JPH01216924A - 肝障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 〔従来の技術〕 アルコールは主として肝臓で代謝されるため長期にわた
り多量のアルコールを摂取した場合には脂肪肝、アルコ
ール性肝炎るるいは肝硬変等、主として肝臓に障害が認
められる。

このようなアルコール性肝障害を軽減し、若しくは治癒
する目的には禁酒を基本として、ビタミン製剤、リン脂
質製剤、副腎皮質ホルモン剤、インスリン製剤などの薬
剤が、補助療法的に用いられているほかに、グルクロン
酸製剤並びにアルギニン塩酸塩等のアミノ酸製剤も用い
られているが、加療中でも飲酒習慣を持続する場合も多
く、必ずしも充分な治療効果が得られていないのが現状
である。

最近、急性アルコール中毒マウスにおいてアミノ駿投与
により救命効果のあることが見い出され。

特にアラニンとオルニチンの同時投与が著効である（％
開昭６１−５０９１７号公報参照〕。又、長期性エタノ
ール中毒ラットにおいて両者を同時に投与することによ
り血中エタノール消失、昏睡回復及び行動抑制の正常化
において強い促進効果が本発明者らにより認められたが
、障害度の大きいアルコール性肝障害に対する治療や予
防効果を推定することにとうていできない。又、飲酒に
よる血中アセトアルデヒド濃度の上昇が急性の悪酔い症
状と関係することに注目し、ラットにアラニン。

グルタミン酸、アスパラギン酸を前投与した場合のこれ
らのアミノ酸によるアセトアルデヒド毒性低減効果を示
した報告もめるが、これらの場合にも血清巾計由来酵素
活性の改善効果は認められていない（％開昭６１−１３
４３１３号公報参照）。

〔発明が解決しようとする課題〕

常習飲酒者におけるアルコール性肝障害の治療では主と
して肝障害、特に肝実質細胞の障害の改善及び進行の抑
制に主眼がおかれているが、慢性化した症例では完治に
至ることは難かしい。特にアルコール性肝障害に伴って
生じる肝由来血清中酵素活性値の正常化は飲酒習慣の持
続もめって極めて難かしい。そこで、そのような肝障害
の治療、予防を可能にする薬剤の開発が望まれる。

〔課題を解決するための手段〕

先に本発明者らは、ラットにエタノールを経口おり、ア
ラニン及びグルタミンの同時投与によりエタノール摂取
に伴う檻々の症状（低血糖、エタノール残留、昏睡、行
動抑制）が回復することを見出しているが、アルコール
性肝障害の指標である血清巾計由来酵素活性の改善効果
の面からの検討は十分に行われていなかった。そこで、
本発明者らは、アラニン及びグルタミンの同時投与によ
るアルコール性肝障害治療薬としての可能性を見極める
ために、急性アルコール性肝炎モデルラットを作製して
血清巾計由来酵素活性の改善効果及びアルコール性肝障
害患者に対する治療効果を指標にアラニン及びグルタミ
ンの配合比及びヒトへの投与量を検討した。

本発明者らは、通常、ラットにアルコールを投゛与した
場合には致死量に近い量の投与によってもラットの血中
アルコール量は比較的速やかに消失し、急性アルコール
性肝炎症状を呈するには至らないことを認めている。又
、ラットの長期間エタノール摂取による慢性肝障害モデ
ルの作製についても凍々研究されているが、現在のとこ
ろ必ずしも十分でない。

不発明者らは、エタノールとともに微量の硫散ヒドラゾ
ンを同時投与することにより、ラット血中エタノールの
消失は遅延し、急性アルコール中ソ 素（ＯＣＴ　）　）が上昇し、急性アルコール性肝炎症
状を呈することを見い出した。さらにこれらの肝障害は
摂取蛋白量に比例した増悪傾向を示してい友。

そこで、本発明者らはアラニン単独、グルタミン単独及
びアラニンとグルタミンとの種々の比率で混ぜた組成物
を前投与し、エタノール及び硫酸ヒドラジンを経口投与
し、血中エタノールの消失促進効果及び血清巾計由来酵
素活性の上昇抑制効果を指標にアラニンとグルタミンの
最適併用比率を求め本発明を完成するに至った。

即ち、本発明はアラニンとグルタミンとをに０、１〜１
００モル比で有する肝障害治療、予防剤である。例えば
、アルコール性肝障害に有効である。アラニンやグルタ
ミンはＬ一体、Ｄ一体、ＤＬ一体を問わないが天然に存
在するということでの上からＬ一体が好ましい。

ま九、アラニンやグルタミンは遊離の形態でも塩の形態
でもよく、両者によるペグテドの形でもよい。

成人、例えば体重４０〜７（ｌの成人１日当クアラニン
とグルタミンの合計でかつ遊離体換算で１〜２０Ｊ経口
摂取できるようにしたものである。

本発明ではアラニンとグルタミンが４定モル比で存在し
ておればよく、従って混合含有はもちろん、物理的に別
個に存在していても使用時に組み合わされるようにし比
ものであってもよい。

血中アルコールの消失促進効果及びアルコール摂取に伴
う行動抑制（死亡までを含む〕の＠減効釆面からはグル
タミン単独若しくはアラニンよりグルタミンの比率が大
きい組成物が好ましいことを、ＧＯＴ　、　ＧＰＴ　、
　ＯＣＴ活性の上昇抑制効果の面からはアラニン単独若
しくはグルタミンよりアラニンの比率示大きい組成物が
好ましいことを見い出し友。これらの知見から得られる
アラニンとグルタミンの併用比率はモル濃度比で１：０
．１〜１０であり、特に１：ｌでその効果は顕著であっ
た。

又１本昶見をもとにアルコール性肝障害患者にアラニン
とグルタミンの組成物（モル濃度比１：０．１３）ｔ１
日当り３Ｉｉ継続的に経口投与し、アルコール性肝障害
患者の診断に役立つ酵素ｒ−グルメミルトラ、％デヶダ
ーーｖ（ｒ−ＧＴＰ）Ｏｔよヵ、ＧＯ’ｒ、ＧＰＴなど
の肝由来＃索の活性低下を指標に不組成物の臨床的効果
を検討したところ、Ｍ物笑験における急性アルコール性
肝炎の検討結果を裏付ける成績が得られた。特にｒ−Ｇ
ＴＰの低下作用を示す薬剤が少ない現状では本発明に基
づく内容は注目に濾するものと考える。アラ二／とグル
タミンの組成物のヒトに対する経口投与量は投与期間の
長とにもよるが、ｉ剤としての予防及び治療効果を期待
すしい。

アラニン及びグルタミンは生体内でアラニン又はグルメ
ばンとして有効に作用すれば、頃或いはその他の！１１
１体重ろって４使用できる。

不発明の組成′ＪａＪは併用比率及び摂取量を保証でａ
ｎば医薬品又は賞品の形感で提供できる。例えば医薬品
としては散剤、禎粒１錠剤、糖衣錠、カグセル、液剤等
などであり、賞品としてはアルコしい。

尚、本発明、！！成物はアラニン及びグルタはンを必須
の有効成分として前記一定モル比で有するが。

その池のアミノ＃Ｌｇの共存は本発明の目的を逸脱しな
い限り可能なことはいうまでもない。

〔実施例〕

以下、実に例によｐ本発明を更に説明する。

実施例１ ＳＤ系雄性ラット（１０週金型体！　３００．ｆ〜３４
　ＯＮ）を用い、５０％精製全卵蛋白含有病料を１日間
与えた。翌日の明朗（午前７時より午恢７時まで）に４
時間給餌全中断（午前９時より午恢１時まで）ｆｆｌ、
Ｌ−７ラニン又はＬ−グルタミン率源もしくは両者の配
合組成物を０．３チカルメ苧ジメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）水浴液に懸濁して等窒素盆投与（２０１１ｎｙｆｆ
ｌ素／に９体重、ｐ−ｏ−）Ｌ、１時間恢に２０９６工
タノール言有生理食塩水に０．１３　％億戚ヒドラノン
ｔ−添加し投与（６，ＯＮエタノール及ヒ、＝４？４■
硫酸ヒドラゾン／ゆ体ｊ１．　ｐ−ｏ−）　した。エタ
ノール負荷（＆３時間及び２４時間に鎖骨下静脈より採
血を行ない、対照（ＣＭＣ水浴液投与）を甘めで、血中
エタノール濃度を調べるとともに、昏睡の状態等の行動
観察を行い群間を比較し友。血中エタノール濃度は投与
後３時間で、グルタミン単独でも低下したかアラニンと
グルタミンの配合組成物では両者のモル比が１：１以上
で著しい効果が認められｔ、この傾向はエタノール投与
後２４時間でより明瞭でめった（図１＃照）。

一方、エタノール負荷後の昏睡および覚醒については、
３時間では本組成物投与の効果は認められないが、２０
４間では、アラニン単独でも症状の改善が生じ７ｔが１
組成物中のグルタミンの比率が上昇するにつれて効果は
明らかとなり両省のモル比がｌ：１以上でプラトーにな
り７ｔ（因２参照九冥施例２ ＳＤ系雄性９ｙ）（１０週金型　体！３０１〜３４０Ｉ
）を用い、５０チｎ裂全卵蛋白含有調科を１日間与えた
。翌日の明期（午前７時より午後７時まで）に４時間給
餌を中断（午前９時より午後１時まで）後、Ｌ−アラニ
ン又はＬ−グルタミン単独又は両者の配合組成物ｔ−０
，３％力ルゴキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に
懸濁して等窒素量投与（２０１■窒素／ゆ体重、ｐ−ｏ
−）　Ｌ％１時間後に２０％エタノール含有生理食塩水
に０．１１％硫酸ヒドラノンを添加し投与（７，ＯＩｉ
！タノール及び、−■硫酸ヒドラゾン／に＃体重、ｐ−
ｏ、）　シた。

エタノール負荷後３時間、２４時間及び７２時間にて動
物−の死亡の有無および生存例の症状を観察し、対照（
ＣＭＣ水溶液投与）と比較した。対照は２４時間までに
４匹７５匹、７２時間までに全鋼ン単独群、３１５；グ
ルタミン単独群、　４１５　；アラニンとグルタミンの
モル比１　：　０．２詳、１１５：１：１群、　０１５
　：　１　：　５群、２１５でめった（図３参照）。

実り例３ ＳＤ系雄性うｙト（１０Ｊ令、　体Ｘ３００１〜３４０
Ｉ）ｔ−用い％５０チ精裂全卵蛋白含有飼料を１日間与
え比。翌日の明朗（午前７時より午後７時まで）に４時
間給餌を中断（午前９時よシ午？ｊｋ１時まで）Ｖｅ、
　Ｌ−アラニン又はＬ−グルタミン単独もしくは両者の
配合組成物ｉ　０．３　％力ルメキシメチルセルロース
水溶液に懸濁して等窒素量投与（２０１ダ窒素／ｋＩＦ
体重、ｐ、ｏ、　）　Ｌ、１時間仮に２０％エタノール
含有生理食塩水に０，１３％硫酸ヒドラジンを添加し投
与（６，ＯＮエタノール及び、＋４〜億酸ヒドラジン／
ゆ体重、ｐ−ｏ−）　シた。エタノール負荷後３時間及
び２４時間に鎖骨下静脈より採血を行ない、対照（ＣＭ
Ｃ水溶液投与）を言めて血巾計由来酵素活性（ＧＯＴ　
、　ＧＰＴ　、　ＯＣＴ　）の変動金調べ群間で比較し
た。

肝に特異的な血漿酵素活性であるＧＰＴ　、　ＯＣＴの
成績から、アラニン又にグルタミン単独投与でも急性エ
タノール性肝障害に伴う両活性上昇抑制作用が認められ
たが、両者の配合によりその作用は増強された（図４参
照）。

実施例４ 外来受診大酒家計疾患例のうち、肝炎ウィルス抗体が陽
性である１４名にＬ−アラニンとＬ−グルタミンより成
る組成物（アラニンとグルタミンのモル比１：０．１２
）を１日当り３１（食後３０分にｌｙづつ３回）ｔ−１
〜６ケ月間内服投与した。

血清ＧＰＴ　、　ＧＯＴ　、γ−ＧＴＰ各酵素活性につ
いて、異常値含水した症例中、ＧＰＴでは７例中６例、
ＧＯＴでは９例中７例、ｒ−ＧＴＰでは１４４例中１例
が低下改善した（図５参照）。当配合組成物内服中に副
作用の発現を認めず脱落例もなく順調に経過観察し得九
こと、及び外来患者の場合断酒は困難であることから、
アルコール性肝障害改善効果がめり几と考えられる。

〔発明の効果〕

以上から明らかな如く、本発明によれば実用性の高い優
れ１１１害の治療、予防剤を提供することができるので
、不発明は、特に医薬品産業において極めて有用でおる
。

【図面の簡単な説明】

図１及び２は実施例１における血漿エタノール嬢度及び
覚醒状態に関する実験結果を示し１図３は実施例２にお
ける生存率に関する実験結果を示し１図４は実施例３に
おける各種活性に関する実験結果を示し１図５は実施例
５における肝機餌検査値の経過含水し次もの、である。 図１　血漿エタノールｍ度；■３時間、０２４時間 図２　エタノール負荷２０時間における昏睡からの覚醒
状態 評点　３：死亡或は瀕死状態、２：昏睡、１：意識晶濁
及び行動抑制。 ０：覚醒 図３　エタノール負荷後の生存率；（イ）投与２４時間
後、■投与７２時間後、 ＯＣＴ活性 ト 図５　大酒家肝障害患者のアラニン−グルタミン内服に
よる肝機能検査値の経過 ■血清ＧＰＴ活性、■血清ＧＯＴ活性、■血清γ−ＧＴ
Ｐ活性、 ■正常値域

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アラニンとグルタミンとを１：０．１〜１０のモル
   比で有することを特徴とする肝障害治療、予防剤。 ２、アルコール性である請求項１記載の肝障害治療、予
   防剤。 ３、アラニンの一部又は全部がＬ−体である請求項１記
   載の肝障害治療、予防剤。 ４、グルタミンの一部又は全部がＬ−体である請求項１
   記載の肝障害治療、予防剤。 ５、アラニンの少なくとも一部が塩の形態である請求項
   １記載の肝障害治療、予防剤。 ６、グルタミンの少なくとも一部が塩の形態である請求
   項１記載の肝障害治療、予防剤。７、成人１日当りアラ
   ニンとグルタミンの合計で遊離体換算１〜２０ｇ経口摂
   取できるようにしたものである請求項１記載の肝障害治
   療、予防剤。 ８、成人が体重４０〜７０ｋｇを有するものである請求
   項７記載の肝障害治療、予防剤。９、アラニンとグルタ
   ミンとを１：０．１〜１０のモル比で有することを特徴
   とする食品組成物