KR960016543B1 - 레티노이드-유사활성을 가지며 페닐그룹과 헤테로이환식 그룹으로 이치환된 아세틸렌 - Google Patents

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Abstract

요약 없음

Description

레티노이드-유사활성을 가지며 페닐그룹과 헤테로이환식 그룹으로 이치환된 아세틸렌
본 발명은 레티노이드-유사활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 더 정확하게 본 발명은 치환된 에티닐페닐 작용기와 테트라히드로퀴놀 리닐, 티오크로마닐 또는 크로마닐그룹인 제2의 부분을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물의 산화물 특히, 티오크로마닐화합물이 산화물이 모(母) 화합물의 활성과 유사한 활성을 가질 것이라고 예상된다.
X가 테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐 또는 티오크로마닐 일반식 4-(2-4,4-디메틸-6-X)-2-메틸비닐)벤조산으로서 연골조직이 퇴화되는 것을 억제하는 유용한 카르복실산 유도체들이 1985년 1월 9일 공개된 유럽특허출원제 0133795호에 나타나 있다. J. Med, Chem., 27, 1516(1984)에 실린 M. I. Dawson의 논문에는 본원의 청구범위에 있는 화합물과 유사한 화합물이 기술되어 있으나, 그곳에서는 메틸-치환된 트랜스 이중결합대신에 아세틸렌 그룹을 사용하고 있다. 에틸벤조산 그룹을 갖는 테트라히드로나프탈렌 화합물이 나타나 있는 1986년 4월 2일 공개된 유럽특허출원 제176034A도 참조된다.
본 발명은 다음 일반식(I) 화합물 또는 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고 있다.
Figure kpo00001
이식에서 X는 S, O 또는 NP1(여기서, R1은 수소이거나 저급알킬이다)이며 ; R은 수소 또는 저급알킬이며 ; n은 0-5이고 ; A는 H, -COOH 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 혹은 아미드, 또는 -CH2OH이거나 이것의 에테르 혹은 에스테르유도체, 또는 -CHO 이거나 이것의 아세탈 유도체 또는 -COR2이거나 이것의 케탈 유도체[여기서 R2은 -(CH-2)mCH3이고 m은 0-4이다]이다.
두번째 양태로서 본 발명은 좌창, 다리에병, 건선, 어린선, 습진, 과민성 피부염 및 상피암과 같은 피부병을 치료하기 위한 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물들은 또한 관절병 및 다른 면역적 정해(예, 홍방성 낭창)을 치료하고, 상처의 회복을 촉진시키며 건안증(dry eye dyndrome)을 치료하고, 햇볕이 피부에 미치는 손상효과를 줄이는데에도 유용하다.
본 발명은 또는 일반식(I) 화합물과 제약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 이루어지는 제약학적제제에 관한 것이다.
또다른 양태로서 본 발명은 또한 일반식(I) 화합물과 일반식(II) 화합물을 Pd(PQ3)4(Q는 페닐임) 또는 유사한 착화합물의 존재하에서 일반식(III) 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(I) 화합물을 얻거나 ; 보호된 산, 알코올, 알데히드나케톤을 탈보호하거나, n이 0-4인 다음 일반식 화합물을 동족체화하여 일반식(I)의 산을 얻거나 :
Figure kpo00002
일반식(I)의 산을 염으로 전환시키거나 ; 산 부가염을 형성시키거나 ; 일반식(I)의 산을 에스테르로 전환시키거나 ; 일반식(I)의 산을 아미드로 전환시키거나 ; 일반식(I)의 산을 알코올이나 알데히드로 환원시키거나 ; 일반식(I)의 알코올을 에테르나 에스테르로 전환 시키거나 ; 일반식(I)의 알코올을 알데히드로 산화시키거나 ; 일반식(I)의 알데히드를 아세탈로 전환시키거나 ; 일반식(I)의 케톤을 케탈로 전환시켜 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
이 식에서, X'는 할로겐이며, I가 적합하고 ; n 및 A는 위에서 정의된 바와 같고 ; B는 H, 보호된 산, 알코올, 알데히드 또는 케톤이다.
본원에서 사용된 "에스테르"라는 용어는 전통적으로 유기화학에서 사용되는 이 용어의 정의내에 포함되는 화합물을 말한다. A가 -COOH인 경우, 이 용어는 그 작용기를 알코올로 처리함으로써 유도되는 생성물을 포함한다. A가 -CH2OH인 화합물로부터 에스테르가 유도되는 경우, 이 용어는 R이 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족, 또는 지방족-방향족 그룹인 일반식 -CH2OOCR의 화합물을 포함한다.
적합한 에스테르는 탄소원자수가 10개 또는 그 이하인 포화된 지방족 알코올이나 산 또는 탄소원자수가 5 내지 10개인 환식 또는 포화된 지방족 환식 알코올 및 산으로부터 유도된다. 특히 적합한 지방족 에스테르는 저급알킬산과 알코올로 부터 유도되는 것들이다. 본원 및 그 밖의 다른 곳에서 사용되는 저급 알킬은 탄소원자수가 1-6개인 것을 말하는 것이다. 또한 페닐 에스테르 저급 알킬페닐 에스테르도 적합하다.
아미드는 유기 화학에서 전통적으로 나타내는 의미를 나타내는 의미를 지닌다. 예컨대 아미드에는 비치환된 아미드가 모든 지방족 및 방향족 단일- 및 이중-치환된 아미드가 포함된다. 적합한 아미드는 저급알킬 치환된 아민 또는 저급알킬 지방족 환식 또는 방향족(예, 페닐)치환된 아민으로부터 유도되는 단일- 및 이중-치환된 아미드이다. 특히 적합한 아미드는 단일- 또는 이중- 저급알킬 치환된 아민으로부터 유도된 것이다. 또한 페닐이나 저급 알킬페닐아민으로 부터 유도된 단일- 및 이중-치환된 아미드도 적합하며 비치환된 아미드도 적합하다.
아세탈 및 케탈은 K가 (-OR2)인 일반식 -CK기를 포함하며, 이때 R는 저급알킬이다. 또한 K는 R1이 2-5탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌인 -OR1O-일 수도 있다.
제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 작용기 즉, 산 또는 아민작용기를 갖는 본 발명의 화합물에 대해 이러한 염을 제조할 수도 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 모(母)화합물의 합성을 유지하면서 이것이 투여되는 개체에서 어떠한 유해작용을 미치지 않는 염이면 가능하다.
산의 제약학적으로 허용되는 염은 유기염기나 염기로 부터 유도된다.
이 염은 일가 또는 다가 이이온일 수 있다. 산기능과 관련되는 경우 무기 이온, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이 특히 유익하다. 유기염은 아민 특히 단일-, 이중 및 삼중 알킬아민이나 에탄올 아민과 같은 암모늄염으로 제조되기도 한다. 염은 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들로 형성될 수도 있다. 산부가염이 아민으로 부터 형성될 경우, 모든 무기 또는 유기산이 사용될 수 있다. 적합한 염은 염화 수소염, 황산염, 인산염 및 일가산 또는 이가산인 탄소수가 2개 내지 6개의 단순 유기산의 염이다. 제4급 암모늄 화합물은 요오드화 메틸등과 같은 알킬화로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 적합한 화합물은 (CH2)n-A라고 표시되는 기가 페닐 고리상의 에티닐그룹에 대해 파라이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; A는 -COOH, 또는 이의 알카리 금속염 또는 유기아민염이거나 저급알킬 에스테르 또는 -CH2OH 및 이의 저급알킬 에스테르와 에테르이다. 더욱 적합한 화합물들은 다음과 같다 :
4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조산 ; 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일에테티닐]-벤조에이트 ; 에틸 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ; 및 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-벤조산.
본 발명의 화합물은 치료될 증세, 치료되는 특정부위, 약제의 투여량등과 같은 것들을 고려하여 전신적으로나 국소적으로 투여될 수 있다.
피부병의 치료에 있어, 심한 낭포성 좌창을 치료하는 경우 국소적으로 약제를 투여하는 것이 대체로 좋으며, 경구투여도 가능하다. 용액, 현탁액, 겔, 연고등과 같은 일반적인 국소제제가 사용될 수 있다.
이러한 국소제제의 제조법은 예로써, 펜실바니아주, 이스톤 소재의 Mack Publishing Company 발행 Remingion's Pharmaceutical Science에 예시된 바와 같이 제형분야에 널리 공지되어 있다.
국소적으로 사용하기 위하여서, 본 발명 화합물들은 분말이나 분무형태 특히 에어조졸 형태로 투여할 수도 있다.
약제를 전신으로 투여할 경우 분말, 환약, 정제 같은 것으로 제형하며 경구투여용인 시럽이나 엘릭서로써 조제한다. 정맥내 또는 복강내로 투여할 경우는 주사로써 투여할 수 있는 용액이나 현탁액으로 제조한다. 어떤 경우에는 피부하에 축적하거나 근육내 주사하기 위해서 이 화합물들을 좌약 형태나 지방성 제제로써 제형하는 것이 유용하기도 하다.
피부 마름증을 치료하고 빛에 대해 보호한다는 이차적인 목적을 위해서 다른 약제를 이러한 국소제제에 가할 수도 있으며 ; 피부병치료, 감염방지, 자극이나 염증 및 유사한 현상을 줄이기 위해서 다른 약물처리를 할 수도 있다.
레틴산-유사화합물에 의해 치료가 가능하다고 알려진 피부병이나 다른 증상들은 본 발명의 화합물 하나 또는 그 이상을 치료하기에 효과적인 양만큼 투여함으로써 치료할 수 있을 것이다. 치료농도는 특정한 증세를 저하시키거나 그것의 발전을 지체시키는 작용을 하는 농도가 될 것이다. 어떤 경우, 특정한 증세가 시작되는 것을 막기 위한 예방법에 약제가 사용될 수도 있다. 소정의 치료농도는 증세에 따라 다양할 수 있으며 어떤 경우에는 질병의 중등도 및 치료받는 환자의 감수성에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 소정의 치료농도는 통상의 진단을 통해 그 시간과 장소에서 정하는 것이 좋을 것이다.
그러나 좌창이나 다른 피부병의 치료에 있어 체중단 0.001 내지 5% 적합하기로는 0.001 내지 1%를 포함하는 제제가 치료하기에 효과적인 농도가 될 것이다. 전신으로 투여될 경우에는 대부분 하루에 체중 kg당 0.01 내지 100mg, 적합하기로는 0.1 내지 10mg/kg 정도가 치료가 예방작용을 한다.
오르니틴 데카르복실라제에 대한 레틴산 작용과 관련된 레틴산 활성의 전형적인 측정으로 본 발명 화합물들의 레틴산 활성을 확인했다.
레틴산과 세포증식의 감소사이의 상관관계에 관한 최초의 연구는 Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201에서 베르마와 보우트웰(Verma & Butwell)에 의해 행해졌다. 폴리아민 생체 합성에 앞서 오르니틴 데카르복실라제(ODC) 활성이 증가함을 이 문헌이 밝히고 있다. 폴리아민 합성의 증가는 세포증식가 연관될 수 있다는 것이 이밖의 다른 곳에서 확증되었다. 따라서, 만일 ODC 활성이 억제될 수 있다면 세포의 과잉 증식을 조절할 수 있게 된다. ODC 활성이 증가하는 모든 경우가 공지되어 있지는 않지만, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)가 ODC 활성을 증가시킴이 공지되었다. 레틴산은 TPA로써 ODC 활성의 유도를 억제한다. 본 발명의 화합물도 문헌[Cancer Pes : 1662-1670,1975]에 기술된 방법에 따른 분석에 의해 입증된 바와같이 ODC의 TPA 유도를 억제한다.
본 발명의 화합물은 여러가지 상이한 합성화학 경로에 의해 제조될 수 있다. 본 발명을 예증하기 위해서 실제로 이러한 합성을 행했을때 일반식(I) 화합물을 생성한다고 증명된 일련의 단계들을 본원에서 간단히 나타내었다. 본원에서 기술된 조건들이 일반식(I)의 모든 화합물에 대해 일반적으로 적용될 수 있는 특정양태임을 합성 화학자는 쉽게 알 것이다.
X가 황인 일반식(I) 화합물은 반응도식 I에 의해서 제조된다.
Figure kpo00004
이 식에서 n은 0-5, R은 수소 또느 저급알킬, A는 H, 또는 보호되는 산, 알코올, 알데히드 또는 케톤이며, Q는 페닐이다. X'는 Br, Cl 또는 I가 될 수 있으나, n이 0인 경우에는 Br과 I가 그리고 n이 1-5인 경우에는 I가 적합하다.
반응도식 I에 나타난 합성에 적용할 수 있는 일반화된 반응조건을 아래에 나타내었다. 일반식(I)의 티오페놀을 먼저 환류하의 극성용매(에, 아세톤)중에서 거의 동몰량의 알카리 금속수산화물, 바람직하게는 수산화나트룸과 같은 강염기로 약 1 내지 4시간동안, 바람직하게는 2.5시간 동안 처리한다. 그 이후에 일반식(2)인 1-브로모-3-메틸-2-부텐(Aldrich)을 동몰량으로 처리하고, 용매중에 용해시킨다. 약 2일 동안 환류시킨 다음 용액을 실온에서 다시 24시간 동안 교반해주어 일반식(3) 화합물이 형성되게 한다. 생성물을 통상적인 방법으로 분리한다.
위에서 형성된 설피드를 불활성 대기하의 인산이 존재하는 상태에서 오산화인으로 처리하여 고리를 폐쇄해서 일반식 4의 티오크로만을 얻는다. 먼저 설피드를 벤젠, 톨루엔등과 같은 불활성 용매중에 용해시킨 다음 진한 인산과 함께 오산화인을 소량 처리한다. 용액을 아르곤이나 질소와 같은 불활성 가스하에서 24시간 이하 동안 교반하면서 환류가열한다. 그 다음에 생성물을 회수하여 통상적인 방법으로 정제한다.
일반식(5)의 케톤은 티오크로만을 염화 알루미늄 존재하에서 염화아세틸로 처리하여 얻어진다. 극성의 불활성 용매내의 염화알루미늄 현탁액은 불활성 대기하에서와 저하된 온도 즉, -10 내지 10℃에서 제조한다. 불활성 대기는 아르곤이나 질소가 될 수 있으며, 아르곤이 적합하다. 염화메틸렌 같은 용매에서 반응은 쉽게 행해진다. 염화알루미늄 현탁액에 적하깔대기나 유사한 장치로 티오크로만과 염화아세틸을 가한다. 티오크로만 물질에 비하여 약 5% 몰과량의 염화아세틸과 약 10% 몰과량의 염화알루미늄을 사용한다. 10-50℃의 온도에서 0.5-4시간 동안 진탕(교반)하여 반응을 행한다. 실온에서 약 2시간 반응시키는 것이 더 좋다. 그 다음 물과/또는 얼음을 반응물을 냉각시키고 생성물을 추출한 다음 증류나 다른 적절한 방법으로 정제한다.
일반식(6)의 아세틸렌 작용기는 불활성 대기하의 저하된 온도에서 리튬디이소프로필아미드나 유사한 염기에 의해 도입된다. 반응은 디알킬에테르나 환식 에테르 즉, 테르라히드로푸란, 피란등과 같은 에테르-형태의 용매에서 행해진다.
더 정확하게 설명하면, 리튬디이소프로필아미드는 테트라히드로푸란과 같은 무수용매에서 디이소 프로필 아민을 섞어준다음 불활성 대기하에서 약 -70 내지 -50℃까지 냉각시켜줌으로써 동일 반응계에서 생성된다. 적절한 용매에서 n-부틸리튬같은 알칼리튬 화합물 동몰량을 저하된 온도에서 가하고 적당한 시간 동안 혼합하여 리튬디이소프로필아미드(LDA)를 형성한다. 일반식(5)의 케톤(최소한 10%몰 과량)을 반응 용매에 용해시키고 그 용액을 LDA 온도까지 냉각시켜 용액에 가한다. 짧게 섞어준 다음, 용액을 약 20% 몰과량의 디알킬클로로포스페이트, 적합하기로는 디에틸클로로포스페이트로 처리하다.
그 다음 반응 용액을 점차적으로 실온까지 올려준다. 그 후 이 용액을 볼활성 대기, 적절하기로는 아르곤 하의 낮은 온도(예, -78℃)에서 무수용매를 사용하여 동일 반응계내에서 제조된 두번째 리튬 디이소프로필아미드 용액에 가한다. 그 다음에 반응 혼합물을 다시 실온까지 올려서 장시간 동안, 적절하기로는 10 내지 20시간이고 가장 좋기로는 약 15시간동안 교반시킨다. 그후 용액을 산성화시키고 통상적인 방법으로 생성물을 회수한다.
일반식(7) 화합물은 물과 산소가 없는 상태에서 제조한다. 용매로써는 디알킬에테르나 푸란이나 피란, 특히 테트라 히드로푸란같은 환식 에테르 같은 무수 에테르 형태의 용매를 사용한다. 먼저 일반식(6) 화합물을 아르곤이나 질소같은 불활성 대기하에서 제조한 다음 n-부틸리튬과 같은 강염기를 가한다(약 10%몰과량). 이 반응은 약 -10 내지 +10℃의 낮은 온도에서 시작하며 약 0℃가 좋다. 반응 혼합물을 약 30분 내지 2시간 정도의 짧은 시간 동안 교반한 다음 반응용매에 녹아서 융합된 10% 몰과량의 염화아연으로 처리한다. 이 혼합물을 처음 시작 온도에서 약 1-3시간 동안 더 교반한 다음 약 10-40분 동안 온도를 상온까지 올려준다.
일반식(I) 화합물은 일반식(7)의 ZnCl염을 A가 수소 또는 보호되는 산, 알코올, 알데히드나 케톤 또는 수소인 일반식(8)의 할로겐 치환된 페닐-기본의 단편과 커플링시켜서 제조한다. 산, 알코올, 알데히드 또는 케톤인 이들 출발물질들은 모두 화학 제조업자로 부터 구입할 수 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 염화티오닐 존재하의 적절한 알코올 용액에서 산을 재환류시켜서 에스테르화 한다. 2-5시간동안 환류시켜 주어서 원하는 에스테를 얻는다. 에스테르를 회수하여 통상적인 방법으로 정제한다. 알코올, 알데히드 및 케톤은 문헌[McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 and Protection Groups, Ed, Greene, John Wiley & Sons, 1981]에 기술된 것과 같은 공지된 방법에 의해 각각 에테르와 에스테르, 아세탈 또는 케탈을 형성함으로써 보호될 수 있다.
이러한 화합물들을 구입할 수 없을 경우 n가를 증가 시키기 위해서는, 할로겐이 치환된 벤조산이나 페닐알킬산 동족체를 아른트-이스터(Arndt-Eistert) 상태하에서 계속적으로 처리하여 동족체화시켜야 한다. 그 다음에 이산들을 전술한 공정에 나타나 있는 일반적인 방법으로 에스테르화시킨다. 또한 이러한 산들로부터 그에 상응하는 알코올 이나 알데히드를 제조한 다음 에스테르화하거나 아세탈을 형성 또는 유사한 보호반응을 하는 것이 다음의 커플링 반응에 사용되기도 한다.
일반식(I)을 제조하기 위해서(커플링 반응으로), 먼저 일반식(8)을 무수반응 용매에 용해시킨다. 일반식(8) 화합물은 일반식(7) 화합물과 유사한 몰농도로 사용한다. 이 용액을 약 -10 내지 10℃에서 반응 용매내의 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐 현탁액(반응물에 비해 약 5 내지 10%몰농도)에 넣는다. 이 혼합물을 약 15분 동안 짧게 교반한다. 이 혼합물을 제조한 바로 다음에 예비 제조된 일반식(7)의 화합물을 실온에서 가한다. 이 용액을 실온에서 약 15 내지 25시간의 장시간동안 교반한 다음 산으로 반응물로 냉각시키고 생성물을 분리한 다음 통상적인 방법으로 정제하여 일반식(I) 화합물을 얻는다.
n이 1-5인 화합물을 제조하는 또하나의 방법은 n=0이고 A가 산작용기인 일반식(I) 화합물을 상기했던 아른트 이스트법으로 동족체화 하는 것이다.
X가 산소인 일반식(I) 화합물은 반응도식 II로 제조한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
이식에서, n은 0-5, R은 수소 또는 저급알킬, A는 H, 또는 보호되는 산, 알코올, 알데히드 또는 케톤이며 Q는 페닐이다. X'는 Br, Cl 또는 I가 될수 있으나 n이 0인 경우에는 Br과 I가 그리고 n이 1-5인 경우에는 I가 적합하다.
이 화합물들은 다음과 같이 제조된다. 일반식(11)의 인산염은 그에 상응하는 디페닐클로로포스페이트와 알드리치로 부터 구입할 수 있거나 공지방법으로 제조되는 3-메틸-3-부텐-1-올로 부터 제조한다.
일반식(11)의 화합물은 약 -10 내지 10℃까지 냉각된 불활성 대기하에서 약 10%과량의 피리딘에 일반식(10)의 알코올을 용해시킴으로써 제조하는 것이 좋다. 그 다음에 이 용액을 불활성 대기하에서 동량의 반응 용매내의 디페닐클로로포스페이트의 용액에 적가한다. 알코올에 대하여 약 2-5% 몰과량의 디페닐클로로포스페이트를 사용한다. 대기는 아르곤, 질소 또는 다른 불활설기체이다. 혼합물을 약 1 내지 5시간, 적합하기로는 약 3시간 동안 환류가열하여 반응을 일으킨다. 그 다음에 통상적인 방법으로 생성물로 회수한다.
앞단락에서 얻은 디페닐포스페이트 에스테르(일반식 11)를 페놀과 반응시켜 일반식(12)을 형성한다. 예로써, 페놀을 -10 내지 10℃까지 냉각된 아르곤하에서 염화주석(IV)을 포함하고 있는 플라스크에 가한다. 저하된 온도에서 15분 내지 1시간 동안 이 혼합물을 충분히 섞어준 후에 저하된 온도에서 인산염을 가한다. 이 두단계는 아르곤이나 질소와 같은 불활성 대기하에서 행해준다. 인산염을 다 첨가한 다음 혼합물을 24시간 동안 상온에서 교반한다. 반응물로 수성알카리 금속 염기의 묽은용액이나 유사한 것으로 냉각시킨다. 추출 및 다른 통상적인 방법에 의해 생성물로 회수한다.
그후에 일반식(12) 화합물을 케톤, 아세틸렌화합물 및 이의 ZnCl염을 제조하기 위해서 언급한 것과 동일한 방법으로 계속하여 처리하고, 커플링 반응을한 다음에 반응도식 I에 있는 일련의 단계들에 의해 일반식(I) 화합물을 형성한다.
X가 질소인 경우, 이러한 화합물들은 다음의 반응도식에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
이식에서, n은 0-5, A는 H 또는 보호되는 산, 알코올, 알데히드 혹은 케톤이다. R2는 수소 또는 -COCH3와 같은 보호 그룹이 될 수 있다.
X'는 Br, Cl 또는 I일 수 있으나, n이 0일 경우에는 Br과 I가 그리고 n이 1-5일 경우에는 I가 적합하다.
X가 질소인 테트라히드로퀴놀린 잔기는 1985년 9월 1일 공개된 유럽특허출원제0130795호에서 기술된 방법에 의해서 제조된다. 먼저, 3-메틸클로토노일 염화물을 아닐린과 반응시켜 아미드(일반식 18)를 얻는다. 그 다음에 이 아미드를 용매가 없는 상태에서 알루미늄을 사용하여 환식화하여 일반식(19)를 얻는다. 수소화리튬알루미늄이나 이와 유사한 형태의 다른 허용 가능한 환원제를 사용하여 적절하기로는 디에틸에테르와 같은 불활성 용매중에서 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 환원시킨다. 피리딘과 같은 극성용매중에서 염화 아세틸을 사용하여 이 아민을 아세틸화한다. 그 다음에 이 보호되는 아민을 염화알루미늄의 존재하에서 아세틸화시켜서 일반식(21) 화합물을 얻는다. 일반식(21) 화합물을 염기 가수분해하여 일반식(22)의 2차 아민을 얻는다. 일반식(6) 및 (7) 화합물을 제조하기 위해 반응도식 I에서 언급한 것과 같이 일반식(22) 화합물을 처리하여 각각 일반식(23)과 (24)화합물을 제조한다. 일반식(25) 화합물을 앞에서 언급한 것처럼 커플링하여 일반식(1) 화합물을 얻는다.
일반식(I)로 부터 유도되는 산과 염은 그에 상응하는 에스테르로 부터 쉽게 얻을 수 있다. 알카리 금속염으로 염기성 비누화하면 산을 얻게 된다. 예로써, 일반식(I)의 에스테르를 실온의 불활성 대기하에서 알칸올과 같은 용매에 수산화 칼륨같은 염기 약 3몰과량과 함께 용해시킬 수 있다. 이 용액을 약 15 내지 20시간 정도의 장시간 동안 교반하고, 냉각하고, 산성화한 다음 통상적인 방법으로 가수분해물을 회수한다.
아미드는 본 분야에 공지된 적당한 아미노화 방법으로 제조한다.
이러한 화합물을 제조하는 한가지 방법은 산을 산염화물로 전환시킨 다음에 그 화합물을 수산화암모늄이나 적절한 아민으로 처리해준다.
예를들어 산을 실온에서 약 30분 동안 에탄올성 KOH(약 10% 몰과량)과 같은 알코올성 염기용액으로 처리한다. 용매를 제거하고 유기용매(예, 디에틸 에테르)에 잔류물을 용해시킨 후 디알킬포름 아미드로 처리한 다음 10배 과량의 염화옥살릴로 처리한다. 이 모든것은 -10 내지 10℃의 적당히 낮아진 온도에서 행한다. 제일 나중에 언급했던 용액을 낮아진 온도에서 1-4시간 동안, 적절하기로는 2시간 동안 교반해 준다. 용매를 제거하여 얻은 잔사를 벤젠과 같은 불활성 유기 용매중에 용해시키고 약 0℃로 냉각시킨 다음 진한 수산화암모늄으로 처리한다. 생성된 혼합물을 감온에서 1 내지 4시간 동안 교반시킨다. 생성물은 통상의 방법으로 교반시킨다.
알코올을 그에 상응하는 산을 염화티오닐로써 산염화물로 전환시키거나 다른 방법(J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company)으로 산 염화물로 전환시킨 다음 산 염화물을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜서(상기 March의 1124페이지) 그에 상응하는 알코올을 제조한다. 또 다른 방법으로 에스테르를 낮은 온도에서 수소화리튬알루미늄으로 환원시키기도 한다. 이러한 알코올들을 월리암선 반응조건(상기 마아치의 357페이지)에서 적절한 알킬할로겐화물로 알킬화시켜서 상응하는 에테르를 얻는다. 이 알코올들을 산촉매나 디시클로헥실카르보디이미드와 디메틸아미도피리딘의 존재하에서 적절한 산으로 반응시켜 에스테르로 전환시킬 수 있다.
알데히디는 염화메틸렌에서 중크롬산피리디늄 같은 순환 산화제를 사용하거나(Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) 염화메틸렌에서 디메틸설폭시드/염화옥살릴을 사용하여(Omura, K., Swen, D. Tetrahedron, 1978, 34 1651) 그에 상응하는 일차 알콜로 부터 제조될 수 있다.
아세탈이나 케탈은 상기 마아치의 810페이지에 나타나 있는 방법에 의해 그에 상응하는 알데히드나 케톤으로 부터 제조할 수 있다.
다음의 실시예들은, 발명을 예증하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드
100ml 아세톤중의 티오페놀 14.91g(135.324mmol)과 NaOH 5.5g(137.5mmol)이 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열한 다음 20ml 아세톤중의 1-브로모-3-메틸-2-부텐 20g(134.19mmol)의 용액으로 적가하여 처리한다. 이 용액을 40시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 진공상태에 용매를 제거하고 물중에 잔류물을 항침시킨 후 3×50ml 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 5% NaOH 용액 3×30ml, 물과 NaCl 포화용액으로 세척하고(MgSO)로 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물을 규조토 증류(80℃,0.75mm)에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. PMR(CDCl3)δ : 1.57(3H,s), 1.69(3H,s), 3.52(2H,d,J-7Hz), 5.29(1H,t,J-7.7Hz), 7.14(1H,t,J-7.0Hz), 7.24(2H,t,J-7.0Hz), 7.32(2H,d,J-7.0Hz).
유사한 방법을 사용하고, 단지 티오페놀 대신에 적절한 3-알킬티오 페놀을 사용하여 다음 화합물을 제조할 수 있다.
3-메틸페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 ;
3-에틸페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 ;
3-프로필페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 ;
3-부틸페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 ;
3-펜틸페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 ; 및
3-헥실페닐-3-메틸부트-2-에닐설피드 .
실시예 2
4,4-디메틸티오크로만
160ml 벤젠내의 페닐-3-메틸부트-2-에틸설피드(실시예 1에서 제조) 15.48g(86.824mmol)의 용액에 오산화인 12.6g(88.767mmol)과 85% 인산 11ml를 계속해서 가한다. 이 용액을 아르곤하에서 20시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시킨 다음 실온까지 냉각시킨다. 상등 유기층을 경사시키고, 시럽같은 잔류물을 3x 50ml 에테르로 추출한다. 유기단편을 합하여 물, NaHCO3포화용액과 NaCl 포화용액으로 세척한 다음(MgSO4)로 건조시킨다. 진공상태에서 용매를 제거하고 규조토 증류(80℃, 0.5mm)로 잔류물을 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. PMR(CDCl3): δ1.30(6H,S), 1.90-1.95(2H,m), 2.95-3.00(2H,m), 6.96-7.00(2H,m), 7.04-7.07(1H,m), 7.30-7.07(1H,m).
이 방법을 사용하여 다음의 화합물로 예시되는 6-위치알킬 동족체를 제조할 수 있다.
4,4,7-트리메틸티오크로만 ;
4,4-디메틸-7-에틸티오크로만 ;
4,4-디메틸-7-프로필티오크로만 ;
4,4-디메틸-7-부틸티오크로만 ; 및
4,4-디메틸-7-헥실티오크로만 .
실시예 3
4,4-디메틸-6-아세틸티오크로만
벤젠 65ml내의 4,4-디메틸티오크로만(실시예 2에서 제조) 14.3g(80.21mmol)와 염화아세틸 6.76g(86.12mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고 염화 제2주석 26.712g(102.54mmol)으로 적가하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 물 65ml와 진한 염화수소 33ml로 처리하고 0.5시간 동안 환류가열한다. 실온까지 냉각한 후에 유기층을 분리하고 수성층을 5x50ml 벤젠으로 추출한다. 회수된 유기분획을 합하여 5% 탄산나트륨 용액, 물, NaCl 포화용액으로 세척한 다음(MgSO4)로 건조한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 ; 헥산중의 5% 에틸아세테이트)로 정제한 다음 규조토 증류(150C, 0.7mm)를 행하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. PMR(CDCl3):δ1.35(6H,s), 1.92-1.98(2H,m), 2.54(3H,s), 3.02-3.08(2H,m), 7.13(1H,d,J-8.6Hz), 7.58(1H,dd,J-8.6Hz,2Hz), 7.99(1H,d,J-2Hz).
이와 동일한 방법을 사용하여 실시예 2에서 제조된 화합물로부터 6-아세틸화하불을 형성할 수 있다.
실시예 4
4,4-디메틸-6-에티닐티오크로만
-78℃의 아르곤하에서 30ml 무수 테트라히드로 푸란내의 디이소프로필아민 1.441g(14.2405mmol)의 용액에 헥산내의 1.6M(14.4mmol)n-부틸리튬 9ml를 적가한다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 무수 테트라히드로푸란 5ml중의 4,4-디메틸-6-아세틸티오크로만 2.95g(13.389mmol)의 용액을 적가하여 처리한다. -78℃에서 다시 1시간 동안 교반한 후에 용액을 디에틸클로로포스페이트 2.507g(14.53mmol)으로 처리하고 실온까지 올려주어서 3.75시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 이 용액을 끝이 이중으로된 바늘을 사용하여 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 60ml내의 리튬 디이소프로필아미드의 용액[헥산에서 디이소프로필아민 2.882g(28.481mmol)과 n-부틸리튬 1.6M(28.8mmol)를 이용하여 상기한 바와 같이 제조됨]에 옮긴다. 냉각조를 제거하고 실온에서 15시간 동안 용액을 교반시킨 다음에 물로 냉각시키고 3N의 염화수소로 pH1까지 산성화시킨다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음에 물 65ml와 진한 염화수소 33ml로 처리하고 0.5시간 동안 환류에서 가열한다. 실온까지 냉각시킨 다음에 유기층을 분리하고 수성층은 5x50ml 벤젠으로 추출한다. 회수된 유기분획을 합하여 5%탄산나트륨 용액, 물, NaHCO 포화용액으로 세척하고(MgSO)로 건조시킨다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 섬광크로마토그래피(실리카 ; 헥산에서 5% 에틸아세테이트)로 정제하고 규조토 증류(150℃,0.7mm)하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. PMR(CDCl3):δ1.34(6H,s), 1.94-.99(2H,m), 3.04-3.08(3H,m), 7.06(1H,d,J-8.4Hz), 7.17(1H,dd,J-8.4Hz,2.1Hz),7.51(1H,d,J-2Hz)
실시예 3에서 제조된 모든 아세틸 그룹을 동일한 방법으로 에티닐 작용기로 전환시킬 수 있다.
실시예 5
에틸-4-요오드벤조에이트
절대 에탄올 100ml내의 4-요오드벤조산 10g(40.32mmol)의 현탁액에 염화티오닐 2ml를 가한 다음 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 100ml 에테르로 용해시킨다. 에테르 용액을 포화된 NaHCO3와 포화된 NaCl용액으로 세척하고(MgSO4)로 건조한다.
그 다음에 용매를 진공상테에서 제거하고 잔류물은 규조토 증류(100℃ ; 0.55mm)를 하여 무색 기름인 표제화합물을 얻었다.
PMR(CDCl) : 1.42(3H,t,J-7Hz), 4.4(2H,q,J-7Hz), 7.8(4H).
동일한 방법을 사용하고, 4-요오드벤조산 대신에 적절한 산을 사용하여 다음의 화합물을 제조할 수 있다 ;
에틸 4-요오드페닐아세테이트 ;
에틸-3-(4-요오드페닐)프로피오네이트 ;
에틸-4-(4-요오드페닐)부타노에이트 ; 및
에틸-5-(4-요오드페닐)펜타노에이트.
실시예 6
에틸 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일-에티닐]벤조에이트
이 공정에 사용하는 반응용기는 진공하에서 불꽃 건조시키고 모든 조작은 산소가 없는 아르곤이나 질소대기에서 행한다. 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 4ml내의 4,4-디메틸-6-에티닐-티오크로만 533.9mg(2.6389mmol)용액에 헥산내의 1.6M)2.72mmol)n-부틸리튬 1.7ml를 적가한다. 이것을 10분 동안은 0℃에서 교반시키고 다시 15분은 실온에서 교반시킨 후 0℃로 낮추어진 다음 끝이 이중으로된 바늘을 사용하여 무수 테트라히드로푸란 4ml내에 융합된 ZnCl2410mg(3.005mmol)용액으로 적가한다. 그후에 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 무수테트라히드로푸란 4ml내의 에틸 4-요오드 벤조에이트(실시예 5로부터) 724.4mg(2.6243mmol)용액을 끝이 이중으로 된 바늘로 무수테트라히드로푸란 5ml내의 테트라 키스트리페닐포스핀 팔라듐 520mg(0.45mmol)의 현탁액에 옮기고 20분 동안 실온에서 교반시킨 다음 끝이 이중으로된 바늘을 사용하여 위에서 제조된 알키닐 징크용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 30ml 3N 염화수소로 냉각시킨다. 3x75ml 에테르로 추출하여 생성물을 회수한다. 에테르 단편을 합하여 포화된 NaCl 용액과 포화된 NaHCO3로 세척하고(MgSO4)로 건조한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 섬광크로마토그래피(실리카 ; 헥산에서 5% 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제한 다음 HPLC(왓트만 파티실 M-9 10/50 ; 헥산에서 4% 에틸 아세테이트)를 해주어서 무색의 기름인 표제화합물을 얻었다.
PMR(CDCl3):δ1.36(6H), 1.42(3H,t,J-7Hz), 1.93-1.99(2H,m), 3.03-3.08(2H,m), 4.40(2H,q,J-7Hz), 7.09(1H,d,J-8.4Hz), 7.22(1H,dd,J-8.4Hz, 2.1Hz),7.56(1H,d,J-2.1Hz), 7.59(2H,d,J-7.8Hz), 8.04(2H,d,J-7.8Hz)
실시예 4에서 얻을 수 있는 적절한 에티닐티오 크로만과 실시예 5에서 얻을 수 있는 적절한 할로-치환된 페닐 에스테르로 치환하고 이 방법을 사용해서 다음의 화합물을 제조할 수 있다.
에틸 4-[4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 3-[4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 3-[4,4,-디메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4,4,-디메틸티오크로만-6-일에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4,-디메틸-7-에틸티오크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4,-디메틸-7-프로필티오크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4,-디메틸-7-헥실티오크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-에틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-프로필티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-부틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-펜틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-헥실티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 3-[4-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 3-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 3-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 4-[4-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 4-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 5-[4-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 5-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 5-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-에틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-프로필티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-부틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-펜틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-헥실틸티오크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
실시예 7
디페닐-3-메틸-3-부텐-1-일 포스페이트
테트라히드로푸란 100ml내에서 얼음으로 냉각된 3-메틸-3-부텐-1-올(알드리쉬)12.2g(141.65mmol)과 피리딘 11.9g(150.44mmol)의 용액에 아르곤하에서 테트라히드로푸란 100ml내의 38.5g(143.21mmol)디페닐클로로포스페이트 93 용액을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열한 다음 냉각하고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 1 : 비율의 에테르와 핵산 400ml에 잔류물을 용해시킨 다음 2x200ml 물과 75ml의 포화된 NaCl 용액으로 세척하고(MgSO4)로 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하여 엷은 노란색 기름인 표제 화합물을 얻었다.
PMR(CDCl3):δ1.69(3H,s), 2.37(2H,t,J-7Hz), 4.32(2H,q,J-7Hz), 4.72(1H,s), 4.80(1H,s), 7.10-7.35(10H,m).
실시예 8
4,4-디메틸크로만
제4가 염화주석화합물 34.95g(0.134mol) 포함하고 있는 건조되고 얼음으로냉각된 플라스크에 아르곤하에서 페놀 63.0g(0.669mmol)을 빠르게 가한다. 0℃에서 0.5시간 동안 혼합물을 교반시킨 다음 디페닐-3-메틸-3-부텐-1-일 포스페이트 43.0g(0.135mmol)으로 처리한 후 5ml 이황화탄소로 세정한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 700g의 얼음과 11의 1.5N NaOH상에 냉각시킨다. 1x600ml와 2x300ml 에테르로 혼합물을 추출한다. 합한 에테르 단편을 2N NaOH, 포화된 NaCl로 세척하고 (MgSO4)로 건조시킨다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 섬광 크로마트그래피(실리카 ; 헥산에서 2% 에테르)로 잔류물을 정제하여 무색의 기름인 표제화합물을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ : 1.34 AE6HCA 1°80-1°85 AE2HA mCA 4°15-4°20 AE2HA mCA 6°80 AE1HA ddA J~8.1Hz, 1.5Hz), 6.87(1H,td, J~8.1Hz, 1.5Hz), 7.07(1H,td, J~8.1Hz, 1.5Hz), 7.26(1H,dd,J~8.1Hz, 1.5Hz).
페놀 대신에 그에 상응하는 3-알킬페놀을 사용하고 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조할 수 있다.
4,4,7-트리메틸크로만 ;
4,4-디메틸-7-에틸크로만 ;
4,4-디메틸-7-프로필크로만 ; 및
4,4-디메틸-7-펜틸크로만 .
실시예 9
4,4-디메틸-6-아세틸크로만
니트로메탄 70ml에서 4,4-디메틸크로만 7.94g(48.9425mmol)이 교반된 용액에 아르곤하에서 염화 아세틸 4.0g(50.96mmol)을 가한 다음 염화알루미늄 6.8g(51mmol)을 가한다. 이것을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음 얼음조에서 냉각하고 6N의 염화수소 70ml로 천천히 처리한다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음 100ml 에테르로 처리하고 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 포화된 NaHCO3와 포화된 NaCl 용액으로 세척하고(MgSO4)로 건조한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 섬광크로마토그래피(실리카 ; 헥산에서 10% 아세테이트)로 정제한 다음 규조토 증류(95-100℃ ; 0.15mm)를 하여 무색의 기름인 표제화합물을 얻었다.
PMR(CDCl3) : δ1.40(6H), 1.95-2.00(2m), 2.58(3H), 4.25-4.30(2H,m), 6.83(1H,dd, J-8.0Hz), 7.62(1H,dd,J-8.0Hz, 1.5Hz), 8.00(1H,d,J-1.5Hz).
동일한 방법을 사용하여 실시예 8의 다른 크로만 화합물을 그들 각각의 아세틸동족체로 전환한다.
실시예 10
4,4-디메틸-6-에티닐크로만
-78℃의 아르곤하에서 무수테트라히드로푸란 40ml내의 디이소프로필 아민 2.47g(24.41mmol)용액에 헥산 내의 1.6M n-부틸리튬 15.2ml(24.32mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 무수테트라히드로푸란 4ml내의 4,4-디메틸-6-아세틸크로만 4.98g(24.38mmol)용액으로 적가하여 처리한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 그 용액을 디에틸클로로포스페이트 4.2g(24.36mmol)로 처리한다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2.75시간 동안 교반시킨다. 그후에 이 용액을 끝이 이중으로 된 바늘을 사용하여 -78℃에서 무수테트라히드로푸란 80ml내의 리튬 디이소 프로필아미드 용액(헥산에서 디이소프로필아민 4.95g(48.92mmol)과 1.6M(48.8mmol) n-부틸리튬 30.5ml를 사용하여 실시예 4에서 제조함)에 옮긴다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 50ml 물과 25ml의 3N 염화수소로 냉각한다. 2x100ml 및 3x50ml의 펜탄으로 혼합물을 추출하고 합한 유기단편을 3N 염화수소, 물, 포화된 NaHCO3와 포화된 NaCl용액으로 세척하고 (MgSO4)로 건조한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류물과 섬광 크로마토그래피(실리카 ; 헥산에서 10% 에틸아세테이트)로 정제하고 규조토 증류(70℃ ; 0.35mm)하여 무색의 결정형 고형물인 표제 화합물을 얻었다. PMR(CDCl3) : δ1.33(6H), 1.81 : 1.86(2H,m), 3.00(1H,s), 4.19-4.24(2H,m), 6.75(1H,d,J-8.5Hz), 7.22(1H,dd, J-8.5Hz,2.3Hz), 7.44(1H,d,J-2.3Hz)
이 방법을 사용하여 실시예 9에서 제조된 아세틸 유도체를 에티닐 형태로 전환한다.
실시예 11
에틸 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-벤조에이트
이 공정에 사용하는 반응용기는 진공하에서 불꽃 건조시키고 모든 조작은 산소가 없는 아르곤이나 질소 대기에서 행한다. 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 4ml내의 4,4-디메틸-6-에티닐-크로만 509.4mg(2.74mmol) 용액에 헥산내의 1.6M(2.75mmol) n-부틸 리튬 1.72ml를 적가한다. 이것은 30분 동안 0℃에서 교반하고 다시 15분은 실온에서 교반시킨 후 0℃로 낮추어진 다음 끝이 이중으로된 바늘을 사용하여 무수 테트라히드로푸란 5ml내에 융합된 ZnCl 380mg(2.79mmol)용액으로 적가한다. 그후에 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반한다. 무수테트라히드로푸란 4ml내의 에틸 6-클로로니코티노에이트 628.6mg(2.74mmol)용액을 끝이 이중으로된 바늘로 무수테트라히드로푸란 5ml내의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 380mg(0.33mmol)의 현탁액에 옮기고 15분 동안 실온에서 교반한 다음 끝이 이중으로된 바늘을 사용하여 위에서 제조된 알키닐징크 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 얼음과 3N 염화수소 30ml로 냉각한다. 3x75ml 에테르와 에테르 추출물로 추출하여 생성물을 회수한다. 에테르 단편을 합하여 포화된 NaHCO3와 포화된 NaCl용액으로 세척하고(MgSO4)로 건조한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 섬광크로마토그래피실리카 ; 헥산에서 10% 에틸아세테이트로 잔류물을 정제하여 흰색의 고체인 표제화합물을 얻었다.
PMR(CDCl3) : δ1.36(6H), 1.42(3H,t,J-7.3Hz), 1.82-1.86(2H,m), 4.21-4.25(2H,m), 4.40(2H,q,J-7.3Hz), 6.79(1H,d,J-8.1Hz), 7.28(1H,dd,J-8.1Hz,2.2Hz), 7.50(1H,d,J-2.2Hz), 7.58(2H,d,J-8.7Hz), 8.03(2H,d,J-8.7Hz)
동일한 공정을 사용하고, 실시예 10으로부터 얻은 적당한 에티닐크로만 실시예 5로부터 얻은 적당한 할로-치환된 페닐에스테르로 치환하여 다음의 예시 화하불을 제조할 수 있다.
에틸 4-[4,4,7-트리메틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 3-[4,4,7-트리메틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4,4,7-트리메틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 3-[4,4-디메틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4,4-디메틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4-디메틸-7-에틸크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4-디메틸-7-프로필크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 4-[4,4-디메틸-7-헥실크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4,7-트리메틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-에틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-프로필크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-부틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-펜틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-헥실크로만-6-일 에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[3-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 2-[2-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-아세테이트 ;
에틸 3-[4-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 3-[3-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 3-[2-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-프로파노에이트 ;
에틸 4-[4-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 4-[3-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 4-[2-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-부타노에이트 ;
에틸 5-[4-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 5-[3-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 5-[2-(4,4-디메틸크로만-6-일에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4,7-트리메틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-에틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-프로필크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-부틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-펜틸크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
에틸 2-[4-(4,4-디메틸-7-헥실크로만-6-일 에티닐)페닐]-펜타노에이트 ;
실시예 12
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤조산과 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐]벤조산
이 실험에 사용되는 절대 에탄올은 동시에 질소를 거품을 일으키면서 진공을 가해주어서 가스를 빼낸다. 절대에탄올 2ml에서 에틸 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤조에이트 101.1mg(0.30mmol) 용액을 아르곤하의 에탄올과 물에서 수산화칼륨 1.81M(1.27mmol)용액 0.7ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시킨 다음 진공상태에서 용매를 제거한다. 잔류물을 25ml 물에 용해하고 25ml 에테르로 추출하여 버린다. 그 다음에 수성층을 빙상 결정의 아세트산으로 산성화시키고 4x50ml 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 물과 포화된 NaCl용액으로 세척하고 (mgSO4)로 건조시킨다. 진공상태에서 용매를 제거하여 흰색의 고형물인 표제화합물을 얻었다. PMR((CD3)2CO) : δ1.39(6H), 1.86-1.90(2H,m) 4.23-4.27(2H,m), 6.79(1H,d,J-8.4Hz), 7.28(1H,dd,J-8.43Hz, 1.9Hz), 7.50(1H,d,J-1.9Hz), 7.61(2H,d,J-8.3Hz), 8.08(2H,d,J-8.3Hz).
상기한 일반적인 공정을 사용하고, 대신에 에틸 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐]벤조에이트(실시예 6), 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일 에티닐]벤조산을 사용하여 흰색의 고형물을 합성한다. PMR((CD3)2CO) : δ1.34(6H), 1.93-1.98(2H,m) 3.06-3.10(2H,m)], 7.09(1H,d,J-8.5Hz), 7.23(1H,dd,J-8.5Hz, 1.7Hz), 7.62(1H,d,J-1.7Hz), 7.63(2H,d,J-9.0Hz), 8.03(2H,d,J-9.0Hz).
동일한 방법으로 본 발명의 에스테르를 그에 상응하는 산으로 전환할 수 있다.
실시예 13
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤조알코올
250ml용량의 삼구 플라스크에 교반기, 적가깔대기, 질소삽입기와 온도계를 설치한다. 이 플라스크에 무수디에틸에테르 30ml내의 리튬 알루미늄 수소화물 379.5mg(10mmol)용액을 넣는다. 용액을 질소하에서 -65℃까지 냉각시키고 15ml의 무수에테르내의 에티닐 4-[4,4-디메틸 크로만-6-일 에티닐]-벤조에이트 3.3441g(10mmol)용액을 온도가 -60℃를 넘지 않을 정도의 비율로 적가한다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시킨 교반시킨 다음 300mg(3.4mmol)의 에틸아세테이트를 가하여 초과된 수소화물을 파괴한다. 그후에 포화된 염화알루미늄 용액 3ml를 반응혼합물에 가해 주어 혼합물을 가수분해하고 온도를 실온가지 올려준다.
그 다음에 혼합물을 여과하고 잔류물을 에테르로 세척한다. 에테를 층은 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, (MgSO4)로 건조시킨 다음 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피를 해주고 재결정화로 정제해주어서 표제 화합물을 얻었다.
동일한 방법으로 본 발명의 산이나 에스테르를 그에 상응하는 일차 알코올로 전환할 수 있다.
실시예 14
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-1-아세톡시메틸벤젠
염화메틸렌 150ml내의 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤진알코올, 2.92(10mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 2.06g(10mmol), 글리아실아세트산 600mg(10mmol)과 4-디메틸 아미노피리딘 460mg(3.765mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 그후에 반응혼합물을 여과하고 잔류물을 염화메틸렌 50ml로 세척한다. 여액을 진공에서 농축시킨 다음 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 재결정화하여 표제화합물을 얻었다. 동일한 방법으로, 본 발명의 또 다른 일차 알코올을 에스테르화할 수 있다.
실시예 15
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-벤즈알데히드
염화메틸렌 25ml내의 신선하게 증류된 염화 옥살릴 1.396g(11mmol) 용액을 교반기, 온도계 및 건조튜브가 달린 압력-균일부가 깔대기 2개가 장치되어 있는 사구 플라스크에 넣는다. 용액을 -60℃까지 냉각시킨 다음 염화메틸렌 5ml내의 디메틸설폭시드(칼슘수소화물로부터 증류된 것) 1.875g(24mmol) 용액을 5분 동안 적가하여 처리한다. 그후에 반응 혼합물을 -60℃에서 10분간 동안 더 교반시킨다. 10ml 염화메틸렌내의 4-[(4,4-디메틸 크로만-6-일에티닐]벤질알코올 2.92g(10mmol) 용액을 5분 동안 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 트리에틸아민 5.06g(50mmol)으로 처리한다. 그 다음에 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온까지 데워준다. 그후에 물 30ml를 혼합물에 가하고 10분 동안 계속해서 교반시켜 준다. 그후에 유기층을 분리하고 수성층은 염화메틸렌 20ml로 추출한다. 유기층을 합하여 묽은 HCl, 물과 묽은 Na2CO3용액으로 계속하여 세척해준 다음(MgSO4)로 건조시킨다. 그후에 용액을 여과하고 진공에서 농축시키고 잔류물은 크로마토그래피로 정제하고 재결정화하여 표제화합물을 얻었다.
본 발명의 모든 알코올은 이 방법으로 그에 상응하는 알데히드나 케톤으로 산화될 수 있다.
실시예 16
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-1-(1-히드록시 프로필)벤젠
교반기, 건조튜브에 의해 보호되는 환류 응축기 및 건조튜브에 의해 보호되는 압력-균일 적가깔대기가 장치된 삼구 플라스크에 에테르내 4ml의 에틸마그네슘취화물 3M(12mmol) 용액을 넣는다. 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고 건조 에테르 10ml내의 실시예 15에서 제조된 카르복스 알데히드 2.9g(10mmol) 용액을 격렬하게 교반 시키면서 천천히 가한다. 그후에 냉각조를 제거하고 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열한다. 그 다음에 혼합물을 얼음-염 용기에서 냉각시키고 포화된 염화 암모늄 용액 5ml를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음에 여과하여 잔류물은 에테르 10ml씩 두번 세척한다. 그 다음에 에테르 용액을 분리하고(MgSO4)로 건조시키고 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 재결정화하여 표제화합물을 얻었다.
동일한 공정을 사용하여 본 발명의 임의의 다른 알데히드를 이차알코올로 전환할 수 있다.
실시예 17
4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]-1-디메톡시메틸벤젠
환저 플라스크에 건조튜브에 의해 보호되는 환류응축기로 덮힌 딘-스타크 장치를 설치한다. 4-[4,4-디메틸-크로만-6-일에티닐]벤즈알데히드 3.48g(12mmol), 무수메탄올 4.80mg(15mmol), p-톨루엔 설폰산일수화물 2mg과 무수벤젠 10ml의 혼합물을 플라스크에 넣고 질소하의 환류에서 딘-스타크 트랩에 이론상의 양만큼의 물이 모아질때까지 이 혼합물을 가한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 10% 수산화나트륨용액 5ml와 물 5ml정도씩 두번을 계속해서 추출한 다음 (MgSO4)로 건조시킨다. 그 다음에 용액을 여과하고 용매는 진공에서 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 재결정화하여 표제화합물을 얻었다.
유사한 방법으로, 본 발명의 임의의 알데히드나 케톤을 아세탈이나 케탈로 전환할 수 있다.
실시예 18
본 발명은 화합물들은 여러가지 제형을 사용하여 국소적으로 투여함이 바람직하다. 이러한 제형은 다음과 같다.
성 분중량/퍼센트
약제
레티노이드0.1
BHT0.1
알코올 USP58.0
폴리에틸렌 글리콜 400NF41.8
겔
레티노이드0.1
BHT0.1
알코올 USP97.8
하이드록시프로필 셀룰로즈2.0

Claims (15)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00008
    상기식에서, X는, S, O 또는 NR1(여기서 R1은 수소 또는 저급알킬이다)이며 ; R은 수소이거나 저급알킬이며 ; n은 0 내지 5이고 ; A는 H, -COOH 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 탄소원자수가 10개 또는 그 이하인 포화된 지방족 알코올의 에스테르, 5 내지 10개 탄소원자수의 환식 또는 포화된 지방족 환식 알코올의 에스테르, 페놀의 에스테르, 탄소수가 10개 또는 그 이하의 포화된 지방족아민의 아미드나 일-또는 이-치환된 아미드, 5 내지 10개 탄소원자수의 환식 또는 포화된 지방족 환식 라디칼의 아미드나 일-또는 이-치환된 아미드, -CH2OH, 탄소원자수가 10개 또는 그 이하의 포화된 지방족 산의 저급알킬 에테르나 에스테르, 5 내지 10개 탄소원자수의 환식 또는 포화된 지방족 환식 산의 저급알킬 에테르나 에스테르, 벤조산의 저급 알킬 에테르나 에스테르, -CHO, -CHO의 저급 알킬 아세탈 유도체, 또는 -COR1이거나 이것의 저급 알킬케탈 유도체(여기서 R1은 -(CH2)mCH3이고 m은 0 내지 4이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 S이며, n이 0,1 또는 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 -COOH 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤조산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에틸 4-[4,4-디메틸티오크로만-6-일에티닐]벤조에이트인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A가 수소인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, A가 -CH2OH 또는 이의 에테르 또는 에스테르 유도체인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, A가 -CHO 또는 이의 아세탈 유도체의 화합물.
  8. 제2항에 있어서, A가 -COR2또는 이의 케탈유도체이고, R2가 -(CH2)mCH3이며 m이 0 내지 4인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가 O이고 n이 0,1 또는 2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 -COOH 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 에틸 4-[4,4-디메틸크로만-6-일에티닐]벤젠에이트 또는 4-[4,4-디메틸크로만-6-일 에티닐]벤젠산 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, A가 수소인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, A가 -CH2OH 또는 이의 에테르 또는 에스테르 유도체인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, A가 -CHO 또는 이의 아세탈 유도체인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, A가 -COR2또는 이의 케탈 유도체이고, R2가 -(CH2)mCH|3이며 m이 0 내지 4인 화합물.
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