KR920007435B1 - 8-알킬티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 이의 산부가염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

8-알킬티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 이의 산부가염의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 신규한 8-알킬티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘, 이의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 C1-C3알킬그룹이고, R2는 수소원자, 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환(α 탄소원자에서는 제외함)된 C1-C6알킬그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹, 알릴 그룹, 페닐 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R3은 알릴 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환(α 탄소원자에서는 제외함)된 C1-C6알킬 그룹 또는 C5-C7사이클로알킬 그룹이거나, R2및 R3은 이들 사이의 질소원자와 함께 직쇄의 C2-C8알킬렌 이미노 그룹을 형성한다.
유럽 특허원 제0,023,559호에는 중요한 약리학적 특성, 특히 항혈전증 활성, PDE 억제 효과 및 혈류로 세척된 암세포의 응집에 대한 억제 효과를 갖는 삼치환된 2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘이 기술되어 있다.
놀랍게도, 4-위치의 치환체에 의해 유럽 특허원 제0,023,559호와는 상이한 신규한 일반식(I)의 8-알킬티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘이, 이들의 선택적 종양-PDE-억제 활성을 기본으로한, 우수한 약리학적 특성, 특히 전이 억제 활성 및 종양성장에 대한 억제 효과를 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다.
상기한 그룹 R1, R2및 R3의 정의에 대한 예는 하기와 같다;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹을 나타낼 수 있으며,
Figure kpo00002
은 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 3급 부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 3급 펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-n-펜틸아미노, 디-n-헥실아미노, 디이소프로필아미노, N-메틸-에틸아미노, N-메틸-이소프로필아미노, N-에틸-n-프로필아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헵틸아미노, 디사이클로펜틸아미노, 디사이클로헥실아미노, 디사이클로헵틸아미노, N-사이클로펜틸-사이클로헥실아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시-n-프로필아미노, 4-하이드록시-n-부틸아미노, 6-하이드록시-n-헥실아미노, 2-하이드록시-n-프로필아미노, 디(2-하이드록시에틸)-아미노, 디(3-하이드록시-n-프로필)-아미노, 디(2-하이드록시-n-프로필)-아미노, 디(6-하이드록시-n-헥실)-아미노, N-메틸-사이클로펜틸아미노, N-메틸-사이클로헥실아미노, N-에틸사이클로헥실아미노, N-이소프로필-사이클로헵틸아미노, N-n-헥실사이클로헥실아미노, N-(2-하이드록시에틸)-사이클로헥실아미노, N-(2-하이드록시-n-프로필)-사이클로펜틸아미노, N-(3-하이드록시-n-프로필)-사이클로헵틸아미노, N-(6-하이드록시-n-헥실)-사이클로헥실아미노, 알릴아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 디알릴아미노, N-메틸-알릴아미노, N-에틸-알릴아미노, N-이소프로필-알릴아미노, N-(2-하이드록시에틸)-알릴아미노, N-메틸-페닐아미노, N-에틸-페닐아미노, N-n-헥실페닐아미노, N-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노, N-(3-하이드록시-n-프로필)-페닐아미노, N-(6-하이드록시-n-헥실)-페닐아미노, 디벤질아미노, N-메틸벤질아미노, N-에틸벤질아미노, N-n-프로필-벤질아미노, N-n-헥실-벤질아미노, N-(2-하이드록시에틸)-벤질아미노, N-(3-하이드록시-n-프로필)-벤질아미노, N-(6-하이드록시-n-헥실)-벤질아미노, N-알릴-사이클로헥실아미노, N-알릴-벤질아미노, 디메틸렌아미노, 트리메틸렌이미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노 또는 옥타메틸렌이미노 그룹을 나타낼 수 있다.
그러나, 일반식(I)의 바람직한 화합물 및 이의 산부가염, 특히 이의 생리학적으로 허용가능한 산부가염은, R1이 상기한 바와 같고, R2가 수소원자, 알릴 그룹 또는 C1-C4알킬 그룹이며, R3이 C1-C6알킬 그룹, 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-n-프로필 또는 3-하이드록시-n-프로필 그룹이거나, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 헴타메틸렌이미노 그룹인 화합물이지만, 특히, R1이 메틸 그룹이고, R2가 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이며, R3이 C1-C6알킬 그룹이거나, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명에 따라서, 일반식(I)의 신규한 화합물은, 일반식(II)의 피리미도[5,4-d]피리미딘과 일반식(III)의 피페라진을 반응시키며, 필요한 경우, 사용된 보호 그룹을 차후에 분리시킴으로써 수득한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2및 R3은 상기한 바와 같고, X는 이핵성(離核性; nucleofugic) 이탈 그룹[예; 할로겐 원자(예; 염소 또는 브롬원자), 치환된 하이드록시 그룹(예; 펜옥시 그룹) 또는 설포닐 그룹(예; 메탄설포닐 그룹)이며, R4는 수소원자이거나 트리메틸실릴 그룹, 탄산에스테르 그룹(예; 카브에톡시 그룹] 또는 알카노일 그룹[예; 포밀 또는 아세틸 그룹]과 같이 쉽게 제거가능한 보호 그룹이다.
반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 불활성 용매[예 : 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드] 중에서 임의로는 무기 염기[예 : 탄산나트륨 또는 수산화칼륨] 또는 3급 유기 무기[예 : 트리에틸아민 또는 피리딘][여기서, 후자는 용매로서도 사용할 수 있음]의 존재하에 적합하게 수행한다.
그러나, 반응은 용매 부재하에 또는 사용된 과량의 일반식(III)의 화합물의 존재하에 수행할 수도 있다.
사용된 보호 그룹을 임의로 차후에 분리시키는 공정은 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수성용매[예 : 물/메탄올 또는 물/에탄올]중에서 산 또는 염기의 존재하에 가수분해적으로 수행하는 것이 바람직하다.
목적하는 경우, 이렇게 수득한 일반식(I)의 화합물은 연속해서 이의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 살리실산이다.
출발물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물은, 예를 들면 2, 4, 8-트리클로로피리미도[5,4-d]피리미딘의 염소원자의 단계적 치환 반응에 의해 수득할 수 있는데, 여기에서는 먼저 4-위치의 염소원자를 모두 교환한 다음, 8-위치의 염소원자를 그자체 공지된 방법에 의해 교환한다.
이미 전술한 바와 같이, 일반식(I)의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산부가염은, 이의 선택적 종양-PDE 억제 활성 때문에, 중요한 약리학적 특성, 항혈전증 활성 뿐만 아니라 특히 전이 및 종양 성장에 대한 억제활성을 갖는다.
예를 들면, 종양세포에 대한 이의 억제 효과를 위해 하기 화합물이 다음과 같이 시험될 것이다 : A=8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘, B=4-디에틸아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘, C=4-n-헥실아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 D=4-헥사메틸렌이미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘.
a) 효소의 수득
포스포디에스테라제(Phosphodiesterase)는 5000xg(4℃에서 15분)에서 균질 조직(tissue)을 원심분리시킴으로써 쥐의 B16 멜라노마 조직으로부터 수득한다. 당해 조직은 반복된 동결, 해동 및 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem)에 따른 균질화에 의해 또는 초음파에 의해 균질화시킨다. PDE 함유 균질 상등액을 빙냉시키고 -25℃에서 배치(batch)식으로 저장한다.
포스포디에스테라제는 유사한 방법에 의해 사람 혈소판으로부터 수득한다.
b) PDE 억제의 측정(PDE 분석) :
시험 물질에 의한 PDE 억제는 기질로서 1μmol의3H-cAMP를 사용하여 측정한다. PDE 억제는, 시험 물질이 없는 대조군과 비교하는 경우,3H-AMP로 사용된 기질3H-cAMP의 분해를 측정함으로써 구해진다. 형성된3H-AMP는 황산아연-수산화바륨으로 침전시켜 잔존하는3H-cAMP로부터 분리한다.
ED50(즉, PDE 활성을 50%까지 억제시키는 농도)은 선형회귀 분석에 의해 계산된다.
Figure kpo00005
더구나, 신규한 화합물은 내성이 양호하다. 따라서, 예를 들면, 물질 A가 쥐에 정맥내 주사로 20mg/kg의 용량 또는 경구투여로 100mg/kg의 용량으로 투여되는 경우, 사용된 10마리의 동물중 어느 것도 죽지 않는다.
이의 약리학적 특성의 견지에서, 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 이의 산부가염은 혈전증 질병[예 : 관경색증, 뇌경색증, 소위 일시적 허혈공격 및 일과성 혹내장]및 동맥경화증 및 전이의 예방 및 종양성장 억제용으로 적합하다.
이들 효과를 수득하기 위해 필요한 용량은 일일 2 내지 4회로, 체중 kg당 0.1 내지 4mg, 바람직하게는 체중 kg당 0.2 내지 3mg이다. 임의로 다른 활성 물질과 혼합된 본 발명에 따라 제조된 일반식(I)의 화합물 및 무기 또는 유기산과의 이의 생리학적으로 허용가능한 산부가염은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제[예 : 옥수수전분, 락토오즈, 글루코오즈, 미세 결정성 셀룰로오즈, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비롤], 비이온성 계면활성제[예 : 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 물-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오즈]또는 지방물질[예 : 경화 지방]또는 이의 적합한 혼합물을 사용하여 가공할 수 있으며, 통상적인 생약 제제[예 : 순수한 또는 피복된 정제, 캡슬, 산제, 현탁액, 드롭(drop), 애플(ampoule), 시럽 또는 좌제]중에 혼입될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 A]
2,8-디클로로-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
2,4,8-트리클로로-피리미도-[5,4-d]피리미딘 4.7g(0.02몰)을 클로로포름 200ml에 용해시키고 5℃로 냉각시킨 다음, 물40ml중의 탄산수소나트륨 3.4g(0.04몰)과 혼합시킨다. 이후에, 클로로포름 20ml중의 피롤리딘 1.65ml(0.02몰)를 적가하고 용액을 5℃에서 15분 동안 교반시킨후 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 유기상을 분리시키고 물 100ml로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발기 중에서 증발시킴으로써 농축시킨다.
수율 : 4.7g(이론치의 87%)
융점 : 144 내지 146℃(에탄올)
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
2,8-디클로로-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 114 내지 117℃(에탄올)
2,8-디클로로-4-헥사메틸렌이미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 121 내지 123℃(에탄올)
2,8-디클로로-4-디메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 161 내지 163℃(에틸 아세테이트)
2,8-디클로로-4-디에틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 113 내지 114℃(에탄올)
2,8-디클로로-4-디-n-프로필아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 51 내지 52℃
2,8-디클로로-4-디-n-부틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 47 내지 49℃
2,8-디클로로-4-(N-사이클로헥실-메틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 143 내지 145℃
4-(N-벤질-메틸아미노)-2,8-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 136 내지 138℃
2,8-디클로로-4-(N-메틸-페닐아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 208 내지 209℃
2,8-디클로로-4-(N-에틸-3'-하이드록시-n-프로필아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 70 내지 72℃
2,8-디클로로-4-메틸아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 196 내지 197℃(에틸 아세테이트/메탄올)
2,8-디클로로-4-n-헥실아미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 78 내지 80℃(석유 에테르)
2,8-디클로로-4-헵타메틸렌이미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 129 내지 131℃
2,8-디클로로-4-(N-메틸-에틸아미노)-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 108 내지 110℃
4-디알릴아미노-2, 8-디클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 127 내지 129℃
[실시예 B]
2-클로로-8-메틸티오-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
2,8-디클로로-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘 4.7g(0.02몰)을 디옥산/메탄올(1 : 1) 200ml에 용해시키고 5℃에서 메탄올 50ml중의 메틸머캅탄 2.2ml(0.04몰) 및 나트륨 0.46g(0.02몰)의 용액과 혼합한다. 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 주위온도에서 30분 동안 교반시킨다. 수득된 현탁액을 물 500ml에 가한다. 수득된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 이론치의 96.2%
융점 : 288 내지 291℃(에틸 아세테이트)
[실시예 C]
2-클로로-8-메틸티오-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
4.26g(15mmol)의 2, 8-디클로로-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 150ml의 아세톤에 용해 시키고 0℃로 냉각시킨다. 당해 온도에서, 메탄올 25ml중의 나트륨 0.35g(15mmol)과 메틸 머캅탄 0.85ml(15mmol)의 용액을 적가한다. 이어서, 혼합물을 냉각하면서 30분 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 증발시킨 후, 잔사를 염화메틸렌 300ml에 용해시킨다. 이를 물 100ml로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킴으로써 농축시킨다.
수율 : 3.9g(이론치의 88%)
융점 : 135 내지 136℃(에탄올)
하기 화합물을 유사하게 수득한다 :
2-클로로-8-에틸티오-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 110 내지 111℃(에탄올)
2-클로로-4-피페리디노-8-n-프로필티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 107 내지 109℃(에탄올)
2-클로로-4-헥사메틸렌이미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 173 내지 175℃(디옥산)
2-클로로-4-디메틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 166 내지 168℃(에틸 아세테이트)
2-클로로-4-디에틸아미노-8-에틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 90 내지 91℃(메탄올)
2-클로로-4-디-n-프로필아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 92 내지 94℃
2-클로로-4-디-n-부틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 42 내지 44℃
2-클로로-4-(N-사이클로헥실-메틸아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 135 내지 137℃(에탄올)
4-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 93℃(소결)
2-클로로-4-(N-메틸-페닐아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 183 내지 184℃(메탄올)
2-클로로-4-(N-에틸-3'-하이드록시-n-프로필아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
66℃에서 소결됨
2-클로로-4-메틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 233 내지 234℃(디옥산/물 1 : 1)
2-클로로-4-헥실아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 80 내지 82℃(메탄올)
2-클로로-4-헵타메틸렌이미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 124 내지 125℃(메탄올)
2-클로로-4(N-메틸-에틸아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 107 내지 109℃
2-클로로-4-디알릴아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
융점 : 83 내지 84℃(메탄올)
[실시예 1]
8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘
2.8g(0.01몰)의 2-클로로-8-메틸티오-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 300ml의 디메틸설폭사이드에 가온 용해시킨 다음, 4.3g(0.05몰)의 피페라진 용액을 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 물 1.5ℓ속에 붓는다. 수득된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 3g(이론치의 90%)
추가로 정제하기 위해서, 생성물을 500ml의 0.1N 염산에 용해시키고 진한 암모니아를 사용하여 재침전 시킨다.
융점 : 188 내지 189℃
[실시예 2]
8-메틸티오-4-피페리디노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
2.0g(6.8mmol)의 2-클로로-8-메틸티오-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 70ml의 디메틸설폭사이드에 가온 용해시키고 주위 온도에서 1시간 동안 70ml의 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 6g의 용액과 함께 교반시킨다. 이후에, 용액을 1ℓ의 물 속에 붓고, 수득된 침전물을 흡인여과시킨 다음, 물로 세척한다. 잔사를 염화메틸렌 50ml에 용해시키고, 0.05N 수산화나트륨 용액 50ml를 사용하여 추출시킨다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키며 회전 증발기 중에서 농축시킨다.
수율 : 1.1g(이론치의 47%)
융점 : 159 내지 160℃
[실시예 3]
8-메틸티오-4-피페리디노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 및 2-클로로-8-에틸티오-4-피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘으로 부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 57%
융점 : 130 내지 131℃
[실시예 4]
4-피페리디노-2-피페라지노-8-n-프로필티오-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 및 2-클로로-4-피페리디노-8-n-프로필티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 69%
융점 : 144 내지 146℃
[실시예 5]
4-헥사메틸렌이미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 및 2-클로로-4-헥사메틸렌이미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 54%
융점 : 124 내지 126℃(메탄올)
[실시예 6]
4-디메틸아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 및 2-클로로-4-디메틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 91%
융점 : 166 내지 168℃ (에틸 아세테이트)
[실시예 7]
4-디에틸아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드 중의 피페라진 및 2-클로로-4-디에틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 69%
융점 : 136℃(메탄올; 110℃에서 소결됨)
[실시예 8]
4-디-n-프로필아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-디-n-프로필아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 95%
융점 : 78 내지 80℃
[실시예 9]
4-디-n-부틸아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리디딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-디-n-부틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로 부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 42%
융점 : 64 내지 70℃
[실시예 10]
4-(N-사이클로헥실-메틸아미노)-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-(N-사이클로헥실-메틸아미노)-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘으로 부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 64%
융점 : 153 내지 154℃(에틸 아세테이트)
[실시예 11]
4-(N-벤질-디메틸아미노)-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-(N-벤질-디메틸아미노)-8-메틸티오-피리미도-[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 45%
융점 : 129 내지 131℃
[실시예 12]
4-(N-메틸-페닐아미노)-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-(N-메틸-페닐아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 68%
융점 : 126 내지 128℃
[실시예 13]
4-(N-에틸-3'-하디드록시-n-프로필아미노)-8-메틸티오-2-피레라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-(N-에틸-3'-하이드록시프로필아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 55%
융점 : 123 내지 125℃
[실시예 14]
4-메틸아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-메틸아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 70%
융점 : 193 내지 194℃ (물)
[실시예 15]
4-n-헥실아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-n-헥실아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 95%
융점 : 142 내지 144℃
[실시예 16]
4-헵타메틸렌이미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-헵타메틸렌아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 82%
융점 : 146 내지 148℃
[실시예 17]
4-(N-메틸-에틸아미노)-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-(N-메틸-에틸아미노)-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 60%
융점 : 207 내지 209℃
[실시예 18]
4-디알릴아미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
표제 화합물은 디메틸설폭사이드중의 피페라진 및 2-클로로-4-디알릴아미노-8-메틸티오-피리미도[5,4-d]피리미딘으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
수율 : 이론치의 66%
염화수소의 융점 : 178 내지 180℃
하기 화합물은 상기한 실시예와 유사하게 수득한다.
4-디메틸렌이미노-8-메틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
8-메틸티오-2-피페라지노-4-트리메틸렌이미노-피리미도[5,4-d]피리미딘
8-메틸티오-4-옥타메틸렌이미노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
[실시예 I]
4mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 피복된 정제
조성 :
정제 코어(core) 1개의 내용물 :
활성물질 (1) 4.0mg
락토오즈 (2) 27.0mg
옥수수 전분 (3) 14.5mg
폴리비닐피롤리돈 (4) 4.0mg
스테아르산 마그네슘(5) 0.5mg
50.0mg
제조 :
물질 1 내지 3을 물질 4의 수용액으로 균질하게 습윤시킨 다음, 1mm메쉬 스크린을 통과시키고, 건조하여 다시 1mm메쉬 스크린을 통과시킨다. 물질5를 혼합한 후, 혼합물을 타정시켜 정제 코어를 제조한다.
정제코어 : 5mm 0, 양쪽이 볼록함, 둥근형태
피복 :
통상적인 슈가를 피복시켜 가공중량 70mg을 수득한다.
[실시예 II]
8mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 정제
정제 1개의 내용물 :
활성물질 8.0mg
락토오즈 23.0mg
옥수수 전분 14.5mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
스테아르산 마그네슘 0.5mg
50.0mg
제조 :
피복된 정제에 대한 코어와 유사하게 제조한다.
정제의 설명
중량 : 50mg
직경 : 5mm, 두개의 평면, 양면에 작은면이 있음
[실시예 III]
25mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 좌제
좌제 1개의 내용물 :
활성물질 0.025g
경화지반[예 : 위텝솔(Witepsol) H19 및 위텝솔 H45] 1.675g
1.700g
제조 :
경화지방을 용융시킨다. 38℃에서 분쇄된 활성물질을 용융물속에 균질하게 분산시킨다. 이를 35℃로 냉각 시키고 약간 냉각된 좌제 주형속에 붓는다.
좌제의 중량 : 1.7g
[실시예 IV]
8mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 현탁액
100mg의 현탁액 내용물 :
활성물질 0.16g
카복시메틸 셀룰로오즈 0.1g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코오즈 10.0g
글리세롤 5.0g
70% 소르비톨 용액 20.0g
향미제 0.3g
증류수를 첨가하여 총합계 100.0ml로 만든다.
제조방법 :
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 글리세롤 및 카복시메틸 셀룰로오즈를 교반하면서 증류수에 용해시킨다. 이를 주위 온도로 냉각시키고 활성물질을 가하고 교반하면서 내부에 균질하게 분산시킨다. 슈가, 소르비톨 용액 및 향미제를 가하고 용해시킨 후, 현탁액을 교반하면서 배기시켜 공기를 제거한다.
[실시예 V]
100mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 정제
조성 :
정제 1개의 내용물 :
활성물질 100.0mg
락토오즈 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
스테아르산 마그네슘 2.0mg
220.0mg
제조방법 :
활성물질, 락토오즈 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균질하게 습윤시킨다. 습윤덩어리를 스크리닝(screening; 2.0mm메쉬)시키고 50℃에서 랙 형(rack-type) 건조 컵보오드(cupboard)속에서 건조시킨 다음, 이를 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬)시키고 윤활제를 가한다. 압축하려는 혼합물을 가공하여 정제로 만든다.
정제의 중량 : 220mg
직경 : 10mm, 두개의 평면, 한면에 노치(notch)를 갖고 양면에 작은면이 있음.
[실시예 VI]
150mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
캡슐 1개의 내용물 :
활성물질 150.0mg
건조된 옥수수 전분 대략 180.0mg
락토오즈 분말 대략 87.0mg
스테아르산 마그네슘 3.0mg
대략 320.0mg
제조 :
활성물질을 보조제와 혼합시키고, 0.75mm메쉬 스크린을 통과시키며, 적합한 장치속에서 균질하게 혼합시킨다. 최종 혼합물을 크기의 경질 젤라틴 갭슐속에 충전(packing)시킨다.
캡슐 필링(filling) : 약 320mg
갭슐 케이싱(casing) : 경질 젤라틴 캡슐, 크기 1
[실시예 VII]
150mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 좌제
좌제 1개의 내용물 :
활성물질 150.0mg
폴리에틸렌 글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2000.0mg
제조 :
좌제 덩어리를 용융시킨 후, 활성물질을 내부에 균질하게 분포시키고 용융물을 냉각된 주형속에 붓는다.
[실시예 VIII]
50mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 현탁액
100ml의 현탁액 내용물 :
활성물질 1.0g
카복시메틸 셀룰로오즈의 Na명 0.1g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코오즈 10.0g
글리세롤 5.0g
70% 소르비톨 용액 20.0g
향미제 0.3g
증류수를 가하여 총합계 100ml로 만든다.
제조 :
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 글리세롤 및 카복시메틸 셀룰로오즈의 나트륨 염을 교반하면서 증류수에 용해시킨다. 이를 주위온도로 냉각시키고 활성물질을 가하고 교반하면서 내부에 균질하게 분산시킨다. 슈가 소르비톨 용액 및 향미제를 가하고 용해시킨다음, 현탁액을 교반하면서 배기시켜 공기를 제거한다.
5ml을 현탁액은 50mg의 활성물질을 함유한다.
[실시예 IX]
150mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 정제
조성 :
정제 1개의 내용물 :
활성물질 150.0mg
락토오즈 분말 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 규산 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
300.0mg
제조 :
락토오즈, 옥수수 전분 및 규산과 혼합시킨 활성물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고 1.5mm메쉬 크기의 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조된 과립을 다시 동일한 스크린에 통과시키고 소정량의 스테아르산 마그네슘과 혼합시킨다. 혼합물을 타정시켜 정제를 수득한다.
정제 중량 : 300mg
펀치(punch) : 100mm, 편평함
[실시예 X]
75mg의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘을 함유하는 피복된 정제
정제 코어 1개의 내용물 :
활성물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 15.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg
230.0mg
제조 :
활성물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 소정량의 절반가량의 스테아르산마그네슘과 혼합시킨다. 직경이 약 13mm인 타정된 정제는 정제 제조기로 제조하며 이들을 적합한 장치로 1.5mm메쉬 스크린을 통과시키고 잔류하는 스테아르산마그네슘과 혼합시킨다. 당해 과립을 정제 제조기로 타정시켜 목적한 형태의 정제를 제조한다.
코어의 중량 : 230mg
펀치 : 9mm, 볼록함
이렇게 제조된 정제 코어를 필수적으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 구성된 막으로 피복시킨다. 가공된 막 피복된 정제를 밀랍으로 광택을 낸다.
피복된 정제의 중량 : 245mg
명백하게, 일반식(I)의 모든 다른 화합물은 전술한 생약제제중의 활성물질로서 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 일반식(II)의 피리미도[5,4-d]피리미딘을 일반식(III)의 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(I)의 8-알킬티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 이의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기식에서 R1은 C1-C3알킬 그룹이고, R2는 수소원자, 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환(α탄소원자에서는 제외함)된 C1-C6알킬 그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹, 알릴 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이고, R3은 알릴 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환(α탄소원자에서는 제외함)된 C1-C6알킬 그룹 또는 C5-C7사이클로알킬 그룹이거나, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 직쇄의 C2-C8알킬렌이미노 그룹을 형성하고, X는 이핵성(離核性; nucleofugic)이탈 그룹이며, R4는 수소원자 또는 쉽게 제거가능한 보호그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 제1항에 정의한 바와 같고, R2는 수소원자, 알릴 그룹 또는 C1-C4알킬 그룹이고, R3은 C1-C6알킬 그룹, 알릴, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-n-프로필 또는 3-하이드록시-n-프로필 그룹이거나, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 또는 헵타메틸렌이미노 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2는 수소원자, 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이며, R3이 C1-C6알킬 그룹이고, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2및 R3이 이들 사이의 질소원자와 함께 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 8-메틸티오-2-피페라지노-4-피롤리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 이의 산부가염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응이 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 반응이 무기 또는 3급 유기염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 또는 제6항에 있어서, 반응이 0 내지 120℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 또는 제6항에 있어서, 존재하는 보호 그룹을 가수분해시킴으로써 제거함을 특징으로 하는 제조방법.
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