HU201041B - Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU201041B
HU201041B HU881507A HU150788A HU201041B HU 201041 B HU201041 B HU 201041B HU 881507 A HU881507 A HU 881507A HU 150788 A HU150788 A HU 150788A HU 201041 B HU201041 B HU 201041B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
solution
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU881507A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50153A (en
Inventor
Rosantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT50153A publication Critical patent/HUT50153A/hu
Publication of HU201041B publication Critical patent/HU201041B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, retinoíd-szerű aktivitással rendelkező vegyűletek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány szerinti eljárás szubsz- 5 tituált etinil-fenil-csoportból és tiokromanil- vagy kromanilcsoportból álló vegyűletek előállítására vonatkozik. Feltételezhetően a fenti vegyűletek oxidációs termékei, különösen a tiokromanilszármazékok oxidjai is hasonló aktivitással rendelkeznek, 10 mint az alapvegyületek.
A porc-degeneráció gátlására alkalmas 4-[2(4,4-dimetil-6-X)-2-metil-vinil]-benzoesav-szárm azékok — a képletben
Xjelentése tetrahidrokinolin-, kromanil- vagy ti- 15 okromanilcsoport—a 0133795. számú európai szabadalmi leírásból ismertek, amely 1985. kOl. 09-én került nyilvánosságra.
Μ. I. Dawson és munkatársai [J. Med. Chem. 27,
1516 (1984)] is ismertettek a találmány szerinti el- 20 járással előállított vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek acetiléncsoportot tartalmaznak a Dawson által ismertetett vegyületekben lévő, metilcsoporttal szubsztituált 25 transz-konfigurációjú etiléncsoport helyett.
A176034A. számú, 1986.04.02-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírásból ismertek ezenkívül az etinil-benzoesav-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalinszármazékok. 30
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyűletek—a képletben
Xjelentése kénatom vagy oxigénatom, és
A jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport — előállítására vo- 35 natkozik.
Az (I) általános képletű vegyűletek dermatózisok — például acne, Darier-kód, psoriasis, icthyosis, ekcéma, atopiás dermatitis, bőrrák—kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyűletek ezenkívül al- 40 kalmasak ízületi gyulladásos betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek — például lupus erythmatosus — kezelésére, sebgyógyulás elősegítésére, száraz szem szindróma kezelésére, és a bőr napozás okozta károsodásának kezelésére. 45
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve.
Az (I) általános képletű vegyületeket a talál- 50 mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk triaril-foszfo-fémkomplexek, előnyösen Pd(PQ3)4 — a képletben
Q jelentése fenilcsoport —jelenlétében—a fen- 55 ti képletekben
X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport —; 60 majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű védett savvédőcsoportját eltávolítjuk.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek, amelyekben az A szubsztituens a fenilgyűrűn lévő etinilcsoporthoz viszonyítva pa- 65 rahelyzetű.
A legelőnyösebb vegyűletek az alábbiak:
4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoes av, etil-4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben zoát;
etil-4-](4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoát és
4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoesav.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szisztémásán vagy helyileg alkalmazhatjuk, a kezelendő betegségtől, a helyi kezelés szükségességétől, az alkalmazandó hatóanyag mennyiségétől és hasonló megofontálásoktól függően.
Dermatózisok kezelésére a hatóanyagot előnyösen helyileg alkalmazzuk, noha bizonyos esetekben — például súlyos cisztás acne kezelésére — orális alkalmazás is szőbajöhet. Bármely helyileg alkalmazható szokásos gyógyászati készítmény — például oldat, szuszpenzió, gél, balzsam, vagy kenőcs — megfelel a fenti célra. A fenti készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, például a Remington’s Pharmaceutical Science (17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA) irodalmi helyen ismertetett módon. Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket por vagy spray, különösen aeroszol formában is alkalmazhatjuk.
Ha a hatóanyagot szisztémásán kell adagolni, a készítmény formája például por, pirula, tabletta vagy egyéb hasonló készítmény, vagy szirup vagy elixír lehet, orális alkalmazás esetén. Intravénás vagy intraperitoneális adagolás céljára a hatóanyagból oldatot vagy injektálással adagolható szuszpenziót készíthetünk. Bizonyos esetekben célszerűen kúp formájában adagoljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, vagy nyújtott hatást biztosító, bőr alá ültetett készítmény vagy intramuszkuláris injekció formájában.
A helyileg alkalmazható készítményekhez másodlagos célokra—például bőrszárazság kezelésére, fényvédő hatás biztosítására —; vagy más gyógyászati célokra—például dermatózisok kezelésére, fertőzések megelőzésére, irritáció csökkentésére, gyulladásgátlóként, vagy hasonló — más hatóanyagokat is adjatunk.
A dermatózisok vagy egyéb olyan betegségek kezelésére, amelyek retinsav-szerú vegyületekkel gyógyíthatók, a találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolunk. A terápiás koncentráció alatt azt a koncentrációt értjük, amely az adott betegség tüneteinek csökkentéséhez, vagy továbbterjedésének megakadályozásához szükséges. Bizonyos esetekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot profilaktikusan is alkalmazhatjuk, bizonyos tünetek fellépésének megakadályozására. Az adott terápiás koncentráció az adott betegségtől, és bizonyos esetekben a tünetek súlyosságától, valamint a kezelendő alanynak a kezeléssel szembeni fogékonyságától függően változik. Ennek megfelelően az adott terápiás koncentrációt előnyösen minden esetben egyedileg, rutinkísérletekkel határozzuk meg. Dermatózisok, például acne kezelésére általában 0,001-5 tömeg%, előnyö-2HU 201041 Β sen 0,01-1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmény megfelelő, gyógyászatilag hatásos koncentrációt biztosít.
Szisztémás adagolás esetén legtöbb esetben gyógyászati hatás érhető el 0,01-100 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg/nap dózissal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsav-szerű aktivitását ismert módon, a retinsav aktivitásának meghatározására szolgáló eljárással határozzuk meg, ami a retinsav omitin-dekarboxilázra kifejtett hatásán alapul. A retinsav és a sejt-proliferáció közötti összefüggést eredetileg Verma és Boutwell [Cancer Research 37, 21962202 (1977)] mutatta ki. A fenti irodalmi helyen közölték, hogy a poliamin-bioszintézist megelőzően növekedik az ornitin-dekarboxiláz (ODC) aktivitás. Más munkákból ismert, hogy a fokozott poliamin-szintézis kapcsolatban van a sejt-proliferációval. így, ha az ODC-aktivitást gátolni tudjuk, a sejtek túlzott proliferádója is szabályozható. Noha az ODC-aktivitás növekedésének nem minden oka ismert, azt tudjuk, hogy a 12-O-tetradekanoil-forbol13-acetát (TPA) ODC-aktivitást indukál. A retinsav gátolja a TPA-nak ODC-aktivitást indukáló hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szintén gátolják az ODC-aktivitás TPA általi indukálását, amint azt a Cancer Rés. (16621670,1975) irodalmi helyen ismertetett eljárásnak lényegében megfelelő eljárással kimutattuk.
Az (I) általános képletú vegyületeket különféle szintetikus reakcióutakat alkalmazva állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás illusztrálására az alábbiakban ismertetünk számos olyan lépést, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett speciális megvalósítási módok általánosításával bármely (I) általános képletű vegyület előállítható.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -S-, az 1. reakcióvázlat képleteiben
Q jelentése fenilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az alábbi általános reakciófeltételek alkalmazhatók.
Az (1) képletű tiofenolt először közelítőleg ekvimoláns mennyiségű erős bázissal—például alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal —kezeljük, acetonban, visszafolyató hűtő alatt forralva. A visszafolyató hűtő alatti forralást 1-4 órán keresztül, előnyösen 2,5 órán át folytatjuk, majd az oldatot ekvimoláris mennyiségű (2) képletű 1bróm-3-metil-2-butén (Aldrich) acetonos oldatával kezeljük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt kb. 2 napon keresztül tovább forraljük, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A kapott (3) képletű vegyületet ismert módon izoláljuk.
A gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a fenti módon előállított (3) képletű szulfidot foszfor-pent oxiddal kezeljük, foszforsav jelenlétében, inért atmoszférában, a reakció termékeként (4) képletű tiokrománt kapunk. A szulfidot először inért oldószerben például benzolban, toluolban vagy egyéb hasonló oldószerben — oldjuk, majd kis feleslegben fősz for-pentoxiddal és koncentrált foszforsavval kezeljük. Az oldatot keverés közben inért gázatmoszférában — például argonban vagy nitrogénben — legfeljebb 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A terméket ezután ismert módon kinyerjük és tisztítjuk.
Az (5) képletű ketont úgy állítjuk elő, hogy a fenti módon előállított (4) képletű tiokrománt acetilkloriddal kezeljük, alumínium-klorid jelenlétében. Az alumínium-klorid poláros oldószerrel készült szuszpenzióját inért atmoszférában, alacsony hő mérsékleten—azaz -10 és 10 ’C közötti hőmérsékleten — állítjuk elő. Az inért atmoszféra argonvagy nitrogénatmoszféra lehet. A reakciót célszerűen oldószerben, például metilén-kloridban játszatjuk le. Az alumínium-klorid szuszpenziójához adjuk a tiokrománt és az acetil-kloridot, csepegtetótölcsér vagy egyéb hasonló eszköz segítségével. Az acetil-kloridot kb. 5 mól%, az alumínium-kloridot kb. 10 mól% feleslegben alkalmazzuk, a tiokrománhoz viszonyítva. A reakciót keverés közben játszatjuk le, 0,5-4 óra alatt, 10 és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt játszatjuk le. A reakciót ezután víz és/vagy jég hozzáadásával leállítjuk, és a terméket extraháljuk, majd desztillálással vagy egyéb alkalmas módon továbbtisztítjuL
A (6) képletfi vegyület acetilén-funkcióját lítium-duzopropil-amid vagy más hasonló bázis segítségével alakítjuk ki, alacsony hőmérsékleten, inért atmoszférában. A reakciót éter-típusú oldószerben — például dialkil-éterben vagy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, piránbaa vagy egyéb hasonló oldószerben—játszatjuk le.
Közelebbről, a lftium-diizopropil-amidot in situ állítjuk elő, óty módon, hogy diizopropil-amint vízmentes oldószerrel — például tetrahidrofuránnal — elegyítünk, majd az elegyet inért atmoszférában -70 és -50 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez alacsony hőmérsékleten egy alkil-lítium vegyület — például n-butil-lítium — ekvimoláris mennyiségét adjuk, megfelelő oldószerben, majd a reakcióelegyet megfelelő ideig keverjük, hogy a lítium-diizopropil-amid (LDA) képződése lejátszódjon. Az (5) képletfi ketont—legalább 10 mól% feleslegben—oldjuk a reakcióelegyben, az oldatot az LDA-elegy hőmérsékletére hűtjük, majd az elegyet a fenti oldathoz adjuk. Rövid keverés után a kapott oldatot dialkil-klór-foszfáttal, előnyösen kb. 20 mól% feleslegben lévő dietíl-klór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A kapott oldatot ezután egy másik, külön előállított Htium-diizopropiiamid-oldathoz adjuk, amelyet in situ állítunk elő. vízmentes oldószert használva, inért atmoszférában, előnyösen argonatmoszférában, alacsony hőmérsékleten, például -78 ’C-oa. A reakcióelegyet ezután ismét szobahőmérsékletre melegítjük, majd hosszabb időn át — előnyösen 10-20 órán keresztül, legelőnyösebben 15 órát keresztül—keverjük. Az oldatot ezután megsavanyitjuk, és a terméket szokásos módon kinyeijük.
-3HU 201041 Β
A (7) képletű vegyületet víz és oxigén kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként vízmentes, étertípusú oldószert, például dialkil-étert vagy ciklusos étert, így furánt vagy piránt, különösen tetrahidrofuránt használhatunk. Első lépésben a (6) képletű vegyület oldatát állítjuk elő, inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában, majd egy erős bázist—például n-butil-lítiumot—adunk hozzá, kb. 10 mól% feleslegben. A reakciót alacsony hőmérsékleten, -10 és +10 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 ’C-on kezdjük el lejátszatni. A reakcióelegyet rövid ideig, 30 percen— 2 órán keresztül keverjük, majd kb. 10 mól% feleslegben lévő, a reakció oldószerében oldott cinkklorid olvadékkal kezeljük. A kapott elegyet a kiindulási hőmérséklet közelébe eső hőmérsékleten további 1-3 órán keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet kb. 10-40 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (7) képletű cink-klorid-sót egy (8) általános képletű, halogénatommal szubsztituált fenilcsoportalapú fragmenssel kapcsoljuk, az utóbbi képletben
A jelentése 1-4 srénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport.
Ezek a kiindulási vegyületek — vagyis védett savak — kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
Ha a kiindulási vegyület egy sav, a savat a megfelelő alkohol oldatában tionil-klorid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralva észterezhetjük. Az elegyet 2-5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva kialakul a kívánt észter. Az észtert ismert módon elválasztjuk a reakciőelegyből és tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek kapcsolási reakcióval való előállítására a (8) általános képletű vegyületet vízmentes oldószerben oldjuk. A (8) általános képletű vegyületet a (7) képletű vegyülettel körülbelül ekvimoláris mennyiségben használjuk. A kapott oldatot a reaktánsokhoz viszonyítva kb.
5-10 mól% feleslegben tetrakisz-trifenil-foszfmpalládiumot tartalmazó, a reakció oldószerével készült szuszpenzióhoz adjuk. kb. -10 és +10 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid ideig— kb. 15 percen keresztül—keveijük. Az így elkészített elegyhez ezután hozzáadjuk a (7) képletű vegyület előzetesen elkészített oldatát, a beadagolást szobahőmérsékleten végezzük. A kapott oldatot hosszabb ideig — kb. 15-25 órán keresztül — szobahőmérsékleten keveijük. A reakciót ezután sav hozzáadásával leállítjuk, és a terméket ismert módon elválasztva és tisztítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése oxigénatom, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben
Q jelentése fenilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, és
X’ jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom.
A fenti vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő.
A (11) képletű foszfátot a megfelelő difenil-klór4 foszfátból, és 3-metil-3-buten-l-olból állítjuk elő, az utóbbi vegyületet az Aldrích cég hozza forgalomba, vagy ismert módon előállítható.
A (11) képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (10) képletű alkoholt kb. 10% feleslegben lévő piridinnel inért oldószerben oldjuk, inért atmoszférában kb. -10 — +10 ’C-ra hűtjük, majd az így kapott oldatot inért atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk a difenil-klór-foszfát kb. azonos mennyiségű, azonos oldószerrel készült, hűtött oldatához. A dífenil-klór-foszfátot az alkoholhoz viszonyítva kb. 2-5 mói% feleslegben használjuk. Az inért atmoszféra például argon-, nitrogénvagy egyéb inért gázatmoréféra lehet. Az elegyet 15 órán, előnyösen kb. 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd a reakcióterméket ismert módon kinyeijük a reakcióelegyből.
A fentiek szerint előállított (11) képletű difenilfoszfát-észtert ezután fenollal reagáltatva (12) képletű vegyületet kapunk.
Pé-ldául a fenolt argonatmoszférában egy ón(IV)-kloridot tartalmazó lombikba mérjük, amelyet előzőleg-10 és + 10’C közötti hőmérsékletre hűtöttünk. Az elegyet kb. 15 percen — 1 órán keresztül alacsony hőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd alacsony hőmérsékleten hozzáadjuk a foszfátot. A fenti műveleteket mind inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük. A foszforvegyület beadagolása után az elegyet szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül keveijük. A reakciót ezután híg vizes alkáiifém-bázis-oldattal vagy egyéb hasonló módon leállítjuk. A terméket extrahálással és más szokásos eljárással kinyeijük.
A kapott (12) képletű vegyületet ezután acetilezzük, acetilén-vegyületté, majd alkinil-cink-kloridsóvá alakítjuk, és a megfelelő heterociklusos vegyülettel kapcsoljuk, az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban már ismertetett módon.
Az (I) általános képletű savak egyszerűen előállíthatók a megfelelő észterekből. Alkálifém-bázissal végzett elszappanosítással savat kapunk. Az (I) általános képletű vegyület észterét például poláros oldószerben — például egy alkanolban — oldjuk, előnyösen inért atmoszférában, szobahőmérsékleten, hozzáadunk kb. 3 mól feleslegben egy bázist— például kálium-hidroxidot —, és az oldatot hoszszabb időn — 15-20 órán — keresztül keveijük, majd lehűtjük, megsavanyítjuk, és a hidrolizátumot ismert módon kinyeijük a reakcióelegyből.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
Fenil-3-metil-but-2-enil-szulfid előállítása
14,91 g (135,324 mmól) tiofenol és 5,5 g (137,5 mmól) nátrium-hidroxid elegyét 100 ml acetonban 23 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 g (134,19 mmól) l-bróm-3-metil-2-butén 20 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveijük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres
-4HU 20ΐΟ-»ί Β
Ί !
extraktumokat egyesítjük és háromszor 30 ml 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot golyóshfitó feltétet alkalmazva desztillálással tisztítjuk (80 ’C, 100 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J = 7,7Hz), 5,29 (IH, t, J = 7,7Hz), 7,14 (IH, t, J=7,0Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,0Hz), 7,32 (2H, d, J=7,0Hz).
2. példa
4.4- Dimetil-tiokromán előállítása
15,48 g (86,824 mmól) fenil-3-metil-but-2-enilszulfid (1. példa szerint előállítva) 160 ml benzollal készült oldatához egymást követően 12,6 g (88,767 mmól) foszfor-pentoxidot és 11 ml 85%-os foszforsavat adunk. A kapott oldatot erőteljes keverés közben, argonatmoszférában 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A felső szerves fázist dekantáljuk és a szirupszerű maradékot háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot golyóshűtőt alkalmazva, desztillálással tisztítjuk (80 ’C, 67 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,30 (6H, s), 1,901,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, ra), 7,04-7,07 (IH, m), 7,30-7,33 (IH, m).
3. példa
4.4- Dimetil-6-acetil-tiokromán előállítása
14,3 g (80,21 mmól) 4,4-dimetil-tiokromán (2.
példa szerint előállítva) és 6,76 g (86,12 mmól) acetil-klorid 65 ml benzollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 26,712 g (102,54 mmól) 6n(IV)-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keveijük, majd 65 ml vízzel és 33 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hötjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist ötször 50 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, majd golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk az anyagot (150 ’C, 93 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,35 (6H, s), 1,921.98 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,02-2,08 (2H, m), 7,13 (IH, d, J=8,6Hz), 7,58 (IH, dd, J = 8,6Hz, 2Hz),
7.99 (IH, d, J = 2Hz).
4. példa
4,4-Dimetii-6-etinil-tiokromán előállítása
1,441 g (14,2405 mmól) diizopropil-amin 30 mi vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, -78 ’C-on cseppenként hozzáadunk 9 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (14,4 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott oldatot 78 ’C-on 1 órán keresztül keveijük, majd 2J07 g (14,53 mmól) dietil-klór-foszfáttal tüzeljük, az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 3,75 órán keresztül keveijük. A kapott oldatot ezután fecskendővel lítium-diizopropil-aniid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, -78 ’Con, az utóbbi oldatot 2,882 g (28,481 mmól) diizopropil-aminból és 18 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (28,8 mmól) hexános n-butil-lítiumból állítjuk elő, a fent leírt módon.
A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keveijük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és az oldat pHját 3 n hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd 65 ml vízzel és 33 ml tömény hidrogénklorid-oldattal kezeljük, és visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre h-tjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist ötször 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5K%-os nátri um-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 5% eül· acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az anyagot ezután golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk (150’C, 93 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,35 (6H, s), 1,921.98 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (IH, d, J=8,6Hz), 7,58 (IH, d, J=8,6Hz, 2Hz}f
7.99 (IH, d,J=2Hz).
5. példa
Etil-4-jód-benzoát előállítása g (40,32 mmól) 4-jód-benzoesav 100 ml abszolút etanollal készült szuszpenziójához 2 ml tionilkloridot adunk, és a reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, éi vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a mara dékot golyós hűtő feltéttel desztilláljuk (100 ’C, 73 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,42 (3H, t, J=7Hz)
4,4 (2H, q, J=7Hz), 7,8 (4H).
6. példa
Etil-4~[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben
-5Hl) 231041 Β zoát előállítása
Az előállítási eljárásban használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre.
533,9 mg (2,6389 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-tiokromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 1,7 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (2,72 mmól) hexános n-butil-lítiumoldatot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 10 percen, és szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 ’C-ra hűtjük, és 410 mg (3,005 mmól) olvadt cink-klorid 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük, fecskendőt használva. Az oldatot ezután 0 ’C-on 45 percen, majd szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keveijük.
520 mg (0,45 mmól) tetrakisz-trifenil-foszfinpalládium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához fecskendő segítségével hozzáadjuk 724,4 mg (2,6243 mmól) etil-6-jód-benzoát (5. példa szerint előállítva) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd fecskendő segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinil-cink-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keveijük, majd jég és 30 ml 3 n HCl-oldat hozzáadásával hígítjuk. A terméket háromszor 75 ml éterrel extrahálva nyeljük ki. Az éteres fázisokat egyesítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással, 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (Whatman Partisil M-910/50; 4% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 7,09 (1H, d, J =8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,1Hz), 7,56 (1H, d, J=2,1Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J=7,8Hz).
A fentiek szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított megfelelő etinil-tiokrománokból és az 5. példa szerint előállított megfelelő halogén-szubsztituált fenil-észterekből állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
etil-3-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben zoát, etil-2-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etmil]-ben zoát.
7. példa
Difenil-3-metil-3-buten-l-il-foszfát előállítása
12,2 g (141,65 mmól) 3-metil-3-buten-l-ol (Aldrich) és 11,9 g (150,44 mmól) piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához argonatmoszférában, cseppenként 38,5 g (143,21 mmól) difenil-klór-foszfát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 400 ml 1:1 térfogatarányú éter-hexán elegyben oldjuk, és kétszer 200 ml vízzel, 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,69 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7Hz), 4,32 (2H, q, J =7Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H, s), 7,10-7,35 (10H, m).
& példa
4.4- Dimetil-kromán előállítása
34,95 g (0,134 mól) ón(IV)-kloridot tartalmazó száraz, jéggel hűtött lombikba argonatmoszférában, gyorsan 63,0 g (0,669 mól) fenolt adunk. Az elegyet 0 ’C-on 03 órán keresztül keverjük, és 43,0 g (0,135 mól) difenil-3-metil-buten-l-ü-foszfáttal kezeljük, majd 5 ml széndiszulfiddal öblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 700 g jég és 1 liter 1,5 n nátrium-hidrorid-oldat elegyébe öntve a reakciót leállítjuk. Az elegyet egyszer 600 ml és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2% étert tartalmazó hexánnal végezzük.
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 13* (6H, s), 1,801,85 (2H, m), 4,15-^1,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J=8,1Hz, 1,5Hz), 7,07 (1H, td, J = 8,lHz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz).
9. példa
4.4- Dimetil-6-acetil-kromán előállítása
7,94 g (48,9425 mmól) 4,4-dimetil-kromán 70 ml mtro-metánnal készült, kevert oldatához argonatmoszférában 4,0 g (50,96 mmól) acetil-kloridot, majd 6,8 g (51 mmól) alumínium-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 70 ml 6 n hidrogén-klorid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 100 ml éterrel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A terméket ezután golyóshűtőt alkalmazva desztilláljuk (95-100 ’C 20 Pa).
A dm szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR-spektrum (CDCb) δ: 1,40 (6H, s), 1,952,00 (2H, m), 238 (3H, s), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J =8,0Hz) 7,62 (1H, dd, J=8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5Hz).
-6HU 20104’ Β
10. példa
4,4-Dimetil-6-etinil-kromáű előállítása
2,47 g (24,41 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, -78 ’C-on cseppenként 15,2 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (2432 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet -78 “C-on 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,98 g (2438 mmól) 4,4-dimetil-6-acetil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet -78 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 43 g (2436 mmól) dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,75 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot ezután fecskendő segítségével
4,95 g (48,92 mmól) diizopropil-aminból és 303 “1
1,6 mól/1 koncentrációjú (48,8 mmól) hexános nbutil-lítiumból a 4. példában leírtak szerint előállított lítium-diizopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, -78 ’C-on. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 50mlvízés25ml3n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet kétszer 100 ml és háromszor 50 ml pentánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 3 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen gyors-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, majd a terméket golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk (70 ’C, 47 Pa).
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában.
PMR-spektrum (CDCI3) δ: 133 (6H, s), 1,811,86 (2H, m), 3,00 (IH, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (IH, d, J =83Hz), 732 (IH, dd, J=83Hz, 23Hz), 7,44(lH,d,J=23Hz).
11. példa
Etil-4-[(4,4-Dimetil-kroman-6-iI)-etiniI]-benzo át előállítása
Az eljárás során használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre.
509,4 mg (2,74 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on cseppenként 1,72 ml 1,6 mól/1 koncentráciújó (2,75 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük, ezután az oldatot ismét 0 ’C-ra hűtjük, és fecskendő segítségével hozzáadunk 380 mg (2,79 mmól) izzított cink-kloridot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott oldatot 0 ’C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük.
628,6 mg (2,74 mmól) etil-6-bróm-benzoát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát fecskendő segítségével 380 mg (033 mmól) tetrakisztrifenil-foszfin-palládium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen kereszti keverjük, fecskendő segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinü-cink-oldatot. Az ele gyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd a reakciót jég és 30 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet háromszor 75 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, és egymás után telített nátrium-hid rogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztújuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük.
Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDCb) & 136 (6H), 1,42 (3H, t. J = 73Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=73Hz), 6,79 (IH, d, J » 8,1Hz), 7,28 (IH, dd, J=8,1Hz, 23Hz), 730 (IH, d, J=23Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7Hz), 8,03 (2H, d, J=8,7Hz).
A fentiek szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított megfelelő etinil-kromán-származékokból és az 5. példa szerint előállított megfelelő halogénszubsztituált fenil-észterekből állíthatjuk elő az alább felsorolt vegyületeket:
etil-3-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoá t, etil-2-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etiniI]-benzoá
t.
12. példa
4-1(4,4-Dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoes« és 4-((4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben2oesav előállítása
Az eljárás során használt abszolút etanolt vákuumban, nitrogéngáz egyidejű átbuborékoltatásával gázmentesítjük.
101,1 mg (030 mmól) etil-4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoátot — amelyet a 11. példa szerint állítunk elő—2 ml etanolban argonatmoszférában 0,7 ml 1,81 mól/1 koncentrációjú vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal kezelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk, és 25 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk, és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva cím szerinti vegyületet kapunk.
PMR-spektrum [(CD3)2CO] δ: 139 (6H), 1,861,90 (2H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 6,79 (IH, d, J = 8,4Hz), 7,28 (IH, dd, 8,4Hz, 1,9Hz), 730 (IH, d, J = 1,9Hz), 7,61 (2H, d, J=83Hz), 8,08 (2H, d,J=83Hz).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő etil-4-[(4,4dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoátból (6. példa szerint előállítva) a 4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6il)-etinil]-benzoesavat, fehér, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum [(CD3)2CO] δ: 134 (6H), 1,931,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (IH, d, 1-8,5Hz), 7,23 (IH, dd, J«83Hz, 1,7Hz), 7,62
-7i'hj 2C104Í Β (IH, d, J = 1,7Hz), 7,63 (2H, d, J =9,0Hz), 8,03 (2H, d,J=9,0Hz).
A fentiek szerint eljárva a találmány szerinti eljárással előállított többi észtert is a megfelelő savvá alakítjuk.
13. példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen helyileg alkalmazhatjuk, például az alábbi gyógyászati készítmények formájában.
Oldat
retinoid hatóanyag tömeg% 0,1
BHT 0,1
alkohol USP 58,0
polietilén-glikol 400 NF 41,8
Gél retinoid hatóanyag o,i
BHT 0,1
alkohol USP 97,8
hidroxi-propil-cellulóz 2,0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletfi acetilénszármazékok — a képletben
X jelentése kénatom vagy oxigénatom, és
A jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport—reagáltatunk, triaril-foszfofémkomplexek, előnyösen Pd(PQ3)4 — a képlet14 ben Q jelentése fenilcsoport—jelenlétében, és kívánt esetben a kapott vegyűletből a karboxil-védócsoportot lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás etil-4-[(4,4-dimetil-tiokroman-ó-il)-etinil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás etil-4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hegy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű acetilénszármazékok előállítására, amelyek képletében X jelentése kénatom vagy oxi génatom, és A jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy az A helyén (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületból a védőcsoportot hidrolízissel lehasítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-[(4,4-dimetíl-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoesav vagy 4-((4,4dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben X és A jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
HU881507A 1987-03-26 1988-03-24 Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance HU201041B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/031,476 US4810804A (en) 1987-03-26 1987-03-26 Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50153A HUT50153A (en) 1989-12-28
HU201041B true HU201041B (en) 1990-09-28

Family

ID=21859663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881507A HU201041B (en) 1987-03-26 1988-03-24 Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4810804A (hu)
EP (1) EP0290130B1 (hu)
JP (1) JP2820690B2 (hu)
KR (1) KR960016543B1 (hu)
CN (1) CN1032204C (hu)
AT (1) ATE69224T1 (hu)
AU (1) AU613608B2 (hu)
CA (1) CA1314891C (hu)
DE (1) DE3866010D1 (hu)
DK (1) DK156588A (hu)
ES (1) ES2038752T3 (hu)
FI (1) FI92485C (hu)
GR (1) GR3003556T3 (hu)
HU (1) HU201041B (hu)
IE (1) IE62775B1 (hu)
IL (1) IL85795A (hu)
MY (1) MY103250A (hu)
NO (1) NO171636C (hu)
NZ (1) NZ224009A (hu)
PH (1) PH27108A (hu)
PT (1) PT86976B (hu)
ZA (1) ZA881516B (hu)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US4946860A (en) * 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
HUT63405A (en) * 1990-10-09 1993-08-30 Allergan Inc Process for producing acetylene derivatives substituted with chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group and having retinoid-like activity, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
WO1993016067A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
ZA954599B (en) * 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
AU698527B2 (en) * 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6903121B1 (en) 2000-08-17 2005-06-07 Allergan, Inc. Treatment of tumors with acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaromatic group and a substituted chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group in combination with other anti-tumor agents
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6683092B1 (en) 2003-04-09 2004-01-27 Allergan, Inc. [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-phenyl and [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-heteroaryl derivatives having anti-tumor activity
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6963002B2 (en) 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005003125A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005123713A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups
JP2008513356A (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 アリオス バイオファーマ インク． 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US20100081904A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-01 Nellcor Puritan Bennett Llc Device And Method For Securing A Medical Sensor to An Infant's Head
PL3204357T3 (pl) * 2014-10-10 2022-04-25 High Force Research Limited Fluorescencyjne retinoidy syntetyczne
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
DE3475305D1 (en) * 1983-07-05 1988-12-29 Pfizer Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MY103250A (en) 1993-05-29
GR3003556T3 (hu) 1993-03-16
DE3866010D1 (de) 1991-12-12
IE880907L (en) 1988-09-26
AU1373288A (en) 1988-09-29
JP2820690B2 (ja) 1998-11-05
JPS63264578A (ja) 1988-11-01
EP0290130A1 (en) 1988-11-09
KR880011138A (ko) 1988-10-26
IE62775B1 (en) 1995-02-22
NO171636B (no) 1993-01-04
FI881446A0 (fi) 1988-03-25
PT86976B (pt) 1992-06-30
IL85795A0 (en) 1988-09-30
DK156588D0 (da) 1988-03-22
FI92485C (fi) 1994-11-25
IL85795A (en) 1992-08-18
FI881446A (fi) 1988-09-27
KR960016543B1 (ko) 1996-12-14
AU613608B2 (en) 1991-08-08
PH27108A (en) 1993-03-16
EP0290130B1 (en) 1991-11-06
PT86976A (pt) 1988-04-01
FI92485B (fi) 1994-08-15
NZ224009A (en) 1990-04-26
HUT50153A (en) 1989-12-28
CN1031230A (zh) 1989-02-22
ES2038752T3 (es) 1993-08-01
CA1314891C (en) 1993-03-23
ATE69224T1 (de) 1991-11-15
NO881326D0 (no) 1988-03-25
DK156588A (da) 1988-09-27
US4810804A (en) 1989-03-07
ZA881516B (en) 1989-01-25
CN1032204C (zh) 1996-07-03
NO171636C (no) 1993-04-14
NO881326L (no) 1988-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201041B (en) Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance
HU204818B (en) Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0580738B1 (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
EP0405028B1 (en) Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5006550A (en) Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
EP0265069B1 (en) Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
CA1326853C (en) Ethynylheteroaromatic acids having retinoic acid-like activity
US5426118A (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
KR960014099B1 (ko) 헤테로방향족 그룹과 테트랄린 그룹으로 이중치환되고 레티노이드-유사활성을 갖는 아세틸렌
EP0419131A2 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JPH07173136A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
EP0737190A1 (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-en-1-ynyl] aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee