JPS62201822A - 自己免疫性疾病の予防・治療剤 - Google Patents
自己免疫性疾病の予防・治療剤Info
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- JPS62201822A JPS62201822A JP61258114A JP25811486A JPS62201822A JP S62201822 A JPS62201822 A JP S62201822A JP 61258114 A JP61258114 A JP 61258114A JP 25811486 A JP25811486 A JP 25811486A JP S62201822 A JPS62201822 A JP S62201822A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は自己免疫性疾病の治療に有効なヒト血清中の袖
体制御因子ファクターI (Factor I )およ
びファクターH(Factor H)に関する@一般に
、体内で抗体が異極抗原あるいは同攬抗原と特異的に反
応すると、抗原・抗体複合体が形成され、その多(はさ
らに血清の袖体成分(C1,Cd、 C2,C3)と反
応してC3b か結合した抗原・抗体・補体複合体いわ
ゆる免41411合体(Immune Complex
)が生成される。この免疫複合体は補体成分C5〜C
9と反応し、膜破訣複合体csb〜C9および炎症のメ
ディエータ−であるアナフイラトキシンC5aを産生せ
しめ、また血管内外の組織に沈着し、炎症・組織破壊を
引き起こす。一方、体内ではこの危険な免疫複合体を不
活性化し処理する機構も存在する。即ち、活性型の免疫
複合体(C3bが結合している)は補体制御因子である
ファクターI、ファクターH、C4b binding
protein 、および赤血球・食細胞上に存在す
る補体リセブター(C’R1,CR2゜CR3)などに
より、そのC’3bが不活性化された免疫複合体(不活
性型)になり、最終的には肝臓で処理・代謝される。し
たがって、血中の免疫複合体の童はその生成量と分解・
処理される童との量的バランスに依存すると考えられる
。
体制御因子ファクターI (Factor I )およ
びファクターH(Factor H)に関する@一般に
、体内で抗体が異極抗原あるいは同攬抗原と特異的に反
応すると、抗原・抗体複合体が形成され、その多(はさ
らに血清の袖体成分(C1,Cd、 C2,C3)と反
応してC3b か結合した抗原・抗体・補体複合体いわ
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)が生成される。この免疫複合体は補体成分C5〜C
9と反応し、膜破訣複合体csb〜C9および炎症のメ
ディエータ−であるアナフイラトキシンC5aを産生せ
しめ、また血管内外の組織に沈着し、炎症・組織破壊を
引き起こす。一方、体内ではこの危険な免疫複合体を不
活性化し処理する機構も存在する。即ち、活性型の免疫
複合体(C3bが結合している)は補体制御因子である
ファクターI、ファクターH、C4b binding
protein 、および赤血球・食細胞上に存在す
る補体リセブター(C’R1,CR2゜CR3)などに
より、そのC’3bが不活性化された免疫複合体(不活
性型)になり、最終的には肝臓で処理・代謝される。し
たがって、血中の免疫複合体の童はその生成量と分解・
処理される童との量的バランスに依存すると考えられる
。
一方、現在有効な治遼法か確立していない全身性エリス
マトーデス(systemic Iupus eryt
hema−tosis : SLE )やリューマチ様
関節炎(rhematoidarthritis :
FA )および 糸琢体腎炎などの自己免疫性疾病は免
疫複合体が血管内外に蓄積するために起こる血管病変を
主体とする疾病であると考えられているが、なぜ免f′
flL合体が蓄積するのかは、まだ元号には明らかにさ
れていない。
マトーデス(systemic Iupus eryt
hema−tosis : SLE )やリューマチ様
関節炎(rhematoidarthritis :
FA )および 糸琢体腎炎などの自己免疫性疾病は免
疫複合体が血管内外に蓄積するために起こる血管病変を
主体とする疾病であると考えられているが、なぜ免f′
flL合体が蓄積するのかは、まだ元号には明らかにさ
れていない。
最近、ヒト赤血球上に存在するC3b recepto
r(complement receptor 1、以
下CRIという)の赤血球あたりの部数(5ites/
cell )が低値であること(遺伝支配)とSLE性
疾患とに相関関係があることが分かり、そのことから免
疫複合体の処理能力の低下がSLK性疾病の発症および
症状増悪の原因の一つであることが示唆された( Ar
thritis Rheum、 2T、 1329 (
1984) )。しかしなから、SLE性疾病患者の約
40%ではCR1部数が正常であること、正常人の約1
296はCB1部数が低値であること、また8I、に性
疾病の増悪期と緩解期でCB1部数が一定であることか
ら、CR1部数の低下のみでSIJ性の疾病の発症およ
び症状増悪を脱明できない。
r(complement receptor 1、以
下CRIという)の赤血球あたりの部数(5ites/
cell )が低値であること(遺伝支配)とSLE性
疾患とに相関関係があることが分かり、そのことから免
疫複合体の処理能力の低下がSLK性疾病の発症および
症状増悪の原因の一つであることが示唆された( Ar
thritis Rheum、 2T、 1329 (
1984) )。しかしなから、SLE性疾病患者の約
40%ではCR1部数が正常であること、正常人の約1
296はCB1部数が低値であること、また8I、に性
疾病の増悪期と緩解期でCB1部数が一定であることか
ら、CR1部数の低下のみでSIJ性の疾病の発症およ
び症状増悪を脱明できない。
本発明者はCRI以外の本疾病の発症および症状増悪に
関与する因子を探求しつづけた。その結果、前述のごと
く免疫複合体を不活性化するのに関与する鞠体制御因子
のファクターI (I)およびフアクターI((II)
の血清中の濃度がSL、IC性疾病の増悪期前期および
その直前に低下することを見い出し、両因子の低下が免
疫複合体蓄積の原因であり、ひいては本疾病の発症およ
び症状増悪の原因の一つであることを明らかにした。
関与する因子を探求しつづけた。その結果、前述のごと
く免疫複合体を不活性化するのに関与する鞠体制御因子
のファクターI (I)およびフアクターI((II)
の血清中の濃度がSL、IC性疾病の増悪期前期および
その直前に低下することを見い出し、両因子の低下が免
疫複合体蓄積の原因であり、ひいては本疾病の発症およ
び症状増悪の原因の一つであることを明らかにした。
以上のことから、SLE性疾病などの自己免疫性疾病の
予防・治療においては、ファクターIおよびファクター
Hの免疫複合体の不活性化を促進させるものが有効であ
ると考えられる。しかるに1以上の目的で、フアクター
IおよびファクターHの自己免疫性疾病に対する予防−
治療効果を検討した報告はない。
予防・治療においては、ファクターIおよびファクター
Hの免疫複合体の不活性化を促進させるものが有効であ
ると考えられる。しかるに1以上の目的で、フアクター
IおよびファクターHの自己免疫性疾病に対する予防−
治療効果を検討した報告はない。
本発明者は、以上の知見に基づき、フアクターIおよび
/またはファクターHな自己免疫性疾病のモデル動物に
投与し、鋭意研究した結果、ファクターエおよびファク
ターHが自己免疫性疾病に対して搬れた予防・治療効果
を有することを見い出し、本発8Aヲ完放させた。
/またはファクターHな自己免疫性疾病のモデル動物に
投与し、鋭意研究した結果、ファクターエおよびファク
ターHが自己免疫性疾病に対して搬れた予防・治療効果
を有することを見い出し、本発8Aヲ完放させた。
即ち、本発明はヒト補体制御因子ファクターIおよび/
またはファクターHな有効成分とする自己免疫性疾病の
予防・治療剤を提供するものである。
またはファクターHな有効成分とする自己免疫性疾病の
予防・治療剤を提供するものである。
本発明の基本的原理は本発明の有効成分であるファクタ
ーエおよび/またはファクターHを投与することにより
、本疾患の原因物質である活性型の免疫複合体を強制的
に不活性化することに基づく。
ーエおよび/またはファクターHを投与することにより
、本疾患の原因物質である活性型の免疫複合体を強制的
に不活性化することに基づく。
本発明の有効成分であるファクター■およびファクター
Hは公知のものであり、既知の方法を組合せることによ
り純品なタンパクまで精製することかできる。即ち、フ
ァクターIはヒト新井フラズマをリジンセファロース、
QAE−セファデックス、 C3b−セファロース、
セファデックスG−1500カラムクロマトグラフイー
に付すことにより精製できる。また、本発明者が作成し
たファクター■のマウス単一クローン性抗体を固定化し
たアガロースを用いてヒトプラズマから一段階でほとん
ど純品なタンパクまでに精製できる。
Hは公知のものであり、既知の方法を組合せることによ
り純品なタンパクまで精製することかできる。即ち、フ
ァクターIはヒト新井フラズマをリジンセファロース、
QAE−セファデックス、 C3b−セファロース、
セファデックスG−1500カラムクロマトグラフイー
に付すことにより精製できる。また、本発明者が作成し
たファクター■のマウス単一クローン性抗体を固定化し
たアガロースを用いてヒトプラズマから一段階でほとん
ど純品なタンパクまでに精製できる。
ファクターHはヒト新鮮プラ、ズマなリジン−セファロ
ース、QAE−セファデックス、DIAI −トヨパー
ル、セファクリル8−300 、ハイドロキシアパタイ
トのカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製で
きる。
ース、QAE−セファデックス、DIAI −トヨパー
ル、セファクリル8−300 、ハイドロキシアパタイ
トのカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製で
きる。
なお本発明のファクターIおよびファクターHはファク
ターIおよびファクター■のc−DNAおよびgeno
mic DNAを遺伝子工学的操作によって大腸菌・酵
母?放線菌および高等動物細胞で発現させることから、
遺伝子工学的操作により得ることも可能である。
ターIおよびファクター■のc−DNAおよびgeno
mic DNAを遺伝子工学的操作によって大腸菌・酵
母?放線菌および高等動物細胞で発現させることから、
遺伝子工学的操作により得ることも可能である。
本発明の有効成分であるファクターIおよびファクター
Hにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解して使用で
きる。また、ファクター!およびファクターHの安定性
を保つためにヒトトランスフェリンあるいはヒト血清ア
ルブミンを添加したPBSに#解して使用することも可
能である。
Hにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解して使用で
きる。また、ファクター!およびファクターHの安定性
を保つためにヒトトランスフェリンあるいはヒト血清ア
ルブミンを添加したPBSに#解して使用することも可
能である。
本発明の自己免疫性疾病の予防・治療剤は経口投与およ
び非経口投与が可能であるか、静脈注射等の非経口投与
が望ましい。
び非経口投与が可能であるか、静脈注射等の非経口投与
が望ましい。
投与量は患者の年令、病状および体重などにより異なる
。一般に大人1日あたり、有効成分であるファクターH
として50〜1008119.ファクターHとして50
〜6000■であり、必要に応じて1日K(01回かに
分けて投与することができる。
。一般に大人1日あたり、有効成分であるファクターH
として50〜1008119.ファクターHとして50
〜6000■であり、必要に応じて1日K(01回かに
分けて投与することができる。
本発明の自己免疫性疾病の予防・治療剤として有効成分
のファクターHおよび/またはファクターH自体を投与
することができるが、通常は種々の医薬組成物とし【投
与される。
のファクターHおよび/またはファクターH自体を投与
することができるが、通常は種々の医薬組成物とし【投
与される。
そのような医薬組成物の剤をの例としてはカプセル剤、
注射剤、点滴用注射剤等があげられる。
注射剤、点滴用注射剤等があげられる。
なお、ファクターHおよびファクターHの毒性は例えば
マウスのLD5Qが静脈注射でそれぞれ217kg以上
および3 f/−以上である。
マウスのLD5Qが静脈注射でそれぞれ217kg以上
および3 f/−以上である。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1 ファクターIおよび/またはファクターHの
自己免疫性疾病モデルマウ スに対する効果 ヒ) SLE性医病のモデル動物とされる自己免疫異常
自然発症マウスMRL/lprを実験に使用した。MR
L/lprマウスは加齢とともに血中に免疫複合体が増
加し、それらが腎糸球体に沈着することにより腎不全に
なりタンパク族を呈するよ5になる。したがって、nu
L/lprの尿中のタンパク量を定量することにより病
状を判定できる。
自己免疫性疾病モデルマウ スに対する効果 ヒ) SLE性医病のモデル動物とされる自己免疫異常
自然発症マウスMRL/lprを実験に使用した。MR
L/lprマウスは加齢とともに血中に免疫複合体が増
加し、それらが腎糸球体に沈着することにより腎不全に
なりタンパク族を呈するよ5になる。したがって、nu
L/lprの尿中のタンパク量を定量することにより病
状を判定できる。
なお、本実施例で用いたファクターHおよびファクター
HはSD8 =気泳動で単一のバンドを示した。
HはSD8 =気泳動で単一のバンドを示した。
MRL/1pr−rウス(生後tzM)を1群5匹で4
群に均等(タンパク族な定量して)に分け、第1群を;
ントロール!It; (PBSのみを投与)、第2群を
ファクターI投与群(6η/−1静脈投与)、第3群を
ファクターH投与群(tooη/−1靜脈投与)、第4
t#をファクターI(6η/−1静脈投与)+ファクタ
ーH(100η/kg、静脈投与)投与群とした。ファ
クターH2よびファクターHはPBSに溶解して使用し
、上述の投与量で3〜5日に1回ずつ4竜間投与した。
群に均等(タンパク族な定量して)に分け、第1群を;
ントロール!It; (PBSのみを投与)、第2群を
ファクターI投与群(6η/−1静脈投与)、第3群を
ファクターH投与群(tooη/−1靜脈投与)、第4
t#をファクターI(6η/−1静脈投与)+ファクタ
ーH(100η/kg、静脈投与)投与群とした。ファ
クターH2よびファクターHはPBSに溶解して使用し
、上述の投与量で3〜5日に1回ずつ4竜間投与した。
なお、コントロール群はPBSのみを投与した。最終投
与の1日後に、各群のマウスをそれぞれの採尿ケージ(
メタポリツクケージ)で24時間飼育し尿を採集した。
与の1日後に、各群のマウスをそれぞれの採尿ケージ(
メタポリツクケージ)で24時間飼育し尿を採集した。
尿中のタンパク量は牛血清アルブミンをスンンダードに
してバイオラド社のプロティンアッセイキットを用いて
定量した。結果を嵌1に示す。その結果、ファクターI
投与群、ファクターH投与群、ファクター!+ファクタ
ーH投与群はコントロール群にくらべ著明なタンパク族
の減少が認められた。
してバイオラド社のプロティンアッセイキットを用いて
定量した。結果を嵌1に示す。その結果、ファクターI
投与群、ファクターH投与群、ファクター!+ファクタ
ーH投与群はコントロール群にくらべ著明なタンパク族
の減少が認められた。
表 1
1、コントロール 14.92フア
クター■投与 9.71フアクタ
ーH投与 7.44、ファクター
!+ファクターH投与 6,5実施例2 ファク
ターHの1回投与によるタンパク尿減少効果 生後16週のすでに胃炎が発症しているMRL/lpr
マウスを1群5匹で均等に21#(第1群と第2群)に
分けて飼育し、飼育開始1日後に各群のマウスをそれぞ
れの採尿ケージで11時間111illrシ尿を採集し
、尿中のタンパクを実施例1の場合と同様に定量した。
クター■投与 9.71フアクタ
ーH投与 7.44、ファクター
!+ファクターH投与 6,5実施例2 ファク
ターHの1回投与によるタンパク尿減少効果 生後16週のすでに胃炎が発症しているMRL/lpr
マウスを1群5匹で均等に21#(第1群と第2群)に
分けて飼育し、飼育開始1日後に各群のマウスをそれぞ
れの採尿ケージで11時間111illrシ尿を採集し
、尿中のタンパクを実施例1の場合と同様に定量した。
飼育開始2日後に第1群をコントロール群CPBSのみ
投与)、第2群を7アクターH(8η/−1静脈投与)
投与群として、上述の投与蓋で1回投与した。飼育開始
3日後(投与開始1日後)、6日後、10日後、14日
後、22日後、31日後に同様に採尿ケージで11時間
飼育し尿を採集し、尿中のタンパク量を定量した。結果
な第1図に示す。
投与)、第2群を7アクターH(8η/−1静脈投与)
投与群として、上述の投与蓋で1回投与した。飼育開始
3日後(投与開始1日後)、6日後、10日後、14日
後、22日後、31日後に同様に採尿ケージで11時間
飼育し尿を採集し、尿中のタンパク量を定量した。結果
な第1図に示す。
第1図より、ファクターHの1回投与によりタンパク族
は経時的にかつ著明に減少し、その減少効果は約20日
間持続した。一方、PBSを投与したコントロール群で
は経時的にタンパク族が増加した。
は経時的にかつ著明に減少し、その減少効果は約20日
間持続した。一方、PBSを投与したコントロール群で
は経時的にタンパク族が増加した。
実施例3 ファクター!投与にょる腎糸球体濾過機能改
善効果 生後23週ですでに胃炎が発症している・MRL/lp
rマウスを1群5匹で2群(第1群と第2群)に均等に
分けて飼育し、飼育開時1日後に各群のマクスを採尿ケ
ージで17時間飼育し尿を採集した。飼育開始2日後お
よび6日後に第1群をコントロール群(PBSのみを投
与)s #!2群をファクター!投与群(1”97kg
t靜脈投与)として、実施例1と同様にPH1K溶解し
た7アクターエを上述の投与量で1回ずつ合計2回投与
した。なお、コントロール群にはPBSのみを同様に投
与した。各投与の3日後に各群のマウスをそれぞれ採尿
ケージで1T時間訓育し尿を採集した。採集した尿の総
タンパク童は実施例1゜と同様にバイオラド社のプロテ
ィンアッセイキットを用いて定量した。また尿中のタン
パクをポリアクリルアミドゲル−8DB電気泳動で分画
し、ゲルをクマッープルーで染色、メタノール・酢酸浴
液で脱染0後、デンシト・メーター(C8−900−3
0、島津裏作所製)で分画された各バンドのタンパク量
を定電した。
善効果 生後23週ですでに胃炎が発症している・MRL/lp
rマウスを1群5匹で2群(第1群と第2群)に均等に
分けて飼育し、飼育開時1日後に各群のマクスを採尿ケ
ージで17時間飼育し尿を採集した。飼育開始2日後お
よび6日後に第1群をコントロール群(PBSのみを投
与)s #!2群をファクター!投与群(1”97kg
t靜脈投与)として、実施例1と同様にPH1K溶解し
た7アクターエを上述の投与量で1回ずつ合計2回投与
した。なお、コントロール群にはPBSのみを同様に投
与した。各投与の3日後に各群のマウスをそれぞれ採尿
ケージで1T時間訓育し尿を採集した。採集した尿の総
タンパク童は実施例1゜と同様にバイオラド社のプロテ
ィンアッセイキットを用いて定量した。また尿中のタン
パクをポリアクリルアミドゲル−8DB電気泳動で分画
し、ゲルをクマッープルーで染色、メタノール・酢酸浴
液で脱染0後、デンシト・メーター(C8−900−3
0、島津裏作所製)で分画された各バンドのタンパク量
を定電した。
尿中の総タンパク麓および分画された各バンドのタンパ
ク蓋から、マクス1匹当り1時間に排出される高分子画
分(MW40に以上)および低分子画分(MW40に以
下)のタンパク量を計算した。結果を第2図に示す。
ク蓋から、マクス1匹当り1時間に排出される高分子画
分(MW40に以上)および低分子画分(MW40に以
下)のタンパク量を計算した。結果を第2図に示す。
第2図より、ファクターIの投与によって正常マウスお
よび発症前のMRL/lpr ?ウスに存在する分子量
4万以下の低分子タンパク画分(主として分子量1万4
千と2万2千のもの)はほとんど変化を受けないが、発
症したマウスに多室に存在する分子114万以上の高分
子タンパク画分(主として分子量6万5千のもの)は経
時的にかつ著明に低下し、腎糸球体の濾過機能が改畳さ
れることが総められた。一方、PBSのみt投与したコ
ントロール群では経時的に高分子タンパク1分が増加し
、腎糸球体機能が低下することが分かった。なお正常な
腎糸球体は分子量4万以下のタンパクなP、iI!4す
るが、分子量4万以上のタンパクを濾過できない。
よび発症前のMRL/lpr ?ウスに存在する分子量
4万以下の低分子タンパク画分(主として分子量1万4
千と2万2千のもの)はほとんど変化を受けないが、発
症したマウスに多室に存在する分子114万以上の高分
子タンパク画分(主として分子量6万5千のもの)は経
時的にかつ著明に低下し、腎糸球体の濾過機能が改畳さ
れることが総められた。一方、PBSのみt投与したコ
ントロール群では経時的に高分子タンパク1分が増加し
、腎糸球体機能が低下することが分かった。なお正常な
腎糸球体は分子量4万以下のタンパクなP、iI!4す
るが、分子量4万以上のタンパクを濾過できない。
第1図はファクターHの1圓投与にょるタン示す。Oは
コン、トロール群を示し、・はファクターH投与群を示
す。 第2因はファクター!投与による胃糸球体濾過機能改醤
効果を示す。 1中、縦軸は尿タンパク量(ダ/時間/マッス)を示し
、横軸は日数を示す。−〇−〇−はコントロール群の高
分子タンパク画分、−=0−−−−−−リーーはコント
ロール群の低分子タンパク画分を示し、−〇−ゆ−はフ
ァクター!投与群の高分子タンパク画分、−・−一−−
−−−−・−はファクター!投与群の低分子タンパク画
分を示す。
コン、トロール群を示し、・はファクターH投与群を示
す。 第2因はファクター!投与による胃糸球体濾過機能改醤
効果を示す。 1中、縦軸は尿タンパク量(ダ/時間/マッス)を示し
、横軸は日数を示す。−〇−〇−はコントロール群の高
分子タンパク画分、−=0−−−−−−リーーはコント
ロール群の低分子タンパク画分を示し、−〇−ゆ−はフ
ァクター!投与群の高分子タンパク画分、−・−一−−
−−−−・−はファクター!投与群の低分子タンパク画
分を示す。
Claims (1)
- ヒト補体制御因子フアクターIおよび/またはフアクタ
ーHを有効成分とする自己免疫性疾病の予防・治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-250187 | 1985-11-08 | ||
JP25018785 | 1985-11-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62201822A true JPS62201822A (ja) | 1987-09-05 |
JPH0742235B2 JPH0742235B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=17204104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61258114A Expired - Fee Related JPH0742235B2 (ja) | 1985-11-08 | 1986-10-31 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4883784A (ja) |
EP (1) | EP0222611B1 (ja) |
JP (1) | JPH0742235B2 (ja) |
AT (1) | ATE61227T1 (ja) |
CA (1) | CA1294872C (ja) |
DE (1) | DE3677897D1 (ja) |
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