JP2012184251A - 尿細管間質性線維症または進行性腎不全を処置するための機能性h因子の使用 - Google Patents
尿細管間質性線維症または進行性腎不全を処置するための機能性h因子の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012184251A JP2012184251A JP2012116143A JP2012116143A JP2012184251A JP 2012184251 A JP2012184251 A JP 2012184251A JP 2012116143 A JP2012116143 A JP 2012116143A JP 2012116143 A JP2012116143 A JP 2012116143A JP 2012184251 A JP2012184251 A JP 2012184251A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor
- treatment
- functional factor
- renal failure
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【解決手段】可溶性補体調節因子である機能性H因子を、特に処置される患者のH因子濃度を正常血漿レベルより10%以上増加した濃度にする用量で使用できる医薬。
【選択図】なし
Description
後期にかけての成分を含む典型的な活性化マーカーの高レベル発生に反映される。さらに、ときどき観察される細胞損傷は、通常であれば厳密な制御下にある補体系が少なくとも局所的に脱線している指標として考えられている。量的な側面では、特定のC3転換酵素によるC3のタンパク質分解的切断が補体の活性化に重要な役割を果たす。これらの転換酵素は、新たなC3転換酵素分子の潜在的な成分であるC3b形態を産生し、それによってこのカスケードを刺激する。
マチ、または糸球体腎炎の処置に使用するためのH因子および/またはI因子」、ならびに「H因子および/またはI因子を薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、またはアジュバントと混合することを含む、脈管系自己免疫疾患の処置に使用するための薬学的組成物の調製方法」を含む。しかしこの特許の範囲が、腎臓の内外で生じる免疫複合体(IC)の糸球体沈着/形成を伴うIC媒介性腎症のような糸球体腎炎(例えばグッドパスチャー症候群)に関するものであることは明白である。特許文献1においては、抗体非依存性の慢性腎症、例えば尿細管の間の空間(間質)における線維組織の形成を特徴とする尿細管間質性線維症(TIF)の処置に関する教示がない。
また、前記使用において、特に医薬中の機能性H因子の用量は、H因子濃度が処置される患者のH因子の正常血漿レベルより10%以上増加した濃度となるように設定される。
て実証されてきた。糸球体膜は内因性の調節因子を有さないので、この部位でC3の連続的な分解が起こり、補体活性化産物が沈着し、恐らく糸球体基底膜ならびに尿細管上皮お
よび内皮細胞がC3転換酵素媒介性の損傷を受け、細胞外マトリクスならびに/または補体系成分(例えば、C3分解産物)および抗体成分の沈着を通じて膜が肥大化し、その結果、濾過不良(タンパク尿)を起こす。
e)」とも呼ばれる、糸球体毛細血管壁の基底膜における補体含有高密度沈着物ならびにそれに続く毛細血管壁の肥大化、メサンギウム細胞の増殖、および糸球体線維症により特徴付けられる稀な疾患である(Ault BH;Pediatr Nephrol 2000;14:1045-53)。
底膜と内皮細胞の間にメサンギウム細胞およびマトリクスが介在し二重構造が形成される;内皮下の高電子密度沈着物。MPGN III;内皮下および上皮下の高電子密度沈着物)。全てのサブタイプにおける沈着物にはC3およびその他の補体因子が含まれる。一部の患者においては、脂肪異栄養症および網膜変性等の腎外症状とMPGNの併発が見られる(Levy Y et al.;Immunol Res 1998;18:55-60)。
2)。
スケジュール(体重1kgあたり10〜40mL、隔週)に基づく新鮮な凍結血漿の投与である。この治療は、欠失した機能性H因子を正常血漿レベルまで回復させる。しかし、H因子タンパク質は減少しているのではなく、細胞膜に結合するがその崩壊促進能および/または補体系をダウンレギュレートする補因子活性を失った変異体である場合、変異H因子は、治療目的で投与された正常H因子が膜に結合するのを競合的にブロックする。従って、機能障害性H因子を膜から置き換えるためには、モル濃度ベースで機能性H因子の生理学的レベルを回復するだけでは不十分であり、H因子のレベルを正常時よりも高める用量を投与する必要がある。
0)、または(c)その他の機能、例えばヘパリンへの結合に影響するこのタンパク質の種々の部分におけるH因子機能の欠陥をもたらす変異。認識ドメインにおける変異(2b)はH因子タンパク質が表面に結合するのを妨げ、調節ドメインにおける変異(2a)はそのタンパク質を表面に結合できるが機能的に欠陥のあるH因子を生じる。
を、新たに加えらたH因子の血漿濃度を自然H因子濃度と比較して超生理学的な濃度にする用量の機能性H因子によって処置することである。好ましくは、H因子の濃度は、処置患者の正常血漿レベルより10%以上増加した濃度である。より好ましくは、H因子の濃度は処置患者の正常血漿レベルの50%以上、さらにより好ましくは100%以上、またはさらにより好ましくは200%以上、最も好ましくは300%以上増加した濃度である。
説されている)。
c Nephrol 2003;14:186-91において概説されている)。可溶性
補体受容体1、CR1、崩壊促進因子、DAF、およびその他の分子等の様々な天然および人工補体阻害剤が、薬理学的介入のための潜在的治療標的として議論されている(同概説を参照のこと)。しかし、H因子の使用については言及されていない。
れてこなかった。一般的に、H因子の利益を享受する、タンパク尿と原因として関連する抗体非依存性慢性腎症の患者は、正常なH因子レベルを有する。その治療効果は、好ましくは、H因子濃度を超生理学的レベルまで引き上げることによって達成される。この特定の側面がこれまで調査されてこなかった理由は、基質のようには消費されないプロテアーゼ関連補因子としてのH因子の機能に起因するのであろう。
その他の翻訳後修飾の例は、新生ポリペプチド鎖の水酸化およびタンパク質分解プロセシングである。使用できる細胞株の例は、サルCOS細胞、マウスL細胞、マウスC127細胞、ハムスターBHK-21細胞、ヒト胎児腎臓293細胞、および好ましくはハムスターCHO細胞である。その複雑な翻訳後修飾のため、組換えH因子はヒト細胞株において発現させるのが好ましい。
差を利用する方法を含む様々な生化学的方法およびクロマトグラフィ法によって濃縮および精製できる。
の好ましい実施態様は、医薬品規制当局の管理下にある抗トロンビン(AT)または免疫グロブリンのような血漿製品の確立され承認された製造工程に影響を与えない様式での、工業スケールの血漿分画の副画分(side fraction)からの機能性H因子の精製である。8%エタノール沈殿物の上清(コーンらの方法;上記引用文献、p251)は、工業スケールの血漿分画から得られるH因子の供給源の一例である。ATはH因子と共にヘパリン系アフィニティクロマトグラフィによってこの上清から吸着され得、H因子はATを含まない溶出液の精製画分であり得る。沈殿物III(オンクレーらの方法;上記
引用文献、p253)または沈殿物B(キストラー・ニッチマンの方法;上記引用文献、p253)は、ATの吸着が型どおりに行えない場合のこのようなH因子の工業的供給源の他の例である。当該分野で公知の精製手順が、これらの副画分から出発してH因子を精製するのに使用できる。これらは、ポリエチレングリコールによる沈殿(Nagasawa S,Stroud RM;Mol Immunol 1980;17:1365-7
2)、固定したヘパリンを通じたアフィニティクロマトグラフィ(前出)、イオン交換クロマトグラフィ(Crossley LG,Porter RR;Biochem J 1980;191:173-82)、および疎水性相互作用クロマトグラフィ(Ripo
che J,Al Salihi A,Rousseaux J,Fontaine M;Biochem J 1984;221,89-96)に基づき得る。
アルポート症候群(AS)を模倣するCOL4α3ノックアウトマウスは、糸球体基底膜の欠陥の原因となる4型コラーゲンの欠陥性α3鎖を発現する。これにより産後4.5週で糸球体性タンパク尿および進行性尿細管間質性線維症が発症し、およそ10週後に腎不全および死を招く。「ブレンナー仮説」(Brenner et al.;N Engl J Med 1982;307:652-9)によれば、管内タンパク質(intr
aluminal protein)が尿細管上皮細胞により再吸収され、それによってこの細胞が活性化される。活性化された上皮細胞は、(1)炎症性もしくは(2)プロフィブロティックな(profibrotic)セカンドメッセンジャー経路を誘導するか、または(3)自ら「上皮間葉移行」(EMT)を起こす。
公知である。H因子の欠損は、内皮細胞表面レベルまたは糸球体基底膜内での補体の活性化を誘導/引き起こし、少なくとも一部が糸球体のフィルターを通過し得るH因子の補充は、尿細管上皮細胞レベルで補体の活性化を軽減でき、従って糸球体性タンパク尿により引き起こされる慢性/進行性腎疾患の治療選択肢となり得る。
因子で処置することによって試験できる。H因子はs.c.、i.p.、またはi.m.から適用する。処置グループの結果は、媒体(NaCl 0.9%)処置コントロールと
比較する。マウスは、死亡するまで(第一グループ)または7.5および9.5週後に屠殺するまで(第二グループ)まで処置する。第二グループの動物は麻酔し、尿サンプルおよび血液サンプルを収集し、腎臓を素早く採取し、一方の腎臓をホルムアルデヒド固定して免疫組織学に使用し、もう一方の腎臓からはRNA抽出およびその後のリアルタイムリバーストランスクリプターゼPCR(RT-PCR)分析のために皮質を単離する。
因子レベルを最大2倍または3倍に引き上げることを目的とするFFPを通じた処置(例えば、一回の処置あたり最大80〜120ml FFP/kg体重の注入または80〜120ml FFP/kg体重相当のH因子のi.v.もしくはs.c.もしくはi.m.投与)は、無傷のH因子分子の細胞表面への競合的結合およびそれに続く補体活性化の軽減をもたらす。
Claims (5)
- 尿細管間質性線維症(TIF)および/または進行性腎不全を処置するための医薬の製造のための、機能性H因子の使用。
- 医薬中の機能性H因子の用量は、H因子濃度が処置される患者のH因子の正常血漿レベルより10%以上増加した濃度となるように設定される、請求項1に記載の機能性H因子の使用。
- 尿細管間質性線維症(TIF)および/または進行性腎不全を処置するための医薬の製造のための、機能性H因子の使用であって、前記医薬が全身投与されることを特徴とする機能性H因子の使用。
- 機能性H因子の投与が処置される患者のH因子の正常血漿レベルより10%以上増加した濃度を達成する、請求項3に記載の機能性H因子の使用。
- 尿細管間質性線維症(TIF)および/または進行性腎不全を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の機能性H因子と薬学的に許容される担体を含有することを特徴とする薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05020409.8 | 2005-09-19 | ||
EP05020409 | 2005-09-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530342A Division JP2009508822A (ja) | 2005-09-19 | 2006-06-13 | 慢性腎症の処置のためのh因子およびその製造 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012184251A true JP2012184251A (ja) | 2012-09-27 |
Family
ID=36001069
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530342A Pending JP2009508822A (ja) | 2005-09-19 | 2006-06-13 | 慢性腎症の処置のためのh因子およびその製造 |
JP2012116143A Pending JP2012184251A (ja) | 2005-09-19 | 2012-05-22 | 尿細管間質性線維症または進行性腎不全を処置するための機能性h因子の使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530342A Pending JP2009508822A (ja) | 2005-09-19 | 2006-06-13 | 慢性腎症の処置のためのh因子およびその製造 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090118163A1 (ja) |
EP (1) | EP1928483B1 (ja) |
JP (2) | JP2009508822A (ja) |
KR (1) | KR20080048034A (ja) |
AU (1) | AU2006299293B2 (ja) |
CA (1) | CA2627264A1 (ja) |
WO (1) | WO2007038995A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2894145B1 (fr) * | 2005-12-07 | 2008-10-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation de facteur h du complement a titre de medicament |
EP2129686B1 (en) * | 2007-03-20 | 2016-07-13 | CSL Behring GmbH | Methods for industrial scale production of therapeutic complement factor h preparations from human plasma |
WO2010054403A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating complement-associated disorders |
GB0904427D0 (en) | 2009-03-13 | 2009-04-29 | Lachmann Peter | Treatment of diseases related to hyperactivity of the complement system |
US8304524B2 (en) | 2009-07-23 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Manufacture of factor H (FH) and FH-derivatives from plasma |
FR2952539B1 (fr) | 2009-11-16 | 2012-01-13 | Lab Francais Du Fractionnement | Preparation d'un concentre de facteur h |
FR2952640B1 (fr) | 2009-11-16 | 2012-12-07 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de fabrication d'une preparation de facteur h |
GB0922659D0 (en) | 2009-12-24 | 2010-02-10 | Univ Edinburgh | Factor H |
AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
US8772462B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
US8796430B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-08-05 | Baxter International Inc. | Method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
CN103237557A (zh) | 2010-09-15 | 2013-08-07 | 赛尔戴克斯治疗公司 | 用可溶性I型补体受体(sCR1)治疗慢性肾病 |
KR20130128382A (ko) * | 2010-10-13 | 2013-11-26 | 옥타파마 아게 | 보체 인자 h의 정제 방법 |
FR2981661B1 (fr) * | 2011-10-25 | 2015-06-19 | Lfb Biotechnologies | Procede de preparation du facteur h humain |
FR2983212A1 (fr) | 2011-11-28 | 2013-05-31 | Lfb Biotechnologies | Aptameres anti-fh, procede pour leur obtention et utilisations |
AU2013203048A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Baxalta GmbH | Isolation of factor h from fraction i paste |
AU2013202965B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Improved method for producing factor h from a plasma precipitation fraction |
KR102192596B1 (ko) | 2013-08-07 | 2020-12-18 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 비정형적 용혈성 요독증후군 (ahus) 바이오마커 단백질 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62201822A (ja) * | 1985-11-08 | 1987-09-05 | Sankyo Co Ltd | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6492325B1 (en) * | 1998-05-22 | 2002-12-10 | Boys Town National Research Hospital | Use of α1β1 integrin receptor inhibitors and TGF-β1 inhibitors in the treatment of kidney disease |
FR2894145B1 (fr) * | 2005-12-07 | 2008-10-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation de facteur h du complement a titre de medicament |
-
2006
- 2006-06-13 US US11/992,194 patent/US20090118163A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-13 WO PCT/EP2006/005631 patent/WO2007038995A1/en active Application Filing
- 2006-06-13 CA CA002627264A patent/CA2627264A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-13 JP JP2008530342A patent/JP2009508822A/ja active Pending
- 2006-06-13 AU AU2006299293A patent/AU2006299293B2/en active Active
- 2006-06-13 KR KR1020087006719A patent/KR20080048034A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-13 EP EP06754313.2A patent/EP1928483B1/en active Active
-
2010
- 2010-11-01 US US12/916,807 patent/US10137165B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-22 JP JP2012116143A patent/JP2012184251A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62201822A (ja) * | 1985-11-08 | 1987-09-05 | Sankyo Co Ltd | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5008012520; Licht C et al.: AMERICAN JOURNAL OF KIDNEY DISEASES Vol.45 No.2, 200502, pp.415-421 * |
JPN5008012526; HSU STEPHEN I-HONG: JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY V14 N.SUPPLEMENT 2, 200307, P.S186-S191 * |
JPN5008012527; TANG SYDNEY: KIDNEY AND BLOOD PRESSURE RESEARCH V25 N2, 2002, P120-126 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090118163A1 (en) | 2009-05-07 |
CA2627264A1 (en) | 2007-04-12 |
AU2006299293B2 (en) | 2011-08-18 |
US20110046062A1 (en) | 2011-02-24 |
EP1928483B1 (en) | 2016-12-28 |
KR20080048034A (ko) | 2008-05-30 |
WO2007038995A1 (en) | 2007-04-12 |
EP1928483A1 (en) | 2008-06-11 |
US10137165B2 (en) | 2018-11-27 |
AU2006299293A1 (en) | 2007-04-12 |
JP2009508822A (ja) | 2009-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012184251A (ja) | 尿細管間質性線維症または進行性腎不全を処置するための機能性h因子の使用 | |
US6846649B1 (en) | Recombinant human mannan-binding lectin | |
RU2396347C2 (ru) | Модифицированные витамин к-зависимые полипептиды | |
JP2023133564A (ja) | アンジオテンシン変換酵素2(ace2)の活性な低分子量変異体 | |
ES2445394T3 (es) | Polipéptidos del factor X de coagulación con propiedades de activación modificadas | |
EP1991255B1 (en) | Coagulation factor x polypeptides with modified activation properties | |
EP2790719B1 (en) | Methods for preventing or treating certain disorders by inhibiting binding of il-4 and/or il-13 to their respective receptors. | |
US20040197875A1 (en) | Modified cDNA factor VIII and its derivatives | |
CN106659771B (zh) | 修饰的von Willebrand因子 | |
US20140248686A1 (en) | Therapeutic polypeptides with increased in vivo recovery | |
CN108779165B (zh) | 突变的冯·维勒布兰德因子 | |
TWI694084B (zh) | Uti融合蛋白質 | |
JP2017014260A (ja) | 可溶性補体受容体I型(sCR1)を用いる慢性腎症の処置 | |
CN114259558A (zh) | Adamts13的皮下施用 | |
WO2016104436A1 (ja) | サイトカインストーム抑制剤 | |
WO2023171719A1 (ja) | 活性化プロテインc配列 | |
US20150366952A1 (en) | Methods for reducing fibrosis induced by peritoneal dialysis | |
JP2011526151A (ja) | 低下した免疫原性を有する因子viii変異タンパク質 | |
JP2007532486A (ja) | 組織因子経路インヒビターの投与による重度の市中肺炎の処置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120618 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130405 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131008 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140311 |