JPH0694465B2 - 新規ピリミド‐ピリミジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 EP−Ａ−0,023,559には有用な薬理学的特性、特に抗血
栓活性、PDE阻害効果および血流中へ流出した癌細胞の
凝集に対する阻害効果を有する三置換２−ピペラジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンが記載されている。

驚くべきことには、一般式 なる新規８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンはEP−Ａ−0,023,559なる化合
物と４−位の置換基によつて区別されるが、本化合物は
その選択的腫瘍−PDE−阻害活性に基づく優れた薬理学
的特性、特に転移阻害活性、および腫瘍成長を阻害する
効果を有する。

本発明は上記一般式Ｉなる新規化合物、その酸付加塩、
特に生理学的に相容れる無機もしくは有機酸との酸付加
塩、これらの化合物もしくは生理学上相容れるその酸付
加塩を含む薬剤組成物およびそれらの製造方法に関す
る。

上記の一般式Ｉにおいて、 R₁は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基、５ないし７個の
炭素原子を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニル
もしくはベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５ないし７
個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって、２ない
し８個の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表
わす。

上記R₁ないしR₃基の定義例としては、 R₁はメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピ
ル基を表わしてよく、また はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、tert.ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソ
ペンチルアミノ、tert.ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチ
ルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、Ｎ−メチル−エチルアミノ、Ｎ−メチル−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ、シク
ロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプ
チルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、Ｎ−シクロペンチ
ル−シクロヘキシルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミ
ノ、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−ヒドロ
キシ−ｎ−ブチルアミノ、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ルアミノ、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、ジ
（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、ジ（３−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピル）−アミノ、ジ（２−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル）−アミノ、ジ（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキ
シル）−アミノ、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ、
Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−エチルシクロ
ヘキシルアミノ、Ｎ−イソプロピル−シクロヘプチルア
ミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミノ、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−シクロヘキシルアミノ、Ｎ
−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シクロペンチル
アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シク
ロヘプチルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ル）−シクロヘキシルアミノ、アリルアミノ、フエニル
アミノ、ベンジルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル
−アリルアミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−イソ
プロピル−アリルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−アリルアミノ、Ｎ−メチル−フエニルアミノ、Ｎ
−エチル−フエニルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシルフエニル
アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−フエニルア
ミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−フエニ
ルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−フ
エニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジル
アミノ、Ｎ−エチルベンジルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル
−ベンジルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−ベンジル
アミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ベン
ジルアミノ、Ｎ−アリル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−
アリル−ベンジルアミノ、ジメチレンイミノ、トリメチ
レンイミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレン
イミノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミ
ノ基を表わしてよい。

しかし、好ましい一般式Ｉなる化合物は R₁は上記の定義と同じであり、 R₂は水素原子、アリル基又は１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、 R₃は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
ル、シクロヘキシル、フエニル、ベンジル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルもしくは３
−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になつてピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘプタ
メチレンイミノ基を表わす化合物であるが、特に R₁がメチル基を表わし、 R₂が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 R₃が１ないし６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす
が、又は R₂とR₃がそれらの間の窒素原子と一緒になつてピロリジ
ノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を表わ
す化合物、およびその酸付加塩、より詳細にはその生理
学上相容れる酸付加塩が好ましい。

本発明により、上記一般式Ｉなる新規化合物は、一般式 （式中R₁ないしR₃は上記の定義と同じであり、そしてＸ
は求核的に離れる基たとえばハロゲン原子、たとえば塩
素もしくは臭素原子、置換ヒドロキシ基、たとえばフエ
ノキシ基、又はスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル基を表わす） なるピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを、一般式 （式中R₄は水素原子又は容易にとりはずせる保護基たと
えばトリメチルシリル基、カルボン酸エステル基、たと
えばカルベトキシ（carbethoxy）基、又はアルカノイル
基、たとえばホルミルもしくはアセチル基、を表わす） なるピペラジンと反応させ、必要ならば次に用いたいず
れの保護基をも切り離すことによつて得られる。

反応は不活性溶媒たとえばアセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中にて、
場合によつては無機塩基たとえば炭酸ナトリウムもしく
は水酸化カリウム又は第三有機塩基たとえばトリエチル
アミンもしくはピリジン（但しピリジンは溶媒として用
いてもよい）の存在下でもよく、０と120℃との間の温
度で、しかし好ましくは20と50℃との間の温度で行われ
るのが適当である。

しかし、本反応はまた溶媒を用いないで、又は過剰の一
般式IIIなる化合物の存在下に行つてもよい。

場合によつては続いて行う用いた保護基の切り離しは、
水素添加分解で、酸もしくは塩基の存在下に、水性溶媒
たとえば水／メタノールもしくは水／エタノール中に
て、そして好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われる
のが好ましい。

こうして得られた一般式Ｉなる化合物を、所望ならば、
続いてその酸付加塩、詳細には生理学上相容れる無機も
しくは有機産との酸付加塩、に変換してもよい。かかる
酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタ
ン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマー
ル酸およびサリチル酸が含まれる。

出発物質として用いられる一般式IIなる化合物は、たと
えば、2,4,8−トリクロロピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジ
ンの塩素原子を段階的に置換することによつて得られる
が、これにはまず４位の塩素原子を交換し、次いで８位
の塩素原子をそれ自体知られている方法によつて交換す
る。

前述の如く、一般式Ｉなる新規化合物および生理学上相
容れるその酸付加塩は有用な薬理学的特性、すなわち抗
血栓活性だけでなく、より詳細には、それらの選択的腫
瘍−PDE阻害活性によつて、転移および腫瘍成長を阻害
する効果、を有している。

たとえば、次の化合物について以下の如く、それらの腫
瘍細胞における阻害効果を試験した： Ａ＝８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ
−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン、 Ｂ＝４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−２ピペラジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン、 Ｃ＝４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−２−ピ
ペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよび Ｄ＝４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン。

ａ）酵素を得る： ホスホジエステラーゼをマウスのB16メラノーマ組織か
ら、5000×ｇ（15分、４℃）で均質化された組織を遠心
分離することによつて得る。組織を繰り返して行う凍結
および解凍ならびにポツター−エルベムによる均質化に
よつて、又は超音波によつて均質化する。PDEを含む均
質化上澄液を少しづつ−25℃にてよく凍結させて貯蔵す
る。

ホスホジエステラーゼを同様の方法にて人血小板から得
る。

ｂ）PDE阻害の測定（PDE分析）： 被検物質によるPDE阻害を、基質として１μモル／の³
H−CAMPを用いて測定する。PDE阻害を用いた基質³H−CA
MPの³H−AMPへの分解を、被検物質を用いない対照と比
較測定することによつて測定する。生成した³H−AMPを
残りの³H−CAMPから、硫酸亜鉛−水酸化バリウムで沈で
んさせることによつて分離する。

ED₅₀、すなわちPDE活性を50％阻害する濃度、を線形回
帰分析によつて計算する。

さらに、新規化合物は耐容性が優れている。こうして、
たとえば、物質Ａをマウスに20mg/kg静．注．又は100mg
/kg経口投与しても、用いた10匹中の死亡例は０であつ
た。

それらの薬理学的特性から考えて、一般式Ｉなる化合物
および生理学上相容れる無機もしくは有機酸とのその酸
付加塩は、血栓塞栓症疾患たとえば冠梗塞、脳梗塞、い
わゆる一過性虚血発作および一過性黒内障の予防に、な
らびに動脈硬化と転移の予防に、そして腫瘍成長の阻害
に適している。

これらの効果を得るのに必要な投与量は0.1ないし4mg/
体重kg、好ましくは0.2ないし3mg/体重kgを、１日に２
ないし４回投与が適当である。本発明によつて製造され
る一般式Ｉなる化合物および薬理学上相容れる無機もし
くは有機酸とのその酸付加塩（場合によつては他の活性
物質と合併してもよい）は、１種もしくは２種以上の一
般的な不活性担体および（又は）希釈剤、たとえばコー
ンスターチ、乳糖、グルコース、微晶質セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエ
ン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロー
ル、水／ソルビトール、非イオン性界面活性剤たとえば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水／ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、セチルステアリル
アルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質
たとえば、硬脂肪又は適当なその混合物と一緒に製造さ
れ、そして一般的なガレン製剤たとえば錠剤もしくは被
覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、滴剤、アンプル
剤、シロツプ剤又は坐剤中に混合されることができる。

以下の例は本発明を例証しようとするものである： 例Ａ 2,8−ジクロロ−４−ピロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕
ピリミジン 4.7g（0.02モル）の2,4,8−トリクロロ−ピリミド−
〔5,4−ｄ〕ピリミジンを200mlのクロロホルム中にとか
し、５℃まで冷却し、そして40mlの水中3.4g（0.04モ
ル）の炭酸水素ナトリウムを混合する。次に20mlのクロ
ロホルム中1.65ml（0.02モル）のピロリジンを滴下添加
し、この溶液を15分間５℃で30分間、環境温度にて撹拌
する。有機層を分離してとり出し、100mlの水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器内にて蒸発
濃縮する。

収量:4.7g（理論値の87％）。

M.p.:144−146℃（エタノール）。

次の化合物を同様にして得る： 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕
ピリミジン M.p.:114−117℃（エタノール） 2,8−ジクロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:121−123℃（メタノール） 2,8−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:161−163℃（酢酸エチル） 2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:113−114℃（エタノール） 2,8−ジクロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:51−52℃ 2,8−ジクロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:47−49℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルア
ミノ）−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:143−145℃ ４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−2,8−ジクロロ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:136−138℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:208−209℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシ
−ｎ−プロピルアミノ）−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン M.p.:70−72℃ 2,8−ジクロロ−４−メチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:196−197℃（酢酸エチル／メタノール） 2,8−ジクロロ−４−ｎ−ヘキシルアミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:78−80℃（石油エーテル） 2,8−ジクロロ−４−ヘプタメチレンイミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:129−131℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:108−110℃ ４−ジアリルアミノ−2,8−ジクロロ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:127−129℃ 例Ｂ ２−クロロ−８−メチルチオ−４−ピロリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 4.7g（0.02モル）の2,8−ジクロロ−４−ピロリジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを、200mlのジオキサン
／メタノール（1:1）中にとかし、そして50mlのメタノ
ール中に0.46g（0.02モル）のナトリウムおよび2.2ml
（0.04モル）のメチルメルカプタンを含む溶液と５℃に
て混合する。混合物を５℃で15分間撹拌し、次に30分間
環境温度で撹拌する。得られた懸濁液を500mlの水へ添
加する。得られた沈殿物を吸引ろ取し、水洗し、そして
乾燥させる。

収量：理論値の96.2％、 M.p.:288−291℃（酢酸エチル） 例Ｃ ２−クロロ−８−メチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 4.26g（15ミリモル）の2,8−ジクロロ−４−ピペリジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを150mlのアセトン中
にとかし、そして０℃まで冷却する。この温度で、25ml
のメタノール中0.35g（15ミリモル）のナトリウムと0.8
5ml（15ミリモル）のメチルメルカプタンからなる溶液
を滴下添加する。次に混合物を30分間冷却しながら撹拌
する。得られた溶液を蒸発させてから、残留物を300ml
の塩化メチレン中にとかす。100mlの水で２回洗浄し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発濃縮す
る。

収量:3.9g（理論値の88％） M.p.:135−136℃（エタノール） 次の化合物を同様にして得る： ２−クロロ−８−エチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:110−111℃（エタノール） ２−クロロ−４−ピペリジノ−８−ｎ−プロピルチオ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:107−109℃（エタノール） ２−クロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:173−175℃（ジオキサン） ２−クロロ−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:166−168℃（酢酸エチル） ２−クロロ−４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:90−91℃（メタノール） ２−クロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチル
チオ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:92−94℃ ２−クロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:42−44℃ ２−クロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミ
ノ）−８−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン M.p.:135−137℃（エタノール） ４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−２−クロロ−８
−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:93℃（半融） ２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:183−184℃（メタノール） ２−クロロ−４−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシ−ｎ
−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−ピリミド〔5,4
−ｄ〕ピリミジン 66℃から半融 ２−クロロ−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:233−234℃（ジオキサン／水1:1） ２−クロロ−４−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:80−82℃（メタノール） ２−クロロ−４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:124−125℃（メタノール） ２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−
メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:107−109℃ ２−クロロ−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:83−84℃（メタノール） 例１ ８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 2.8g（0.01モル）の２−クロロ−８−メチルチオ−４−
ピロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを300mlの
ジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、次いで4.
3g（0.05モル）のピペラジンの溶液を添加する。１時
間、環境温度で撹拌後、溶液を1.5の水中に注ぐ。得
られた沈でん物を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥させ
る。

収量:3g（理論値の90％） さらに精製するために、生成物を500mlの0.1N塩化水素
酸中にとかし、そして濃アンモニアで再結晶させる。

M.p.:188−189℃ 例２ ８−メチルチオ−４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 2.0g（6.8ミリモル）の２−クロロ−８−メチルチオ−
４−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを70m
lのジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、そし
て70mlのジメチルスルホキシド中に6gのピペラジンを含
む溶液と一緒に、１時間、環境温度で撹拌する。次に溶
液を１の水中に注ぎ、得られた沈でん物を吸引ろ取
し、そして水洗する。残留物を50mlの塩化メチレン中に
とかし、そして50mlの0.05N水酸化ナトリウム溶液で抽
出する。有機層を分離して取り出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、回転蒸発器中にて濃縮する。

収量:1.1g（理論値の47％） M.p.:159−160℃ 例３ ８−メチルチオ−４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−８−エチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミド−〔5,4
−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の57％ M.p.:130−131℃ 例４ ４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−８−ｎ−プロピルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ピペリジノ−８−ｎ−プロピルチオ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の69％ M.p.:144−146℃ 例５ ４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから例２と
同様にして製造する。

収量：理論値の54％ M.p.:124−126℃（メタノール） 例６ ４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の91％ M.p.:166−168℃（酢酸エチル） 例７ ４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の69％ M.p.:136℃（メタノール;110℃から半融）。

例８ ４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−２−ピ
ペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造
する。

収量：理論値の95％ M.p.:78−80℃ 例９ ４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の42％ M.p.:64−70℃ 例10 ４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メチ
ルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メ
チルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリ
ミジンおよびピペラジンから製造する 収量：理論値の64％ M.p.:153−154℃（酢酸エチル） 例11 ４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチオ
−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジン
から製造する 収量：理論値の45％ M.p.:129−131℃ 例12 ４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８−メチルチオ
−２−ピペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８−メチルチオ−
ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンか
ら製造する 収量：理論値の68％ M.p.:126−128℃ 例13 ４−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシ−ｎ−プロピルア
ミノ）−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド−
〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシプロピルアミノ）−
８−メチルチオ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよ
びピペラジンから製造する。

収量：理論値の55％ M.p.:123−125℃ 例14 ４−メチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,4
−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する 収量：理論値の70％ M.p.:193−194℃（水） 例15 ４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラ
ジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の95％ M.p.:142−144℃ 例16 ４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド−〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製
造する。

収量：理論値の82％ M.p.:146−148℃ 例17 ４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ−
２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ
−ピリミド−〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジ
ンから製造する。

収量：理論値の60％ M.p.:207−209℃ 例18 ４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の66％ 塩酸塩の融点:178−180℃ 次の化合物を上記の例と同様にして得る： ４−ジメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン ８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−トリメチレンイ
ミノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン ８−メチルチオ−４−オクタメチレンイミノ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン 例Ｉ 4mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する被覆
錠剤 組成： １錠剤中の成分： 活性物質 （１） 4.0mg 乳 糖 （２） 27.0mg コーンスターチ （３） 14.5mg ポリビニルピロリドン （４） 4.0mg ステアリン酸マグネシウム （５） 0.5mg 50.0mg 製 造 物質１−３を４の水性溶液で均一に湿潤させ、次いで1m
mメツシユ大のフルイを通し、乾燥させ、そして再び1mm
メツシユ大のフルイを通す。５を混合してから、混合物
を圧縮しえ錠剤コアをつくる。

錠剤コア： 5mm0、 両凸、 丸 被 覆： 一般的な糖被覆を施して完成重量を70mgとする。

例II 8mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む錠剤 １錠剤中の成分： 活性物質 8.0mg 乳 糖 23.0mg コーンスターチ 14.5mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製 造： 被覆錠剤のコアと同様。

錠剤についての説明： 重量:50mg 直径:5mm、 両平面、 両側に切子面。

例III 25mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む坐剤 １坐剤中の成分： 活性物質 0.025g 硬脂肪（たとえばウイテプソール（witepsol）H19およ
びウイテプソールH45） 1.675g 1.700g 製 造： 硬脂肪を融解させる。38℃にて粉砕した活性物質を融成
物中に均質に分散させる。これを35℃まで冷却し、そし
てわずかに冷却した坐剤鋳型中へ注ぐ。

坐剤の重量： 1.7g 例IV 8mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む懸濁液剤 100mlの懸濁液剤中の成分 活性物質 0.16g カルボキシメチルセルロース 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g グリコース 10.0g グリセロール 5.0g 70％ソルビトール液 20.0g 香 料 0.3g 蒸留水 全量100.0ml 製造方法： 蒸留水を70℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキシ
メチルセルロースを、撹拌しながらそこへ溶かす。これ
を環境温度にまで冷却し、活性物質を添加し、そして撹
拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、ソルビトール
溶液および香料を添加して分散させた後、懸濁液を撹拌
しながら排気して空気を除く。

例Ｖ 100mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する錠剤 組成： １錠剤中の成分： 活性物質 100.0mg 乳 糖 80.0mg コーンスターチ 34.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製造方法 活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、そして
ポリビニルピロリドンの水性溶液で均質に湿潤させる。
湿潤塊をフルイ（2.0mmメツシユ大）を通してから、ラ
ツク型の乾燥カツプボード中にて50℃で乾燥させ、再び
フルイ（1.5mmメツシユ大）を通し、そして湿潤剤を添
加する。混合物を圧縮して錠剤とする。

錠剤の重量： 220mg 直径： 10mm. 両平面、 両側が切子面で一方がＶ字
形の刻み目。

例VI 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む硬ゼラ
チンカプセル剤 １カプセル中の成分： 活性物質 150.0mg 乾燥コーンスターチ およそ 180.0mg 粉末乳糖 およそ 87.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg およそ 320.0mg 製 造： 活性物質を補助剤と混合し、0.75mmメツシユ大のフルイ
を通し、適当な容器内で均質に混合する。終末混合物を
サイズが１の硬ゼラチンカプセル中に詰める。

カプセル充填： およそ320mg カプセル包装： 硬ゼラチンカプセル：サイズ１ 例VII 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する坐
剤 １坐剤中の成分： 活性物質 150.0mg ポリエチレングリコール1500 550.0mg ポリエチレングリコール6000 460.0mg ポリエチレンソルビタン−ステアリン酸塩 840.0mg 2000.0mg 製 造： 坐剤塊を融解してから、活性物質をそこへ均質に分配
し、融成物を冷却鋳型中へ注ぐ。

例VIII 50mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む坐剤 100mlの坐剤中の成分： 活性物質 1.0g カルボキシメチルセルロースのNa塩 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g グリコース 10.0g グリセロール 5.0g 70％ソルビトール溶液 20.0g 香 料 0.3g 蒸留水 全量 100ml 製 造： 蒸留水を70℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキシ
メチルセルロースのナトリウム塩をそこに撹拌しながら
溶かす。これを環境温度まで冷却し、活性物質を添加
し、そして撹拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、
ソルビトール溶液および香料を添加して溶かし、懸濁液
を撹拌しながら排気して空気を除く。

5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。

例IX 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む錠剤 組成： １錠剤中の成分： 活性物質 150.0mg 粉末乳糖 89.0mg コーンスターチ 40.0mg コロイド状ケイ酸 10.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg 製 造： 乳糖、コーンスターチおよびケイ酸と混合した活性物質
を20％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤させ、そし
て1.5mmメツシユ大のフルイを通す。45℃で乾燥させた
顆粒物を再び同じフルイを通し、そしてステアリン酸マ
グネシウムの指定量と混合する。錠剤を混合物から圧縮
する。

錠剤の重量： 300mg パンチ:10mm、 平板 例Ｘ 75mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む被覆錠剤 １錠剤コア中の成分： 活性物質 75.0mg リン酸カルシウム 93.0mg コーンスターチ 35.5mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 230.0mg 製 造： 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
および指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合
する。およそ13mm直径の圧縮錠剤を打錠機でつくり、次
にこれらを適当な装置内で1.5mmメツシユ大のフルイを
通し、そして残りのステアリン酸マグネシウムと混合す
る。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の型の錠剤とす
る。

コアの重量： 230mg パンチ： 9mm、 凸面。

こうしてつくつた錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。完成した
外皮で被覆した錠剤をミツロウで磨く。

被覆錠剤の重量： 245mg 明らかに、一般式Ｉなる他のすべての化合物を、上記の
ガレン製剤中の活性物質として用いてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルミン ヘツケル ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，ラムパ ルテルベグ １ (72)発明者 ヨゼフ ニツクル ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，シルケ ルストラーセ ８ (72)発明者 エリツヒ ミユーラー ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，タルフ エルストラーセ 34 (72)発明者 ベルトルド ナール ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，オベレ アウ ５ (72)発明者 ライナー ジンマーマン ドイツ連邦共和国ミツテルビベラツハ，ラ ウレンビユールストラーセ 17 (72)発明者 ヨハネス ヴイゼンバーガー ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，ヘイド ンベグ ５ (56)参考文献 特開 昭56−10189（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−134485（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中R₁は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表わ
   し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
   換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
   ６個の炭素原子を含むアルキル基、５〜７個の炭素原子
   を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニルもしくは
   ベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
   換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
   ６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５〜７個の炭素
   原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって２〜８個
   の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表わす）
   で表わされる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリ
   ミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびその酸付加塩。
2. 【請求項２】R₁が特許請求の範囲第１項の定義と同じで
   あり、 R₂が水素原子、アリル基又は１〜４個の炭素原子を含む
   アルキル基を表わし、 R₃が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基又はアリル、
   シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、２−ヒドロキシ
   エチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルもしくは３−ヒ
   ドロキシ−ｎ−プロピル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロリジ
   ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘプタ
   メチレンイミノ基を表わす特許請求の範囲第１項の化合
   物。
3. 【請求項３】R₁がメチル基を表わし、 R₂が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 R₃が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わすか、
   又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロリジ
   ノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を表わ
   す特許請求の範囲第１項の化合物。
4. 【請求項４】R₁がメチル基を表わし、そして R₂とR₃がそれらの間の窒素原子と一緒になってジメチル
   アミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノもし
   くはヘキサメチレンイミノ基を表わす特許請求の範囲第
   １項の化合物。
5. 【請求項５】８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピ
   ロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジンである特
   許請求の範囲第１項の化合物。
6. 【請求項６】生理学上相容れる無機もしくは有機酸との
   酸付加塩である特許請求の範囲第１項から５項までのい
   ずれか１つの化合物。
7. 【請求項７】一般式 （式中R₁は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表わ
   し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
   換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
   ６個の炭素原子を含むアルキル基、５〜７個の炭素原子
   を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニルもしくは
   ベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
   換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
   ６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５〜７個の炭素
   原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって２〜８個
   の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表わす）
   で表わされる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリ
   ミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン化合物またはその生理学
   上相容れる酸付加塩、ならびに１種もしくは２種以上の
   不活性担体および（又は）希釈剤を含有する腫瘍転移抑
   制剤。