JPS6115883A - 新規ピリミド‐ピリミジン化合物 - Google Patents
新規ピリミド‐ピリミジン化合物Info
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- JPS6115883A JPS6115883A JP60135820A JP13582085A JPS6115883A JP S6115883 A JPS6115883 A JP S6115883A JP 60135820 A JP60135820 A JP 60135820A JP 13582085 A JP13582085 A JP 13582085A JP S6115883 A JPS6115883 A JP S6115883A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ＢＰ−Ａ−０，０２３，５５９には有用な薬理学的特性
、特に抗血栓活性、ＰＤＥ阻害効果および血流中へ流出
した癌細胞の凝集に対する阻害効果を有する三置換２−
ピペラジノ−ビリきド（５，４−（１）ピリミジンが記
載されている。
、特に抗血栓活性、ＰＤＥ阻害効果および血流中へ流出
した癌細胞の凝集に対する阻害効果を有する三置換２−
ピペラジノ−ビリきド（５，４−（１）ピリミジンが記
載されている。
驚くべきことには、一般式
Ｎ
Ｒ２Ｒ３
なる新規８−アルキルチオ−２−一ベラジノービリミド
［５，４−（１３−ピリミジ／はＦｉＰ−Ａ−０，０２
３，５５９なる化合物と４−位の置換基によって区別さ
れるが、本化合物はその選択的腫瘍−ＰＤＥ−阻害活性
に基づく優れた薬理学的特性、特に転移阻害活性、およ
び腫瘍成長を阻害する効果を有する。
［５，４−（１３−ピリミジ／はＦｉＰ−Ａ−０，０２
３，５５９なる化合物と４−位の置換基によって区別さ
れるが、本化合物はその選択的腫瘍−ＰＤＥ−阻害活性
に基づく優れた薬理学的特性、特に転移阻害活性、およ
び腫瘍成長を阻害する効果を有する。
本発明は上記一般式■なる新規化合物、その酸付加塩、
特に生理学的に相客れる無機もしくは有機酸との酸付加
塩、これらの化合物もしくは生理学上相容れるその酸付
加塩を含む薬剤組成物およびそれらの製造方法に関する
。 ゛ 上記の一般式Ｉにおいて、 Ｒ１は１ないし６個の炭素原子な有するアルキル基を表
わし、 ′Ｒ２は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によっ
て置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい
１ないし６個の炭素原子を含むアルキル基、５な込し７
個の炭素原子を含むシクロアルキル基又はアリル、フェ
ニルもしくはベンジル基を表わし、 Ｒ３はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって
置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１
ないし６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５ないし
７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又
は Ｒ２とＲ３はそれらの間の窒素原子と一緒になって、２
ないし８個の炭素原子な宮む直鎖状アルキレンイミノ基
を表わす。
特に生理学的に相客れる無機もしくは有機酸との酸付加
塩、これらの化合物もしくは生理学上相容れるその酸付
加塩を含む薬剤組成物およびそれらの製造方法に関する
。 ゛ 上記の一般式Ｉにおいて、 Ｒ１は１ないし６個の炭素原子な有するアルキル基を表
わし、 ′Ｒ２は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によっ
て置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい
１ないし６個の炭素原子を含むアルキル基、５な込し７
個の炭素原子を含むシクロアルキル基又はアリル、フェ
ニルもしくはベンジル基を表わし、 Ｒ３はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって
置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１
ないし６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５ないし
７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又
は Ｒ２とＲ３はそれらの間の窒素原子と一緒になって、２
ないし８個の炭素原子な宮む直鎖状アルキレンイミノ基
を表わす。
上記Ｒ１ないしＲ３基の定義例としては、Ｒ１はメチル
、エチル、ｎ−プロピルモジくハイソゾロビル基を表わ
してよく、また 式３ ％式％ ｔａｒｔ 、ペンチルアミノ、ｎ−へキシルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、
ジーｎ−へキシルアミノ、ジイソゾロピルアミノ、Ｎ−
メチル−エチルアミノ、Ｎ−メチル−イソプロぎルアミ
ノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ、シクロペンチル
アミノ、シクロへキシルアミノ、シクロへブチルアミノ
、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロへキシルアミノ、
ジシクロへブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−シクロ
へキシルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、６−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−ヒドロキシ−ｎ−
ブチルアミノ、６−ヒドロキシ−ｎ−へキシルアミノ、
２−ヒドロキシ−ｎ−７’ロピルアミノ、ジ（２−ヒド
ロキシエチル）−アミノ、ジ（３−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル）−アミノ、ジ（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
）−アミノ、ジ（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ア
ミノ、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ、Ｎ−メチル
−シクロへキシルアミノ、Ｎ−エチルシクロヘキシルア
ミノ、Ｎ−イソプロピル−シクロヘプチルアミノ、Ｎ−
ｎ−へキシルシクロへキシルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−シクロへキシルアミノ、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−ｎ−ゾロぎル）−シクロペンチルアミノ、ｘ
−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シクロヘプチル
アミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−シク
ロヘキシルアミノ、アリルアミノ、フェニルアミノ、ベ
ンジルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−アリルア
ミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−インゾロビル−
アリルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチルＬ／）−ア
リルアミノ、Ｎ−メチル−フェニルアミノ、Ｎ−エチル
−フェニルアミノ、Ｈ−ｎ−へキシルフェニルアミノ、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ、Ｉ
Ｊ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−フェニルアミ
ノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−フェニル
アミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−メチルペンジルアミノ
、Ｎ−エチルベンジルアミノ、Ｈ−ｎ−プロピル−ベン
ジルアミノ、Ｈ−ｎ−へキシル−ベンジルアミノ、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ、Ｎ−（
３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−ベンジルアミノ、Ｎ
−Ｃ６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ベンジルアミノ
、Ｎ−アリル−シクロへキシルアミノ、Ｎ−アリル−ベ
ンジルアミノ、ジメチレンイミノ、トリメチレンイミノ
、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘ
キサメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノ基を表わ
してよい。
、エチル、ｎ−プロピルモジくハイソゾロビル基を表わ
してよく、また 式３ ％式％ ｔａｒｔ 、ペンチルアミノ、ｎ−へキシルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、
ジーｎ−へキシルアミノ、ジイソゾロピルアミノ、Ｎ−
メチル−エチルアミノ、Ｎ−メチル−イソプロぎルアミ
ノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ、シクロペンチル
アミノ、シクロへキシルアミノ、シクロへブチルアミノ
、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロへキシルアミノ、
ジシクロへブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−シクロ
へキシルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、６−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−ヒドロキシ−ｎ−
ブチルアミノ、６−ヒドロキシ−ｎ−へキシルアミノ、
２−ヒドロキシ−ｎ−７’ロピルアミノ、ジ（２−ヒド
ロキシエチル）−アミノ、ジ（３−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル）−アミノ、ジ（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
）−アミノ、ジ（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ア
ミノ、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ、Ｎ−メチル
−シクロへキシルアミノ、Ｎ−エチルシクロヘキシルア
ミノ、Ｎ−イソプロピル−シクロヘプチルアミノ、Ｎ−
ｎ−へキシルシクロへキシルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−シクロへキシルアミノ、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−ｎ−ゾロぎル）−シクロペンチルアミノ、ｘ
−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シクロヘプチル
アミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−シク
ロヘキシルアミノ、アリルアミノ、フェニルアミノ、ベ
ンジルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−アリルア
ミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−インゾロビル−
アリルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチルＬ／）−ア
リルアミノ、Ｎ−メチル−フェニルアミノ、Ｎ−エチル
−フェニルアミノ、Ｈ−ｎ−へキシルフェニルアミノ、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ、Ｉ
Ｊ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−フェニルアミ
ノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−フェニル
アミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−メチルペンジルアミノ
、Ｎ−エチルベンジルアミノ、Ｈ−ｎ−プロピル−ベン
ジルアミノ、Ｈ−ｎ−へキシル−ベンジルアミノ、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ、Ｎ−（
３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−ベンジルアミノ、Ｎ
−Ｃ６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ベンジルアミノ
、Ｎ−アリル−シクロへキシルアミノ、Ｎ−アリル−ベ
ンジルアミノ、ジメチレンイミノ、トリメチレンイミノ
、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘ
キサメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノ基を表わ
してよい。
しかし、好ましい一般式■なる化合物はＲ１は上記の定
義と同じであり、 Ｒ２は水素原子、アリル基又は１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は１ないし６個の炭
素原子を有するアルキル基、アリル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシ−ｎ−７’口ビルもしくは３−ヒドロキシ−ｎ−
プロピル基を表わすか、又は Ｒ２とＲ３はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘ
プタメチレンイミノ基を表わす化合物であるが、特に Ｒ１がメチル基を表わし、 Ｒ２が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 Ｒ３が１ないし６個の炭素原子を會むアルキル基を表わ
すか、又は Ｒ２とＲ３がそれらの間の窒素原子と一緒になってピロ
リジノ、ぎベリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を
表わす化合物、およびその酸付加塩、より詳細にはその
生理学上相容れる酸付加塩が好普しい。
義と同じであり、 Ｒ２は水素原子、アリル基又は１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は１ないし６個の炭
素原子を有するアルキル基、アリル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシ−ｎ−７’口ビルもしくは３−ヒドロキシ−ｎ−
プロピル基を表わすか、又は Ｒ２とＲ３はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘ
プタメチレンイミノ基を表わす化合物であるが、特に Ｒ１がメチル基を表わし、 Ｒ２が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 Ｒ３が１ないし６個の炭素原子を會むアルキル基を表わ
すか、又は Ｒ２とＲ３がそれらの間の窒素原子と一緒になってピロ
リジノ、ぎベリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を
表わす化合物、およびその酸付加塩、より詳細にはその
生理学上相容れる酸付加塩が好普しい。
本発明により、上記一般式■なる新規化合物は、（式中
Ｒ１ないしＲ３は上記の定義と同じであり、そしてＸは
求核的に離れる基たとえばハロケ９ン原子、たとえば塩
素もしくは臭素原子、置換ヒドロキシ基、たとえばフェ
ノキシ基、又はスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル基を表わす）なるピリミド［５，４−（１）ピリミジ
ンを、一般式 （式中Ｒ４は水素原子又は容易にとりはずせる保護基た
とえばトリメチルシリル基、カルボン酸エステル基、た
とえばカルベトキシ（ｃａｒｂθｔｈｏｘｙ）基、又は
アルカノイル基、たとえばホルミルもしくはアセチル基
、を表わす） なるピペラジンと反応させ、必要ならば次に用いたいず
れの保護基をも切り離すことによって得られる。
Ｒ１ないしＲ３は上記の定義と同じであり、そしてＸは
求核的に離れる基たとえばハロケ９ン原子、たとえば塩
素もしくは臭素原子、置換ヒドロキシ基、たとえばフェ
ノキシ基、又はスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル基を表わす）なるピリミド［５，４−（１）ピリミジ
ンを、一般式 （式中Ｒ４は水素原子又は容易にとりはずせる保護基た
とえばトリメチルシリル基、カルボン酸エステル基、た
とえばカルベトキシ（ｃａｒｂθｔｈｏｘｙ）基、又は
アルカノイル基、たとえばホルミルもしくはアセチル基
、を表わす） なるピペラジンと反応させ、必要ならば次に用いたいず
れの保護基をも切り離すことによって得られる。
反らは不活性溶媒たとえばアセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中にて、
場合によっては無機塩基たとえば炭酸ナトリウムもしく
は水酸化カリウム又は第三有機塩基たとえばトリエチル
アミンもしくはピリジン（但しピリジンは溶媒として用
いてもよい）の存在下でもよく、０と１２０℃との間の
温度で、しかし好ましくは２０と５０°Ｃとの間の温度
で行われるのが適尚である。
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中にて、
場合によっては無機塩基たとえば炭酸ナトリウムもしく
は水酸化カリウム又は第三有機塩基たとえばトリエチル
アミンもしくはピリジン（但しピリジンは溶媒として用
いてもよい）の存在下でもよく、０と１２０℃との間の
温度で、しかし好ましくは２０と５０°Ｃとの間の温度
で行われるのが適尚である。
しかし、本反応はまた溶媒を用いないで、又は過剰の一
般式■なる化合物の存在下に行ってもよい口 場合によっては続いて行う用いた保護基の切り離しは、
水素添加分解で、酸もしくは塩基の存在下に、水性溶媒
たとえば水／メタノールもしくは水／エタノール中にて
、そして好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われるの
が好ましい。
般式■なる化合物の存在下に行ってもよい口 場合によっては続いて行う用いた保護基の切り離しは、
水素添加分解で、酸もしくは塩基の存在下に、水性溶媒
たとえば水／メタノールもしくは水／エタノール中にて
、そして好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われるの
が好ましい。
こうして得られた一般式■なる化合物を、所望ならば、
続いてその酸性９ロ塩、詳細には生理学上相容れる無機
もしくは有機酸との酸付加塩、に変換してもよい。かか
る酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホニル基ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸
、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸およびサリチル酸が含まれる。
続いてその酸性９ロ塩、詳細には生理学上相容れる無機
もしくは有機酸との酸付加塩、に変換してもよい。かか
る酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホニル基ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸
、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸およびサリチル酸が含まれる。
出発物質として用いられる一般式■なる化合物は、たと
えば、２．４．８−）リクロロピリミド［５，４−ｄ）
ピリミジンの塩素原子な段階的に置換することによって
得られるが、これにはまず４位の塩素原子を交換し、次
いで８位の塩素原子なそれ自体知られている方法によっ
て交換する。
えば、２．４．８−）リクロロピリミド［５，４−ｄ）
ピリミジンの塩素原子な段階的に置換することによって
得られるが、これにはまず４位の塩素原子を交換し、次
いで８位の塩素原子なそれ自体知られている方法によっ
て交換する。
前述σ）如く、一般式■なる新規化合物および生理学上
相合れるその酸付加塩は有用な薬理学的特性、すなわち
抗血栓活性だけでなく、より詳細には、それらの選択的
腫瘍−ＰＤＥ阻害活性によって、転移および腫瘍成長を
阻害する効果、を有している。
相合れるその酸付加塩は有用な薬理学的特性、すなわち
抗血栓活性だけでなく、より詳細には、それらの選択的
腫瘍−ＰＤＥ阻害活性によって、転移および腫瘍成長を
阻害する効果、を有している。
たとえば、次の化合物について以下の如く、それらの腫
瘍細胞における阻害効果を試験した；Ａ＝３−メチルチ
オ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−ピリミド−［５
，４−ｄ〕ピリミジン、Ｂ＝４−ジエチルアミノ−８−
メチルチオ−２−一ベラジノーピリミドー［５，４−（
１）ピリミジン、 ０＝４− ｎ−へキシルアミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ビリミド−［５，４−［１）ピリミジンお
よび Ｄ＝４−へキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ぎリミドー［５，４−（１３ピリミジン。
瘍細胞における阻害効果を試験した；Ａ＝３−メチルチ
オ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−ピリミド−［５
，４−ｄ〕ピリミジン、Ｂ＝４−ジエチルアミノ−８−
メチルチオ−２−一ベラジノーピリミドー［５，４−（
１）ピリミジン、 ０＝４− ｎ−へキシルアミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ビリミド−［５，４−［１）ピリミジンお
よび Ｄ＝４−へキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ぎリミドー［５，４−（１３ピリミジン。
ａ）酵素を得る：
ホスホジェステラーゼをマウスのＢ１６メラノ一マ組織
から、５０００ ｘ、９ （１５分、４°Ｃ）で均質化
された組織を遠心分離することによって得る。組織を繰
り返して行う凍結および解凍ならびにボツターーエルベ
ムによる均質化によって、又は超音波によって均質化す
る。ＰＤＥを含む均質化上澄液を少しづつ一２５°Ｃに
てよく凍結させて貯蔵する。
から、５０００ ｘ、９ （１５分、４°Ｃ）で均質化
された組織を遠心分離することによって得る。組織を繰
り返して行う凍結および解凍ならびにボツターーエルベ
ムによる均質化によって、又は超音波によって均質化す
る。ＰＤＥを含む均質化上澄液を少しづつ一２５°Ｃに
てよく凍結させて貯蔵する。
ホスホジェステラーゼを同様の方法にて人血小板から得
る。
る。
ｂ） ＰＤＥ阻害の測定（ＰＤＥ分析）：被検物質に
よるＰＤＫ阻害を、基質として１μモルフｔの３Ｈ−ｃ
ＡＭＰを用いて測定する。ＰＤＥ阻害な用いた基質３Ｈ
−（！ＡＭＰの３ Ｈ−ＡＭＰへの分解を、被検物質を
用いない対照と比較測定することによって測定する。生
成した３Ｈ−ＡＭＰを残りの３Ｈ−ＯＡＭＰから、硫酸
亜鉛−水酸化バリウムで沈でんさせることによって分離
する。
よるＰＤＫ阻害を、基質として１μモルフｔの３Ｈ−ｃ
ＡＭＰを用いて測定する。ＰＤＥ阻害な用いた基質３Ｈ
−（！ＡＭＰの３ Ｈ−ＡＭＰへの分解を、被検物質を
用いない対照と比較測定することによって測定する。生
成した３Ｈ−ＡＭＰを残りの３Ｈ−ＯＡＭＰから、硫酸
亜鉛−水酸化バリウムで沈でんさせることによって分離
する。
ＥＤ５０％すなわちＰＤＥ活性を５０％阻害する濃度、
を線形回帰分析によって計算する。
を線形回帰分析によって計算する。
ＰＤＥ阻害ＥＤ５０ （μｍｏ１／１）Ａ
１．６ ０．０６６Ｂ １．
３ ０．０３７ｃ １．２
０．１２：ｏ １．７
０．０２８さらに、新規化合物は耐容性が優れてい
る。こうして、たとえば、物質Ａをマウスに２０η／ゆ
靜、注、又は１００■／ゆ経口投与しても、用いた１０
匹中の死亡例は０であった。
１．６ ０．０６６Ｂ １．
３ ０．０３７ｃ １．２
０．１２：ｏ １．７
０．０２８さらに、新規化合物は耐容性が優れてい
る。こうして、たとえば、物質Ａをマウスに２０η／ゆ
靜、注、又は１００■／ゆ経口投与しても、用いた１０
匹中の死亡例は０であった。
それらの薬理学的特性から考えて、一般式■なる化合物
および生理学上相合れる無機もしくは有機酸とのその酸
付加塩は、血栓塞栓症疾患たとえば冠梗塞、脳梗塞、い
わゆる一過性虚血発作および一過性黒内陣の予防に、な
らびに動脈硬化と転位の予防に、そして腫瘍成長の阻害
に適している。
および生理学上相合れる無機もしくは有機酸とのその酸
付加塩は、血栓塞栓症疾患たとえば冠梗塞、脳梗塞、い
わゆる一過性虚血発作および一過性黒内陣の予防に、な
らびに動脈硬化と転位の予防に、そして腫瘍成長の阻害
に適している。
これらの効果を得るのに必要な投与量は０゜１なイＬ
４１ｎ＆／体重ｋｇ、好ましくは０．２ないし３１ｎｇ
／体重ゆを、１日に２ないし４回投与が適当である。
４１ｎ＆／体重ｋｇ、好ましくは０．２ないし３１ｎｇ
／体重ゆを、１日に２ないし４回投与が適当である。
本発明によって製造される一般式■なる化合物および薬
理学上相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩（
場合によっては他の活性物質と合併してもよい）は、１
種もしくは２種以上の一般的な不活性担体および（又は
）希釈剤、たとえばコーンスターチ、乳糖、グルコース
、微晶質セルＣｌ−ス、ステアリン酸マグネシウム、ポ
リビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタ
ノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、非イオ
ン性界面活性剤たとえばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、セテルステアリルアルコール、カルボキシメチル
セルロース又は脂肪物質たとえば硬脂肪又は適当なその
混合物と一緒に製造され、そして一般的なガレン製剤た
とえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁
液剤、滴剤、アンプル剤、シロップ剤又は坐剤中に混合
されることができる。
理学上相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩（
場合によっては他の活性物質と合併してもよい）は、１
種もしくは２種以上の一般的な不活性担体および（又は
）希釈剤、たとえばコーンスターチ、乳糖、グルコース
、微晶質セルＣｌ−ス、ステアリン酸マグネシウム、ポ
リビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタ
ノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、非イオ
ン性界面活性剤たとえばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、セテルステアリルアルコール、カルボキシメチル
セルロース又は脂肪物質たとえば硬脂肪又は適当なその
混合物と一緒に製造され、そして一般的なガレン製剤た
とえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁
液剤、滴剤、アンプル剤、シロップ剤又は坐剤中に混合
されることができる。
以下の例は本発明を例証しようとするものである：
列Ａ
４．７ 、！９ （０，０２モル）の２．４．８−）リ
クロローピリミドー（５，４−（１）ピリミジンを２０
０−のクロロホルム中にとかし、５°Ｃまで冷却し、そ
して４０−の水中３．４ ｇ（０，０４モル）の炭酸水
素ナトリウムと混合する。次に２０１＋１７！のクロロ
ホルム中１．７Ｓ ５ｍ／ （０，０２モル）のピロリ
ジンを滴下添加し、この溶液を１５分間５℃で６０分間
、環境温度にて攪拌する。有機層を分離してとり出し、
１００−の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回
転蒸発器内にて蒸発濃縮する。
クロローピリミドー（５，４−（１）ピリミジンを２０
０−のクロロホルム中にとかし、５°Ｃまで冷却し、そ
して４０−の水中３．４ ｇ（０，０４モル）の炭酸水
素ナトリウムと混合する。次に２０１＋１７！のクロロ
ホルム中１．７Ｓ ５ｍ／ （０，０２モル）のピロリ
ジンを滴下添加し、この溶液を１５分間５℃で６０分間
、環境温度にて攪拌する。有機層を分離してとり出し、
１００−の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回
転蒸発器内にて蒸発濃縮する。
収量 ：４．７ｇ（理論値の８７係）。
Ｍ、Ｉ）、： １４４−１４６℃（エタノール）。
次の化合物を同様にして得る：
２．８−ジクロロ−４−ピペリジノ−ピリミド（５，４
−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １１４−１１７°Ｃ（エタノール）２．
８−ジクロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−ぎリミド（
５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、１）、： １２１−１２３℃（メタノール）２＃
８−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−ピリミド［５，４
−（１）ピリミジン Ｍ、Ｉ）、： １６１−１６３°Ｃ（酢酸エチル）２
．８−１クロロ−４−ジエチルアミノ−ピリミド［５，
４−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １１３−１１４°Ｃ（エタノール）２
、８−シクロロー４−ジーｎ−−１０ビルアミノ−ピリ
ミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、： ５１
−５２°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−ジ−ｎ−ジチルアミノ−ピリミ
ド［５，４−（１）ピリミジンＭ、］ｐ、： ４７−
４９°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチル
アミノ）−ピリミド［５，４−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、 ： １４３−１４５°Ｃ４−（Ｎ−ベ
ンジル−メチルアミノ）−２，８−ジクロロ−ピリミド
（５，４−ｄ）ピリミジンＭ、Ｉ）、： １３６−１
３８°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−フェニルアミノ
）−ピリミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、：
２０８−２０９°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−エチル−６′−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピルアミノ）−ピリミド〔５゜４−ｄ〕ピ
リミジン Ｍ、ｐ、： ７０−７２°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−メチルアミノ−ピリミド［５，
４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １９６−１９７°Ｃ（酢酸エテル／メタ
ノール） ２．８−ジクロロ−４−ｎ−へキシルアミノ−ピリミド
（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： ７８−８０°Ｃ（石油エーテル）２．８
−ジクロロ−４−へブタメチレンイミノ−ぎリミド［：
５．４−（１１ピリミジンＭ、ｐ、： １２９−１３
１°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）
−ピリミド［５，４−ｄ）ピリミジンＭ、１）、：
１０Ｂ−１１０°Ｃ ４−ジアリルアミノ−２，８−ジクロロ−ピリミド［５
，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １２７−１２９°Ｃ 列Ｂ ４．７ ｇ（０，０２モル）の２．８−ジクロロ−４−
ピロリジノ−ピリミド［５，４−（１）ピリミジンを、
２００ｔＩ！７！のジオキサン／メタノール（１：１）
中にとかし、そして５０−のメタノール中に０．４６ｇ
（０，０２モル）のナトリウムおよび２．２−（０，０
４モル）のメチルメルカプタンを言む溶液と５℃にて混
合する。混合物を５℃で１５分間攪拌し、次に６０分間
環境温度で攪拌する。得られた懸濁液を５００−の水へ
添７１１１する。得られた沈殿物を吸引ろ取し、水洗し
、そして乾燥させる。
−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １１４−１１７°Ｃ（エタノール）２．
８−ジクロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−ぎリミド（
５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、１）、： １２１−１２３℃（メタノール）２＃
８−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−ピリミド［５，４
−（１）ピリミジン Ｍ、Ｉ）、： １６１−１６３°Ｃ（酢酸エチル）２
．８−１クロロ−４−ジエチルアミノ−ピリミド［５，
４−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １１３−１１４°Ｃ（エタノール）２
、８−シクロロー４−ジーｎ−−１０ビルアミノ−ピリ
ミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、： ５１
−５２°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−ジ−ｎ−ジチルアミノ−ピリミ
ド［５，４−（１）ピリミジンＭ、］ｐ、： ４７−
４９°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチル
アミノ）−ピリミド［５，４−（１）ピリミジン Ｍ、ｐ、 ： １４３−１４５°Ｃ４−（Ｎ−ベ
ンジル−メチルアミノ）−２，８−ジクロロ−ピリミド
（５，４−ｄ）ピリミジンＭ、Ｉ）、： １３６−１
３８°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−フェニルアミノ
）−ピリミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、：
２０８−２０９°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−エチル−６′−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピルアミノ）−ピリミド〔５゜４−ｄ〕ピ
リミジン Ｍ、ｐ、： ７０−７２°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−メチルアミノ−ピリミド［５，
４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １９６−１９７°Ｃ（酢酸エテル／メタ
ノール） ２．８−ジクロロ−４−ｎ−へキシルアミノ−ピリミド
（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： ７８−８０°Ｃ（石油エーテル）２．８
−ジクロロ−４−へブタメチレンイミノ−ぎリミド［：
５．４−（１１ピリミジンＭ、ｐ、： １２９−１３
１°Ｃ ２，８−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）
−ピリミド［５，４−ｄ）ピリミジンＭ、１）、：
１０Ｂ−１１０°Ｃ ４−ジアリルアミノ−２，８−ジクロロ−ピリミド［５
，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、： １２７−１２９°Ｃ 列Ｂ ４．７ ｇ（０，０２モル）の２．８−ジクロロ−４−
ピロリジノ−ピリミド［５，４−（１）ピリミジンを、
２００ｔＩ！７！のジオキサン／メタノール（１：１）
中にとかし、そして５０−のメタノール中に０．４６ｇ
（０，０２モル）のナトリウムおよび２．２−（０，０
４モル）のメチルメルカプタンを言む溶液と５℃にて混
合する。混合物を５℃で１５分間攪拌し、次に６０分間
環境温度で攪拌する。得られた懸濁液を５００−の水へ
添７１１１する。得られた沈殿物を吸引ろ取し、水洗し
、そして乾燥させる。
収量二理論値の９６．２係、
Ｍ、１１）、：２８８−２９１°Ｃ（酢酸エチル）例Ｃ
４，２６ｇ（１５ミリモル）の２．８−ジクロロ−４−
ピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンな１５
０−のアセトン中にとかし、そしてＤｏＣまで冷却する
。この温度で、２５−のメタノール中０．３５ｇ（１５
ミリモル）のナトリウムと０．８５ｄ（１５ミリモル）
のメチルメルカプタンからなる溶液を滴下添加する。次
に混合物を３０分間冷却しながら攪拌する。得られた溶
液を蒸発させてから、残留物を６００−の塩化メチレン
中にとかす。１００−の水で２回洗浄し、有機層を硫酸
す） ＩＪウムで乾燥させ、そして蒸発濃縮する。
ピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンな１５
０−のアセトン中にとかし、そしてＤｏＣまで冷却する
。この温度で、２５−のメタノール中０．３５ｇ（１５
ミリモル）のナトリウムと０．８５ｄ（１５ミリモル）
のメチルメルカプタンからなる溶液を滴下添加する。次
に混合物を３０分間冷却しながら攪拌する。得られた溶
液を蒸発させてから、残留物を６００−の塩化メチレン
中にとかす。１００−の水で２回洗浄し、有機層を硫酸
す） ＩＪウムで乾燥させ、そして蒸発濃縮する。
収量： ３．９．９ （理論値の８８％）Ｍ、ｐ、：１
３５−１３６°ｃ（エタノール）次の化合物を同様にし
て得る： ２−クロロ−８−エチルチオ−４−ｆ４りンノービリミ
ド（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、Ｉ）、：１１０−１１１℃（エタノール）２−クロ
ロ−４−ピペリジノ−３−ｎ−プロピルチオ−ぎリミド
［５，４−ｄ’ｌピリミジンＭ、Ｉ）、：１０７−１０
９°ＯＣ：ｒ−１’ノール）２−クロロ−４−ヘキサメ
チレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミド−（５，４−
ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１７３−１７５°Ｃ（ジオキサン）２−クロ
ロ−４−１メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド（
５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、：１６＜Ｓ−１６
８°Ｇ（酢酸エチル）′２−クロロー４−ジエチルアミ
ノ−８−メチルチオ−ピリミド（５ｊ４−（１〕ピリミ
ジンＭ、ｐ、：９０−９１°Ｃ（メタノール）２−１０
ロー４−ジーｎ−−ｊ’ロビルアミ／−８−メチルチオ
−ピリミド［５，４−（１１ピリミジン Ｍ、ｐ、：９２−９４°Ｃ ２−クロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド［５，４−ｄ″ｌｖｌｖリミジフＭ：４２
−４４°Ｃ ２−１０ロー４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ
）−８−メチルチオ−ピリミド−〔５，４−ｄ′３ピリ
ミジン Ｍ、ｐ、：１３５−１３７°Ｃ（エタノール）４−（Ｎ
−ベンジル−メチルアミノ）−２−クロロ−８−メチル
チオ−ピリミド−［５，４−ｄ］ピリミジン Ｍ、ｐ、：９３°Ｃ（半融） ２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−７エニルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１８３−１８４９Ｃ（メタノール）２−クロ
ロ−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシーｎ−プロピ
ルアミノ）−８−メチルチオ−ピリミド（５，４−ｄ）
ピリミジン ６６℃から半融 ２−クロロ−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド［：５．４−ｄ）ピリミジンＭ、１）、：２３３−
２３４°Ｃ（ジオキサン／水１：１） ２−クロロ−４−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド［５，４−ｄ３ピリミジンＭ、ｐ、：８０−８２
°ｃ（メタノール）２−１０ロー４−へブタメチレンイ
ミノ−８−メチルチオ−ピリミド（：５．４−（１１ピ
リミジンＭ、ｐ、：１２４−１２５°Ｃ（メタノール）
２−１０ロー４− （Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド−［５、４−ｄ ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１０７−１０９°Ｃ ２−クロロ−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、 ｐ、 ： ８
３−８４°Ｃ（メタノール）例１ ２．８．９ （０，０１モル）の２−クロロ−８−メチ
ルチオ−４−ピロリジノ−ピリミド［５、４−ｄ）ピリ
ミジンを３００ｍ７！のジメチルスルホキシド中に温め
ながら溶かし、次いで４．３ ｇ（０，０５モル）のピ
ペラジンの溶液を添加する。１時間、環境温度で攪拌後
、溶液＆ １．５１！の水中に注ぐ。得られた沈でん物
を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥させる。
３５−１３６°ｃ（エタノール）次の化合物を同様にし
て得る： ２−クロロ−８−エチルチオ−４−ｆ４りンノービリミ
ド（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、Ｉ）、：１１０−１１１℃（エタノール）２−クロ
ロ−４−ピペリジノ−３−ｎ−プロピルチオ−ぎリミド
［５，４−ｄ’ｌピリミジンＭ、Ｉ）、：１０７−１０
９°ＯＣ：ｒ−１’ノール）２−クロロ−４−ヘキサメ
チレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミド−（５，４−
ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１７３−１７５°Ｃ（ジオキサン）２−クロ
ロ−４−１メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド（
５，４−（１）ピリミジンＭ、Ｉ）、：１６＜Ｓ−１６
８°Ｇ（酢酸エチル）′２−クロロー４−ジエチルアミ
ノ−８−メチルチオ−ピリミド（５ｊ４−（１〕ピリミ
ジンＭ、ｐ、：９０−９１°Ｃ（メタノール）２−１０
ロー４−ジーｎ−−ｊ’ロビルアミ／−８−メチルチオ
−ピリミド［５，４−（１１ピリミジン Ｍ、ｐ、：９２−９４°Ｃ ２−クロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド［５，４−ｄ″ｌｖｌｖリミジフＭ：４２
−４４°Ｃ ２−１０ロー４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ
）−８−メチルチオ−ピリミド−〔５，４−ｄ′３ピリ
ミジン Ｍ、ｐ、：１３５−１３７°Ｃ（エタノール）４−（Ｎ
−ベンジル−メチルアミノ）−２−クロロ−８−メチル
チオ−ピリミド−［５，４−ｄ］ピリミジン Ｍ、ｐ、：９３°Ｃ（半融） ２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−７エニルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１８３−１８４９Ｃ（メタノール）２−クロ
ロ−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシーｎ−プロピ
ルアミノ）−８−メチルチオ−ピリミド（５，４−ｄ）
ピリミジン ６６℃から半融 ２−クロロ−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド［：５．４−ｄ）ピリミジンＭ、１）、：２３３−
２３４°Ｃ（ジオキサン／水１：１） ２−クロロ−４−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド［５，４−ｄ３ピリミジンＭ、ｐ、：８０−８２
°ｃ（メタノール）２−１０ロー４−へブタメチレンイ
ミノ−８−メチルチオ−ピリミド（：５．４−（１１ピ
リミジンＭ、ｐ、：１２４−１２５°Ｃ（メタノール）
２−１０ロー４− （Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド−［５、４−ｄ ）ピリミジン Ｍ、ｐ、：１０７−１０９°Ｃ ２−クロロ−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド［５，４−（１）ピリミジンＭ、 ｐ、 ： ８
３−８４°Ｃ（メタノール）例１ ２．８．９ （０，０１モル）の２−クロロ−８−メチ
ルチオ−４−ピロリジノ−ピリミド［５、４−ｄ）ピリ
ミジンを３００ｍ７！のジメチルスルホキシド中に温め
ながら溶かし、次いで４．３ ｇ（０，０５モル）のピ
ペラジンの溶液を添加する。１時間、環境温度で攪拌後
、溶液＆ １．５１！の水中に注ぐ。得られた沈でん物
を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥させる。
収量：６ｇ（理論値の９０％）
さらに精製するために、生成物を５００−の０．１Ｎ塩
化水素酸中にとかし、そして濃アンモニアで再結晶させ
る。
化水素酸中にとかし、そして濃アンモニアで再結晶させ
る。
Ｍ、ｐ、： １８Ｂ−１８９°Ｃ
ＡＵ２
シノーピリミド［５，４−ｄ）ピリミジン２．０９ （
６，８ミリモル）の２−クロロ−８−メチルチオ−４−
ピペラジノ−ピリミド［５，４−ｄ〕ピリミジンを７０
−のジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、そし
て７０−のジメチルスルホキシド中に６ｇのぎペラジン
な含む溶液と一緒に、１時間、環境温度で攪拌する。次
に溶液を１１の水中に注ぎ、得られた沈でん物を吸引ろ
取し、そして水洗する。残留物を５０ｒｎｌの塩化メチ
レン中にとかし、そして５０−の０．０５ Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で抽出する。有機層を分離して収り出し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器中にて濃縮する
。
６，８ミリモル）の２−クロロ−８−メチルチオ−４−
ピペラジノ−ピリミド［５，４−ｄ〕ピリミジンを７０
−のジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、そし
て７０−のジメチルスルホキシド中に６ｇのぎペラジン
な含む溶液と一緒に、１時間、環境温度で攪拌する。次
に溶液を１１の水中に注ぎ、得られた沈でん物を吸引ろ
取し、そして水洗する。残留物を５０ｒｎｌの塩化メチ
レン中にとかし、そして５０−の０．０５ Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で抽出する。有機層を分離して収り出し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器中にて濃縮する
。
収量： １．１９ （理論値の４７％）Ｍ、ｐ、： １
５９−１６０°Ｃ 例６ 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−８−エテルチオ−４−ピペリジノ−ビリミド−＝（５
、４−ｄ ）ピリミジンおよびピペラジンから製造する
。
５９−１６０°Ｃ 例６ 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−８−エテルチオ−４−ピペリジノ−ビリミド−＝（５
、４−ｄ ）ピリミジンおよびピペラジンから製造する
。
収量：理論値の５７％
ｍ、ｐ、：１５０−１５１°Ｃ
例４
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ピペリジノ−３−ｎ−ゾロｔルチオーピリミド［
５、４−”）−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。
−４−ピペリジノ−３−ｎ−ゾロｔルチオーピリミド［
５、４−”）−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。
収量：理論値の６９チ
Ｍ、ｐ、： １４４−１４６°Ｃ
Ｆ！ＡＵ５
ジン
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−へキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド（５，４−（１）ピリミジンおよびぎペラジンから列
２と同様にして製造ｊるロ収量：理論値の５４％ Ｍ、ｐ、：１２４−１２’Ｓ°Ｃ（メタノール）例６ し０２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロ
ロ−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド［
５、４−（１）−ピリミジンおよびピペラジンから製造
する。
−４−へキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド（５，４−（１）ピリミジンおよびぎペラジンから列
２と同様にして製造ｊるロ収量：理論値の５４％ Ｍ、ｐ、：１２４−１２’Ｓ°Ｃ（メタノール）例６ し０２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロ
ロ−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド［
５、４−（１）−ピリミジンおよびピペラジンから製造
する。
収量：理論値の９１％
Ｍ、ｐ、：１６６−１６８°Ｃ（酢酸エチル）凱り
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジエチルアミン−８−メチルチオ−ピリミド［５
，４−ｄ）ピリミジンおよびピペラジンから製造する。
−４−ジエチルアミン−８−メチルチオ−ピリミド［５
，４−ｄ）ピリミジンおよびピペラジンから製造する。
収置；理論値の６９％
Ｍ、ｐ、：１５６°Ｃ（メタノール；１１０°Ｃから半
融）。
融）。
例８
ミジン
１１Ｆｔｌ’ ２と同様にしてジメチルスルホキシド中
の２−クロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチ
ルチオ−ピリミド［５，４−（１１ピリミジンおよびピ
ペラジンから製造する。
の２−クロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチ
ルチオ−ピリミド［５，４−（１１ピリミジンおよびピ
ペラジンから製造する。
収量：理論値の９５係
Ｍ、１１）、ニア８−８０°Ｃ
しｌ１９
ミジン
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド［Ｉ５．４−ｄ］ピリミジンおよびピペラジンから製
造する。
−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド［Ｉ５．４−ｄ］ピリミジンおよびピペラジンから製
造する。
収斂：理論値の４２係
Ｍ、ｐ、：６４−７０°Ｇ
例１０
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メ
チルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド［５，４−（１）
ピリミジンおよびピペラジンから製造する 収景：理論値の６４％ １Ｌｐ１．： １５３−１５４°Ｃ（酢酸エチル）しｌ
１１１ 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチ
オ−ピリミド［５，４−１１）ピリミジンおよびピペラ
ジンから製造する。
−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メ
チルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド［５，４−（１）
ピリミジンおよびピペラジンから製造する 収景：理論値の６４％ １Ｌｐ１．： １５３−１５４°Ｃ（酢酸エチル）しｌ
１１１ 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチ
オ−ピリミド［５，４−１１）ピリミジンおよびピペラ
ジンから製造する。
収量：理論値の４５％
Ｍ、ｐ、＝１ ２９−１ ３１°Ｃ
沙ｕ１２
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−（Ｎ−メチル−フェニルアミ／）−８−メチルチオー
ーリミドー［５，４−ｄ）１：リミジンおよびピペラジ
ンから製造する。
−（Ｎ−メチル−フェニルアミ／）−８−メチルチオー
ーリミドー［５，４−ｄ）１：リミジンおよびピペラジ
ンから製造する。
収斂：理論値の６８％
Ｍ、ｐ、：１２６−１２８°Ｃ
例１３
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシゾロビルアミン
）−８−メチルチオ−ピリミド〔５゜４−ｄ〕ピリミジ
ンおよびピペラジンから製造する。
−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシゾロビルアミン
）−８−メチルチオ−ピリミド〔５゜４−ｄ〕ピリミジ
ンおよびピペラジンから製造する。
収量：理論値の５５％
Ｍ、Ｉ）、：１２３−１２５°Ｃ
例１４
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド［５、
４−ｄ）−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。
−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド［５、
４−ｄ）−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。
収量：理論値の７０％
Ｍ、ｐ、：１９３−１９４℃（水）
列１５
−そ
列２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ｎ−へキシルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド
［５，４−（１″１．−ピリミジンおよびピペラジンか
ら製造する。
−４−ｎ−へキシルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド
［５，４−（１″１．−ピリミジンおよびピペラジンか
ら製造する。
収斂：理論値の９５％
Ｍ、ｐ、：１４２−１４４°Ｃ
例１６
ジン
９１２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロ
ロ−４−へブタメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド−（５，４−（１１ｍ６リミジンおよびピペラジノ
から製造する。
ロ−４−へブタメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド−（５，４−（１１ｍ６リミジンおよびピペラジノ
から製造する。
収址：理論値の８２％
Ｍ、ｐ、：１４６−１４８°Ｃ
例１７
ピリミジン
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ
−ピリミド−［５，４−（１）ピリミジンおよびピペラ
ジンから製造する。
−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ
−ピリミド−［５，４−（１）ピリミジンおよびピペラ
ジンから製造する。
収斂：理論値の６０％
Ｍ、Ｐ、：２０７−２０９℃
例１８
例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド（５
，４−（１〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。
−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド（５
，４−（１〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。
収量：理論値の６６％
塩酸塩の融点：１７８−１８０℃
次の化合物を上記の列と同様にして得る；４−ジメチレ
ンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−ぎリミド
ー（５，４−ｄ）ピリミジン８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−４−トリメチレンイミノ−ピリミド−［５，４
−（Ｌ）ピリミジン ８−メチルチオ−４−オクタメチレンイミノ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−（５１４”” ｃＬ′３ピリミジン 例■ 組成： １錠剤中の成分： 活性物質 （１１４，ＯＮＩ乳糖（２）
２７．Ｏｓｖ コーンスターチ （３）１４．５ｑポリビニル
ピロリドン （４） ４．Ｏ＊ステアリン酸マ
グネシウム （５１０，５ｖ５０．０１ｍｇ 製造 物質１−６を４の水性溶液で均一に湿潤させ、次いで１
ｍＭメツシュ大のフルイな通し、乾燥させ、そして再び
１Ｕメツシユ大のフルイな通す。５を混合してから、混
合物を圧縮して錠剤コアをつくる。
ンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−ぎリミド
ー（５，４−ｄ）ピリミジン８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−４−トリメチレンイミノ−ピリミド−［５，４
−（Ｌ）ピリミジン ８−メチルチオ−４−オクタメチレンイミノ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−（５１４”” ｃＬ′３ピリミジン 例■ 組成： １錠剤中の成分： 活性物質 （１１４，ＯＮＩ乳糖（２）
２７．Ｏｓｖ コーンスターチ （３）１４．５ｑポリビニル
ピロリドン （４） ４．Ｏ＊ステアリン酸マ
グネシウム （５１０，５ｖ５０．０１ｍｇ 製造 物質１−６を４の水性溶液で均一に湿潤させ、次いで１
ｍＭメツシュ大のフルイな通し、乾燥させ、そして再び
１Ｕメツシユ大のフルイな通す。５を混合してから、混
合物を圧縮して錠剤コアをつくる。
錠剤コア＝ ５００、 両凸、 丸
被覆ニ
一般的な糖被覆を施して完成重量を７０ｑとする。
例■
１錠剤中の成分：
活性物質 ８．０ｑ乳 糖
２３．Ｏｑコーンスターチ
１４．５■ポリビニルピロリドン
４．０■ステアリン酸マグネシウム ０
．５ｑ５０、Ｏｑ 製 造； 被覆錠剤のコアと同様。
２３．Ｏｑコーンスターチ
１４．５■ポリビニルピロリドン
４．０■ステアリン酸マグネシウム ０
．５ｑ５０、Ｏｑ 製 造； 被覆錠剤のコアと同様。
錠剤についての説明：
重量：５Ｃ１１１１ｇ
直径：５ｍｘ、 両半面、 両側に切子面。
例■
ジンを含む坐剤
１坐剤中の成分：
活性物質 ０．０２５ｇ硬脂肪（た
とえばウイテゾンール （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）ＨＩ３および ウイテプソールＨ４５） １．６７１１．７０
０ｇ 製 造： 硬脂肪を融解させる。３８℃にて粉砕した活性物質を融
成物中に均質に分散させる。これを３５℃まで冷却し、
そしてわずかに冷却した坐剤鋳型中へ注ぐ。
とえばウイテゾンール （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）ＨＩ３および ウイテプソールＨ４５） １．６７１１．７０
０ｇ 製 造： 硬脂肪を融解させる。３８℃にて粉砕した活性物質を融
成物中に均質に分散させる。これを３５℃まで冷却し、
そしてわずかに冷却した坐剤鋳型中へ注ぐ。
坐剤の重量： １．７ｇ
例ＩＶ
１００−の懸濁液剤中の成分
活性物質 ０．１６，９カルがキシ
メチルセルロース ０．１ｇｐ−ヒ）ｏキシ
安息香酸メチル ０．０５ＩＩｐ ＋ ヒドロ
キシ安息香酸ゾロビル ０．０１ｇグルコース
ｉｏ、ｏｆｉグリセロール
５．０．！ｉ＋７０％ンルビトール液 ２０
．０ ｇ香料 ０．３１ 蒸留水 全量１００．０ ｍ製造方法： 蒸留水を７０℃まで加熱する。メチルおよびプｏビルｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルポキ
シメチルセルロースナ、攪拌しながらそこへ溶かす。こ
れを環境温度にまで冷却し、活性物質を添加し、そして
攪拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、ソルビトー
ル溶液および香料を添加して分散させた後、懸濁液を攪
拌しながら排気して空気を除く。
メチルセルロース ０．１ｇｐ−ヒ）ｏキシ
安息香酸メチル ０．０５ＩＩｐ ＋ ヒドロ
キシ安息香酸ゾロビル ０．０１ｇグルコース
ｉｏ、ｏｆｉグリセロール
５．０．！ｉ＋７０％ンルビトール液 ２０
．０ ｇ香料 ０．３１ 蒸留水 全量１００．０ ｍ製造方法： 蒸留水を７０℃まで加熱する。メチルおよびプｏビルｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルポキ
シメチルセルロースナ、攪拌しながらそこへ溶かす。こ
れを環境温度にまで冷却し、活性物質を添加し、そして
攪拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、ソルビトー
ル溶液および香料を添加して分散させた後、懸濁液を攪
拌しながら排気して空気を除く。
一咋ｙ−
ジンを含有する錠剤
組成：
１錠剤中の成分：
活性物質 １００．０■乳 糖
８０．０■コーンス
ターチ ３４．０ ｗｉポリビニルピロ
リドン ４．０１１ｖステアリン酸マグ
ネシウム ２．０■２２０．０ ｍｇ 製造方法 活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、そして
ポリビニルピロリドンの水性溶液で均質に湿潤させる。
８０．０■コーンス
ターチ ３４．０ ｗｉポリビニルピロ
リドン ４．０１１ｖステアリン酸マグ
ネシウム ２．０■２２０．０ ｍｇ 製造方法 活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、そして
ポリビニルピロリドンの水性溶液で均質に湿潤させる。
湿潤塊をフルイ（２，０１１３１メツシユ大）を通して
から、ラック型の乾燥カッゾボード中にて５０°Ｃで乾
燥させ、再びフルイ（１，５ｍメッシ錠剤の重量：
２２０ｍｇ 直径：１０１１ＬＩ！１ 両平面、 両側が切子面で
一方が７字形の刻み目。
から、ラック型の乾燥カッゾボード中にて５０°Ｃで乾
燥させ、再びフルイ（１，５ｍメッシ錠剤の重量：
２２０ｍｇ 直径：１０１１ＬＩ！１ 両平面、 両側が切子面で
一方が７字形の刻み目。
例■
１カプセル中の成分：
活性物質 １５０．０■乾燥コーン
スターチ およそ １８０．０１１ｖ粉末乳糖
およそ ８７．０■ステアリン酸マグネシウム
３．Ｑｑおよそ ３２０．Ｏｑ 製 造： 活性物質を補助剤と混合し、０．７５１１Ｌｘメツシユ
大のフルイな通し、適当な容器内で均質に混合する。終
末混合物をサイズが１の硬ゼラチンカプセル中に詰める
。
スターチ およそ １８０．０１１ｖ粉末乳糖
およそ ８７．０■ステアリン酸マグネシウム
３．Ｑｑおよそ ３２０．Ｏｑ 製 造： 活性物質を補助剤と混合し、０．７５１１Ｌｘメツシユ
大のフルイな通し、適当な容器内で均質に混合する。終
末混合物をサイズが１の硬ゼラチンカプセル中に詰める
。
カプセル充填： およそ３２０ｑ
カプセル包装： 硬ゼラチンカプセル：サイズ１例■
ミジンな含有する坐剤
１坐剤中の成分：
活性物質 １５０．０■ポリエ
チレングリコール１５００ ５５０．０１ｎ
ｇポリエチレンクリ：ｌ−ル６０００ ４６
０．０■ポリエチレンソルビタン−ステアリン酸塩
８４０．０■２０００．０１１ｋｇ 製 造： 坐剤塊な融解してから、活性物質なそこへ均質に分配し
、融成物を冷却鋳型中へ注ぐ。
チレングリコール１５００ ５５０．０１ｎ
ｇポリエチレンクリ：ｌ−ル６０００ ４６
０．０■ポリエチレンソルビタン−ステアリン酸塩
８４０．０■２０００．０１１ｋｇ 製 造： 坐剤塊な融解してから、活性物質なそこへ均質に分配し
、融成物を冷却鋳型中へ注ぐ。
１００−の全剤中の成分：
活性物質 １．０ｇカルがキシ
メチルセルロースのＮａ塩０．ｌＮｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル ０．０５ ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０１ ｇグルコー
ス ｉ ０．０ 、！９
グリセロール ５．０９７
０％ソルビトール溶液 ２０．［［＋
香 料
０．３ｇ蒸留水 全量 １０〇−製
造： 蒸留水を７０℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキ
シメチルセルロースのす） ＩＪウム塩をそこへ攪拌し
ながら浴かす。これを環境温度まで冷却し、活性物質を
添加し、そして攪拌しながらそこへ均質に分散させる。
メチルセルロースのＮａ塩０．ｌＮｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル ０．０５ ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０１ ｇグルコー
ス ｉ ０．０ 、！９
グリセロール ５．０９７
０％ソルビトール溶液 ２０．［［＋
香 料
０．３ｇ蒸留水 全量 １０〇−製
造： 蒸留水を７０℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキ
シメチルセルロースのす） ＩＪウム塩をそこへ攪拌し
ながら浴かす。これを環境温度まで冷却し、活性物質を
添加し、そして攪拌しながらそこへ均質に分散させる。
糖、ソルビトール溶液および香料を添加して浴かし、懸
濁液を攪拌しながら排気して空気を除く。
濁液を攪拌しながら排気して空気を除く。
５ｆｎｌの懸濁液は５０ｍｇの活性物質を含む。
例■
組成：
１錠剤中の成分：
活性物質 １５０．０■粉末乳糖
８９．０■コーンスターチ
４０．０■コロイド状ケイ酸
１０．０１ｎｇポリビニルピロリドン
１０．Ｏｑステアリン酸マグネシウム
１．０■３００．０■ 製 造： 乳糖、コーンスターチおよびケイ酸と混合した活性物質
を２０％水性ポリビニル２０リドン浴液で湿潤させ、そ
して１．５にメツシュ大のフルイな通す。４５°Ｃで乾
燥させた顆粒物を再び同じフルイを通し、そしてステア
リン酸マグネシウムの指定量と混合する。錠剤を混合物
から圧縮する。
８９．０■コーンスターチ
４０．０■コロイド状ケイ酸
１０．０１ｎｇポリビニルピロリドン
１０．Ｏｑステアリン酸マグネシウム
１．０■３００．０■ 製 造： 乳糖、コーンスターチおよびケイ酸と混合した活性物質
を２０％水性ポリビニル２０リドン浴液で湿潤させ、そ
して１．５にメツシュ大のフルイな通す。４５°Ｃで乾
燥させた顆粒物を再び同じフルイを通し、そしてステア
リン酸マグネシウムの指定量と混合する。錠剤を混合物
から圧縮する。
錠剤の重量： ３００ｍｇ
パンチ：ＩＱｗ、 平板
例Ｘ
１錠剤コア中の成分：
活性物質 ７５．０１ｎｇリン
酸カルシウム ９６．０■コーンスター
チ ３５．５ｍｇポリビニルピロリドン
１０．０■ヒドロキシゾロピルメチル
セルロース １５．０■ステアリン酸マグネシウム
１．５■２３０．０■ 製 造： 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
および指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合
する。およそ１３ｍｍ直径の圧縮錠剤な打錠機でつくり
、次にこれらを適当な装置内で１．５鵡メツシユ大のフ
ルイを通し、そして残りのステアリン酸マグネシウムと
混合する。この顆粒な打錠機で圧縮して所望の型の錠剤
とする。
酸カルシウム ９６．０■コーンスター
チ ３５．５ｍｇポリビニルピロリドン
１０．０■ヒドロキシゾロピルメチル
セルロース １５．０■ステアリン酸マグネシウム
１．５■２３０．０■ 製 造： 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
および指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合
する。およそ１３ｍｍ直径の圧縮錠剤な打錠機でつくり
、次にこれらを適当な装置内で１．５鵡メツシユ大のフ
ルイを通し、そして残りのステアリン酸マグネシウムと
混合する。この顆粒な打錠機で圧縮して所望の型の錠剤
とする。
コアの重量： ２３０１１ｖ
パンチ： ９１１ 凸面。
こうしてつくった錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。完成した
外皮で被覆した錠剤をミツロウで磨く。
ルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。完成した
外皮で被覆した錠剤をミツロウで磨く。
被覆錠剤の重量： ２４５■
明らかに、一般式Ｉなる他のすべての化合物を、上記の
がレン製剤中の活性物質として用いてもよい。
がレン製剤中の活性物質として用いてもよい。
Claims (13)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を
表わし、 Ｒ＿２は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によっ
て置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい
１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、５〜７個の炭素
原子を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニルもし
くはベンジル基を表わし、 Ｒ＿３はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によっ
て置換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい
１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５〜７個の
炭素原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は Ｒ＿２とＲ＿３はそれらの間の窒素原子と一緒になって
２〜８個の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を
表わす）なる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕−ピリミジンおよびその酸付加塩。 - （２）Ｒ＿１が特許請求の範囲第１項の定義と同じであ
り、 Ｒ＿２が水素原子、アリル基又は１〜４個の炭素原子を
含むアルキル基を表わし、 Ｒ＿３が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基又はアリ
ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルもしくは３
−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基を表わすか、又は Ｒ＿２とＲ＿３はそれらの間の窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしく
はヘプタメチレンイミノ基を表わす特許請求の範囲第１
項の一般式 I なる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔５，４−ｄ）ピリミジンおよびその酸付加
塩。 - （３）Ｒ＿１がメチル基を表わし、 Ｒ＿２が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし
、 Ｒ＿３が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす
か、又は Ｒ＿２とＲ＿３はそれらの間の窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ
基を表わす特許請求の範囲第１項の一般式 I なる８−
アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド〔５，４−ｄ
〕ピリミジンおよびその酸付加塩。 - （４）Ｒ＿１がメチル基を表わし、そして Ｒ＿２とＲ＿３がそれらの間の窒素原子と一緒になって
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を表わす特許請求
の範囲第１項の一般式 I なる８−アルキルチオ−２−
ピペラジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕−ピリミジンおよ
びその酸付加塩。 - （５）８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕−ピリミジンなる特許請求
の範囲第１項の化合物およびその酸付加塩。 - （６）生理学上相容れる無機もしくは有機酸との酸付加
塩である特許請求の範囲第１項から５項までのいずれか
１つの化合物。 - （７）特許請求の範囲第１項から５項までのいずれか１
つの化合物又は特許請求の範囲第６項の生理学上相容れ
る酸付加塩ならびに１種もしくは２種以上の不活性担体
および（又は）希釈剤を含有する薬剤組成物。 - （８）血栓塞栓疾患と動脈硬化症の予防および転移予防
ならびに腫瘍の成長阻害のための特許請求の範囲第７項
の薬剤組成物。 - （９）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
１つの化合物の製造において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿３は特許請求の範囲第１〜５項の定
義と同じであり、 Ｘは求核的に離れる基を表わす） なるピリミド−〔５，４−ｄ〕ピリミジンを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿４は水素原子又は容易にとりはずせる保護基
を表わす） なるピペラジンと反応させ、続いて、必要ならば、用い
たいずれの保護基をも切り離し、そしてこうして得られ
た一般式 I なる化合物を続いて、所望ならば、その酸
付加塩に、より詳細には生理学上相容れる無機もしくは
有機酸との酸付加塩に変換することを特徴とするその製
造方法。 - （１０）反応を溶媒中で行うことを特徴とする特許請求
の範囲第９項の方法。 - （１１）反応を無機もしくは第三有機塩基の存在下に行
うことを特徴とする特許請求の範囲第９又は１０項のい
ずれか１つの方法。 - （１２）反応を０と１２０℃との間の温度で、しかし好
ましくは２０と５０℃との間の温度で行うことを特徴と
する特許請求の範囲第９項から第１１項までのいずれか
１つの方法。 - （１３）用いたいずれの保護基をも加水分解によって切
り離すことを特徴とする特許請求の範囲第９項から１２
項までのいずれか１つの方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3423092.0 | 1984-06-22 | ||
| DE19843423092 DE3423092A1 (de) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6115883A true JPS6115883A (ja) | 1986-01-23 |
| JPH0694465B2 JPH0694465B2 (ja) | 1994-11-24 |
Family
ID=6238919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60135820A Expired - Lifetime JPH0694465B2 (ja) | 1984-06-22 | 1985-06-21 | 新規ピリミド‐ピリミジン化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714698A (ja) |
| EP (1) | EP0167817B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0694465B2 (ja) |
| KR (1) | KR920007435B1 (ja) |
| AT (1) | ATE46511T1 (ja) |
| AU (1) | AU579869B2 (ja) |
| CA (1) | CA1241325A (ja) |
| DE (2) | DE3423092A1 (ja) |
| DK (1) | DK282285A (ja) |
| ES (1) | ES8604590A1 (ja) |
| FI (1) | FI80455C (ja) |
| GR (1) | GR851467B (ja) |
| IE (1) | IE58432B1 (ja) |
| IL (1) | IL75596A0 (ja) |
| NO (1) | NO161620C (ja) |
| NZ (1) | NZ212515A (ja) |
| PH (1) | PH21319A (ja) |
| PT (1) | PT80670B (ja) |
| ZA (1) | ZA854683B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221686A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-09-29 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
| JP2009537590A (ja) * | 2006-05-24 | 2009-10-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 四員複素環で置換された置換プテリジン |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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