテルフラクションを、2N−NaOH、飽和
NaClで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン
中２％エーテル）によって精製して、無色油状物として
標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H）、1.80〜1.85（2H、
ｍ）、4.15〜4.20（2H、ｍ）、6.80（1H、dd、Ｊ〜8.1H
z、1.5Hz）、6.87（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.07
（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.26（1H、dd、Ｊ〜8.
1Hz、1.5Hz）。
フェノールの代わりに３−アルキルフェノールを用い
て、同様の方法により以下のような化合物を調製し得
る： 4,4,7−トリメチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ペンチルクロマン。
実施例９ 4,4−ジメチル−６−アセチルクロマン ニトロメタン70ml中の4,4−ジメチルクロマン（実施
例８より）7.94g（48.9425mmol）の撹拌した溶液に、ア
ルゴン雰囲気中、塩化アセチル4.0g（50.96mmol）およ
び次いで塩化アルミニウム6.8g（51mmol）を加えた。こ
れを室温で5.5時間撹拌し、次いで氷浴内で冷却し、6N
塩酸70mlをゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で
10分間撹拌し、エーテル100mlで処理し、有機相を分離
した。有機相を、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で
洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％
酢酸エチル）により精製した。次いで、球管蒸留（95〜
100℃;0.15mmHg）を行い、無色油状物として標記化合物
を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.40（6H）、1.95〜2.00（2H、
ｍ）、2.58（3H）、4.25〜4.30（2H、ｍ）、6.83（1H、
ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、7.62（1H、dd、Ｊ〜8.0Hz、1.5H
z）、8.00（1H、ｄ、Ｊ〜1.5Hz）。
実施例８において調製したいずれのクロマン化合物
も、同様の方法によりアセチル化合物に変換し得る。
実施例10 4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン 乾燥テトラヒドロフラン40ml中のジイソプロピルアミ
ン2.47（24.41mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中、−7
8℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム15.2ml（2
4.32mmol）を滴下した。混合物を−78℃で１時間撹拌
し、乾燥テトラヒドロフラン4ml中の4,4−ジメチル−６
−アセチルクロマン（実施例９より）4.98g（24.38mmo
l）の溶液を滴下した。溶液を−78℃で１時間撹拌し、
ジエチルクロロホスフェート4.2g（24.36mmol）で処理
した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で2.75時間
撹拌した。次いで、−78℃で、乾燥テトラヒドロフラン
80ml中のリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピ
ルアミン4.95g（48.92mmol）およびヘキサン中の1.6M n
−ブチルリチウム30.5ml（48.8mmol）を用いて調製した
もの］の溶液に、前記溶液を両頭針によって移した。冷
却浴を取り除き、混合物を室温で18時間撹拌し、次いで
水50mlおよび3N塩酸25mlで反応を停止した。混合物をペ
ンター２×100mlおよび３×50mlで抽出し、合した有機
フラクションを、3N塩酸、水、飽和NaHCO3および飽和Na
Cl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ
ン中の10％酢酸エチル）および球管蒸留（70℃、0.35mm
Hg）によって精製して、無色結晶固体として標記化合物
を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H）、1.81〜1.86（2H、
ｍ）、3.00（1H、ｓ）、4.19〜4.24（2H、ｍ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、7.22（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、2.
3Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜2.3Hz）。
実施例９において調製したいずれのアセチル化合物
も、同様の方法によりエチニル化合物に変換し得る。
実施例11 エチル４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニ
ル］ベンゾエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
クロマン（実施例10より）509.4mg（2.74mmol）の０℃
の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム1.72ml
（2.75mmol）を滴下した。この混合物を０℃で30分間お
よび室温で15分間撹拌し、再び０℃に冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン5ml中の溶融塩化亜鉛380mg（2.79mmol）
の溶液を両頭針で加えた。得られた溶液を、０℃で１時
間および室温で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラ
ン4ml中のエチル４−ブロモベンゾエート628.6mg（2.74
mmol）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン5ml中のテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム380mg（0.33m
mol）の懸濁液に両頭針で移し、室温で15分間撹拌し、
前記のように調製したアルキニル塩化亜鉛の溶液を両頭
針で加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、氷および3N
塩酸30mlで反応を停止した。混合物をエーテル３×75ml
で抽出し、エーテル抽出物を合し、飽和NaHCO3および飽
和NaCl溶液で連続して洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）によって更に精
製して、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H）、1.42（3H、ｔ、Ｊ〜7.
3Hz）、1.82〜1.86（2H、ｍ）、4.21〜4.25（2H、
ｍ）、4.40（2H、ｑ、Ｊ〜7.3Hz）、6.79（1H、ｄ、Ｊ
〜8.1Hz）、7.28（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、2.2Hz）、7.50
（1H、ｄ、Ｊ〜2.2Hz）、7.58（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、
8.03（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
実施例10において調製した他の適当なエチニルクロマ
ンおよび実施例５において調製した他の適当なハロ−置
換フェニルエステルを用いても、同様の方法で以下のよ
うな化合物を合成し得る： エチル４−［4,4,7−トリメチルクロマン−６−イル
エチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−エチルクロマン−
６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−プロピルクロマン
−６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル４−［4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロマン
−６−イルエチニル］ベンゾエート； エチル３−［4,4,7−トリメチルクロマン−６−イル
エチニル］ベンゾエート； エチル２−［4,4,7−トリメチルクロマン−６−イル
エチニル］ベンゾエート； エチル３−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチ
ニル］ベンゾエート； エチル２−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチ
ニル］ベンゾエート； エチル２−［４−（4,4,7−トリメチルクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−エチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−プロピルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ブチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ペンチルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［３−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］アセテート； エチル３−［４−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル３−［３−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル３−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］プロパノエート； エチル４−［４−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル４−［３−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル４−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ブタノエート； エチル５−［４−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル５−［３−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル５−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4,7−トリメチルクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−エチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−プロピルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ブチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ペンチルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト；および エチル２−［４−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト。
実施例12 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］安
息香酸および４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イルエチニル］安息香酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガス
を吹き込んだ。エタノール2ml中のエチル４−［（4,4−
ジメチルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート
（実施例11より）101.1mg（0.30mmol）の溶液に、エタ
ノールおよび水中の1.81M水酸化カリウム溶液0.7ml（1.
27mmol）をアルゴン雰囲気中で加えた。この混合物を室
温で60時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を水25ml
に溶解し、エーテル25mlで抽出し、エーテル抽出物を除
去した。水相を氷酢酸で酸性とし、エーテル４×50mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、水、飽和NaCl溶液で
洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、白色固
体として標記化合物を得た。
NMR（（CD3）2CO）：δ1.39（6H）、1.86〜1.90（2
H、ｍ）、4.23〜4.27（2H、ｍ）、6.79（1H、ｄ、Ｊ〜
8.4Hz）、7.28（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、1.9Hz）、7.50（1
H、ｄ、Ｊ〜1.9Hz）、7.61（2H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、8.0
8（2H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）。
同様の方法で、エチル４−［4,4−ジメチルチオクロ
マン−６−イルエチニル］ベンゾエート（実施例６よ
り）を用いて、４−［4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル］安息香酸を白色固体として得た。
NMR（（CD3）2CO）：δ1.34（6H）、1.93〜1.98（2
H、ｍ）、3.06〜3.10（2H、ｍ）、7.09（1H、ｄ、Ｊ〜
8.5Hz）、7.23（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、1.7Hz）、7.62（1
H、ｄ、Ｊ〜1.7Hz）、7.63（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、8.0
3（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）。
本発明のいずれのエステルも、同様の方法により対応
する酸に変換し得る。
実施例13 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］ベ
ンジルアルコール 250ml三つ口フラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
チルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム379.
5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰囲
気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル４
−（4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］ベン
ゾエート3.3441g（10mmol）の溶液を、温度が−60℃を
越えないような速度で滴下した。混合物を、−30℃で１
時間撹拌し、次いで、酢酸エチル300mg（3.4mmol）を加
えて、過剰の水素化物を分解した。次いで、飽和塩化ア
ンモニウム溶液3mlを加えて反応混合物を加水分解し、
温度を室温に戻した。次いで、混合物を濾過し、残渣を
エーテルで洗った。エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロ
マトグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、
標記化合物を得た。
同様の方法により、本発明の酸またはエステルを対応
する１級アルコールに変換し得る。
実施例14 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］−
１−アセトキシメチルベンゼン 塩化メチレン150ml中の、４−［4,4−ジメチルクロマ
ン−６−イルエチニル］ベンジルアルコール2.92g（10m
mol）、氷酢酸600mg（10mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.06g（10mmol）および４−ジメチルアミノ
ピリジン460mg（3.765mmol）の溶液を、室温で48時間撹
拌した。次いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチ
レン50mlで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグ
ラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化
合物を得た。
同様の方法で、本発明の１級アルコールをエステル化
し得る。
実施例15 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］−
ベンズアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチ
レン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.396g
（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷却
し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水素
化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５分
間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に10
分間撹拌した。塩化メチレン10ml中の４−［4,4−ジメ
チルクロマン−６−イルエチニル］ベンジルアルコール
2.92g（10mmol）の溶液を、５分間にわたって反応混合
物に加えた。混合物を更に15分間撹拌し、トリエチルア
ミン5.06g（50mmol）で処理した。次いで、冷却浴を取
り除き、混合物を室温に戻した。水30mlを混合物に加
え、更に10分間撹拌した。有機相を分離し、塩化メチレ
ン20mlで水相を抽出した。有機相を合し、希HCl、水お
よび希Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を
濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再
結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
本発明のいずれのアルコールも、同様の方法により酸
化して対応するアルデヒドに変換することができる。
実施例16 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］−
１−（１−ヒドロキシプロピル）ベンゼン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
実施例15において得られたカルボキシアルデヒド2.9g
（10mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷却浴
を取り除き、混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷
−塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液5mlを加
えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過し、残渣をエー
テル２×10mlで洗った。次いで、エーテル溶液を分離
し、MgSO4で乾燥し、エーテルを減圧下に除去した。ク
ロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製し
て、標記化合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドを用いても、同様の
方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。
実施例17 ４−［4,4−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］−
１−ジメトキシメチルベンゼン 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却
器およびディーン−スターク（Dean−Stark）装置を取
り付けた。フラスコに、４−［4,4−ジメチルクロマン
−６−イルエチニル］ベンズアルデヒド3.48g（12mmo
l）、無水メタノール4.80mg（15mmol）、ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物2mgおよび無水ベンゼン10mlの混合
物を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、ほぼ理論量の
水をディーン−スタークトラップに回収した。反応混合
物を室温に冷却し、10％水酸化ナトリウム溶液5mlおよ
び水２×5mlで洗浄し、MgSO4で乾燥した。次いで、溶液
を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフィ
ーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を
得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用い
ても、同様の方法により、対応するアセタールまたはケ
タールを得ることができる。
実施例18 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与す
ることが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 成 分 重量％ 溶液 レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 58.0 ポリエチレングリコール400NF 41.8 ゲル レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 97.8 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 (56)参考文献 特開 昭61−155340（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78737（ＪＰ，Ａ) Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，47［23 ］（1987）ｐ．6210−6215 Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，７ ［７］（1986）ｐ1175−1182

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （R1は水素または低級アルキルである。）； ｎは０〜5; Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数10もし
    くはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式アルコールまたはフェ
    ノールとのそのエステル、その非置換アミド、または炭
    素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは
    炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基とから誘
    導されるそのモノ−もしくはジ−置換アミドであるか、
    または −CH2OH、その低級アルキルエーテル、または炭素原子
    数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式酸または安息香酸との
    そのエステルであるか、または −CHO、またはその低級アルキルアセタール誘導体であ
    るか、または −COR2（R2は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４である。）、
    またはその低級アルキルケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する
    ことが治療として有効である疾病を処置するための薬剤
    組成物であって、式： （R1は水素または低級アルキルである。）； ｎは０〜5; Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数10もし
    くはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式アルコールまたはフェ
    ノールとのそのエステル、その非置換アミド、または炭
    素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは
    炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基とから誘
    導されるそのモノ−もしくはジ−置換アミドであるか、
    または −CH2OH、その低級アルキルエーテル、または炭素原子
    数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式酸または安息香酸との
    そのエステルであるか、または −CHO、またはその低級アルキルアセタール誘導体であ
    るか、または −COR2（R2は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４である。）、
    またはその低級アルキルケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。
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