JPS62221686A

JPS62221686A - 新規ピリドピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPS62221686A
Application number: JP61064756A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kihara; 木原　則昭; Hiroaki Tan; 丹　弘明; Mitsusachi Takei; 武居　三幸; Takabumi Ishihara; 石原　高文
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd; Suntory Ltd
Current assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd; Suntory Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1987-09-29
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH075594B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗血栓薬、血栓溶解薬またはその中間体とし
て有用な新規ピリドピリミジン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

ピリドピリミジン構造を有する化合物としては、ドイツ
特許第２．１１７，６５７．　　ドイツ特許第２，１２
１，０３１などに記載されているものが知られている。

しかしながら、これまでピリド（３，２−＋１）ビＩＪ
　ミジン環の２．４，８位に同時に置換基をもつ物質は
置換基が水酸基またはアルコキシ基の場合しか合成され
ていない。本発明者らは、　２，４，８位に種々の置換
基をもった新規ピリド（３，２−４）ピリミジン誘導体
の合成法を開発するとともに。

その物質が優れた抗血栓作用、血栓溶解作用を有する事
を見い出し１本発明を完成するに至った。

〔発明の概要〕

すなわち本発明は。

一般式（１）（式中、Ｒ’は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
。

一般式（１）（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ５は水素威子。

フロイル基又は低級アルコキシカルボニル基である。）
で表わされる環状ジアミノ基又は一般式（式中、Ｒ６，
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は同−又は相異なって水素原子又
は低級アルキル基である。）で表わされる置換ピペリジ
ノアミノ基であり、Ｒはジ低級アルキルアミノ基１モル
ホリフ基、１−オキシド千オモルホリノ基又はピペリジ
ノ基であり、Ｒは水素原子又は低級アルコキシカルボニ
ル基であり。

Ｒ４は低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基（該低級
アルコキシ基はヒドロキシアルキルオキシ基で置換され
てもよい。）ハロゲン原子又はピペラジノ基である。〕
で表わされる新規なピリドピリミジン誘導体又はその薬
理学的に許容しうる塩類である。

〔本発明の詳細な説明〕

本発明の化合物は、前記一般式（Ｉ）で表わされるもの
である。式中Ｒの低級（ここで「低級」とは炭素数１な
いし４であることを示す。以下同じ。

アルコキシ基としては１例えばメトキシ基、エトキシ基
、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基。

ｎ−ブトキシ基、インブトキシ基、５ｅａ−ブトキシ基
などを挙げることができ、低級アルキルチオ基としては
、例えばメチル千オ基、二千ルチオ基。

ｎ−プロピルチオ基、インプロピル手オ基、ｎ−ブ千ル
牛オ基、インブチル千オａｓ　５ｅａ−プ千ル手オ基な
どを挙げることができる。またＲ１は一般式〔菖〕で示
される基を示し１式中、ｎは２または３、Ｒは水素原子
、フロイル基又は低級アルコキシカルボニル基で、この
低級アルコキシカルボニル基としては１例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、！ｌＬ−プロポ
キシカルボニル基、インプロポキシカルボニル基、ｎ−
ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニル基、５
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基などを挙げることができる。さらに、Ｒ１は一般式ａ
〕で表わされる基を示し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９
は同−又は相異なって水素原子または低級アルキル基で
あり、好ましくは後者である。その低級アルキル基とし
ては例えばメ千ル基、工千ル基。

ｎ−プロピル基などを挙げることかできる。Ｒ２はジ低
級アルキルアミノ基１モルホリノ基、１−オキシド千オ
モルホリノ基またはピペリジノ基であり、そのジ低級ア
ルキルアミノ基としては１例えばジメチルアミノ基、ジ
エチルアミ７基、メ千ルエチルアミノ基、エチル−ｎ−
プロピルアミノ基。

メ千ルーｎ−プロピルアミノ基、ジーｎ−プロピルアミ
ノ基などを挙げることができる。Ｒ３は水素原子。

又は低級アルコキシカルボニル基であり、低級アルコキ
シカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基ｅ　”−プロポキシカルボニル基
などを挙げることができる。Ｒ４はハロゲン原子、ピペ
ラジノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基であ
り、ハロゲン原子としては例えばクロロ原子、ブロモ原
子を例示でき。

好ましくは前者であり、低級アルキル千オ基、低級アル
コキシ基としてはＲと同様の基を挙げることができる。

また低級アルコキシ基については他の低級アルコキシ基
で置換されていてもよく、その置換できる低級アルコキ
シ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ
基などを挙げることができる。また本発明の化合物は、
遊離の状態であっても、塩の形１例えば酸付加塩の形に
なっていてもよい。このような塩についても同様に薬理
作用を示し、医薬品として用いる事ができる。酸付加塩
としては塩酸、硫酸、リン酸の如き鉱酸、酢酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸の如き有機酸を例示することができる。

以下表１に本発明の化合物の一例を示す〇表　　　　　　　１表１（続き）表１（綬き）〔製造方法・その１〕本発明の化合物は後記の如く製造する事ができ出発！ｉ
ＫＩ’）は、２，４．１３−）リハロゲノビリド〔３゜
２．ｄ〕ピリミジン〔式■（式中Ｒは水素、Ｘはハロゲ
ン〕〕又は、７−アルコキシカルボニル−２，４，，８
−）　Ｉ＋ハロゲノピリド（５，２−４）ピリミジン〔
式■（式中Ｒ３はアルコキシカルボニル、Ｘはハロゲン
）〕を用いる。この化合物■を溶媒に溶解または懸濁し
た後、ＲＨに相当するジアルキルアミンを混合する事に
より化合物■を得ることができる。また、この反応は塩
基を共存させてもよい。この反応に用いる溶媒としては
、クロロホルム、塩化メチレンの如き７％ロゲン化炭化
水素、ヘンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素、アセ
トン、メチル二手ルケトンの如きアルキルケトン類。

酢酸二手ル、酢酸プロピルの如きエステル類、ジエチル
エーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテルの如きエーテル類
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを
挙げる事ができる。また、この反応に用いることができ
る塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ千ル
アニリンの如き第三級アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムの如きアルカリ金属の炭酸塩あるいは重
炭酸塩２挙げることができ、これらは、化合物０１モル
に対して０ないし２モル用いるのが好ましい。Ｒ２Ｈに
相当するジアルキルアミンは、塩基を化合物０１モルに
対して０ないし１モル用いるときは、化合物０１モルに
対して、塩基のモル数とジアルキルアミンのモル数の合
計モル数が２モルになるように、それ以外のときは、化
合物０１モルに対して１モル用いるのが好ましい。反応
温度は−５゜ないし５０℃で１０ないし、１２０分反応
させるのが好ましい。反応後は、溶媒を除去し、クロロ
ホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼンなどに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄するか。

反応混合物に水を加えた後に有機溶媒で抽出し有機層を
硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥し、減圧
濃縮する事によって化合物■を得る事ができる。

化合物■を溶媒に溶解又は懸濁して、低級アルキルアル
コールのアルカリ金属塩、低級アルキル千オールのアル
カリ金属塩、一般式〔璽〕で表わされる化合物の水素付
加体であるピペラジン誘導体。

あるいは、一般式〔釦で表わされる化合物の水素付加体
であるアミノピペラジン誘導体を反応させる事により本
発明の化合物（１＆）（式中Ｒは前記と同様）を得る事
ができる。ここでピペラジン誘導体、あるいは、アミノ
ピペラジン誘導体との反応では塩基を共存させてもよい
。この反応で用いる溶媒としては、化合物■から化合物
■への反応に用いた溶媒の他に、メタノール、エタノー
ル。

ｒＬ＋プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブタノー
ル、インブタノール、　　８ｅＱ−ブタノール、１−ブ
タノールなどのアルコール類を挙げる事ができる。また
、低級アルコールおよび低級アルキル手オールのアルカ
リ金属塩としては、リチウム塩。

ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。

この反応に用いる塩基としては、化合物■から化合物■
への反応で用いた塩基の他に、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物を挙げる事ができる。これらの
塩基は、化合物０１モルに対して１ないし１０モル用い
るのが好ましい。また。

低級アルキルアルコールのアルカリ金属塩、低級アルキ
ル手オールのアルカリ金属塩、ピペラジン誘導体、アミ
ノピペリジン誘導体はそれぞれ化合物０１モルに対して
１ないし１０モル用いるのが好ましい。この反応は０な
いし２００℃で加圧下もしくは常圧下で０．１ないし１
０時間行うのが好ましい。反応後は、化合物■から化合
物■への反応と同様にして本発明の一般式（１１Ｌ）で
表わされるピリトビ’ｌ　ミジン誘導体を得るか、直接
反応混合物から結晶として前記式（ｌａ）の本発明化合
物を得る事ができる。

この化合物（工ａ）を溶媒に溶解または懸濁して。

低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
アルコールのアルカリ金属塩、　低ｍアルキルチオール
のアルカリ金属塩、ピペラジンを反応させる事により、
他の本発明の化合物（ｌｂ）を得る事ができる。ピペラ
ジンとの反応については。

塩基または塩を共存させてもよい。この反応に用いる塩
基としては、化合物■から化合物（ｌａ）への反応のも
のと同様のものを、塩としてはヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウムなどを挙げることができ、化合物０１モルに
対して１ないし２０モル用いるのが好ましい。この反応
に用いる溶媒としては、化合物■から化合物（１ａ）へ
の反応で用いた溶媒の他に、ジエチレングリコール、ジ
エチレングリコール七ツメチルエーテル、ジェ千レンゲ
リコールモノエチルエーテルなどを用いることができる
。前記該置換低級アルキルアルフールのアルカリ金属塩
、低級アルキル手オールのアルカリ金属塩、ピペラジン
はそれぞれ化合物（ｌａ）１モルに対して１ないし２０
モル用い、２ｏないし２５０℃で、加圧下もしくは常圧
下で行うのが好ましい。反応後は、化合物■から化合物
■への反応と同様にして化合物（ｌｂ）を得ることがで
きる。

〔製造方法・その２〕本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ〕〔式中Ｒ１は一般
式〔璽〕〔式中Ｒはフロイル基又は低級アルコキシカル
ボニル基である。）である。〕で表わされる化合物（１
０）は下記の如く製造する事がで。

きる。

（ＩＱ）すなわち製造方法・その１で記述した方法により得られ
た化合物（Ｉ＆）および（（ｂ）を溶媒に溶解又は懸濁
し、塩化フロイル、塩化低級アルコキシカルボニルと反
応させる事により本発明の化合物（ｌｔ＋）を得ること
ができる。但し、基Ｒがピペラジ７基である場合は該ピ
ペラジノ基のイミノ基を保獲、脱保護させることが必要
である。この反応には塩基を共存させてもよい。この反
応に用いる溶媒としては、ピリジン、トルエン、ベンゼ
ン。

テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンなど
を挙げることができる。また、共存させる塩基としては
、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメ手ルアニリン、　Ｎ、Ｎ−ジメ千ルアミノピリ
ジンなどを挙げることができ、化合物（ｌａ）および（
ｌｂ）１モルに対して０．５ないし５モル用いるのが好
ましい。塩化フロイル、塩化低級アルコキシカルボニル
は、化合物（Ｉｌｋ）および（ｌｂ　）　１モルに対し
て１ないし５モル用いるのが好ましく。

０ないし１５０℃で１ないし１０時間反応させるのが好
ましい。反応後は、溶媒を除失し、クロロホルムに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾
燥後濃縮して本発明のピリドピリミジン誘導体（ＩＱ）
で表わされる化合物を得る事ができる。

〔製造方法・その３〕本発明の化合物のうち一般式〔Ｉ〕〔式中Ｒは一般式〔
曹〕Ｃ式中Ｒは水素原子である。）であり。

Ｒ３が水素原子である。〕で表わされる本発明の化合物
（ｌｄ）は、下記の如く製造する事ができる。

（ｌａ）　　　　　　　（ｌａ）すなわち製造方法・その１で記述した方法により得られ
た化合物口ｃ）（一般式〔Ｉ〕１式中Ｒ１は一般式〔夏
〕（式中Ｒ５は、フロイル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基である。）である。１で表わされる化合物〕を酸
性、もしくは塩基性条件で加水分解することにより本発
明の化合物（ｉ、ｉ）を得ることができる。この反応に
用いられる酸性条件としては、２０ないし０．５Ｎの硫
酸、２０ないし０．５Ｎの硝酸、１２ないし０．５Ｎ塩
酸が挙げられ２０ないし２００℃で１ないし２０時間常
圧又は加圧下で行うのが好ましい。また塩基性条件とし
ては。

１０ないし０．１Ｎ水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム水溶液が挙げられ、２０ないし２００℃で１ないし２
０時間、常圧又は加圧下で行うのが好ましい。反応後は
中和し、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を乾燥
後減圧濃縮して化合物（１ｄ）を得る事ができる。

〔有用性〕

本発明の化合物は、血小板凝集抑制作用、血栓溶解作用
を有し、循環器系の疾患を予防ないし治療する医薬品と
して有用である。以下にその試験結果について記す。

く血小板凝集抑制および解離作用〕血小板凝集抑制作用は、ウサギの血液から得られた多血
小板血漿を用いて、ＡＤＰ、フラーゲン。

アラキドン酸の血小板凝集に対する被検物質の影暮を観
察した。その結果１表１の被検物質入は三種の凝集惹起
剤による血小板凝集に対して非常に強い抑制効果を表わ
した。また被−検物質Ｂ、Ｄ。

Ｆ−Ｇにも強い抑制効−果が認められたうまた。血小板
凝集解離作用もあわせ持っており、血栓生成の予防のみ
でなく生成した血栓をも熔解することができる。

〔実施例等〕

参考例１２．８−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド（３，２−ｄ）ピリ、ミジン２．４．８−トリクロロピリド（３，２−ｄ　）ピリミ
ジン４．２ｇをアセトン４５ｍ１に熔解し、そこへ水冷
下、１−オキシドチオモルホリン２．１ｇ、　　）ジエ
チルアミン２．０ｇ、アセトン５　、０　ｍｌの混合物
をゆっくり加えた。水冷下１時間攪拌後、水２００璽Ｚ
を加えた。その反応混合物をクロロホルム１００ｍｆで
３回抽出し、クロロホルム層を無機硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮して褐色固型物４．２ｇを得た。Ｈ−ｎ
ｍｒ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ　）　３．００　（４１１
，ｍ）　、４．４５　（２１１゜ｍ　）　、５．７０　
（２１１，ｍ）　、７．７９　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ　）、８．６２　（１１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　）参
考例２２．８−ジクロロー４−モルホリノピリド（３，
２−ｄ　）ピリミジン１−オキシドチオモルホリンのかわりにモルホリンを用
いて参考例１と同様に行った。Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ７！
３．　　δｐｐｍ　）　３．８８　（４Ｈ，ｍ）　、４
．５５　（４Ｈ。

ｍ　）　、７．６８　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ　）
　、８．５０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝５１１ｚ　）参考例３２．８−ジクロロー４−ピペリジノピリド（３
，２−ｄ　）ピリミジン１−オキシドチオモルホリンのかわりにピペリジンを用
いて参考例１と同岸に行った。ＩＩ−ｎｍｒ（ＣＤＣ７
！３．　　δｐｐｍ　）　２．８０　（６１１，ｍ）　
、４．４０　（４Ｈ。

ｍ　　）　　、７．６８　　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
　　）　　、８．５３　　（１１１，ｄ、Ｊ　　＝５Ｈ
ｚ　　）参考例４２．８−ジクロロー４−ジエチルアミノピリド
（３，２−ｄ　）ピリミジン１−オキシドチオモルホリンのかわりにジエチルアミン
を用いて参考例１と同様に行った。Ｉｔ−ｎｍｒ（ＣＤ
＋１３．　　δｐｐｎ＋　）　１．３５　（６１１，ｔ
、Ｊ＝７１１ｚ　）　　、４．０８　（４ｆｌ、　　ｍ
　　）　　、７．６５　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　
　）参考例５２．８−ジクロロ−７−ニトキシカルボニ
ル＝４−モルホリノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン２．４．８−トリクロロピリド（３，２−ｄ　）ピリミ
ジンのかわりに２．４．８−　）リクロロー７−エトキ
シ力ルポニルピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンを用い
て参考例２と同様に行った。’Ｈ−ｎｍｒ　　（ＣＤＣ
ｆｆ　３　、　　δｐｐｍ　）１．４８　（３１１，ｔ
、Ｊ＝８［１ｚ　）　、３．８０　（４１１，ｍ　）　
、４．２〜４．７　　（６１１，ｍ）　、８．８２　（
１１°１．ｓ）実施例１８−クロロ−４−（１−オキシ
ドチオモルホリノ）−２−ピペラジノピリド（３，２−
ｄつピリミジン２．８−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ
）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン１．０ｇをシソチ
ルスルホキシド１０１！に懸濁させそこヘビペラジン１
．３６ｇを加えた。室温で１５分攪拌後、水２００ｍ１
を加え、クロロホルム１００ｍｆで３回抽出した。クロ
ロホルム層を一緒にして水１００ｍＺで洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をト
ルエンから再結晶して微黄色結晶０．７３ｇを得た。Ｉ
Ｉ−ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ！３　、　　δｐｐｍ　）　２
．９５　（８Ｈ，ｍ）、３．９８　（４Ｈ，ｍ）　、４
．４０　（２Ｈ，ｍ）　、５．２３　（２Ｈ，ｍ）、７
．４８　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　）　、８．１５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）実施例２８−クロロ−４
−モルホリノ−２−ピペラジノビリド（３，２−ｄ　）
ピリミジン２．８−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ
）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンのかわりに、２゜
８−クロロ−４−モルホリノピリド（３，２−ｄ　）ピ
リミジンを用いて実施例１と同様に行い、黄色結晶（融
点１４４〜１４６℃）を得た。

’Ｉｆ−ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ！３　、　　δｐｐｍ　）
　２．９８　（４１１，ｍ）　、３．８７（８１１，ｍ
）　、４．３５　（４１１，ｍ）　、７．４５　（１１
１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ　）、８．１１　（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝５１１ｚ　）実３ｆｉ［ｌＪ３　　Ｂ−クロロ−２
−ホモ上ペラジノ−４−モルホリノピリド（３，２−ｄ
　）ピリミジンピペラジンのかわりにホモピペラジンを
用いて実施例２と同様に行い、黄色結晶（融点１１２〜
１１５℃）を得た。１．８５　（２Ｈ，ｍ）　、２．９
０　（４１１，ｍ）、３．８８　（８Ｈ，ｍ）　、４．
３２　（４１１，ｍ）　、７．４５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ　）、８．１２　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ
　）実施例４８−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オ
キシドチオモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミ
ジン２．８−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ
）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン１ｇと無水メタノ
ール３０１！に懸濁し、そこへ金属すトリウム０．１５
ｇの無水メタノール（３０ｍｆｆｉ）溶液を加え、１５
分間還流した。減圧濃縮後、水１００ｍｆを加え、クロ
ロホルム５０１！で３回抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、微黄色固
体０．８７ｇを得た。ＩＩ−ｎｍｒ　（ＣＤＣｊ！　３
　、　　δｐｐｍ　）３．００　（４１１，ｍ）　、４
．１１　（３１１，ｓ）　、４．５２　（２１１，ｍ）
、５．６０　（２１１，ｍ）　、７．７０　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５１１ｚ　）　、８．４５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ　）実施例５８−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメ
チル−４−ヒペリジニルアミノ）−４−ピペリジノピリ
ド（３，２−ｄ　）ピペリジン２．８−ジクロロ−４−
ピペリジノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン２．９８
をｎ−ブタノール３０＊１に懸濁させ、そこへさらに２
，２，６．６−チトラメチルー４−　ピペリジニルアミ
ン４．０ｇ　、　　）リエチルアミン５璽１　）ｌｒ　
加、ｔ４時間還流した。冷却後、析出した結晶を濾別し
、０．７ｇの黄色結晶（融点２０１〜２０３℃）を得た
。さらに濾液を減圧濃縮した後、水２００ｍＺを加え、
クロロホルム１００＋７で３回抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して１．７
ｇの黄色結晶（融点２０１〜２０３℃）を得た。

’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤ（ｊ！　３　、　　δｐｐｍ　）
　１．０’０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１１１ｚ）、１．１
３　（６１１，ｓ）　、１．３０　（６１１，ｓ）　、
１．７１　（６Ｈ，ｂｒ、ｓ　）、２．０８　（２１１
，ｄｄ、Ｊ　＝１１１１ｚ、　１ｌｌｚ　）　、４．２
８　（４１１，ｂｒ、ｓ　）、４．３５　（ＩＩＩ、ｍ
）　、４．９３　（１！Ｉ、ｍ）　、７．４８　（Ｉｌ
ｌ、ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ）　　、８．１６　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５＋１ｚ　）実施例６８−クロロ−４−ジエチルア
ミノ　−２−　（２゜２．６．６−テトラメチル−４−
ピペリジニルアミノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジ
ン２．８−ジクロロ−４−ピペリジノピリド（３，２−
ｄ　）ピリミジンのかわりに２．８−ジクロロ−４−ジ
エチルアミノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンを用い
て実施例５と同様に行って黄色結晶（融点１７６〜１７
８℃）を得た。Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤｃ７！３　、　　δ
ｐｐｍ　）　１．００　（２１１，ｔ。

Ｊ　＝１１１１ｚ）　、１．１５　（６１１，ｓ）　、
１．３０　（６１１，ｓ）　、１．３２（６Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）　、２．０７　（２１１，ｄｄ、Ｊ　＝１
１Ｈｚ、　３１１ｚ　）、３．０３　（４Ｈ，ｂｒ、ｑ
、、Ｊ＝７）ｆｚ　）　、３．４０　（ＬＨ，ｍ）　、
３．９０（ＩＩＩ、ｍ）　、７．４６　’（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝５１１ｚ　）　、８．１５　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ　　）実施例７８−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメ
チル−４−ピペリジニルアミノ）−４−モルポリノビリ
ド（３，２−ｄ　）ピリミジン２．８−ジクロロ−４−
ピペリジノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンのかわり
に２．８−ジクロロ−４−モルポリノビリド（３，２−
ｄ　）ピリミジンを用いて実施例５と同様に行って黄色
結晶（融点３００”ｃ以上）を得た。ＩＩ−ｎｍｒ　（
ＣＤＣ６３＋　　δｐｐｍ　）　１．００　（２１１，
ｔ、　Ｊ＝１１１１ｚ）　、１．１６　（６Ｈ，ｓ）　
、１．３２　（６Ｈ，ｓ）　、２．０８（２１１，ｄｄ
、Ｊ　＝１１１１ｚ、　３ｔｌｚ　）　、３．８３　（
４ｔｌ、ｍ）　、４．４０（４１１，ｍ）　、４．４５
　（ＩＩＩ、ｍ）　、５．００　（ＩＩＩ、ｍ）、７．
５０　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　）　、８．１５　
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）実施例８日−クロロ−２
−（４−（２−フロイル）−ピペラジノ）−４−（１−
オキシドチオモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリ
ミジン３−りｏｏ　−４−（１−オキシドチオモルホリ
ノ）−２−ピペラジノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジ
ン１．０ｇをクロロホルム２０１！に溶解し、トリエチ
ルアミン０．３３ｇ−を加えた。氷水で冷却しながら、
フロイルクロライド０．４３ｇのクロロホルム１０鳳！
溶液をゆっくり加えた。水冷下１時間攪拌後、２０ｍ１
のクロロホルムと、０．３ｇの炭酸水素ナトリウム−水
（３０■１）溶液を加えた。クロロホルム層を分離して
、水層をクロロホルム１００ｍ１で２回抽出し、得られ
たクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して、固型物を得た。それをトルエンから再結晶
して淡黄色結晶（融点２５２〜２５３℃）を１．１ｇ得
た。ＩＩ−ｎｍｒ　　（ＣＤＣｌ　３　、　　δｐｐｍ
　）　２．９５（４１１，ｍ）　、３．９８　（８Ｈ，
ｂｒ、ｓ）　、４．４３　（２１１，ｍ）、５．３０　
（２１１，ｍ）　、６．５０　（ＩＨ，ｍ　）　、７．
０５　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ　）　、７．５０　
（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ　）　、７．５２　（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ　）、８．２０　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５１１
ｚ　）実施例９８−クロロ−２−（４−エトキシカルボ
ニルピペラジノ）−４−（１−オキシドチオモルホリノ
）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンピペラジンのかわりに４−エトキシカルボニルピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に行った。

’ｔ（−ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３　、　　δｐｐＨ）　
１．３０　（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ　）、２．９２
　（４１ｒ、ｍ）　、３．５７　（４Ｈ，ｍ）　、３．
９０　（４１？、ｍ）、４．１６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ　）　、４．４５　（２１１，ｍ）　、５．２８　
（２Ｌｍ　）　、７．５１　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５ｆｌ
ｚ　）　、８．１８　（１８，ｄ、Ｊ＝５１［ｚ　）実
施例１０　２−　（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−８−メチルチオ−４−モルホリノピリド〔３゜２−ｄ
〕　ピリミジン８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−モルホリノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン１
．３６ｇ３ヨウ化カリウム０．１１ｇ　、メタノール１
０−１１ピリジン２０ｍ７の混合物中へ、金属ナトリウ
ム１６０ｍｇのメタノール（１５ｍｆ）　溶液と３０％
メチルメルカプタンのメタノール溶液１．１ｇの混合物
を加え、窒素加圧下（１０ｋｇ／ＣＪＡ）、２６０℃で
６時間反応させた。）冷却後、溶媒を除去し、水２０ｍ
ｊを加えクロロホルム２０ａＺで３回抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て得られた固型物をトルエンから再結晶して淡黄色結晶
（融点１８５〜１８７°Ｃ）を０．６ｇ得た。ＩＩ−ｎ
ｍｒ　（ＣＤＣｊ！　３１δｐｐｍ　）　２．４４　（
３１１，ｓ）　、３．９５　（１２１１，ｍ　）　、４
．４０（４１１，ｍ）　、６．５０　（ＩＩＩ、ｍ）　
、７．０２　（ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ　−４１１ｚ　）、７
．０８　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　）　、？、４９
　（ｌｔｌ、　ｂｒ、ｓ）　、８．１８（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝５１１ｚ　）実施例１１　２−　（４−（２−フロイル）ピペリジノ
）−８−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリ
ノ）ピリド（’３．２−ｄ　）ピリミジン８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−モルホリノピリド〔３，２〜ｄ〕ピリミジンのか
わりに８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラ
ジノ　−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔
３゜２−ｄ〕　ピリミジンを用いて実施例１２と同様に
行い黄色結晶（融点２３５〜２４０℃（分解））を得た
。

’ｔｌ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３、δＰｐｍ　）　２．４
４　（３１１，ｓ）　、２．９０（４１１，ｍ　）　、
３．９２　（８１１，ｂｒ、ｓ　）　、４．５５　（２
１１，ｍ）、５．３０　（２［１，ｍ）　、６．４５　
（ｉｌｌ、ｍ）　、７．０１　（１ｆＬｄ、Ｊ＝４１１
ｚ　）　、７．０６　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５ｆｌｚ　）
　、７．４３　（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ　）、８．１５　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）実）ｆｌ１１２　２−　（４
−エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチルチオ−
４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド（３，２−
ｄ　）ピリミジン８〜クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド（３，２
−ｄ〕ピリミジンのかわりに８−クロロ−２−（４−エ
トキシカルボニルピペラジノ　−４−（１−オキシドチ
オモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンを用
いて実施例１２と同様に行って黄色結晶（融点２３９〜
２４１℃）を得た。’Ｉｔ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ４２３、
δｐｐｍ　）１．３０　（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ　
）　、２．４６　（３１１，ｓ）　、２．９２　（４Ｈ
。

ｍ　）　、３．５８　（４Ｈ，ｍ）　、３．８８　（４
ｔｌ、ｍ）　、４．１７　（２１１，ｑ。

Ｊ　＝７１１ｚ　）　、４．４５　（２８，ｍ）　、５
．２７　（２Ｈ，ｍ）　、７．１０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ　）　、８．１６　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５ｔｌ
ｚ　）実施例１３２−メトキシ−４−（１−オキシドチ
オモルホリノ）−８−ピペラジノピリド（３，２−ｄ〕
ピリミジン８−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン１．１３
ｇ、ピペラジン１．５６ｇ　、ジメチルスルホキシド１
５ｍ１を混合し、１３０℃で２時間反応させる。反応液
を冷却後、水１００ｍｆを加え、クロロホルム５０ｍｆ
で３回抽出する。クロロホルム層と水５０１１で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れた残渣をトルエンから再結晶して、無色結晶（融点１
５７〜１５８℃）　　０．５２ｇを得た。’ＩＩ−ｎｍ
ｒ（ＣＤ（Ｊ！３．　　δｐｐｍ　）　２．９５　（４
１１，ｍ）　、３．１５　（４１１，ｍ）、３．５５　
（４Ｈ，ｍ　）　、４．００　（３１１，ｓ）　、４．
５０　（２１１，ｍ）、５．３６　（２１１，ｍ）　、
６．８２　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　）　、８．３
０　（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ　＝５１１ｚ　）実施例１４　２．８−ジメチルチオ−４−（１−オキシ
ドチオモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ−
４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド・（３，２
−ｄ〕ピリミジンのかわりに、２，８−ジクロロ−４−
１−オキシドチオモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ　）
ピリミジンを用いて実施例１２と同様に行い黄色結晶（
融点２１０〜２１２℃）を得た。ＩＩ−ｎｍｒ　（ＣＤ
Ｃｌ　ｍ　＋δｐｐｍ　）　２．５０　（３Ｈ，ｓ）　
、２．６２　（３１（、ｓ）　、２．９５　（４１１゜
ｍ　）　、４．４５　（２１１，ｍ）　、５．５０　（
２Ｈ，ｍ）　、７．２５　（１８゜ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ　
）　、８．４２　（ｉｌｌ、　ｄ、Ｊ　＝５１１ｚ　）
実施例１５４−ジエチルアミノ　−８−　（２−（２−
ヒドロキシニジキシ）エトキシ−２−（２，２，６゜６
−テトラメチル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド（３
，２−ｄ　）ピリミジン８−クロロ−４−ジエチルアミ
ノ　−２−　（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピ
ペリジニルアミノ）ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン
１．０ｇとジエチルグリコール５　ｍｌを混合した。そ
こへ、金属ナトリウム０．１ｇのジエチルグリコール（
５ｄ）溶液を加え、１８０℃で４時間攪拌した。冷却後
、水５０ｉｆを加え、クロロホルム１００ｍＺで３回抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ　（１％トリエチルアミン−エタノール展開）して微
黄色固体（融点４７〜５２℃）　　７５０ｍｇを得た。

’ＩＩ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ　）　　１．０
２　（２１１，ｔ、Ｊ　　＝１１１１ｚ）　　、１．１
４　　（６１１，ｓ）　　、１．２８　（６１１，ｓ）
・、１．３０　　（６１１，ｔ、Ｊ　　＝７Ｈｚ　　）
　　、２．０２　　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　＝１１１１ｚ
、　　７Ｈｚ　　）　　、３．７　〜４．５　　（１３
１１，ｍ　　）　　、５．２８　　（ＬＨ，ｎ＋）　　
、６．７３　　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ　　）実施例１６８−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）−２−ピペラジノピリド〔３゜２−ｄ〕ピリ
ミジン２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−８＝メチ
ルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド（
３，２−ｄ　）ピリミジン０．０９ｇと１８Ｎ硫酸２　
ｍｌを混合し、１２０℃で２時間反応させた。冷却後、
水２０麿！を加えクロロホルム１０ＩＺで洗浄した。水
層を６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１とし、
クロロホルム２０ｍｆで３回抽出した。クロロホルム層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄
色固体（融点２２２〜２２７°Ｃ）　０．０５ｇを得た
。

’Ｉｆ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３、δｐｐｍ　）　２．４
３　（３１１，ｓ）　、２．９５（８１１，ｍ）　　、
３．８２　　（４Ｈ，ｍ）　　、４．４３　　（２＋１
．ｍ）　　、５．２３（２１１，ｍ）　　、７．０６　
　（ＩＩＩ、　　ｄ、Ｊ　　＝５Ｈｚ　　）　　、８．
１７　（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ　　＝５１１ｚ　　）実施例１７８−メチルチオ−４−モルホリノ　−２−ピ
ペラジノピリド（３，２−ｄ　）ピリミジン２−（４−
エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチルチオ−４
−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド（３，２−ｄ
　）ピリミジンのかわりに２−（４−エトキシカルボニ
ルピペラジノ）−８−メチルチオ−４−モルホリノピリ
ド（３，２−ｄ　）ピリミジンを用いて実施例１８と同
様に行って黄色結晶（融点１９３〜１９５℃）　０．０
５ｇを得た。１１−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｔ　３　。

δｐｐｍ　）　２．４２　（３１１，ｓ）　、２．９０
　（４１１，ｍ）　、３．７９　（８１１゜ｍ　）　、
４．３２　（４１１，ｍ）　、７．０４　（ｉｌｌ、　
ｄ、Ｊ　＝５１１ｚ　）、８．１６　（Ｉｌｌ、　ｄ、
Ｊ　＝５１１ｚ　）ｉ　ｊｌ　例１８　８−クロロ−７
−ニトキシカルボニルー４−モルホリノ　−２−ピペラ
ジノピリド〔３゜２−ｄ〕　ピリミジン・２塩酸塩２．８−ジクロロ−４−（１−オキシチオモルホリノ）
ピリド（３，２−ｄ　）ピリミジンのかわりに２．８−
ジクロロ−７−ニトキシカルボニルー４−モルホリノピ
リド（３，２−ｄ　）ピリミジンを用いて実施例６と同
様に行い、得られた結晶をエタノールに溶解し、塩化水
素ガスを吹き込んだ。エタノールを減圧濃縮し得られた
結晶をエタノール−トルエン（５：　２）から再結晶し
て淡黄色結晶（融点３００°Ｃ以上（分解））を得た。

ＩＩ−ｎｍｒ　（ＣＤ（１３１δｐｐｍ　）　１．３２
（３＋１．ｔ、Ｊ−刊ｚ　）　、３．３０　（４１１，
ｍ　）　、３．５〜３．７（８１１，ｍ）　、４．２〜
４．４　　（６１１，ｍ）　、８．６０　（ＩＩＩ、ｓ
）ハ′９　、゛工ｙ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ＾５は水素原子、フロ
イル基又は低級アルコキシカルボニル基である。）で表
される環状ジアミノ基、又は一般式〔III〕〔III〕（式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一又
は相異なつて水素原子又は低級アルキル基である。）で
表わされる置換ピペリジノアミノ基であり、Ｒ＾２はジ
低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、１−オキシドチ
オモルホリノ基又はピペリジノ基であり、Ｒ＾３は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ＾４は
低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基（該低級アルコ
キシ基はヒドロキシアルキルオキシ基で置換されていて
もよい。）、ハロゲン原子又はピペラジノ基である。〕
で表わされる新規ピリドピリミジン誘導体又はその薬理
学的に許容しうる塩類。