JP3247769B2 - 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法 - Google Patents

新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、脂質過酸化阻止活性を有する新
規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの
化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製
造する方法に関するものである。
【０００２】生体内における脂質の過酸化は、多数の病
理学的疾患および病気ならびに老化において重要な役割
を果たす金属イオン接触ラジカルプロセスであることが
知られている。脂質の過酸化に関係するこのような病気
および疾患は、例えば脳および脊髄の傷害、発作、ある
型の脳血管性けいれん、虚血から起こる組織損傷（特
に、いわゆる血流の回復中および回復後に起こる再灌流
傷害）、さらに、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、
炎症病、例えばリウマチ性関節炎、種々な自己免疫病、
薬剤毒性、ぜん息などである〔例えば、B. Halliwell,
FASEB J. 1, 358(1987)およびJ. M. Gutteridgeおよび
B. Halliwell, Methods in Enzymology 186, 1 (1990）
参照〕。
【０００３】一方においては、一般に生体内における酸
化プロセスを阻止する物質（抗酸化剤）を見出すべくそ
して他方においては、特に脂質の過酸化を阻止する活性
物質を発見すべく集中的な研究が世界的に行われてい
る。後者の型の活性を示す化合物は、脂質過酸化プロセ
スに関連する上述した病気および疾患のような病気およ
び疾患を予防および（または）治療するために、ヒトを
包含する哺乳動物に使用することができる。このような
薬剤は、顕著な治療的重要性を有し、そして、例えば中
枢神経系の傷害の治療に使用することのできる化合物は
医薬品として重要である。
【０００４】脂質過酸化を阻止するいくつかの内因性物
質は、哺乳動物の内部調節系中に存在する。これらの物
質の一つは、α−トコフェロール、すなわちビタミンＥ
である〔例えば、M. J. C. Kelly, “Progress in Medi
cinal Chemistry" Vol. 25,p. 250, ed.: G. P. Ellis
およびG. B. West, Elsevier Science Publishers, 198
8参照〕。
【０００５】本発明の目的は、脂質過酸化を有効に阻止
することができそして脂質過酸化の阻止が望まれるヒト
を包含する哺乳動物の種々な病気および疾患を治療する
ためにそれ自体有用である新規なピペラジンおよびホモ
ピペラジン誘導体を開発しようとするものである。
【０００６】驚くべきことには、この必要条件は、６員
の窒素複素環、例えば置換されたピリミジンまたはフェ
ニルプテリジンのような同様な縮合複素環であって、そ
の複素環がピペラジン（またはホモピペラジン）窒素原
子の一方の窒素原子に直接にまたは低級アルキレン鎖を
経て結合しているそれを持ち、そして同時に、以下に例
示するヒドロカルビルのようなヒドロカルビル基(また
は、場合により水素)がピペラジン（またはホモピペラ
ジン）環の他の窒素に結合したあるピペラジンおよびホ
モピペラジン誘導体によって、著しく満足されるという
ことが見出された。これらの３つの型の構造単位、すな
わち、開鎖状または環状のヒドロカルビル基、ピペラジ
ン環および置換された窒素複素環からなる多数の化合物
が、文献に記載されている。
【０００７】このような化合物は、種々な生物学的作用
を示す。これらの重要な化合物の一つは、上述した窒素
複素環が例えばアミノ基により置換されたピリジンまた
はピリミジン環であり、そしてヒドロカルビル基が広い
範囲に変化されている分子を包含する。すなわち、ヒド
ロカルビル基は、例えばステロイド骨格（公開されたＰ
ＣＴ−出願No. WO 87/01706およびWO 87/07895）、セコ
−ステロイド（公開されたＰＣＴ−出願No. WO 88/0752
7）または、中程度の鎖長の種々な置換されたアルキル
基、種々な一環式基および二環式基、例えば置換された
フェニル、フェノキシアルキル、ベンゾピラニルなど
（公開されたＰＣＴ−出願WO 88/08424）であることが
できる。これらの化合物は、脂質過酸化阻止活性を有す
ることが記載されている。しかしながら、１４個より多
い炭素原子のアルケニル、アルカノイル、アルケノイル
またはアルキルを有するこのような分子は開示されてい
ないということは、注目しなければならない。
【０００８】上述した３つの特有の構造要素を含有する
他の群の化合物においては、窒素複素環が上記節におい
て説明したものと殆んど同一である窒素複素環に加え
て、上述したヒドロカルビル基と類似したまたは異なる
種々の型のヒドロカルビル基が存在する。すなわち、例
えばフェニル、ベンジルおよびベンズヒドリル〔フラン
ス特許明細書No. 1,507,062、公開されたドイツ特許出
願No. 1,947,332および2,211,738、ベルギー特許明細書
No. 739,283および特開昭49-76887号〕、ベンゾジオキ
ソリルおよびベンゾジオキサニル〔カナダ特許明細書の
No. 979,894および特開昭49-72270号、特開昭49-72271
号、特開昭49-72272号および特開昭49-72273号〕、さら
に３−トリチル−ｎ−プロピル基〔G. L. Regnier等,
J. Med. Chem.15, 295 (1972)〕が特有の構造要素とし
て存在する。（ピペラジン窒素に結合したナフチルオキ
シアルキル、トリチルまたはアダマンチルを含有する誘
導体が上記化合物中に述べられていないということは、
注目しなければならない）。後者の多数の化合物が種々
な生物学的作用（例えば血管拡張作用、鎮静作用、鎮痛
作用、抗炎症作用および呼吸促進作用）を示すというこ
とは記載されているが、脂質過酸化阻止活性については
全く記載されていない。
【０００９】ピペラジン環および、さらにそのうえに、
窒素複素環を含有する上記の化合物のほかに、いくつか
の他の型の化合物が脂質の過酸化を阻止することが発表
されている。若干の例は次の通りである。環状ヒドロキ
サム酸〔Y. Teshima等, J. Antibiot. 44, 685 (199
1）〕；ピリミジンジオン〔公開された欧州特許出願No.
447,324〕；アシルアミノ−７−ヒドロキシインダン誘
導体〔Y. Oshiro等, J. Med. Chem. 34, 2014 (199
1)〕；ビタミンＣのアミノ同族体〔公開された欧州特許
出願No. 446,539および447,325〕；ビタミンＥの単環状
同族体〔特開平1-226843号〕；４−アリールチオピペリ
ジン誘導体〔公開された欧州特許出願No. 433,167〕；
１,４−ベンゾキノン〔例えば、G. Goto, Chem. Pharm.
Bull. 33, 4422(1985)〕；カルボキシアルキルおよび
ヒドロキシアルキルナフトキノン〔K. Okamoto等, Che
m. Pharm. Bull. 30, 2797 (1982)〕；セレニウム化合
物〔A. Muller等, Biochem. Pharmacol. 33, 3235 (198
4)およびA.L. Tappel, Fed. Proc. 24, 73 (1965)〕；
クルクミノイド〔S. Toda等, J. Ethnopharmacology 2
3, 105(1988)〕；キナゾリン誘導体〔公開された欧州特
許出願No. 302,967〕；ピリジルキノリン〔公開された
欧州特許出願No. 289,365〕；ジヒドロキノリン誘導体
〔A. Blazovics等, Free Radical Res. Commun. 4, 409
(1988)〕；アントロンおよびアクリジン誘導体〔P. Fr
ank, Biochem. Biophys. Res. Commun. 140, 797 (198
6)〕；ジヒドロピリジンチオン〔A. G. Odynets等, Eks
p. Med. (Riga) 21, 127 (1986)；Chem. Abstr. 106,
148956〕；ピラゾロン誘導体〔特開昭62-149617号〕；
ベンゾチアジン〔特開平1-287077号〕；フラボノイド
〔例えばR. Campos等, Planta Med. 55, 417 (1989)参
照〕；ピリミドピリミジン〔I. Bellido等, Meth. Fin
d. Exp. Clin. Pharmacol. 13, 371 (1991)〕；メチル
化尿酸同族体〔Y. Nishida, J. Pharm. Pharmacol. 43,
885 (1991)〕；メチルプレドニソロン〔例えば、H. B.
Demopoulos等, Can. J. Physiol. Pharmacol. 60, 1415
(1982）参照〕；デヒドロアラニン誘導体〔P. Buc-Cal
deron等, Arch. Biochem. Biophys. 273, 339 (198
9)〕；アシル化ポリアミン〔J. M. Braughler等, Bioch
em. Pharmacol. 37, 3853 (1988)〕。
【００１０】上述した文献データは、ピペラジン環に結
合したモノまたはジアミノ置換された窒素複素環を含有
する化合物は、必ずしも脂質過酸化を阻止せずそして他
方において、上記窒素複素環の存在は、同じ生物学的活
性に対して絶対に必要なことではないということを示
す。
【００１１】上述したように、所望の脂質過酸化阻止活
性は、またフェニルプテリジン環系が場合によってはア
ルキレン鎖を経てピペラジン環中の窒素の１つの窒素に
結合したある新規なピペラジン誘導体により示される。
この型のもっとも好ましい化合物においては、他の窒素
は置換されていない。
【００１２】ベルギー特許明細書No. 901,850および公
開されたドイツ特許出願No. 2,700,073は、一般式
（Ａ）
【化３３】 （式中、Ｒは、置換されたアミノを示しそしてＡｌｋ
は、場合によっては置換されていてもよいアルキレン鎖
を意味する）の化合物を開示している。これらの化合物
において、Ｒは、例えばモノまたはジアルキルアミノ、
ベンジルアミノまたは１個または２個の追加的なヘテロ
原子を含有していてもよい５または６員の複素環式基、
例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまた
は４−メチル−１−ピペラジニルであることができる。
これらの特許明細書は、Ｒとして置換されていないかま
たは４−位がメチル以外の基により置換されているピペ
ラジニル基を含有する化合物を記載していない。上記の
２件の特許明細書ならびに文献〔例えば、H. Priewer
等, Arzneim. -Forsch./Drug Res. 35, 1819 (1985); P
harm. Res. 3, 102 (1986); Drugs of the Future 11,
669 (1986)参照〕において、上記の化合物が利尿活性、
カリウム保持活性、カルシウムアンタゴニスト活性およ
び心臓保護活性を有しているということが記載されてい
るけれども、脂質過酸化阻止活性については記載されて
いない。
【００１３】本発明の脂質過酸化阻止性の新規なピペラ
ジンおよびホモピペラジン誘導体においては、２個の窒
素原子を含有しそして場合によってはベンゼンまたはピ
ラジン環と縮合していてもよい６員の場合によっては置
換されていてもよい複素環（例えば、ピリミジン、ピリ
ダジン、キナゾリンまたはプテリジン）が、ピペラジン
（またはホモピペラジン）環中の窒素原子の１つの窒素
原子に、場合によっては、アルキレン鎖を経て結合して
おりそして同時に、長鎖の開鎖状のヒドロカルビル基、
酸素原子および低級アルキレン鎖を経て結合した２個の
場合によっては部分的に飽和の縮合した炭素環（例えば
ナフチル）を含有する部分、３個の非縮合不飽和炭素環
を有するメチル基（例えばトリチル）または３個の縮合
した飽和炭素環からなる部分（例えばアダマンチル）が
ピペラジン（またはホモピペラジン）環の他の窒素原子
に結合することができる。または、後者の窒素は、ま
た、未置換であってもよい。
【００１４】したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３４】 の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る酸付加塩お
よびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】上記式において、Ｌｉｐは、水素；Ｃ15〜
Ｃ20アルキル；Ｃ10〜Ｃ20アルカノイルまたはＣ10〜Ｃ
20アルケノイル；場合によってはハロゲンにより置換さ
れていてもよいトリチル；アダマンチル；１−または２
−ナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチ
ルオキシ；または例えばペプチド化学において普通使用
されているアミン保護基を示し、Ａ1およびＡ2は、独立
して、単一結合および場合によってはヒドロキシまたは
オキソにより置換されていてもよいＣ2〜Ｃ3アルキレン
からなる群から選択されたものであり、ｎは、１または
２であり、そしてＨｅｔは、一般式（ａ）
【化３５】 （式中、Ｒ1はアミノまたは１−ピロリジニルである）
の基、または式（ｂ）
【化３６】 の４−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピ
リダジニル基、または
【００１６】式（ｃ）
【化３７】 の４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル
基、または式（ｄ）
【化３８】 の４,７−ジアミノ−６−フェニル−２−プテリジニル
基、または式（ｅ）
【化３９】 の２,７−ジアミノ−６−フェニル−４−プテリジニル
基、または
【００１７】式（ｆ）
【化４０】 の２,４,７−トリアミノ−６−プテリジニルカルボニル
基、または一般式（ｇ）
【化４１】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または場合によっては低級アル
キルにより置換されていてもよい窒素を意味する）の基
を示し、そして、但し、
【００１８】第一に、Ｈｅｔが一般式（ａ）の基を示し
そしてＡ1およびＡ2が両方単一結合を意味する場合は、
Ｌｉｐは水素でなく、第二に、Ｌｉｐがナフチルオキシ
またはオキソ置換テトラヒドロナフチルオキシと異なる
ものである場合は、Ａ1は単一結合を意味し、第三に、
Ｌｉｐがナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロ
ナフチルオキシを示す場合は、Ａ1は単一結合でなく、
ならびに、第四に、Ａ1およびＡ2は、同時に、場合によ
ってはヒドロキシまたはオキソにより置換されていても
よいＣ2〜Ｃ3アルキレンを示すことはできない。
【００１９】本発明の他の形態によれば、一般式（Ｉ）
の新規な化合物およびその薬理学的に許容し得る塩の製
法が提供される。化合物の脂質過酸化阻止効果により、
好ましい化合物は、Ｌｉｐが、開鎖状または環状の親油
性基、例えばＣ10〜Ｃ20アルケノイル、ｏ−クロロトリ
チル、１−または２−ナフチルオキシを意味し、Ａ
1が、単一結合、２−ヒドロキシ−１,３−プロピレンま
たはＣＨ2ＣＯを示し、Ａ2が、単一結合であり、ｎが、
１または２でありそしてＨｅｔが、一般式（ａ）の基を
意味する一般式（Ｉ）の化合物である。同様に、化合物
の脂質過酸化阻止効果により、好ましい化合物は、Ｌｉ
ｐが、水素を意味し、Ａ1が、単一結合であり、Ａ2が、
場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい
１,３−プロピレンまたは場合によってはオキソにより
置換されていてもよいエチレンを示し、ｎが、１または
２であり、そしてＨｅｔが、一般式(ｇ)（式中Ｘは上述
した通りである）の基を示す一般式(Ｉ)の化合物であ
る。
【００２０】Ｌｉｐがペプチド化学において普通使用さ
れているアミン保護基を意味する一般式（Ｉ）のある化
合物は、一般式（Ｉ）の他の化合物を合成するときの有
用な中間体であるので、有利である。
【００２１】一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容し
得る酸付加塩は、通常の既知の無毒の有機または無機酸
を使用して形成される。このような塩は、塩酸塩、硫酸
塩、燐酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などを
包含する。
【００２２】本発明の化合物は、それ自体既知の種々な
方法を使用して製造することができる。これらの方法
は、本発明の化合物の個々の構造要素、すなわち、Ｌｉ
ｐ、ピペラジン（またはホモピペラジン）環およびＨｅ
ｔのカップリングの順序において相互に異なっている。
本発明によれば、一般式（Ｉ）
【化４２】 （式中、Ｌｉｐ、Ａ1、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述した
通りである)の化合物およびその薬理学的に許容し得る
酸付加塩は、次の方法により製造することができる。
【００２３】（ａ） 一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐは、
それが水素またはアミン保護基ではないという条件付
で、上記化合物の説明において定義した通りでありそし
てＡ1は、Ｌｉｐがナフチルオキシまたはオキソ置換テ
トラヒドロナフチルオキシを示す場合は、それは単一結
合ではないという条件付で上記化合物の説明において定
義した通りでありそしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは、上記
化合物の説明において定義した通りである〕の化合物を
製造するために、一般式（II） Ｌｉｐ−Ａ1−Ｌ1 (II) （式中、ＬｉｐおよびＡ1は上述の通りでありそしてＬ1
は除去基である）の化合物を一般式（III）
【化４３】 （式中、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述の通りである）の
化合物と反応させ、または
【００２４】（ｂ） 一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐはナ
フチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチルオ
キシを意味し、Ａ1はヒドロキシにより置換された１,３
−プロピレンを示し、そしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは上
記化合物の説明において定義した通りである〕の化合物
を製造するために、一般式（IV）
【化４４】 （式中、Ｌｉｐは上述した通りである）の化合物を一般
式（III）
【化４５】 （式中、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述した通りである）
の化合物と反応させ、または
【００２５】（ｃ） 一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐは、
それが水素ではないという条件付で、上記化合物の説明
において定義した通りであり、Ａ1は、Ｌｉｐがナフチ
ルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチルオキシ
を示す場合はＡ1は単一結合ではないという条件付およ
びＬｉｐがアミン保護基を示す場合はＡ1は単一結合で
あるという他の条件付で、上記化合物の説明において定
義した通りであり、そしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは上記
化合物の説明において定義した通りである〕の化合物を
製造するために、一般式（Ｖ）
【化４６】 （式中、Ｌｉｐ、Ａ1およびｎは上述の通りである）の
化合物を一般式（VI） Ｌ2−Ａ2−Ｈｅｔ （VI） （式中、Ａ2およびＨetは上述の通りでありそしてＬ2は
除去基を示す）の化合物と反応させ、または
【００２６】（ｄ） 一般式（Ｉ）〔Ｌｉｐは、ナフチ
ルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチルオキシ
を意味し、Ａ1は、それが単一結合ではないという条件
付で、上記化合物の説明において定義した通りでありそ
してｎ、Ａ2およびＨｅｔは、式（Ｉ）に対して定義し
た通りである〕の化合物を製造するために、一般式（VI
I）
【化４７】 （式中、Ａ1、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述の通りであり
そしてＬ1は除去基を示す）の化合物を一般式Ｌｉｐ−
Ｈ（式中、Ｌｉｐは上述の通りである）の化合物と反応
させ、または
【００２７】（ｅ） 一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐは、
それがナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナ
フチルオキシではないという条件付で上記化合物の説明
において定義した通りであり、Ａ1は単一結合であり、
Ｈｅｔは一般式（ｇ）
【化４８】 （式中、Ｘは、上記化合物の説明において定義した通り
であり、そしてｎおよびＡ2は上記において定義した通
りである〕の化合物を製造するために、一般式（VIII）
【化４９】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素、ナフチルオキシまたは
オキソ置換テトラヒドロナフチルオキシではないという
条件付で、上述の通りであり、Ｘは酸素、硫黄または場
合によっては低級アルキルにより置換されていてもよい
窒素を意味しそしてｎおよびＡ2は上述の通りである）
の化合物を式（IX）
【化５０】 の５−ニトロソ−２,４,６−トリアミノピリミジンと反
応させ、そしてＬｉｐがアミン保護基を示す場合は、こ
の保護基をこのようにして得られた化合物から除去し、
または
【００２８】（ｆ） 一般式(Ｉ)〔Ｌｉｐは、それがナ
フチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチルオ
キシではないという条件付で上記化合物の説明において
定義した通りであり、Ａ1およびＡ2は、両方、単一結合
であり、Ｈｅｔは式(ｄ）
【化５１】 の基を示しそしてｎは上記化合物の説明において定義し
た通りである〕の化合物を製造するために、一般式
（Ｘ）
【化５２】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素、ナフチルオキシまたは
オキソ置換テトラヒドロナフチルオキシではないという
条件付で、上述した通りでありそしてｎは上述した通り
である）の化合物をシアン化ベンジルと反応させそして
Ｌｉｐがアミン保護基を示す場合は、この保護基をこの
ようにして得られた生成物から除去し、または
【００２９】（ｇ）一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐは、そ
れがナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフ
チルオキシではないという条件付で、上記化合物の説明
において定義した通りであり、Ａ1およびＡ2は、両方単
一結合であり、Ｈｅｔは、式(ｅ）
【化５３】 の基を示しそしてｎは上記化合物の説明において定義し
た通りである〕の化合物を製造するために、一般式（X
I）
【化５４】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素、ナフチルオキシまたは
オキソ置換テトラヒドロナフチルオキシではないという
条件付で、上述の通りでありそしてｎは上述の通りであ
る）の化合物をシアン化ベンジルと反応させそしてＬｉ
ｐがアミン保護基を示す場合は、この保護基を得られた
生成物から除去し、または
【００３０】（ｈ） 一般式（Ｉ）〔Ｌｉｐは、それが
ナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナフチル
オキシではないという条件付で、上記化合物の説明にお
いて定義した通りであり、Ａ1およびＡ2は、両方単一結
合であり、Ｈｅｔは、式（ｆ）
【化５５】 の基を示しそしてｎは式（Ｉ）に対して定義した通りで
ある〕の化合物を製造するために、一般式（XII）
【化５６】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素、ナフチルオキシまたは
オキソ置換テトラヒドロナフチルオキシではないという
条件付で、上述の通りでありそしてｎは上述の通りであ
る）の化合物を、式（IX）
【化５７】 の５−ニトロソ−２,４,６−トリアミノピリミジンと反
応させ、そしてＬｉｐがアミン保護基を示す場合は、こ
の保護基をこのようにて得られた生成物から除去し、そ
して、必要に応じて、上記方法（ａ)〜(ｈ）の何れかの
方法により製造された一般式(Ｉ)の化合物をその酸付加
塩に変換する。
【００３１】一般式(II)、(VI)および（VII）の化合物
における除去基Ｌ1およびＬ2は、独立して、例えば塩
素、臭素または沃素のようなハロゲン原子、またはスル
ホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
キシである。
【００３２】一般式(Ｖ)、(VIII)、(Ｘ)、(XI)または
（XII）の化合物におけるＬｉｐとしてのアミン保護基
は、ペプチド化学において普通使用されているこの型の
何れかの基である。好ましい保護基は、例えば第３ブト
キシカルボニル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル
などである。
【００３３】上記方法（ａ）〜（ｈ）の好ましい実施態
様を、以下に詳述する。 方法（ａ） 場合によっては、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは
有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存
在下において０℃と溶剤の還流温度との間の温度で、不
活性有機溶剤、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素、メタノールまたはエタノ
ールのようなアルコール、ジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテル様溶剤、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドなど中で、一般式（II）の化
合物を一般式（III）の化合物と反応させる。ピリジン
は、溶剤として使用することもできる。出発物質として
使用される一般式（II）の化合物は、商業的に入手する
ことができるかまたは文献から知られている方法により
製造することができる。
【００３４】一般式（Ｉ）〔式中、Ｌｉｐはアルカノイ
ルまたはアルケノイルを意味しそしてＡ1は単一結合で
ある〕の化合物を製造するに当っては、上述のアシル基
は、Ｌ1がヒドロキシを示す一般式（II）のカルボン酸
を使用することにより導入することもできる。このよう
な場合においては、一般式(III)の化合物との反応は、
好ましくは、カルボニルジイミダゾールまたはカルボジ
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
ような縮合剤の存在下において実施される。一般式(II
I)のある化合物は、文献〔例えば、公開されたＰＣＴ特
許出願No. WO 87/01706；T. H. AlthuisおよびH. J. He
ss: J. Med. Chem, 20, 146 (1977）参照〕から知られ
ている。他の類縁化合物は、以下の例により示される方
法を使用することにより製造することができる。
【００３５】方法（ｂ） 室温と溶剤の還流温度との間の温度でアルコール、例え
ばメタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中
で、一般式（IV）の化合物を一般式（III）の化合物と
反応させる。一般式（IV）の出発物質は、文献から知ら
れているかまたは同様な方法〔E. FourneauおよびM. Tr
efouel, Bull. Soc. Chim. France 〔4〕, 43, 454 (19
28)〕で製造することができる。
【００３６】方法（ｃ） 50℃と２００℃との間の温度で、上記方法（ｂ）に対し
て説明したと同様な条件下で、一般式（Ｖ）の化合物を
一般式（VI）の化合物と反応させる。一般式（Ｖ）およ
び（VI）の出発物質は、既知であるかまたは既知化合物
と同様にして製造することができる〔例えばP.E. Aldri
ch等, J. Med. Chem. 14, 535 (1971); B. Roth等, J.
Am. Chem. Soc. 72, 1914 (1950); J. Mowry, J. Am.Ch
em. Soc. 75, 1909 (1953)；公開されたドイツ特許出願
No. 2,550,111および公開されたＰＣＴ特許出願No. WO
87/01706およびWO 88/08424参照〕。
【００３７】方法（ｄ） ０℃と溶剤の沸点との間の温度で、場合によっては無機
塩基、例えば炭酸カリウムまたは有機塩基、例えばトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下において、極性溶
剤、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩
化メチレンのような不活性有機溶剤中で、一般式（VI
I）の化合物を一般式Ｌｉｐ−Ｈの化合物と反応させ
る。このようにする代りに、一般式Ｌｉｐ−Ｈの塩（例
えばアルカリ金属塩）を、適当な塩基で形成させそして
一般式（VII）の化合物と反応させることもできる。一
般式（VII）の出発物質は、上記方法（ａ）に対して説
明した条件下において、一般式（III）の適当な化合物
を一般式Ｌ1−Ａ1−Ｌ2〔式中、Ａ1は、それが単一結合
ではないという条件付で、化合物の説明において一般式
（Ｉ）に対して定義した通りでありそしてＬ1およびＬ2
は、独立して除去基を示す〕の化合物と反応させること
により都合よく製造することができる。
【００３８】方法（ｅ） アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド、
例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウ
ム２−エトキシエトキシドのような強塩基の存在下にお
いて、室温と溶剤の還流温度との間の温度、好ましくは
１００℃〜１４０℃で、置換されたアルコール、例えば
２−メトキシエタノールまたは２−エトキシエタノー
ル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
のような不活性溶剤中で、２,４,７−トリアミノ−６−
アリールプテリジンの製造に対して文献〔例えば，D.
J. Brown: “Fused Pyrimidines", 113-120および359〜
360頁, Series “The Chemistry of Heterocyclic Comp
ounds", Eds. E. C. TaylorおよびA. Weissberger“, J
ohn Wiley and Sons, Interscience (1988)；ハンガリ
ー特許明細書No. 195,817参照〕に記載されている通常
の条件下で、一般式（VIII）の化合物を式（IX）の５−
ニトロソ−２,４,６−トリアミノピリミジンと反応させ
る。方法（ｅ）において、Ｌｉｐとしてアミン保護基を
含有する一般式（Ｉ）の化合物が製造される場合は、こ
の保護基は、それ自体既知の普通の方法によって、例え
ば分離した反応工程において除去することができる。保
護基を除去するために使用される方法は、問題の保護基
の性質によって選択される。すなわち、例えば、第３ブ
トキシカルボニルは、適当な酸、例えば塩酸、ギ酸また
はトリフルオロ酢酸を使用して水性または無水の媒質中
で除去することができ；そしてベンジルオキシカルボニ
ルは、例えば接触水素添加により開裂することができる
が、ホルミルは、加熱下で例えば塩酸のような強鉱酸ま
たはアルカリ金属の水酸化物のような強塩基を使用する
ことにより除去することができる。このようにする代り
に、Ｌｉｐとしてアミン保護基を含有する一般式（Ｉ）
の化合物は、単離することなしに、さらに、反応させる
ことができる。すなわち、保護基は、保護された化合物
の製造に対して使用されたと同じ反応混合物中で除去す
ることができる。この場合においては、Ｌｉｐが水素で
ある式（Ｉ）の未保護の最終化合物が単離されそして精
製される。
【００３９】一般式（VIII）の出発化合物は、例えば次
の反応スキームにより示される２つの方法の何れかの方
法によって製造することができる。
【００４０】
【化５８】
【００４１】反応スキームに示された方法Ａによれば、
はじめに、一般式（Ｖａ）〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、
Ｌｉｐが水素ではないという条件付で、一般式（Ｉ）の
説明において定義した通りである〕の化合物〔すなわ
ち、Ａ1が単一結合である一般式（Ｖ）の化合物〕を、
例えば上記方法（ａ）に対して記載した条件下で、一般
式Ｌ1−Ａ2−Ｌ2〔式中、Ａ2は、それが単一結合ではな
いという条件付で、一般式（Ｉ）の説明において定義し
た通りでありそしてＬ1およびＬ2は、独立して除去基で
ある〕の化合物またはエピクロロヒドリンと反応させて
一般式（ＸIII）または（ＸIV)〔式中、Ｌｉｐ、ｎおよ
びＲ2は、Ａ2が単一結合ではないという条件付で、一般
式（Ｉ）の説明において定義した通りでありそしてＬ2
は除去基を意味する〕の化合物を得る。
【００４２】次に、場合によっては塩基の存在下におい
て不活性有機溶媒中で、このようにして得られた一般式
（ＸIII）または（ＸIV）の化合物を、一般式（ＸＶ）
〔式中、Ｘは、酸素、硫黄または場合によっては低級ア
ルキルにより置換されていてもよい窒素である〕の置換
されたシアン化ベンジルと反応させて一般式(ＶIII）の
所望の中間体を得る。
【００４３】このようにする代りに、スキームに示され
た方法（Ｂ）によれば、はじめに、それ自体既知のやり
方で、上記方法（Ａ）に対して記載した条件下で、一般
式（ＸＶ）〔式中、Ｘは上述の通りである〕の置換され
たシアン化ベンジルを一般式Ｌ1−Ａ2−Ｌ2〔式中、
Ｌ1、Ｌ2およびＡ2は上述した通りである〕の化合物ま
たはエピクロロヒドリンと反応させる。それから、この
ようにして得られた一般式（ＸVI）または（ＸVII）の
化合物を一般式（Ｖａ）〔式中、Ｌｉｐおよびｎは上述
した通りである〕の化合物と反応させて、一般式（ＶII
I）の所望の中間体を得る。
【００４４】上述した２つの方法において使用される出
発物質、すなわち、一般式（Ｖａ）および（ＸＶ）の化
合物は、既知であるかまたは実施例において以下に記載
する既知方法を使用して製造することができる。一般式
Ｌ1−Ａ2−Ｌ2の化合物は、同様に既知である。この型
の好ましい化合物は、例えば１−ブロモ−３−クロロプ
ロパンおよび２−クロロアセチルクロライドである。
【００４５】本発明の方法において出発物質として使用
される式(IX）の５−ニトロソ−２,４,６−トリアミノ
ピリミジンもまた既知である〔例えば、H. Sato等, J.
Chem.Soc. Japan. Pure Chem. Sect. 72, 866 (1951）
参照〕。
【００４６】方法（ｆ） 例えば方法（ｅ）に記載した方法を使用して、一般式
（Ｘ）の化合物をシアン化ベンジルと反応させることが
できそして場合によっては存在していてもよい保護基
は、例えば本明細書中に記載したと同じ方法で除去する
ことができる。
【００４７】一般式（Ｘ）の出発化合物は、例えば、は
じめに、一般式（Ｖａ）
【化５９】 〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、Ｌｉｐが水素ではないとい
う条件付で、一般式(Ｉ)の説明において定義した通りで
ある〕の化合物を、例えば公開された欧州特許出願No.
0,039,190に記載されているやり方でＳ−メチルイソチ
ウロニウムアイオダイドと反応させて一般式（ＸVIII）
【化６０】 〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、式（Ｖａ）において定義し
た通りである〕のピペラジニルアミジン沃化水素酸塩を
得るような方法で製造することができる。
【００４８】次に、例えばE. C. Taylor等〔J. Am. Che
m. Soc. 81, 2442 (1959)〕により記載されている方法
を使用してイソニトロンマロニトリルとの反応によっ
て、一般式（ＸVIII）の化合物から、一般式（ＸIX）
【化６１】 〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、式（Ｖａ）において定義し
た通りである〕の塩を形成させる。最後に、このように
して得られた一般式（ＸIX）の塩を、アルカリ金属の水
酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩のような適当な塩基
と一緒に加熱することによって、異性化して一般式
（Ｘ）の所望の中間体を得る。
【００４９】一般式（Ｘ）の化合物を製造する最後の工
程（異性化）および一般式（Ｉ）の化合物を与える次の
シアン化ベンジルとの反応は、例えばハンガリー特許明
細書No. 195,815に記載されているやり方で、一般式
（Ｘ）の化合物を単離することなしに同じ反応混合物で
都合よく実施することができるということは注目しなけ
ればならない。
【００５０】方法（ｇ） 一般式（XI）の化合物を、方法（ｅ）に対して記載した
条件下で、シアン化ベンジルと反応させることができそ
して最終的に存在する保護基は、同様に例えば明細書に
記載した方法で除去することができる。
【００５１】一般式（XI）の出発物質は、H. Sato等の
上記引用文献（方法（ｅ）の説明参照）に記載されてい
る方法を使用することによって、一般式（ＸＸ）
【化６２】 〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、Ｌｉｐが水素ではないとい
う条件付で、一般式(Ｉ)の説明において定義した通りで
ある〕の化合物を亜硝酸で処理するような方法で製造す
ることができる。
【００５２】出発物質として使用される一般式（ＸＸ）
の化合物は、それ自体既知のやり方〔英国特許明細書N
o. 2,198,132参照〕で、４−クロロ−２,６−ジアミノ
ピリミジンおよび一般式(Ｖａ)の適当な化合物から製造
することができる。
【００５３】方法（ｈ） 一般式（XII）の化合物は、例えば方法（ｅ）に対して
記載した条件下で、式（IX）の５−ニトロソ−２,４,６
−トリアミノピリミジンと反応させることができそして
最終的に存在する保護基は、本明細書中に記載した方法
と同様にして除去することができる。
【００５４】一般式（XII）の出発物質は、既知方法
〔例えば、T. S. Osdene等, J. Med. Chem. 10, 165 (1
967)参照〕を使用することによって、シアノ酢酸エチル
および一般式（Ｖａ）
【化６３】 〔式中、Ｌｉｐおよびｎは、一般式（Ｘ）の化合物の説
明において定義した通りである〕の適当な化合物から製
造することができる。
【００５５】一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、それ
自体既知の何れかの一般的方法を使用することによっ
て、例えば不活性有機溶剤、水またはそれらの混合物中
で一般式（Ｉ）の塩基を１〜４当量の所望の酸と反応さ
せそしてそれから得られた塩を既知方法（例えば、濾
過、溶剤の蒸発、溶剤とのすりつぶしおよび（または）
非溶剤による沈殿）により単離することによって、製造
することができる。
【００５６】酸を使用することによってＬｉｐとしてア
ミン保護基を含有する一般式（Ｉ）の化合物から保護基
を除去する場合は、Ｌｉｐとして水素を含有する一般式
(Ｉ)の化合物の相当する酸付加塩を直接得ることができ
る。
【００５７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびこれ
らの薬理学的に許容し得る酸付加塩は、価値ある生物学
的活性を示す。さらにくわしくは、これらの化合物は、
脂質の過酸化を阻止しそしてそれ故に、脂質過酸化の阻
止が望まれる病気および疾患の治療および（または）予
防に有用である。
【００５８】上記疾患の具体例としては、虚血、及び血
液再開通に伴う障害、例えばストレス性潰瘍等の消化器
性潰瘍、心筋梗塞・不整脈等の心臓虚血疾患、脳出血・
脳梗塞・一過性脳虚血発作等の脳血管疾患、移植・微小
循環不全等に依る肝及び腎障害、又は虚血以外の原因で
異常に発生した活性酸素に依る脂質過酸化が原因と考え
られる各種細胞障害、例えばベーチェット病・皮膚血管
炎・潰瘍性大腸炎・悪性リウマチ・関節炎・動脈硬化・
糖尿病等である。
【００５９】本発明の化合物およびその薬理学的に許容
し得る塩の脂質過酸化阻止活性は、生化学および薬理学
的研究により証明され、そして測定される。以下に、本
発明の化合物に対するいくつかの試験およびこれらの試
験で得られた結果を記載する。
【００６０】これらの研究において、既知の脂質過酸化
阻止剤、例えば３,５−ジ（第３ブチル）−４−ヒドロ
キシトルエン〔“ブチル化ヒドロキシトルエン”、ＢＨ
Ｔ、例えばW. Snipes等, Science 188, 64 (1975)参
照〕、α−トコフェロール〔ビタミンＥ、例えば上記に
引用したM. J. Kellyの文献参照〕、２１−〔４−〔２,
６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕−１
−ピペラジニル〕−１６α−メチル−プレグナ−１,４,
９（１１）−トリエン−３,２０−ジオン〔U74006F, 例
えばJ. M. Braughler等, J. Biol. Chem. 262, 10438
(1987)参照〕および２−〔〔４−〔２,６−ジ（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニ
ル〕メチル〕−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラ
メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン〔U
78517F, 例えばE. D. Hall等, J. Pharmacol. Exp. The
r. 258, 688 (1991)参照〕を、参照化合物として使用し
た。
【００６１】生化学的調査 １． J. M. Braughler等〔J. Biol. Chem. 262, 10438
(1987)〕およびJ. A.BuegeおよびS. D. Aust〔Methods
in Enzymology 52, 302 (1978)〕により記載されてい
る方法を使用することによって、第一鉄イオン依存性脂
質過酸化阻止活性をラットの脳ホモジネートに対して測
定した。この試験において測定した本発明の若干の化合
物のIC50値（ミクロモルで示した）および参照化合物の
IC50値は、以下の表１に要約する通りである。IC50値
は、脂質過酸化の特有のパラメーターであると見做され
るチオバルビツール酸反応性物質（主としてマロンジア
ルデヒド）の量を５０％だけ減少させる試験物質の濃度
として定義される。
【００６２】
【表１】
【００６３】２． また、J. M. Braughler等〔J. Bio
l. Chem. 262, 10438 (1987)〕およびJ. A. Buegeおよ
びS. D, Aust〔Methods in Enzymology 52, 302 (197
8)〕の方法によって、アラキドン酸の第一鉄イオン依存
性過酸化の阻止を測定した。この試験で測定した本発明
の若干の化合物のIC50値（ミクロモルで示した）および
参照化合物のIC50は、表２に示す通りである。
【００６４】
【表２】
【００６５】３． T. J. PlayerおよびA. A. Horton
〔J. Neurochem. 37, 422 (1981)〕およびZ. Duniec〔B
iochem. Pharmacol. 32, 2283 (1983)〕によって、ＮＡ
ＤＰＨ依存性脂質過酸化の阻止を測定した。この試験で
測定した本発明の若干の化合物のIC50値（ミクロモルで
示した）および参照化合物のIC50値は、表３に示す通り
である。
【００６６】
【表３】
【００６７】薬理学的調査 １． 本発明の化合物ならびに参照化合物は、E. D. Ha
ll等〔J. Neurosurg.68, 456 (1988)〕により記載され
ているマウスの急性脳損傷を阻止する。静脈内法により
投与した試験化合物の投与量および神経病学的状態の改
善の％は表４に要約する通りである。
【００６８】
【表４】
【００６９】２． D. A. Parks等〔Surgery 92, 896
(1982)〕により記載されている試験において、本発明の
化合物は、ラットの小腸における確定部分の虚血誘発重
量増加を阻止する。本発明の化合物または参照化合物の
２５mg／kg経口投与量の投与後に観察された阻止の％
は、表５、６に示す通りである。
【００７０】
【表５】
【００７１】
【表６】
【００７２】毒性 本発明のある化合物の急性毒性をラットにおいて測定し
たそして、一般に、有利に低いということが見出され
た。すなわち、例えば、実施例１、１０、２７、２８、
３４および５０の化合物の１０００mg／kgの経口投与量
は、上記の参照化合物U74006Fに対して測定した毒性と
同様に、薬物投与した何れの動物の死亡も誘発しなかっ
た（すなわち、LD50＞１０００mg／kg）。
【００７３】上記データは、本発明の一般式（Ｉ）のい
くつかの化合物が、試験管内試験において脂質の過酸化
を阻止することを証明する。それによって、これらの化
合物は、生体内調査における上記の結果により証明され
るように、生体の脂質過酸化の増加速度を伴う種々な病
理学的プロセスを抑制することができる。さらに、この
有利な活性は、低毒性を伴う。
【００７４】治療的目的に対して、本発明の化合物およ
びその薬理学的に許容し得る塩は、単独でまたは医薬組
成物の形態で使用することができる。このような組成物
は、製剤化において普通使用されている既知の担体、賦
形剤、希釈剤および（または）他の添加剤との混合物と
して、活性成分として、望ましい作用を与えるのに十分
な量で一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容
し得る酸付加塩を含有する。
【００７５】本発明は、また、脂質の過酸化を阻止しそ
して脂質過酸化の阻止が望まれる病気および疾患を治療
する方法に関するものである。この方法は、式（Ｉ）の
活性成分またはその薬理学的に許容し得る塩の治療的に
有効な量をこのような治療を必要とする患者に投与する
ことからなる。
【００７６】本発明の化合物の治療的に有効な投与量
は、変化させることができそして治療される個々の患者
の状態および年令に依存しそして終局的には医師により
決定されるけれども、一般に体重１kg当り０.１mg〜約
１００mgの間のかれらの化合物の１日当りの経口的投与
量を、脂質過酸化の阻止が望まれる病気の予防および
（または）治療に使用することができる。
【００７７】さらに、以下の実施例によって、本発明を
さらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するも
のではない。
【００７８】実施例１ １−（１０−ウンデセノイル）−４−〔２,６−ジ（１
−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕ピペラジン 無水のピリジン（４５ml）中の１−〔２,６−ジ（１−
ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕ピペラジン（２.
２５ｇ、７.４ミリモル）の溶液に、１０−ウンデセノ
イルクロライド（１.８５ml、１.７５ｇ、８.６ミリモ
ル）を、撹拌下０〜５℃で滴加する。この反応混合物
を、同じ温度で１時間撹拌しそしてそれから水４５０ml
に注加する。１５分の撹拌後に、黄色の粉末様の沈殿を
集め、水で洗浄しそして乾燥する。この粗製生成物をア
セトニトリルから再結晶して、標記化合物２.８６ｇを
得た。収率：８２.０％。融点９３〜９６℃。
【００７９】出発物質の１−〔２,６−ジ（１−ピロリ
ジニル）−４−ピリミジニル〕ピペラジンは、例えば文
献〔公開されたＰＣＴ出願WO 87/01706〕に記載されて
いるようにして製造することができる。同様なやり方
で、１−〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリ
ミジニル〕ホモピペラジンを製造した。収率：６８.４
％。融点１０６〜１１０℃。
【００８０】実施例２ １−（ｎ−オクタデカノイル）−４−〔２,６−ジ（１
−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕ピペラジン １０−ウンデセノイルクロライドの代りにｎ−オクタデ
カノイルクロライドを使用する点において相違する以外
は実施例の操作によって、標記化合物を５０.０％の収
率で得た。融点１０２〜１０４℃。
【００８１】実施例３ １−（１０−ウンデセノイル）−４−（２,６−ジアミ
ノ−４−ピリミジニル）−ピペラジン アセトニトリル（１２０ml）中の１−（２,６−ジアミ
ノ−４−ピリミジニル）ピペラジン−ビス−トリフルオ
ロアセテート（１.２６ｇ、３.０ミリモル）および無水
の炭酸カリウム（１.３８ｇ、１０.０ミリモル）の混合
物を、還流下で３０分撹拌する。それから、１０−ウン
デセノイルクロライド（０.７４ml、０.７０ｇ、３.４
ミリモル）を滴加しそして還流下の撹拌を１時間つづ
け、冷却後、溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物を塩化
メチレン（１００ml）と水（１００ml）との間に分配す
る。水性層を分離しそして塩化メチレン（ぞれぞれ４０
ml）で２回抽出する。合した有機抽出液を水で２度洗浄
し（中性となるまで）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に減圧
下で濃縮する。得られた粗製生成物を、イソプロピルエ
ーテルとともにすりつぶす。この方法において、標記化
合物１.５ｇを結晶性物質として得た。収率：６９.４
％。融点１００〜１０４℃。
【００８２】出発物質の１−（２,６−ジアミノ−４−
ピリミジニル）ピペラジン−ビス−トリフルオロアセテ
ートは、実施例６０の工程Ｃによりそして１−（第３ブ
トキシカルボニル）−４−（２,６−ジアミノ−４−ピ
リミジニル）ピペラジンを脱保護することによって製造
した。後者の化合物は、実施例５９の工程（ａ）に記載
したようにして製造した。得られたビス−トリフルオロ
アセテートの融点：１９２〜１９８℃。収率：９８.７
％。
【００８３】類縁の１−（２,６−ジアミノ−４−ピリ
ミジニル）ホモピペラジンは、実施例１９の操作にした
がって、密閉管中エタノール中で、２,６−ジアミノ−
４−クロロピリミジンを未保護のホモピペラジン（５モ
ル当量）と反応させることにより製造した。得られた塩
基の収率：９１.３％。融点６２〜７２℃。
【００８４】実施例４〜８ 適当な出発物質を使用することによって、実施例３の操
作を実施して表７に示す式（Ｉ）の化合物を製造した。
表７において、Ａ1およびＡ2のそれぞれは、単一結合を
示し、Ｌｉｐおよびｎは、表において示した通りであり
そしてＨｅｔは、一般式（ａ）〔式中、Ｒ1は表に示し
た通りである〕の基を示す。
【００８５】
【表７】
【００８６】実施例９ １−トリチル−４−（２.６−ジアミノ−４−ピリミジ
ニル）ピペラジン アセトニトリル（５０ml）中の１−（２.６−ジアミノ
−４−ピリミジニル）−ピペラジン−ビス−トリフルオ
ロアセテート（２.１ｇ、５.１ミリモル）、炭酸カリウ
ム（１.０ｇ、７.５ミリモル）および塩化トリチル
（１.３６ｇ、５.０ミリモル）の混合物を、室温ではげ
しく撹拌する。３時間後に、溶剤を減圧下で蒸発しそし
て固体の残留物を水１００mlと一緒に室温で１時間撹拌
する。黄色の粉末様の物質を集め、水で洗浄し次に乾燥
する。この粗製生成物を、溶離剤として塩化メチレンお
よびメタノールの９：１混合物を使用してシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製し
て、標記化合物０.８８ｇを得た。収率：４０.４％。融
点１５２〜１６０℃。
【００８７】実施例１０〜１４ 適当な出発化合物を使用することによって、実施例９の
操作を実施して表８に示す式（Ｉ）の化合物を製造し
た。表８において、Ａ1およびＡ2のそれぞれは、単一結
合を示し、Ｌｉｐおよびｎは、表に示す通りでありそし
てＨｅｔは一般式（ａ）〔式中、Ｒ1は表に示す通りで
ある〕の基を示す。
【００８８】
【表８】
【００８９】実施例１５〜１７ 適当な出発化合物を使用することによって、実施例９の
操作を実施して表９に示す式（Ｉ）の化合物を製造し
た。表９において、Ａ1およびＡ2のそれぞれは単一結合
を示しそしてＬｉｐ、Ｈｅｔおよびｎは表に示した通り
である。
【００９０】
【表９】
【００９１】実施例１８ １−（１−アダマンチル）−４−（４−クロロ−３−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル）−ピペラ
ジン エタノール（２５ml）中の１−（１−アダマンチル）ピ
ペラジン（２.２ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミ
ン（１.３６ml、１０ミリモル）および４.５−ジクロロ
−３−オキソ−２.３−ジヒドロピリダジン(１.６５
ｇ、１０ミリモル)の混合物を、還流下で５時間加熱す
る。冷却後、沈殿した固体を集め、エタノールで洗浄し
次に乾燥して標記化合物２.５７ｇを得た。収率：７３.
６％。融点２９２〜２９４℃。上記生成物を、エタノー
ル（２５ml）、水（６ml）および濃ＨＣｌ（２ml）の熱
混合物に溶解しそして溶液を脱色炭で処理する。濾過
後、冷却によって、標記化合物の塩酸塩を、無色の結晶
として分離した。収量：２.０ｇ。融点３０６〜３０８
℃。
【００９２】実施例１９ １−（１−アダマンチル）−４−（２,６−ジアミノ−
４−ピリミジニル）−ピペラジン エタノール（３０ml）中の２,６−ジアミノ−４−クロ
ロピリミジン（０.４３ｇ、３.０ミリモル）および１−
（１−アダマンチル）−ピペラジン（０.６６ｇ、３.０
ミリモル）の混合物を、密閉管中１７０℃で３時間加熱
する。冷却後、溶剤を除去し、固体の残留物を水（４５
ml）に溶解しそして濃ＨＣｌで酸性にしてpH＝３にす
る。得られた混合物を、５０℃に加熱し、不溶性物を濾
去しそして透明な溶液を、撹拌および冷却下で、１０Ｎ
ＮａＯＨでアリカル性にする。沈殿した結晶を集め、
水で中性になるまで洗浄し次に乾燥する。この方法で、
標記化合物０.７９ｇを、その一水和物の形態で得た。
収率：７６.６％。融点２６５〜２６８℃。
【００９３】実施例２０ １−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）−
プロピル〕−４−（２,６−ジアミノ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン エタノール（６０ml）中の１−（２,６−ジアミノ−４
−ピリミジニル）ピペラジン−ビス−トリフルオロアセ
テート（０.８５ｇ、２.０ミリモル）および炭酸カリウ
ム（０.６９ｇ、５.０ミリモル）の混合物を、還流下で
３０分撹拌する。混合物を熱時濾過しそして濾液に、エ
タノール（１０ml）中の１,２−エポキシ−３−（１−
ナフチルオキシ）−プロパン（０.６ｇ、３.０ミリモ
ル）の溶液を加える。この混合物を還流下で３時間加熱
し、溶剤を蒸発しそして残留物を、酢酸エチル（８０m
l）と水（８０ml）との間に分配する。水性層を分離し
そして酢酸エチル（４０ml）で抽出する。合した有機抽
出液を、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し次に
濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル、メタノ
ールおよび濃ＮＨ4ＯＨの７５：２０：５混合物を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理する。こ
の方法において、標記化合物０.５８ｇをフォーム状物
として得た。収率：７４.３％。イソプロピルエーテル
とともにすりつぶした後の融点：１２２〜１２４℃。Ｌ
ｉｐが１−ナフチルオキシを示す式（IV）の出発エポキ
シドは、既知方法〔E. Fourneau, M. Trefouel, Bull.
Soc. Chim. France〔4〕, 43, 454 (1928)〕により製造
することができる。
【００９４】実施例２１〜３０ 適当な出発化合物を使用することによって、実施例２０
の操作を実施して、表１０に示す式（Ｉ）の化合物を製
造した。表１０において、Ａ1は２−ヒドロキシ−１,３
−プロピレンを示し、Ａ2は単一結合を示し、Ｌｉｐお
よびｎは表に示した通りでありそしてＨｅｔは、一般式
(ａ)〔式中、Ｒ1は表に示した通りである〕の基を示
す。
【００９５】
【表１０】
【００９６】実施例２４〜３０において出発化合物とし
て使用した１,２−エポキシ−２−（ナフチルオキシ）
−プロパン（融点５１〜５６℃。収率：５２.７％）お
よび１,２−エポキシ−３−（１−オキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−６−ナフチルオキシ）プロパン(油、
収率：８７.９％）は、上述したE. FourneauおよびM.Tr
efouelの方法により製造した。
【００９７】実施例３１ １−〔２−（１−ナフチルオキシ）アセチル〕−４−
（２,６−ジアミノ−４−ピリミジニル）−ピペラジン アセトニトリル（１００ml）中の１−(２,６−ジアミノ
−４−ピリミジニル）ピペラジン−ビス−トリフルオロ
アセテート（１.１ｇ、２.５ミリモル）および炭酸カリ
ウム（１.３８ｇ、１０ミリモル）の懸濁液を、還流下
で、３０分はげしく撹拌する。それから、アセトニトリ
ル（５ml）中の２−（１−ナフチルオキシ）アセチルク
ロライド（０.６５ｇ、３.０ミリモル）の溶液を滴加し
そして混合物を還流下で１時間加熱する。その後、不溶
性物を熱時濾去しそして濾液を濃縮する。残留物を水１
００mlと一緒に１時間撹拌し、形成した沈殿を集め、水
で中性になるまで洗浄し次に乾燥して標記化合物０.９
０ｇを得た。収率：５９.２％。融点２０５〜２１０
℃。
【００９８】実施例３２ １−〔２−（２−ナフチルオキシ）アセチル〕−４−
〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル〕ホモピペラジン 無水のテトラヒドロフラン（２５ml）中の２−（２−ナ
フチルオキシ）酢酸（１.１ｇ、５.０ミリモル）の溶液
に、カルボニル−ジイミダゾール（０.８０ｇ、５.０ミ
リモル）を、撹拌下室温で、少量ずつ加える。１５分後
に、無水のテトラヒドロフラン（１５ml）中の１−
〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル〕ホモピペラジン（１.５８ｇ、５.０ミリモル）の溶
液を、滴加する。混合物を室温で８時間撹拌しそして溶
剤を減圧下で溜去する。残留物を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に
濃縮する。得られた粗製生成物を、展開溶媒としてベン
ゼンおよび酢酸エチルの１：２混合物を使用してシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して、標記化合
物０.７ｇを得た。収率：２８％。融点１０３〜１１０
℃。
【００９９】実施例３３ １−〔２−（１−ナフチルオキシ）アセチル〕−４−
〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル〕ピペラジン 金属ナトリウム（０.０６９ｇ、３mg−原子）を、無水
のエタノール（４ml）に溶解してそして得られた溶液
を、エタノール（３０ml）中の１−ナフトール（０.３
６ｇ、２.２ミリモル）および１−（２−クロロアセチ
ル）−４−〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピ
リミジニル〕ピペラジン（０.９ｇ、２.４ミリモル）の
混合物に加える。反応混合物を、還流下で４時間加熱
し、室温に冷却しそして不溶性物を濾去する。濾液を濃
縮乾固しそして残留物を、展開溶媒としてベンゼンおよ
び酢酸エチルの１：２混合物を使用してシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィー処理する。得られた生成物を
イソプロピルエーテルとともにすりつぶすことによっ
て、標記化合物０.７５ｇを得た。収率：７２.０％。融
点１５６〜１６０℃。
【０１００】出発１−（２−クロロアセチル）−４−
〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル〕ピペラジンは、次のようにして製造した。１−
〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル〕ピペラジン（１.６５ｇ、５.４ミリモル）を、無水
のクロロホルム（３０ml）に溶解し、この溶解を０〜５
℃に冷却しそして無水のクロロホルム（５ml）中の塩化
２−クロロアセチル（０.５０ml、０.７９ｇ、７.０ミ
リモル）を、撹拌下で、滴加する。混合物を、１時間撹
拌し、濃縮しそして残留物を、水１００mlに溶解する。
この水溶液を、濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ性にし、そして
１時間撹拌する。この間に、分離した油は固化する。こ
の固体を集め、氷冷水で中性になるまで洗浄し次に乾燥
する。この方法において、所望のクロロアセチル化合物
２.０ｇを得た。収率：９７.０％。融点１５３〜１５６
℃。１−（２−クロロアセチル）−４−〔２,６−ジ
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕−ホモピペ
ラジンを、同様な方法で製造しそして黄褐色の粘稠油と
して得た。収率：９８.２％。
【０１０１】実施例３４〜３６ 適当な出発化合物を使用することにより、実施例３１ま
たは３２の操作を実施して、表１１に示す式（Ｉ）の化
合物を製造した。表１１において、Ａ1は、ＣＨ2ＣＯを
示し、Ａ2は、単一結合を示し、Ｌｉｐおよびｎは、表
に示した通りでありそしてＨｅｔは、一般式（ａ）〔式
中、Ｒ1は表に示す通りである〕の基を示す。
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】実施例３７ ６−〔４−〔３−〔４−（１−アダマンチル）−１−ピ
ペラジニル〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕
−２,４,７−トリアミノプテリジン ４−〔３−〔４−（１−アダマンチル）−１−ピペラジ
ニル〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンジルシアナイ
ド（３.４４ｇ、８.４ミリモル）、５−ニトロソ−２,
４,６−トリアミノ−ピリミジン（１.０８ｇ、７.０ミ
リモル）および２−エトキシエタノール中の０.２Ｎナ
トリウム−（２−エトキシエトキシド）（３５ml）の混
合物を、１２０℃で３０分撹拌する。約９０℃に冷却し
た後、水１００mlを加えそして混合物を室温に冷却し次
いで氷水浴中で３０分撹拌する。沈殿を集め、水および
アセトニトリルで洗浄して、標記化合物（３.２３ｇ）
を、黄色の粉末として得た。融点２８７〜２８９℃（分
解）。収率：８４.６％。上記生成物０.２７ｇ（０.５
ミリモル）を水（１ml）中のＬ（＋）−酒石酸（０.２
３ｇ、１.５ミリモル）の熱溶液に溶解しそして得られ
た溶液を冷却する。沈殿して結晶を集め、アセトニトリ
ルで洗浄し次に乾燥して標記化合物のジタータレート五
水和物を得た。融点１６５〜１７５℃。塩形成の収率：
３８.３％。
【０１０４】出発４−〔３−〔４−(１−アダマンチル)
−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕ベンジルシアナイド
は、次のようにして製造した。メタノール（４５ml）中
の１−（１−アダマンチル）ピペラジン（４.４ｇ、２
０ミリモル）および４−（２,３−エポキシプロポキ
シ）ベンジルシアナイド（２.９ｇ、１５.４ミリモル）
の溶液を、室温で４時間撹拌する。それから、溶剤を減
圧下で除去しそして残留物を、酢酸エチルに溶解する。
この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして減
圧下で濃縮する。残留物をすりつぶして、所望の置換ベ
ンジルシアナイド３.６７ｇを淡黄色の結晶として得
た。収率：４５.８％。融点１３６〜１３８℃。
【０１０５】実施例３８ ６−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕フェ
ニル〕−２,４,７−トリアミノプテリジン 金属ナトリウム（０.２２ｇ、９.６mg−原子）を４０〜
５０℃で２−エトキシエタノール（６０ml）に溶解し、
この溶液を室温に冷却しそして５−ニトロソ−２,４,６
−トリアミノ−ピリミジン（１.４６ｇ、９.５ミリモ
ル）を加え、次いで実施例４５に記載したようにして製
造された４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブト
キシカルボニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕ベ
ンジルシアナイド（３.９２ｇ、１０.４ミリモル）を加
える。この混合物を、窒素の雰囲気中において、還流下
で１時間撹拌しそして得られた暗褐色の溶液を、室温に
冷却する酢酸エチル２００mlでうすめた後、沈殿を集
め、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して黄色の粉末を得
た。融点２４４〜２４６℃（分解）。濾液を濃縮しそし
て残留物をメタノール３０mlに溶解する。脱色炭で処理
した後、溶液を１０mlの容量に濃縮しそして析出した結
晶を集める。２つの形成の全収率：８４.８％。
【０１０６】実施例３９〜４４ 適当な出発化合物を使用することによって、実施例３８
の操作を実施して表１２に示す式（Ｉ）の化合物を製造
した。表１２において、Ｌｉｐはｏ−クロロトリチル
（ｏ−Ｃｌ−Ｔｒ）または第３ブトキシカルボニル(Ｂ
ｏｃ）であり、Ａ1は単一結合を示し、ｎおよびＡ2は、
表に示した通りでありそしてＨｅｔは、一般式（ｇ）
〔式中Ｘは表に示した通りである〕の基を示す。
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】実施例３９〜４４において出発物質として
使用された式（VIII）の化合物は、以下の実施例４５〜
４９に記載したようにして製造した。 実施例４５ ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−ベンジル
シアナイド メタノール（３５ml）中の４−（２,３−エポキシプロ
ポキシ）ベンジルシアナイド（２.８４ｇ、１５ミリモ
ル）および１−（第３ブトキシカルボニル）ピペラジン
（４.２ｇ、２２.５ミリモル）の溶液を、室温で３時間
撹拌し次に溶剤を除去する。残留物を、酢酸エチル２０
０mlに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に
濃縮する。得られた粗製生成物を、溶離剤として酢酸エ
チルを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ー処理する。得られた粘着性物質をヘキサンとともにす
りつぶして標記化合物３.９５ｇを得た。収率：７０.２
％。融点９８〜１００℃。同様にして、４−〔２−ヒド
ロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカルボニル）−１−
ホモピペラジニル〕プロポキシ〕ベンジルシアナイドを
製造した。それは、油として６９.９％の収率で得られ
た。〔公開されたドイツ特許出願２,５５０,１１１にお
いて類縁ピペラジン誘導体に対して記載された操作によ
って油として３８.８％の収率で得られた１−（第３ブ
トキシカルボニル）ホモピペラジンを使用して出発〕。
４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（ｏ−クロロトリチ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕ベンジルシアナ
イドも、また、同様な方法で製造した。収率：６３.８
％。融点１０３〜１０６℃。〔この後者の化合物の製造
に対する出発物質、すなわち、１−（ｏ−クロロトリチ
ル）−ピペラジンは、はじめに、１−ホルミルピペラジ
ンを、１モル当量の炭酸カリウムの存在下においてアセ
トニトリル中で１モル当量の塩化トリチルでアルキル化
し（室温で３時間）そして得られた１−ホルミル−４−
（ｏ−クロロトリチル）ピペラジン（融点２４５〜２４
７℃。収率：８９.５％）をブタノール中で等重量のＮ
ａＯＨと一緒に還流することにより脱ホルミル化するこ
とによって１−ホルミルピペラジンから製造した。収
率：８２.０％。融点１７８〜１８０℃。
【０１０９】実施例４６ ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕プロピルアミノ〕ベンジ
ルシアナイド 工程（ａ） ４−（２,３−エポキシプロピル−アミ
ノ）ベンジルシアナイド４−アミノベンジルシアナイド
（１０ｇ、７５.７ミリモル）、エピクロロヒドリン
（７.９ml、９.２５ｇ、１００ミリモル）、エタノール
（１５ml）および水（１０ml）の混合物を、還流下で２
時間加熱する。冷却後、反応混合物を、水１００mlに注
加しそしてエーテル（３×５０ml）で抽出する。有機抽
出液を合しそして室温で３時間１０Ｎ ＮａＯＨ ５０ml
と一緒に撹拌する。有機層を分離し、水で中性になるま
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に濃縮する。残留物
を、展開溶媒としてベンゼンおよび酢酸エチルの３：１
混合物を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィー処理して油として標記化合物７.２４ｇを得た。収
率：５１.０％。
【０１１０】工程（ｂ） ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕プロピルアミノ〕ベンジ
ルシアナイド メタノール（３０ml）中の上記工程（ａ）に記載したよ
うにして得られたエポキシド（４.９６ｇ、２６.４ミリ
モル）および１−（第３ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン（６.４ｇ、３４.４ミリモル）の溶液を、還流下で２
時間加熱しそして生成物を、実施例４５に記載したよう
にして単離する。得られた粗生成物を、展開溶媒として
酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物を使用して
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して、標
記化合物（３.６８ｇ）を得た。融点８６〜８７℃。収
率：３７.２％。
【０１１１】実施例４７ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−
（第３ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕アミノ〕ベンジルシアナイド 工程（ａ） ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３−エポキシプロピル）
アミノ〕ベンジルシアナイド ４−メチルアミノベンジルシアナイド（３.０５ｇ、２
０.９ミリモル）、エピクロロヒドリン（２.４ml、２.
８７ｇ、３１ミリモル）、エタノール（２５ml）および
水（２０ml）の混合物を、還流下で３時間加熱する。冷
却後、混合物をエタノール（１０ml）でうすめ次いで水
性１０Ｎ ＮａＯＨ（６ml）を加える。得られた透明な
溶液を、室温で１時間撹拌しそしてエタノールを留去す
る。残留物を水１００mlてうすめそしてエーテル（３×
５０ml）で抽出する。この有機抽出液を食塩水で中性に
なるまで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして次に濃
縮する。残留物を、展開溶媒としてベンゼンおよび酢酸
エチルの３：１混合物を使用してシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィー処理して油状の標記化合物２.２１
ｇを得た。収率：５２.２％。
【０１１２】工程（ｂ） ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−
（第３ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕アミノ〕ベンジルシアナイド 上記工程（ａ）に記載したようにして製造したエポキシ
ド（２.２１ｇ、１０.９ミリモル）を、実施例４６の工
程（ｂ）の操作によって、１−（第３ブトキシカルボニ
ル）ピペラジニル（３.０５ｇ、１６.４ミリモル）と反
応させそして生成物を実施例４６の工程（ｂ）に記載し
たようにして単離する。この方法において、標記化合物
４.０２ｇを油として得た。収率：９４.８％。
【０１１３】実施例４８ ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕プロピルチオ〕ベンジル
シアナイド 工程（ａ） ４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ）ベン
ジルシアナイド 金属ナトリウム（１.１５ｇ、５０mg−原子）を、メタ
ノール（１００ml）に溶解しそして４−ヒドロキシベン
ジルシアナイド（６.７ｇ、５０ミリモル）を加える。
得られらた溶液を、濃縮しそしてアセトニトリル（２×
１０ml）を、残留物から蒸発する。得られた塩を、無水
のジメチルホルムアミド（２００ml）に溶解しそして溶
剤の約２５mlを減圧下で除去する。得られた溶液に、
Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（９.９
ｇ、８０ミリモル）を加えそして反応混合物を８０〜８
５℃で２時間撹拌する。その後、さらにＮ,Ｎ−ジメチ
ルチオカルバモイルクロライド（２.５ｇ、２０ミリモ
ル）を加えそして撹拌をさらに８０℃で１時間つづけ
る。冷却後、混合物を水性１％ＫＯＨ（５００ml）に注
加そしてエーテル（３×２００ml）で抽出する。有機抽
出液を水で中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し次に濃縮する。固体の残留物を水と一緒にすりつぶし
そして乾燥後にイソプロピルエーテルと一緒にすりつぶ
して標記化合物（５.４２ｇ）を得た。融点１２０〜１
２４℃。収率：５２.７％。
【０１１４】工程（ｂ） ４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ベンジルシ
アナイド 窒素下で２５０℃に予備加熱したダウサムＡ（７５ml）
に、上記工程（ａ）に記載したようにして製造した化合
物（５.０５ｇ、２２.９ミリモル）を加えそして混合物
を同じ温度で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物をベ
ンゼン２００mlでうすめ、脱色炭で処理しそして次に溶
剤を減圧下で留去する。残留物を、展開溶媒としてベン
ゼンおよび酢酸エチルの３：１混合物を使用してシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して黄色結晶と
して標記化合物（３.０８ｇ）を得た。収率：６０.１
％。融点９７〜９９℃。
【０１１５】工程（ｃ） １−（２,３−エポキシプロピル）−４−（第３ブトキ
シカルボニル）ピペラジン メタノール（５０ml）中の１−(第３ブトキシカルボニ
ル)ピペラジン(１８.６ｇ、１００ミリモル）およびエ
ピクロロヒドリン（１０.２ml、１２.０ｇ、１３０ミリ
モル）の溶液を、室温で２４時間撹拌し次に溶剤を蒸発
する。残留物を、エーテル２００mlに溶解しそしてこの
溶液を、１０Ｎ水性ＮａＯＨ（１００ml)と一緒に室温
で２時間撹拌する。それから、有機層を分離し、食塩水
で中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に濃
縮して、淡帯黄色の粘稠な油として標記化合物（２１.
８ｇ）を得た。収率：９０.１％。 工程（ｄ） ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（第３ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕プロピルチオ〕ベンジル
シアナイド 上記工程（ｂ）の生成物（３.０８ｇ、１４ミリモ
ル）、上記工程（ｃ）に記載したようにして製造したエ
ポキシド（３.４ｇ、１４ミリモル）、エタノール（７
０ml）および２Ｎ水性ＮａＯＨ（７ml）の混合物を、窒
素の雰囲気中で還流下で２時間加熱する。冷却後、混合
物を、水３００mlに注加しそして酢酸エチル（２×１５
０ml）で抽出する。有機層を食塩水で中性になるまで洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し次に濃縮する。残留物を、
展開溶媒として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィー処理して、無色の固体として標
記化合物１.６９ｇを得た。収率：３０.８％。ヘキサン
とともにすりつぶした後の融点：６９〜７０℃。
【０１１６】実施例４９ ４−〔２−〔４−（第３ブトキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ〕ベンジルシアナイド 工程（ａ） ４−（２−クロロアセチルアミド）ベンジルシアナイド ２−クロロアセチルクロライド（３.３ml、５.０ｇ、４
４ミリモル）を、１０〜１５℃で、ジメチルアセトアミ
ド（２０ml）中の４−アミノベンジルシアナイド（５.
３ｇ、４０ミリモル）の溶液に滴加しそして混合物を室
温で１時間撹拌する。水に注加した後、沈殿を集め、水
で洗浄しそして次に減圧下でＰ2Ｏ5上で乾燥して、殆ん
ど無色の結晶として標記化合物（７.３３ｇ）を得た。
収率：８７.８％。融点１２４〜１２５℃。 工程（ｂ） ４−〔２−〔４−（第３ブトキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ〕ベンジルシアナイド アセトニトリル（５０ml）中の上記工程（ａ）により得
られた生成物（２.１ｇ、１０ミリモル）１−（第３ブ
トキシカルボニル）ピペラジン（２.４ｇ、１３ミリモ
ル）および炭酸カリウム（１.８ｇ、１３ミリモル）の
混合物を、還流下で１２時間撹拌する。冷却後、混合物
を水に注加する。沈殿を集め、水で洗浄し次に減圧下Ｐ
2Ｏ5上で乾燥して殆んど無色の結晶として標記化合物
３.４８ｇを得た。収率：９７.２％。融点１３７〜１３
８℃。
【０１１７】実施例５０ ６−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕フェニル〕−２,４,７-トリアミノプ
テリジン 方法（Ａ） 実施例３８により得られた保護された化合物（５.５
ｇ、１０.８ミリモル）および１０％水性ＨＣｌ（１４
０ml）の混合物を、室温で２０時間撹拌する。黄色の懸
濁液を、水３５０mlでうすめそして約４０℃に加熱す
る。得られた溶液を濾過しそして５Ｎ水性ＮａＯＨでア
ルカリ性にする。形成した沈殿を集め、水で中性になる
まで洗浄し次に乾燥して淡黄色の結晶として標記化合物
（４.４ｇ）を得た。収率：１００％。融点２４５〜２
５５℃。上記生成物３.９１ｇ（９.５ミリモル）を、水
（６０ml）中のＬ(＋)−酒石酸（３.５４ｇ、２３.６ミ
リモル）の溶液に加えそして固体を加熱還流することに
より溶解する。熱溶液を、脱色炭で処理し、濾過しそし
て冷却する。析出した結晶を集め、水およびアセトニト
リルで洗浄し次に乾燥して標記化合物のジタータレート
−三水和物を得た。融点１８５〜１９０℃。塩形成の収
率：６６.９％。
【０１１８】方法（Ｂ） 酢酸エチル（２０ml）中のＨＣｌの１.５Ｎ溶液中の実
施例３８により得られた保護された化合物（１.５ｇ、
３ミリモル）の懸濁液を、室温で５時間撹拌する。それ
から固体（標記生成物のＨＣｌ塩）を集めそれから乾燥
後水に溶解する。この溶液を水性５Ｎ ＮａＯＨでアル
カリ性にしそして沈殿した塩基を濾去して、上記方法
（Ａ）により得られた生成物と同一である標記化合物を
得る。収率：３７.０％。 方法（Ｃ） 水（２.５ml）中の実施例３８により得られた保護され
た化合物（０.２６ｇ、０.５ミリモル）およびＬ（＋）
−酒石酸（０.２３ｇ、１.５ミリモル）の混合物を、還
流下で１時間加熱しそして室温に冷却する。析出した沈
殿を集めて方法（Ａ）により得られた塩と同一である標
記化合物のジタータレート−三水和物を得た。収率：６
５.８％。融点１６９〜１７５℃。
【０１１９】実施例５１〜５５ 実施例４０〜４４により製造された適当な出発化合物を
使用することによって、実施例５０の操作を実施して表
１３に示す式（Ｉ）の化合物を製造した。表１３におい
て、Ｌｉｐは、水素であり、Ａ1は、単一結合を示し、
ｎおよびＡ2は、表に示した通りでありそしてＨｅｔ
は、一般式（ｇ）（式中、Ｘは表に示した通りである）
の基を示す。
【０１２０】
【表１３】
【０１２１】実施例５６ ６−〔４−〔３−（１−ピペラジニル)プロピルアミ
ノ〕フェニル〕−２,４,７−トリアミノプテリジン ４−〔３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロピ
ルアミノ〕ベンジルシアナイド（１.１５ｇ、４.０ミリ
モル）、５−ニトロソ−２,４,６−トリアミノ−ピリミ
ジン（０.５６ｇ、３.６ミリモル）および２−エトキシ
エタノール中の０.２Ｎ＋ナトリウム−（２−エトキシ
−エトキシド）（１８ml）の混合物を、還流下で３時間
撹拌し、それからＮａＯＨ（０.１４ｇ、３.５ミリモ
ル）を加えそして還流下の撹拌をさらに２.５時間つづ
ける。冷却後、混合物を、エーテル１００mlでうすめ
る。析出した沈殿を集め、エーテルそれから水で洗浄
し、そして乾燥して黄色の粉末として標記化合物(０.９
２ｇ)を得た。収率：６４.８％。上記生成物を水（６m
l）中のＬ（＋）−酒石酸（０.７５ｇ、５ミリモル）の
熱溶液に溶解しそして冷却後、混合物をメタノール（６
ml）でうすめる。析出した結晶を集め、メタノールで洗
浄し次に乾燥して標記化合物のジタータレートを得た。
融点１７０〜１７８℃。塩形成の収率：５１.９％。
【０１２２】出発４−〔３−（４−ホルミル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミノ〕ベンジルシアナイドは、次
のようにして製造した。 工程（ａ） １−ホルミル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン １−ホルミルピペラジン（５.７ｇ、５０ミリモル）、
１−ブロモ−３−クロロプロパン（７.２ml、１１.８
ｇ、７５ミリモル）およびクロロベンゼン（３０ml）の
混合物を、１００〜１０５℃で３時間撹拌する。冷却
後、析出した１−ホルミルピペラジン塩酸塩（４.５８
ｇ、収率：９４.４％）を濾去しそして濾液を濃縮す
る。残留物を、展開溶媒として酢酸エチルおよびメタノ
ールの８：２混合物を使用してシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィー処理して、油状の標記化合物２.４６
ｇが得た。収率：５１.６％。 工程（ｂ） ４−〔３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロピ
ルアミノ〕ベンジルシアナイド 上記工程（ａ）により製造した１−ホルミル−４−（３
−クロロプロピル）ピペラジン（１.０ｇ、５.２ミリモ
ル）、４−アミノベンジルシアナイド（０.６６ｇ、５
ミリモル）および沃化ナトリウム（０.１５ｇ、１ミリ
モル）の混合物を、１００〜１０５℃で２時間加熱す
る。冷却後、混合物を、水４０mlに溶解しそして脱色炭
で処理する。濾過した溶液を、２Ｎ水性ＮａＯＨでアル
カリ性にしそしてクロロホルム（３×２０ml）で抽出す
る。有機抽出液を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
次に濃縮する。残留物を、展開溶媒として酢酸エチルお
よびメタノールの２：１混合物を使用してシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得
た。０.５５ｇ（３８.５％）。エーテルとともにすりつ
ぶした後の融点：８５〜８７℃。
【０１２３】実施例５７ １−（１−アダマンチル）−４−（４,７−ジアミノ−
６−フェニル−２−プテリジニル）ピペラジン 工程（ａ） １−（１−アダマンチル）−４−アミジノピペラジン沃
化水素酸塩 標記化合物は、公開された欧州特許出願Ｎｏ. ３９,１
９０の例１において１−ホルミルピペラジンに対して記
載されているようにして、１−（１−アダマンチル）ピ
ペラジンおよびＳ−メチル−イソチオ尿素沃化水素酸塩
から出発して製造した。融点２７８〜２８０℃。収率：
７２.３％。 工程（ｂ） １−（１−アダマンチル）−４−アミジノピペラジンの
イソニトロンマロニトリル塩 水（１ml）中の亜硝酸ナトリウム（０.７４ｇ、１０.５
ミリモル）の溶液を、０〜５℃でマロニトリル（０.６
６ｇ、１０ミリモル）、水（１.２ml）および酢酸（０.
７ml）の混合物に滴加しそして混合物をはじめに同じ温
度で２時間そしてそれから常温でさらに３時間撹拌す
る。その後、反応混合物を５０℃に加熱しそして次に２
Ｎエタノール性ＮａＯＥｔ溶液でアルカリ性にしたメタ
ノール（６ml）中の上記工程（ａ）により製造された沃
化水素酸塩（３.１２ｇ、８０ミリモル）の混合物を加
える。得られた混合物を、８０〜８５℃で２時間撹拌
し、不溶性物を熱時濾去しそして濾液を濃縮する。残留
物を水ともにすりつぶして、粗製の標記生成物２.４０
ｇを得た。収率：８３.９％。この粗製の生成物を、ア
セトンに溶解し、不溶性物を濾去しそして濾液を濃縮乾
固して、純粋な状態で標記化合物を得る。融点１８２〜
１８６℃。
【０１２４】工程（ｃ） １−（１−アダマンチル）−４−（４,７−ジアミノ−
６−フェニル−２−プテリジニル）ピペラジン ２−エトキシエタノール（７ml）中の上記工程（ｂ）に
記載したようにして製造した塩（０.５０ｇ、１.４ミリ
モル）の溶液に、炭酸カリウム（０.１３ｇ、０.９ミリ
モル）を加えそして混合物を還流下で９０分加熱する。
約６０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（０.０８ｇ、２ミリ
モル）を加え、次いで２−エトキシエタノール（２ml）
中のシアン化ベンジル（０.２５ml、２.２ミリモル）を
同じ温度で滴加する。混合物を、８０℃で２時間撹拌
し、冷却し次に水５０mlでうすめる。得られた沈殿を集
め、水およびアセトンで洗浄して標記化合物(０.３７
ｇ）を得た。収率：５７.８％。融点２９３〜２９７℃
（分解）。無水のＨＣｌの酢酸エチル溶液を使用して、
上記生成物を、その塩酸塩に変換した。融点＞２３１℃
（分解）。
【０１２５】実施例５８ １−（４,７−ジアミノ−６−フェニル−２−プテリジ
ニル）ピペラジン 工程（ａ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−アミジノピペラ
ジン沃化水素酸塩 標記化合物は、公開された欧州特許出願Ｎｏ. ３９,１
９０の例１において１−ホルミルピペラジンに対して記
載されているようにして、１−（１−第３ブトキシカル
ボニル）ピペラジンおよびＳ−メチル−イソチオ尿素沃
化水素酸塩から出発して製造した。融点１８０〜１８２
℃。収率：６６.３％。 工程（ｂ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−アミジノピペラ
ジン 標記化合物は、実施例５７の工程（ｂ）において記載し
た操作にしたがって、上記工程(ａ）により得られた沃
化水素酸塩から出発して製造した。収率：８５.５％。
融点１５５〜１６２℃。
【０１２６】工程（ｃ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−（４,７−ジア
ミノ−６−フェニル−２−プテリジニル）ピペラジン 標記化合物は、実施例５７の工程（ｃ）において記載し
た操作にしたがって、上記工程（ｂ）により得られた塩
から出発して製造した。収率：４０％。融点２４０〜２
４２℃。 工程（ｄ） １−（４,７−ジアミノ−６−フェニル−２−プテリジ
ニル）ピペラジン 上記工程（ｃ）により製造された保護された化合物
（３.８ｇ、９ミリモル）および９７％ギ酸（２０ml）
の混合物を、室温で５時間撹拌する。それから、混合物
を、水２００mlに注加しそしてpHを１０Ｎ ＮａＯＨで
１０に調節する。析出した固体を集め、乾燥しそしてア
セトニトリルから再結晶して標記化合物(１.６３ｇ）を
得た。収率：５６.２％。融点２４４〜２４７℃。無水
ＨＣｌの酢酸エチル溶液を使用して、上記生成物をその
塩酸塩に変換した。
【０１２７】実施例５９ １−（２,７−ジアミノ−６−フェニル−４−プテリジ
ニル）ピペラジン 工程（ａ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−(２,６−ジアミ
ノ−４−ピリミジニル）ピペラジン クロロベンゼン（３０ml）中の２,６−ジアミノ−４−
クロロピリミジン（２.８８ｇ、２０ミリモル）および
１−（第３ブトキシカルボニル）ピペラジン(５.６ｇ、
３０ミリモル）の混合物を、還流下で３時間撹拌する。
冷却後、形成した沈殿を集めそして水性１Ｎ ＮａＯＨ
（６３ml）と一緒に室温で１５分撹拌する。固体を集
め、水で洗浄し、そして乾燥する。収率：９０.４％。
融点１７６〜１７９℃。 工程（ｂ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−（２,６−ジア
ミノ−５−ニトロソ−４−ピリミジニル）ピペラジン 水（４３ml）中の亜硝酸ナトリウム（４.２４ｇ、６４.
６ミリモル）の溶液を、１０℃で、上記工程（ａ）によ
り得られた生成物(１８.１ｇ、６４.６ミリモル)および
酢酸（１８０ml）の混合物に滴加する。この混合物を１
時間撹拌しそして沈殿を集める。この生成物を、炭酸カ
リウムの１０％水溶液（２３０ml）とともに室温で１時
間撹拌する。形成したピンク色の固体を集め、水で洗浄
しそして１００℃で乾燥する。収率：９４.８％。融点
２３５〜２４０℃（分解）。
【０１２８】工程（ｃ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−（２,７−ジア
ミノ−６−フェニル−４−プテリジニル）ピペラジン 標記化合物は、ナトリウム−（２−エトキシエトキシ
ド）の代りにＮａＯＨを塩基として使用する点において
相違する以外は、実施例３７の操作にしたがって、上記
工程（ｂ）に記載したようにして得られた生成物をシア
ン化ベンジルと反応させることによって製造した。融点
２４５〜２４６℃。収率：５４.７％。 工程（ｄ） １−（２,７−ジアミノ−６−フェニル−４−プテリジ
ニル）ピペラジン 実施例５０の方法（Ｂ）にしたがって、上記工程（ｃ）
により得られた化合物を脱保護することによって、標記
化合物を８３.０％の収率で得た。融点(塩基）２６５〜
２７５℃。実施例５０の方法（Ａ）にしたがって、上記
生成物を、そのジタータレート塩に変換した。融点１５
０〜１５５℃。
【０１２９】実施例６０ １−（２,４,７−トリアミノ−６−プテリジニルカルボ
ニル）ピペラジン 工程（ａ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−（２−シアノア
セチル）ピペラジン １−（第３ブトキシカルボニル）ピペラジン（３７.２
５ｇ、０.２０モル）およびシアノ酢酸エチル（２２.６
ｇ、０.２０モル）の混合物を、１５０〜１５５℃で３
時間加熱する。冷却後、混合物は固化する。イソプロピ
ルエーテルとともにすりつぶして、標記化合物２４.７
ｇを得た。融点１４３〜１４５℃。収率：４８.８％。 工程（ｂ） １−（第３ブトキシカルボニル）−４−（２,４,７−ト
リアミノ−６−プテリジニルカルボニル）ピペラジン 標記化合物は、実施例３７に記載した操作にしたがっ
て、上記工程（ａ）により得られた化合物を５−ニトロ
ソ−２,４,６−トリアミノ−ピリミジンと反応させるこ
とにより製造した。収率：５９.１％。融点２４５〜２
５０℃。 工程（ｃ） １−（２,４,７−トリアミノ−６−プテリジニルカルボ
ニル）ピペラジン 工程（ｂ）に記載したようにして得られた保護された化
合物を、２倍(ｖ／ｗ)量のトリフルオロ酢酸と一緒に５
〜１０℃で１時間撹拌し、１０倍（ｖ／ｖ）量のメタノ
ールでうすめそして沈殿を集める。この方法において、
標記化合物のビス−トリフルオロアセテート塩を得た。
融点２３３〜２３８℃。収率：６９.８％。
【０１３０】以下に製剤例を挙げることにする。 活性成分、けい酸マグネシウムおよび乳糖を混合し、こ
れを５％のヒドロキシプロピルセルロースを含有するア
ルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾
燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウムおよび植物
硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリ
ー式打錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬
度６kgの錠剤を調製した。
【０１３１】 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロー
スを含有するアルコール溶液を加えて練合した後押出造
粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整
粒して顆粒剤（１２〜４８メッシュ）を得た。
【０１３２】 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に
水を加えて１００mlにする。
【０１３３】 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
【０１３４】 グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤方に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を
製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 29/00 29/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 239/94 239/94 403/06 403/06 (72)発明者 フエレンツ・アンドラーシ ハンガリー国ブダペスト1125．クトヴオ エルジウツツア69 (72)発明者 エステル・ホドウラ ハンガリー国ブダペスト1107．ビハリウ ツツア５／ベー (72)発明者 ラヨス・トルデユ ハンガリー国ブダペスト1118．ヴイツラ ーニイウツツア53 (72)発明者 クラーラ・シユトカ ハンガリー国ブダペスト1031．ヴイジモ ルナールウツツア６ (72)発明者 ジユザンナ・フイツトレル ハンガリー国ブダペスト1088．セントキ ラーリイウツツア35 (72)発明者 ラースロー・シエベシユテイエーン ハンガリー国ブダペスト1157．コエーラ カーシユパルク44 (72)発明者 カタリン・ゲルゲーニイ ハンガリー国ブダペスト1026．ガーボル アー・ウツツア42 (72)発明者 イシユトヴアーン・シラーキ ハンガリー国ブダペスト1054．バートリ ウツツア12 (72)発明者 ヨーゼフ・ジメシ ハンガリー国ブダペスト1137．セントイ シユトヴアーンパルク10 (72)発明者 ヴアレーリア・ヴイトコーツイ ハンガリー国ブダペスト1157．ヘヴエシ ジエー・ウツツア７ (56)参考文献 特開 昭62−16417（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−82285（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503198（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／11453（ＷＯ，Ａ１) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃｓ，（1990），66，ｐ63−70 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, （1983），26，ｐ411−416 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 475/00 A61K 31/496 A61K 31/50 A61K 31/517 A61K 31/519 C07D 239/48 C07D 239/94 C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物およびこれらの化合物の塩。上記式において、 Ｌｉｐは、水素；Ｃ15〜Ｃ20アルキル；Ｃ10〜Ｃ20アル
    カノイルまたはＣ10〜Ｃ20アルケノイル；場合によって
    はハロゲンにより置換されていてもよいトリチル；アダ
    マンチル；１−または２−ナフチルオキシまたはオキソ
    置換テトラヒドロナフチルオキシ；またはペプチド化学
    において普通使用されているアミン保護基を示し、 Ａ1およびＡ2は、独立して、単一結合および場合によっ
    てはヒドロキシまたはオキソにより置換されていてもよ
    いＣ2〜Ｃ3アルキレンからなる群から選択されたもので
    あり、 ｎは、１または２であり、そしてＨｅｔは、 一般式（ａ） 【化２】 （式中、Ｒ1はアミノまたは１−ピロリジニルである）
    の基、または 式（ｂ） 【化３】 の４−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピ
    リダジニル基、または 式（ｃ） 【化４】 の４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル
    基、または 式（ｄ） 【化５】 の４,７−ジアミノ−６−フェニル−２−プテリジニル
    基、または 式（ｅ） 【化６】 の２,７−ジアミノ−６−フェニル−４−プテリジニル
    基、または 式（ｆ） 【化７】 の２,４,７−トリアミノ−６−プテリジニルカルボニル
    基、または 一般式（ｇ） 【化８】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または場合によっては低級アル
    キルにより置換されていてもよい窒素を意味する）の基
    を示し、そして、但し、 第一に、Ｈｅｔが一般式（ａ）の基を示しそしてＡ1お
    よびＡ2が両方単一結合を意味する場合は、Ｌｉｐは水
    素でなく、 第二に、Ｌｉｐがナフチルオキシまたはオキソ置換テト
    ラヒドロナフチルオキシと異なるものである場合は、Ａ
    1は単一結合を意味し、 第三に、Ｌｉｐがナフチルオキシまたはオキソ置換テト
    ラヒドロナフチルオキシを示す場合は、Ａ1は単一結合
    でなく、 第四に、Ａ1およびＡ2は、同時に、場合によってはヒド
    ロキシまたはオキソにより置換されていてもよいＣ2〜
    Ｃ3アルキレンを示すことはできず、 第五に、ＬｉｐがＣ15〜Ｃ20のアルキルで、Ａ1および
    Ａ2が両方単一結合を意味し、ｎが１であり、Ｈｅｔが
    前記式（ａ）の基を示す場合は、Ｒ1は１−ピロリジニ
    ル基を示さず、 第六に、Ｌｉｐがｔ−ブトキシカルボニル基またはホル
    ミル基を示し、Ａ1およびＡ2が両方単一結合を意味し、
    ｎが１であり、Ｈｅｔが前記式（ａ）の基を示す場合
    は、Ｒ1は１−ピロリジニル基を示さず、 第七に、Ｌｉｐが水素、ホルミル基またはアセチル基を
    示し、Ａ1およびＡ2が両方単一結合を意味し、ｎが２で
    ある場合は、Ｈｅｔは４−アミノ−６,７−ジメトキシ
    −２−キナゾリニル基を示さず、そして第八に、Ｌｉｐ
    が水素またはホルミル基を示し、Ａ1およびＡ2が両方単
    一結合を示し、ｎが１である場合は、Ｈｅｔは４−アミ
    ノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル基を示さな
    い。
  2. 【請求項２】 １−（１０−ウンデセノイル）−４−
    〔２,６−ジ（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
    ル〕ピペラジン、１−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ナ
    フチルオキシ）プロピル〕−４−〔２,６−ジ（１−ピ
    ロリジニル）−４−ピリミジニル〕ホモピペラジン、６
    −〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペラジニル）
    プロポキシ〕フェニル〕−２,４,７−トリアミノプテリ
    ジン、６−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ
    −３−（１−ピペラジニル）プロピル〕アミノ〕フェニ
    ル〕−２,４,７−トリアミノプテリジンおよびこれらの
    塩からなる群から選択された化合物。
  3. 【請求項３】 製剤化において普通使用される担体およ
    び(または)添加剤と混合した医薬成分として一般式
    （Ｉ）（式中、Ｌｉｐ、Ａ1、Ａ2、Ｈｅｔおよびｎは請
    求項１において定義した通りである）の新規な化合物ま
    たはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を含有する、生
    体内で起こる病理学的過酸化プロセスに直接的にまたは
    間接的に関連した病気および疾患にかかった患者を治療
    する、治療または予防のための医薬組成物。
  4. 【請求項４】 製剤化において普通使用される担体およ
    び(または)添加剤と混合した医薬成分として一般式
    （Ｉ）（式中、Ｌｉｐ、Ａ1、Ａ2、Ｈｅｔおよびｎは請
    求項１において定義した通りである）の新規な化合物ま
    たはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を含有する、脂
    質過酸化の阻止が望まれる病気および疾患の治療または
    予防のための医薬組成物。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ） 【化９】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素またはアミン保護基では
    ないという条件付で、請求項１において定義した通りで
    ありそしてＡ1は、Ｌｉｐがナフチルオキシまたはオキ
    ソ置換テトラヒドロナフチルオキシを示す場合は、それ
    は単一結合ではないという条件付で請求項１において定
    義した通りでありそしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは、請求
    項１において定義した通りである）の化合物を製造する
    ために、一般式（II） Ｌｉｐ−Ａ1−Ｌ1 (II) （式中、ＬｉｐおよびＡ1は上述した通りでありそして
    Ｌ1は除去基である）の化合物を一般式（III） 【化１０】 （式中、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述した通りである）
    の化合物と反応させることを特徴とする、前記一般式
    （Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｌｉｐはナフチルオキシまたはオキソ置換テト
    ラヒドロナフチルオキシを意味し、Ａ1はヒドロキシに
    より置換された１,３−プロピレンを示し、そしてｎ、
    Ａ2およびＨｅｔは請求項１において定義した通りであ
    る）の化合物を製造するために、一般式（IV） 【化１２】 （式中、Ｌｉｐは上述した通りである）の化合物を一般
    式（III） 【化１３】 （式中、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述した通りである）
    の化合物と反応させることを特徴とする、前記一般式
    （Ｉ）の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式（Ｉ） 【化１４】 （式中、Ｌｉｐは、それが水素ではないという条件付
    で、請求項１において定義した通りであり、Ａ1は、Ｌ
    ｉｐがナフチルオキシまたはオキソ置換テトラヒドロナ
    フチルオキシを示す場合はＡ1は単一結合ではないとい
    う条件付およびＬｉｐがアミン保護基を示す場合はＡ1
    は単一結合であるという他の条件付で、請求項１におい
    て定義した通りであり、そしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは
    請求項１において定義した通りである）の化合物を製造
    するために、一般式（Ｖ） 【化１５】 （式中、Ｌｉｐ、Ａ1およびｎは上述した通りである）
    の化合物を一般式（VI） Ｌ2−Ａ2−Ｈｅｔ （VI） （式中、Ａ2およびＨetは上述した通りでありそしてＬ2
    は除去基を示す）の化合物と反応させることを特徴とす
    る、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化１６】 （式中、Ｌｉｐは、ナフチルオキシまたはオキソ置換テ
    トラヒドロナフチルオキシを意味し、Ａ1は、それが単
    一結合ではないという条件付で請求項１において定義し
    た通りであり、そしてｎ、Ａ2およびＨｅｔは請求項１
    において定義した通りである）の化合物を製造するため
    に、一般式（VII） 【化１７】 （式中、Ａ1、ｎ、Ａ2およびＨｅｔは上述した通りであ
    りそしてＬ1は除去基を示す）の化合物を一般式Ｌｉｐ
    −Ｈ（式中、Ｌｉｐは上述した通りである）の化合物と
    反応させることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）の化合
    物の製造方法。
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