JPS61140585A - 新規プテリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １７Ｂ−Ａ−２，９４０，９７２は、価値ある薬理学的
性質、即ち冠拡張効果、鎮静、解熱および鎮痛効果を有
する置換プテリジンを既に記載−している。

一般式（１） の新規プテリジンおよびそれらの酸付加塩が価値ある性
質を有することが今や発見された。

Ｒ２がＮ−ホルミル−ピペラジノ基を示すとき、それら
は価値ある薬理学的性質、より物足的には抗血栓および
転移阻害効果そして腫瘍生育の阻害効果を有するＲ２が
ピペラジノ基を示す一般式Ｉのプテリジンおよびそれら
の酸付加塩、特に無機または有機酸との生理学的に受容
しうる酸付加塩の製造のだめの価値ある中間体生成物で
ある。

上記一般式Ｉにおいて、 Ｒ２はピペラジノまたはＮ−ホルミル−ピペラジノ基を
示し、 Ｒ４はジアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ
−アルキル−フェニルアルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド
チオモルホリノ、チアプリジノまたは１−オキシドチア
テリジノ基を示し、Ｒ６は水素原子、あるいはアルキル
またはフェニル基を示し、そして、 Ｒフはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルア
ルキルアミノ、Ｎ−アルキルーフエ、ニルアルキルアミ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オ
キシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示し、上記
基Ｒ４、Ｒ６およびＲ９において各アルキル部分は炭素
原子１から６個までを含有しえ、そして同時に基Ｒ４お
よびＲ９において炭素原子２または６個を有する１方ま
たは両方のアルキル基は２または６位においてヒドロキ
シ基により置換しうる。

従って、本発明は、中間体生成物として適当な上記一般
式■の新規２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ）プテリジ
ンおよびそれらの酸付加塩、ならびに上記一般式Ｉの新
規２−ピペラジノ−プテリジンおよびそれらの酸付加塩
、特に無機または有機酸とのそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩、それらの製造法、ならび釦それら化合物
を含有す　゛る医薬組成物に関する。

上記基Ｒ２、ＲいＲ６およびＲ６につき与えた定着の例
として、 Ｒ２はピペラジノまたはＮ−ホルミル−ピペラジノ基を
示しえ、 Ｒ４はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジインプロピ
ルアミノ、ジインプロピルアミノ、Ｎ−メチル−エチル
アミノ、Ｎ−エテル−ｎ　−ｆロピルアミノ、ベンジル
アミノ、Ｗ−メチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ベ
ンジルアミノ、Ｎ　−ｎ−プロピル−ベンジルアミノ、
１−フェニルエチルアミン、２−フェニルエチルアミノ
、６−フェニルゾロビルアミノ、Ｎ−メｆルー１−フェ
ニルエチルアミノ、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルア
ミノ、Ｎ−エチル−６−フェニルゾロビルアミノ、ビス
（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、ビス（２−ヒドロ
キシ−ｎ−プロピル）−アミノ、ビス（６−ヒドロキシ
インプロぎル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒｐロキシエチ＃
）−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル
−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−エチル−２−ヒド
ロキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−２−？−）’０−’
Ｐ”　　ｎ−プロピルアミン、Ｎ−インゾロビル−２−
ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ベンジルアミノ、ピロリジノ、ぎベリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、１−オキシ−チオモルホリノ、チ
アシリジノまたは１−オキシダチアプリジノ基を示しえ
、 Ｒ６は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イン
プロピルまたはフェニル基を示しえ、そして、 Ｒ７はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ
、Ｎ−メチル−エチルアミノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピ
ルアミン、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−エチル−ベンジルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−
ベンジ／Ｉ／　７　ミノ、１−フェニルエテルアミノ、
２−フェニルエチルアミノ、３−７二二ルゾロビルアミ
入Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミノ、Ｎ−エチル
−２−フェニルエテルアミノ、Ｎ−エチル−６−フェニ
ルゾロビルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−
ヒＶロキシーｎ−プロピルアミノ、３−ヒーロキシーｎ
−プロピルアミノ、２−ヒドロキシインプロぎルアミノ
、ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、ビス（２−
ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−アミノ、ビス（６−ヒド
ロキシインプロピル）−アミノ、Ｒ−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ヒＶロキシーｎ−プロピルアミノ、Ｎ−
メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−エチル−２
−ヒドロキシエチルアミノ、Ｈ−メチル−２−ヒｒロキ
シーｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソｆａピルー２−ヒド
ロキシーエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−ベンジルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、１−オキシドチオモルホリノ、チアｆ　１７ジ
ノ、１−オキシダチアプリジノまたはピペラジノ基を示
しうる。

上記一般式■の好ましい化合物は、 Ｒ２がピペラジノ基を示し、 Ｒ４がジメチルアミノ、Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、ベンジル
アミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド
チオモルホリノ、チアシリジノまたは１−オキシＰチア
シリジノ基を示し、 Ｒ６が水素原子、あるいはメチルまたはフェニル基を示
し、そして、 Ｒ９がジメチルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルア
ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−
オキシドチオモルホリノ、またはぎペラジノ基を示す化
合物、およびそれらの酸付加塩、特にそれらの生理学的
に受容しうる酸付加塩である。

しかしながら、上記一般式■の特に好ましい化合物は、
Ｒ２およびＲ６が上記の如く限定され、Ｒ４がピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オ
キシドチオモルホリノまたはＮ−メチル−２−ヒドロキ
シエチルアミノ基を示し、そして、 Ｒフがジメチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−
ベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは１
−オキシドチオモルホリノ基を示す化合物である。

本発明に従えば、本新規化合物は次の方法により得られ
る： ａ）一般式（ｌ［） Ｒ４ 〔式中、 Ｒ４およびＲ６は上記に限定した如くであり、基ｚ２ま
たはｚ７の１つは親核的に交換しうる基、たとえば塩素
または臭素原子のようなハロゲン原子を示し、そして他
の基ｚ２またはｚ７／Ｉ′ｉ上記Ｒ２またはＲ７につき
与えた意味を有し、あるいは、もしもＲ２およびＲ，が
同じ意味を有する一般式Ｉの化合物が製造されるならば
、それはまた親核的に交換しうる基、たとえば塩素また
は臭素原子のようなハロゲン原子を示しうる〕の化合物
を、一般式（ＩＩＩ） Ｈ−ｘ、　　　　（ＩＩＩ） 〔式中、 Ｘは上記Ｒ２ｔたはＲ７につき与えた意味を有し、また
は加水分解的に除去しうる保護基により保護されたピペ
ラジノ基を示す〕のアミンと反応させ、そしてもしも必
要ならば引続いて使用した保護基があれば開裂する。

反応は、溶媒たとえばテトラヒＶロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシＶまたはジ
メチルグリコールエーテル中、０から１５０℃までの間
の温度、好ましくは室温から使用した溶媒の沸騰温度ま
での間の温度において、あるいは熔融において、便宜に
行われる。酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジンを使用するのが有利である。

保護基の開裂は、もしも必要ならば、酸たとえば塩酸ま
たは硫酸の存在において、または塩基たとえば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムの存在忙おいて、好まし
くは水性溶媒たとえばメタノール／水、エタノール／水
またはジオキサン／水中、使用した溶媒の沸騰温度まで
の温度において、加水分解的に行われる。使用した保護
基はまた、もしも過剰の一般式■のアミンが使用される
ならば、反応の間に同時に開裂しうる。

ｂ）　　Ｒ，が１−オキシｒチオモルホリノまたは１−
オキシＶチアプリジノ基を示し、および（または）　Ｒ
７が１−オキシドチオモルホリノ基を示す一般式Ｉの化
合物を製造するためには、一般式印〔式中、 Ｒ２およびＲ６は上記に限定した如くであり、Ｒ，／お
よびＲ，ｌは上記にＲ４およびＲ，ＶＣつき与えた意味
を有するが、基Ｒ，／またはＲゲの少くとも１つはチオ
モルホリノ基を示さなければならず、あるいはＲ４′は
またチア・戸すジノ基を示さなければならない〕の化合
物の酸化。

酸化は、好ましくは、１溶媒または溶媒混合物、たとえ
ば水、水／ピリジン、アセトン、氷酢酸、メチレンクロ
ライド、ジオキサン、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中
、適当には使用した酸化剤に依存し、０から１５０℃ま
での間の温度において行われる。

酸化は、好ましくは、当量の酸化剤を使用して、たとえ
ば氷酢酸、トリフ／Ｉ／オロ酢酸またはギ酸中、０から
２０℃までにおいて、あるいはアセトン中、０から６０
℃までにおいて過酸化水素で、氷酢酸またはトリフ、／
Ｉ／オロ酢酸中、０から５０℃までにおいて過酸たとえ
ば過ギ酸で、あるいはメチレンクロライＶまたはクロロ
ホルム中、０から６０℃までにおいて、ｍ−クロロ過安
息香酸で、ジオキサンまたはエタノール中、８０から１
００℃までにおいて、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで、氷
酢酸または水性酢酸中、臭素で、エタノール中、Ｎ−プ
ロモサクシンイミドで、水性ピリジン中、０から５０℃
までにおいて、ヨウ−ベンデジクロライドで、氷酢酸中
、０から２０℃までにおいて、硝酸で、および氷酢酸中
またはアセトン中、Ｏから２０℃までにおいて、クロム
酸で行われる。

本発明に従い得られる化合物は、それらの酸付加塩、特
に無機または有機酸とのそれらの生理学的忙受容しうる
塩に変換することができる。運車な酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸および７マール酸である。

出発物質として使用される一般式Ｈから■までの化合物
は、大部分既に知られているかまたはＵＳ−Ａ−２９４
０９２２中に記載された方法（例ＡからＤまで参照）に
より得られうる。

先ＫｌｔＩＩＣ述べた如く、Ｒ２がピペラジノ基を示す
一般式Ｉの新規化合物およびそれらの酸付加塩、特に無
機または有機酸とのそれらの生理学的に受容しうる酸付
加塩は、価値ある薬理学的性質、特に抗血栓および転移
阻害効果、ならびにホスホジェステラーゼおよび腫瘍生
長に対する阻害効果を有する。

たとえば、次の化合物： Ａ−４，７−ジモルホリノー６−フェニルー２−ピペラ
ジノ−プテリジン、 Ｂ−４−モルホリノ−７−（１−オキシルチオモルホリ
ノ）−２−ピペラジノ−６−フェニル−プテリジン、 ｃ−７−ペンシルアミノ−６−フェニル−２−ピペラジ
ノ−４−チオモルホリノーゾテリジン、Ｄ＝７−ジメチ
ルアミン−６−フェニル−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−プテリジン、および、Ｅ冨７−ベンジルアミノ−
４−（Ｎ−メチル−２′−ヒＶロキシエチルアミノ）−
２−ピペラジノ−ブチリジン を、インビトロにおける腫瘍細胞および人血小板のホス
ホジェステラーゼ（ＰＤＫ　）に対するそれらの阻害効
果につき、ペツヒ（Ｐ”ｏｃｈ　）等により記載され丸
方法〔ナクニンシュミーｐベルゲス・アーチ・７アルマ
ク（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒ
ｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｋ、　）、２６８．２７２〜２９１　（１
９７１）、参照〕を使用して、次のように試験した：ａ
）酵素の取得： ホスホジェステラーゼは、マウスのＢＩ３黒色腫組織か
ら、ホモジナイズした組織を、ｓ、ｏ　ｏ　ｏ　ｘ　、
ｐで遠心分離（１５５分間、４℃）することにより得た
。組織は、繰返し凍結および解凍、ならびにポツタ＝−
エルビーヒエム（Ｐｏｔｔｅｒ　−１１ｖｅｈｊｅｍ　
）　Ｋ従うホモジナイズ化により、あるいは超音波を使
用することにより、ホモジナイズした。ＰＢＤ　ｆ含有
するホモジナイズした上澄液は数パッチに分割し、そし
て−２５℃で強く凍結した。

ホスホジェステラーゼは、人血小板から、同様の方法で
得た。

ｂ）　　ｐ：ｏｍ阻害の決定（ｐｎＢ検定）：試験物質
により生じるＰＤＢ阻害は、基質としてｌ　ｍａｍｏｒ
の３Ｈ−ｃＡＭＰを使用して決定した。ＦＤＰ阻害は、
試験物質なしの対照との比較において、３Ｈ−ＡＭＰを
形成する物質３Ｈ−ｃＡＭＰの分解を測定することによ
り決定した。

形成した３Ｈ−ＡＭＰは、残留した３Ｈ−ｃＡＭＰから
硫酸亜鉛および水酸化バリウムを使用する沈澱形成によ
り分離した。

ＸＣ３ｏ、即ちＰＤＰ活性を５０％阻害する濃度は、線
状回帰分析により計算した。

ＰＤＥ阻害（ｍｃｍｏ１／ＩｔＫおける工０ｓｏ）物質
　　　　　血小板　　　Ｂ１６腫瘍細胞Ａ　　　　　　
　Ｏ，５４４，３ Ｂ　　　　　　　２．２　　　　　３．１０　　　　　
　０．５　　　　　０．０９６Ｄ　　　　　　　５．６
　　　　　０．７８１ｉｔ　　　　　　　３，７　　　
　　８．３急性毒性 試験化合物の近似急性毒性を、指標として、マウス１０
匹の群忙対し、１回用量の経口投与後に、決定した（観
察期間＝１４日間）： 物質　　　　　　近似急性毒性 ｈ　　　＞２５０Ｉ＃９（動物５匹のうち死亡０）ａ　
　　＞２５０Ｍ９（動物５匹のうチ死亡０）Ｄ　　　＞
２５０〜　（動物５匹のうち死亡０）Ｋ　　　＞２５０
１１９（動物５匹のうち死亡０）Ｒ２がピペラジノ基を
示す本発明に従い製造される一般式Ｉの新規化合物、お
よびそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩は、それら
の上記薬理学的性質の見地において、血栓塞栓性疾病・
たとえば冠梗塞、脳梗塞、いわゆる一過性虚血侵襲、−
過性黒内障の予防、動脈硬化の防止、ならびに転移の防
止および腫瘍生育の阻害につき、適当である。

それらの効果を達成するために必要とされる用量は、便
宜には０．１から４■／ｋｇ体重まで、好ましくは０．
２から６■／ゆ体重まで、１日２から４回までである。

このために、随意に他の活性物質と一緒で、Ｒ２がピペ
ラジノ基を示す本発明に従い製造される一般式■の化合
物、および無機または有機酸でのそれらの生理学的に受
容しうる酸付加塩は、通常のガレン製剤、たとえば裸（
ｐｌａｉｎ）または被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、懸
濁剤、滴剤、アンプル剤、シロップ剤または坐剤を形成
させるために、１種もしくはそれ以上の不活性な通常の
担体および（または）希釈剤、たとえばコーンスターチ
、乳糖、クルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、ポリビニールピロリＰン、クエン酸、酒
石酸、水、水／エタノール、水／クリセロール、水／ソ
ルビトール、非イオン性界面活性剤たとえばポリオキシ
エチレンの脂肪酸エステル、水−ポリエチレングリコー
ル、プロピレンクリコール、セトステアリルアルコール
、カルボキシメチルセルロース、あるいハ脂肪性物質た
とえば硬脂肪、あるいはそれらの適当な混合物と組合せ
うる。

以下の実施例は、本発明を説明することを意図するもの
である： 例ム ２．７−ジクロロ−４−モルホリノ−プテリジン２．４
．７−）リクロロープテリジン７．０５１（０，０３ｍ
ｏｌ）をりｏｏホルム１００ｄに溶かし、そして５℃に
おいて水５〇−中の炭酸水素カリウム３−０１１　（０
−Ｃ１５ｍｏｌ　）の溶液と混合スル。ライでクロロホ
ルム５０ｄ中のそルホリン２．６２　、！ｉ’（０，０
３ｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を室温で４５分間攪
拌する。有機層をついで分離し一硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして真空中で濃縮する。

残渣をエタノールから再結晶する。

収量：　７．４．５’　（理論量の８６％　’）、融点
：１８７〜１８８℃。

以下の化合物が、例Ａと同様にして得られる：２．７−
ジクロロ−４−ピペリジノ−プテリジン収率：理論量の
６７Ｔｏ。

融点：１５２〜１５４℃（エタノール）。

２．７−ジクロロ−４−ベンジルアミノ−プテリジン 収率：理論量の７５％、 融点：１５０〜１５２℃（メタノール）。

２．７−ジクロロ−４−（１−オキシ−チオモルホリノ
）−プテリジン 収率：理論量の６５％。

融点＝２６０〜２３５℃。

２、　７−シクｏｏ−４−（Ｎ　−）ｌｆｋ−２’−ヒ
Ｐロキシエチルアミノ）−プテリジン 収率：理論量の７４％、 融点：１７８〜１８０℃。

２．７−ジクロロ−４−ジェタノールアミノ−プテリジ
ン 収率：理論量の７１％、 融点＝１７６〜１７４℃（エタノール）。

２、　７−ジクロロ−６−メチル−７−モルホリノ−プ
テリジン 収率：理論量の７５チ、 融点＝２６０〜２３２℃（エタノール）。

例Ｂ ２．４．７−）リクロロ−６−フェニルーゾテリジン３
５−５　Ｊｉ’　（０，１１４ｍｏｌ）をアセトン５０
０ｄＫ溶かし、そして水１２０Ｍ中の炭酸水素ナトリウ
ム１１．５．Ｆ　（０，１３ｍｏ１）と混合する。

ついでチオモルホリン１１．８ｇ（０，１１４ｍｏ１）
の溶液を加え、そして生成した混合物を室温で４５分間
攪拌する。この溶液を水２１中に注入し、得られた沈澱
を採取し、そしてエチレンクロライドから再結晶する。

収量：６６ＥＣ理論量の８４％）、 融点＝２２５〜２２７℃。

以下の化合物が、例Ｂと同様にして得られる＝２．７−
ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）−６−
フェニル−プテリジン 収率：理論量の８８１ 融点：２２２〜２２４℃。

２．７−ジクロロ−４−モルホリノ−６−７エニループ
テリジン 収率：理論量の７８１ 融点：１９８〜２０１℃。

２．７−ジクロロ−６−フェニル−４−ビペリジノーゾ
テリジン 収率：理論量の６９１ 融点＝１６８〜１７０℃（酢酸エチル）。

２．７−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−６−フェニル
−プテリジン 収率：理論量の７７チ、 融点＝２６６〜２６８℃（エチレンクロライド）。

２．７−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−２′−ヒドロキ
シエチルアミン）−６−フェニル−プテリジン 収率：理論量の７６％、 融点＝１６２〜１６４℃（エタノール）。

２．７−ジクｐロー４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ
）−６−フェニル−プテリジン 収率：理論量の５９チ、 融点：１４１〜１４６℃（エタノール／ジオキサン）。

２．７−ジクロロ−６−フェニル−４−ピロリジノ−プ
テリジン 収率二理論量の８１１ 融点＝１９９〜２００℃（酢酸エチル）。

２．７−ジクロロ−６−フェニル−４−チア１戸リジノ
ーすテリジン 収率：理論量の８２係、 融点：１６９〜１７１℃（酢酸エチル）。

例Ｃ ６−フェニル−４−チオモルホリノ−プテリジンジオキ
サン１０ｄ中のＮ−ホルミル−ピペラジン５．５．ＳＦ
　（０，０４８ｍｏ１’）を、ジオキサン１００ゴ中の
２．７−ジクロロ−６−フェニル−４−？オモルホリノ
ーゾテリジン７−６１　（０−０２ｍｏｌ　）の溶液に
加え、そして混合物を４０℃で１時間攪拌する。反応混
合物をついで水６００ｄに加え、沈澱を吸引濾過し、そ
して酢酸エチルで浸出する。。

収率：理論量の８８俤、 融点＝２２６〜２２６℃。

以下の化合物が、例Ｃと同様にして得られるニア−クロ
ロ−４−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（１−オキ
シドチオモルホリノ）−６−フエニルーゾテリジン 収率：理論量の９０チ、 融点：２６０℃（分解）。

７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−６−フェニル−プテリジン収率：理論量の９
０１ 融点：２４７℃（分解）。

７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−フ
ェニル−４−Ｖｐペリジノープテリジン収率：理論量の
６６６、 融点：２１０〜２１６℃（酢酸エチル）。

７−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−（Ｎ−ホルミル
ぎペラジノ）−６−フエニルーゾテリジン収率：理論量
の８９チ、 融点：２３２〜２６４℃（酢酸エチル）。

７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（
Ｎ−メチル−２′−ヒドロキシエチルアミン）−６−フ
ェニル−プテリジン 収率：理論量の８６俤、 融点＝１７０℃から湿潤。

７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（
Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ブチリ
ジン 収率：理論量の６６チ、 融点：１４６〜１４５℃（酢酸エチル）。

７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−フ
ェニル−４−ピロリジノープテリジン収率：理論量の６
０チ、 融点＝２１０℃（分解）。

７−クロｃＩ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−
フェニル−４−チアプリシノープテリジン収率：理論量
の８２チ、 融点＝１８０〜１９０℃（酢酸エチル）。

例Ｄ ン７．４　、！ｉ’　（０−０２５ｍｏｌ　）をメチレ
ンクロライＰ１５０ゴに溶かし、そしてモルホリン４．
４Ｉ（０，０５ｍｏｌ　）と４０℃で１５分間攪拌する
。混合物をついで冷却し、水２００１１１７と混合し、
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空中で蒸発により濃縮する。残渣をエタノールから再結
晶する。

収率：理論量の５７％、 融点：２５６〜２５５℃。

以下の化合物が、例りと同様にして得られるニア−ベン
ジルアミノ−２−クロロ−４−ピペリジノ−プテリジン 収率：理論量の９４％。

融点：２２０〜２２２℃（ジオキサン）。

７−ベンジルアミノ−２−クロロ−７−（１−オキシド
チオモルホリノ）−ゾテリジン 収率：理論量の４５１、 融点：２６４〜２６５℃（エタノール）。

７−ペンシルアミノ−２−クロロ−４−（１−オキシド
チオモルホリノ）−ゾテリジン 収率：理論量の６５チ、 融点＝２６９〜２４０℃（ジオキサン／エタノール）。

２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−２′−ヒｒロキシエチ
ルアミノ）−７−モルホリノーゾテリジン収率：理論量
の７４１ 融点：１９０〜１９２℃。

７−ベンジルアミノ−２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−
２′−ヒＶロキシエチルアミノ）−プテリジン 収率：ｍ論量の６６Ｔｏ。

融点：１６９〜１７０℃。

２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−２′−ヒｒロキシエチ
ルアミノ）−７−チオモルホリノ−プテリジン 収率：理論量のａＯ＊。

融点＝２１４〜２１５℃。

７−ベンジルアミノ−２−クロロ−４−ジェタノールア
ミノ−ブチリジン 収率：理論量の７９１ 融点＝１８８〜１８９℃（ジオキサン）。

２−クロロ−４−ジエタノールアミノー７−モルホリノ
ーゾテリジン 収率二層論量の７４チ、 融点：１９７〜１９９℃（エタノール）。

２−クロロ−６−メチル−４，７−ジモルホリノープテ
リジン 収率：理論量の２９チ、 融点＝１９５〜２００℃。

２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノ−７−チオモ
ルホリノ−プテリジン 収率二層論量の２７チ、 融点：１５０〜１５５℃。

例１ ジン ２−クロロ−４，７−ジモルホリノーゾテリジン４．２
１　（０，０１２５ｍｏｌ　）をジメチルス／ｌ／　ｙ
ｈ　キサイｒ２００−に溶かし、そして無水ピペラジン
１０．８ｇ（０，１２５ｍｏｌ　）の溶液と室温で１時
間攪拌する。ついで水１１を加え、そして混合物をメチ
レンクロライド１００−で２回抽出する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして遠心分離により濃縮する
。残渣をエーテルで洗浄する。

収率：理論量の８５チ、 融点＝２５７〜２５９℃（分解） 元素分析値： 計算値：０５５．９．Ｉｔ　　Ｈ６，７８Ｎ２４．００
測定値：　　５６．２６　　Ｈ６，９０Ｎ２３．ＯＯλ
ｍ＆工（エタノール）：　３００．２７９．２４８　ｎ
ｍ例　　２ ７−ベンジルアミノ−２−ピペラジノ−４−ピ４７−ベ
ンジルアミノー２−クロロ−４−ヒ４　リジノープテリ
ジン５．３＃　（Ｃｌ−０１５ｍｏ１）をクロロホルム
２５［］ｍＫ溶かし、そしてピペラジン１０−３Ｊｉ’
　（０−１２ｍｏ１）の溶液と還流する。２時間後に混
合物を水２００１１１で抽出し、そして有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして真空中蒸発により濃縮する
。残渣をジオキサンから再結晶する。

収車：理論量の７９俤、 融点：１８５〜１８８℃ 元素分析値： 計算値：０６５．５５　　Ｈ６，９８Ｎ２７．７０測定
値：　　６５．２１　　７．５５　　２７．４６λｍＡ
！　（エタノ−／Ｉ／）：＋７０．２８０．２４２　ｎ
ｍ例　　６ ４−ベンジルアミノ−２−クロロ−７−（１−オキシド
チオモルホリノ）−プテリジンおよびピペラジンから、
例２と同様にして製造した。

収率：理論量の８５チ、 融点：１９０〜１９２℃（メタノール）元素分析値： 計算値：　（！５７．５１　　Ｈ５，９８Ｎ２５．５５
　　Ｓ７．５１６．１２ 測定値：　　５７．３５　　＃４！４　２５．２９　７
．２４λｍａ！　（エタノ−／Ｉ／）：３７５．２７５
．２４７　ｎｍ例４ ７−ベンジルアミノ−２−クロロ−４−（１−オキシド
チオモルホリノ）プテリジｙおよびピペラジンから、例
２と同様にして製造した。

収率：理論量の９０チ、 融点＝２５９〜２６１℃ 元素分析値： 計算値：　Ｃ５７，５２Ｈ５，４８Ｎ２５．５５　８７
．３１測定値：　　５７．４６　５．８４　２５．’６
０　７．６６λｍａ！　（エタノール）：６７５．２８
６．２４７　ｎｍ例　　５ ２−クロロ−４（Ｎ−メチル−２′−ヒｒロキシエチル
アミノ）−７−モルホリノ−プテリジンおよびピペラジ
ンから、例２と同様にして製造した。

収率：理論量の７８チ、 融点：１７２〜１７４℃ 元素分析値： 計算値：ｃ５４．５３　　Ｈ７，００Ｎ２９．９５測定
値：　　５４．６Ｂ　　　７．４０　　２９．６４λｍ
ａ！　（エタノール）：３８４．２７８．２４７　ｎｍ
例　　６ リジン ７−ベンジルアミノ−２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−
２′−ヒＰロキシエチルアミノ）−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例２と同様にして製造した。

収率：理論量の７０１ 融点：２２０〜２２２℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ６０，８４Ｈ６，６４Ｎ２８．４１測定値：
　　６１．０３　　６．４５　　２８．１２λｍ！　（
エタノール）：３７２．２７７．２４５　ｎｍ例　　７ ジン ２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−２′−とげロキシエチ
ルアミノ）−７−チオモルホリノ−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例２と同様にして製造した。

収率：理論量の６５チ、 融点＝１７５〜１７７℃ 計算値：　０５２．２８　　Ｈ６，７１Ｎ２８．７ＯＳ
８．２１測定値：　　５２．０．６　６．４４　２８．
４２　８．３５λｍａＸ　（エタノール）：３８４．２
７８．２４７　ｎｍ例　　８ 収率：理論量の７６１ 融点：２０６〜２０８”Ｃ 元素分析値： 計算値：Ｈ５９，４２Ｈ６，６５Ｎ２６．４０測定値：
　　５９．２４　　６．７６　　２６．２４λｍａ！　
（エタノール）：３７２．２７８．２４５　ｎｍ例　　
９ ２−クロロ−４−ジェタノールアミノ−７−モルホリノ
−プテリジンおよびピペラジンから、例２と同様にして
製造した。

収率二理論量の６２チ、 融点＝１８７〜１９５℃ 元素分析値： 計算値：０５５．４６　　Ｈ６，９８Ｎ２７．７０測定
値：　　５３．１１　　６．９４　　２７．５３λｍｌ
！ＬＸ　（エタノール）：６８２．２７８．２４７　ｎ
ｍ例１０ ノープテリジンおよびピペラジンから、例２と同様にし
て製造した。

収率：理論量の６６１ 融点＝１８０〜１８５℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ！５６．９８　　Ｈ７，０５Ｎ２７．９８測
定値：　　５６．７Ｂ　　　６．７８　　２７．７０λ
ｍａｘ　（エタノール）：３８２．２７９．２４８　ｎ
ｌｎ例１１ −チオモルホリノープテリジンおよびビペラゾ／から、
例２と同様にして製造した。

収率：理論量の５８チ、 融点：１８５〜１８８℃ 元素分析値： 計算値：　０５４．７７　　Ｈ６，７８Ｎ２６．９０　
８７．７０測定値：　　５４．９９　７．０５　２６．
６９　７．９３λｍＳＬ！　（エタノール）：　５８２
．２８０．２４７　ｎｍ例１２ ４−（Ｎ−／？ルー２′−ヒＶロキシエチルアミノ）−
７−チオモルホリノ−２−ピペラジノーゾテリジン２．
９２．９をメチレンクロライｌＦ５０１Ｍに溶かし、そ
してｍ−クロロ過安息香酸１．７２　、！９の溶液と室
温で２時間攪拌する。混合物をついで遠心分離により濃
縮し、モして残渣をエーテルで洗浄する。残渣を少量の
水に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
なし、ついでメチレンクゆライドで抽出する。有機層を
乾燥し、そして遠心分離により濃縮する。

収量：　１．１．９　（理論量の６６％）、融点＝２２
６〜２２６℃ 元素分析値二 計算値”、０５０．２５　　Ｈ６，４５８７，８８測定
値：　　４９，９３　　６．４２　　８．０３λｍａ！
　（エタノール）：３８６．２７８．２４５　ｎｍ例１
６ テリジン ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−フ
ェニル−４−チオモルホリノーゾテリジ７５．２１　（
７ｍｍｏｌ）を、ゾオキサン１５Ｍ中のベンジルアミン
２．２１　（２１ｍｍｏｌ）と還流する。

６時間後に１溶媒を真空中で除去し、そして油状の残渣
を水１００―中に注入する。沈澱した生成物を採取し、
乾燥し、そして短いシリカールカラム上、酢酸エチル／
メタノール（１５：１）でクロマトグラフィする。物質
をついで酢酸エチルから再結晶する。

収藁：理論量の８０％、 融点：２１８〜２２１℃。

以下の化合物が、例１６と同様にして得られる＝２−（
Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−（Ｎ−メチル−２′−
ヒドロキシエチルアミノ）−６−７エ二ルー４−チオモ
ルホリノ−プテリジン収＊：理論量の５５優、 融点：１３０℃から湿潤（酢酸エチル）。

２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−モルホリノ−７
−（１−オキシドチオモルホリノ）−６−フェニル−プ
テリジン 収車：理論量の５０％、 融点：２５０〜２５２℃（水）。

２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（Ｎ−メチル−
２′−ヒドロキシエチルアミノ）−７−モルホリノ−６
−フエニルーゾテリジン 収率：理論量の８０％１ 、　　融点：１６５〜１７５℃。

２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−（Ｎ−メチル−
ベンジルアミノ）−４−（Ｎ−メチル−２′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−６−フェニル−プテリジン 収率：理論量の８０％、 融点：１６５〜１５５℃。

２−（Ｎ−ホルミルぎペラジノ’）−４−（Ｎ−メチル
−２′−ヒドロキシエチルアミノ）−７−チオモルホリ
ノ−６−フエニルーゾテリジン収率：理論量の８０俤、 融点：１５５℃から湿潤。

４．７−ジー（Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−２−（
Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−フエニルーゾテリジン 収率：理論量の５０係、 融点：５０〜７０℃ ７−ジメテルアミノー２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）
−４−（Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−６−フエニル
ーゾテリジン 収率：理論量の９０チ、 融点＝９０℃から湿潤。

２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）　−’４−　（Ｎ−メ
チル−ベンジルアミノ）−７−モルホリノ−６−フエニ
ルーゾテリジン 収率：理論量の８０チ、 融点：４０℃から湿潤。

例１４ ７−ベンジルアミノ−２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ
）−６−フェニル−４−チオモルホリノ−プテリジン１
．５８Ｊｉｌ　（３ｍｍｏｌ　）を、１０９に塩酸１５
−と６０分間還流する。冷却した後、溶液を炭酸カリウ
ム水溶液と混合し、そして生成物をクロロホルムで抽出
する。有機層を真空中蒸発により濃縮し、そして生成物
をシリカＣＶカラム上、メタノール／濃アンモニア８０
：１でクロマトグラフィする。

収量：　０．８．９　（理論量の５４係）、融点＝１１
５〜１３０℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ６５，０５Ｈ６，０６Ｎ２２．４７測定値：
　　６５．２０　　６．２２　　２２．０７λｍａ！（
エタノール）１８６．２９２．２４８　ｎｕｎ例１５ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−（Ｎ−メチル−
２′−ヒドロキシエチルアミノ）−６−７二二ルー４−
チオモルホリノ−プテリジンから、例１４と同様にして
製造した。

収率：理論量の５２チ、 融点ニア０℃から湿潤 元素分析値： 計算値：ａ５９．２０　　Ｈ６，４８Ｎ２４．０２測定
値：　　５９．４４　　６．２２　　２５．８５λｍａ
工（エタノール）：４００＼　２９７．２５８　ｎｍ例
１６ ジン ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）’−４−モルホリノ−
７−（１−オキシドチオモルホリノ）−６−フェニル７
プテリジンから、例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の４６％、 融点：１９６〜１９９℃ 元素分析値： 計算値：　Ｃｕ２Ｓ、２８　　Ｈ６，１１Ｎ２２．６６
　８６．４８測定値：　　５７．９６６．３１　　２２
．７２　６．４４λｍａＸ　（エタノール）：４００．
２９５．２５８　ｎｍ例１７ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（Ｎ−メチル−
２′−ヒドロキシエチルアミノ）−７−モルホリノ−６
−フエニルーゾテリジンから、例１４と同様にして製造
した。

収率：理論量の６１％、 融点：９０℃から湿潤 元素分析値： 計算値：Ｃ６１，３０Ｈ６，７１Ｎ２４．８７測定値：
　　６１．５２　　６゜７３　　２４．７５λｍａｘ　
（エタノール）：５９８．２９６．２５８　ｎｍ例１８ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−（Ｎ−メチル−
ベンジルアミノ）−４−（Ｎ−メチル−２′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−６−フエニルーゾテリジンから、例
１４と同様にして製造した。

収率：理論量の１９５Ｌ 融点二８０〜１１０℃ 元素分析値： 計算値：０６６．９１　　Ｈ６，６６Ｎ２５．１５測定
値：　　６６．８０　　６．５８　　２２．７０λ工、
工（エタノール）：３９５．２９４．２５８　ｎｍ例１
９ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（Ｍ　−メチル
−２′−ヒドロキシエチルアミノ）−６−７二二ルー７
−チオ 例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の１３チ、 融点＝１００〜１４０℃ 元素分析値： 計算値：０５９．２０　　Ｈ６．４８　　Ｎ２４．０２
　　。

測定値：　　５９，６６　　　６．４５　　　２３．７
４λｍａ！　（エタノール）：３９８、２９６、２　５
　８　ｎｍ例２０ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４．７・−ビス−（
Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−６−フェニル−プテリ
ジンから、例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の５６チ、 融点：樹脂様生成物 元素分析値： 計算値：ａ７２．４７　　１１６．４６　　Ｎ２１．１
２測定値：　　７２，６０　　　６．６２　　　２０．
９０λｍＡ！　（エタノール）：！１９８、２９４、２
　５　８　ｎｍ例２１ テリジン ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−シメチルアミン
ー４−（Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−６−フェニル
７プテリジンから、例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の６９％、 融点＝１２９〜１５２℃（酢酸エチル）元素分析値： 計算値：０６Ｂ．６９　　Ｈ６．６５　　Ｎ２４．６５
測定値：　　６８．８４　　　６．８１　　　２４．３
７λｍａｘ　（エタノール）：３９６、２９４．、２　
５　８　ｎｍ例２２ ホリ／　−　６　−　フェニル−２−ピペラジノープテ
リジン ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（Ｎ−メチル−
ベンジルアミノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プ
テリジンから、例１４と同様処して製造した。

収率：理論量の６０％。

融点ニア０〜１００℃ 元素分析値： 計算値：０６７．７１　　Ｈ６，５０Ｎ２２．５７測定
値：　　６７．９６　　６．４９　　２２．５５λｍａ
Ｘ　（エタノール）：５９６．２９４．２５８　ｎｍ例
２６ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−ジメチ／Ｉ／　
７　ミノ−６−フェニル−４−ピロリジノ−プテリジン
から、例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の６０チ、 融点：１２５〜１６０℃ 元素分析値： 計算値：ｃ５９．２０　　Ｈ６，４８Ｎ２４．０２測定
値：　　５９．４４　　６．７１　　２３．６５λ１ｎ
ａｘ　（エタノール）：３９４．２９４．２５７　ｎｍ
例２４ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−７−モルホＩＪ　／
　−６−フェニル−４−チアシリシノープテリジンから
、例１４と同様にして製造した。

収率：理論量の５６チ、 融点：１２０〜１５０℃ 元素分析値： 計算値：　ｃ５９．４６　　Ｈ６，０７Ｎ２４．１２　
　Ｈ６，９０測定値：　　５９．１３　６．１３　２４
．３６６．６８λｍａ！　（エタノール）：３９６．２
９４．２５８　ｎｍ例２５ 三ニ ノーモルホリノ−６−フェニル−２−ピペラジノ−４−
チアプリシノープテリジン０．９５１（２ｍｍｏｌ　）
をジオキサン１５ゴに溶かし、そして水５ゴ中のメタ過
ヨウ素酸ナトリウム０．８６１と１．５時間還流する。

混合物をついで遠心分離により濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに取り、そしてシリカデルカラム上、エタノール／
アンモニア２５：１でクロマトグラフィする。

収車：理論量の３１１ 融点：１９０〜２５０℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ！５７．４９　　Ｈ５，８７Ｈ６゜６７測定
値：　　５７，２４　　６．１０　　７．１５λｍａｘ
　（エタノール）：３９４．２９０．２５８　ｎｍ例２
６ ４−（Ｎ−メチル−２′−ヒｒロキシーエチルアミノ）
−７−チオモルホリノ−６−７二二ルー２−ピペラジノ
−プテリジンから、例２５と同様にして製造した。

元素分析値： 計算値：Ｃ５７，２５Ｈ６，２７Ｈ６，６４測定値：　
　５７，４５　　６，５９　　６．９６λｍａ！　（エ
タノール）：３９６．２９６．２５５　ｎｍ収ｒＡ：理
論量の５８チ、 融点＝１１０℃から湿潤 例２７ ４．７−ビス−ジメチルアミノー２−（Ｎ−ホルミルピ
ペラジノ）−６−フェニル−プテリジンから、例１４と
同様にして製造した。

収率：理論量の８５チ、 融点＝５０℃から湿潤 元素分析値： 計算値：Ｃ！６３．４６　Ｈ６，９３Ｎ２９．６１測定
値：　　６５．２２　　７．０７　　２９．８２λｍａ
ｘ　（エタノール）：３９４．２９３．２５７　ｎｍ例
２８ ２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−６−フェニル−４，
７−ジピペリジノーゾテリジンから、例１４と同様にし
て製造した。

収率：理論量の４３チ、 融点＝９０℃から湿潤 元素分析値： 計算値：Ｈ６８，１Ｄ　　Ｈ７，４７Ｎ２４．４３測定
値：　　６８，００　　７．４７　　２４．２９λｍ＆
ｘ（エタノール）：４０［］、２９９．２６　Ｏｎｍ例
２９ ２．７−ジクロロ−４−モルホリノ−６−フェニル−プ
テリジン２５．２１　（０，０７ｍｏｌ　）を、エタノ
ール７０１Ｌｌ中、ピペラジン３６．９と室温で１時間
攪拌する。混合物をついで水７００ｄ中で攪拌し、形成
した沈澱を吸引濾過し、４Ｎ酢酸中に溶解し、そして８
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で再沈澱する。

収量：　２４Ｐ　（理論量の７４チ）、融点＝１６０℃
から湿潤 元素分析値： 計算値：Ｈ６２，４４Ｈ６，７７Ｎ２７．３１測定値：
　　６２．７８　　６．７０　　２７゜５１λｍａｘ（
エタノール）：４００．２９８．２６０　ｎ１１例６０ ２．７−ジクロロ−４−チオモルホリノ−６−フエニル
ーダテリジンから、例２９と同様にして製造した。

収率：理論量の７９％、 融点二８０℃から湿潤 元素分析値： 計算値：０６０，５５　　Ｈ６，５４Ｎ６．７１測定値
：　　６０，２０　　６，６７　　６．９２λｗａｘ　
（エタノ−／Ｉ／）：４００．２９ゾ、２５９　ｎｍ例
６１ ジン ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミルピペラジノ）−４−（
１−オキシｒチオモルホリノ）−６−７ｘ　二／Ｉ／−
プテリジン４．６１１　（０，０１ｍｏｌ　）　’に、
モルホリフ　８．７１　（０，１ｍｏｌ）中、１００℃
に１時間加熱する。溶液を真空中蒸発により濃縮し、モ
して残渣をシリカデルカラム上、メタノール／アンモニ
ア５０：１でクロマトグラフィする。

収量：　１．５　ｇ（理論量の６０チ）、融点：１５１
〜１５４℃（メタノール）元素分析値： 計算値：　０５８．２８　　Ｈ６，１１Ｎ２２．６６　
　Ｈ６，４８測定値：　　５７，９９　６．１５　２２
．２２　６．６５λｍａ！　（エタノール）：３９８．
２９４．２５８　ｎｍ例′５２ テリジン ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ）−４−
（１−オキシ−チオモルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジンおよびベンジルアミンから、例６１と同様忙して
製造した。

収率：理論量の５０係、 融点＝２００℃（分解） 元素分析値： 計算値：　Ｃ６５，０１Ｈ５，８８Ｎ２１．７７　　ｓ
６．２６測定値：　　６２．８９　６．０７　２１．４
５　６．２０例６６ ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ）−４−
モルホリノ−６−フェニル−プテリジンおよびベンジル
アミンから、例６１と同様処して製造した。

収率：理論量の６５チ、 融点＝１６５〜１６８℃（酢酸エチル）元素分析値： 計算値：０６７．２Ｄ　　Ｈ６，２７Ｎ２３．２２測定
値：６７゜２５　　６．５４　　２３．４２λｍＩＬＸ
　（エタノール）：３８５．２９０．２４８　ｎｍ例６
４ ４．７−ジモルホリノー６−フェニルー２−ピペラジノ
ーゾテリジン ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ）−４−
モルホリノ−６−フエニルーダテリジンおよびモルホリ
ンから、例６１と同様にして製造した。

収率：理論量の１３係、 融点＝２２０〜２２３℃ 元素分析値： 計算値：０６２．５２　　Ｈ６，５４Ｎ２４．２５測定
値：　　６２．２１　　６゜６４　　２４．０５λｍａ
Ｘ（エタノール）二４００．２９６．２５９　ｎｌ１例
６５ ７−クロロ−２−（Ｎ−ホルミル−ピペラジノ）−４−
（１−オキシドチオモルホリン）−６−フェニル−プテ
リジンおよび１−オキシドチオモルホリンから例６１に
ならい製造した。

収率　理論値の２５チ。

融点　２５０℃（分解）。

元素分析値 計算値　ａ５４，７３　　Ｈ５，７４Ｎ２４．２８測定
値　　５４，６０　　５．７１　　２４．０４λ１！ｌ
＆Ｘ　（エタノール）　　４００．２９６．２５９ｎｍ
例Ｉ 有する被覆錠剤 組成： １錠剤核は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　（１１４，０１５Ｊ乳
糖　　　　　　　　　　　　　（２１２７，０ダコーン
スターチ　　　　　　　　　（３１１４，５５Ｊポリビ
ニールピロリｒン　　　　（４）４．ＱＭ９ステアリン
酸マグネシウム　　　１５）　　　０．５１１９５０．
０〜 製造： 物質１〜６を４の水溶液で均一に湿めらせ、１Ｂメツシ
ユの篩に通し、乾燥し、そして１ＷＩＮの篩に再び通す
。５を加えた後、混合物を圧縮して、錠剤核を形成する
。

核：直径５　ｙｓｔｔｔ、両凸、丸型。

被覆： 通常の糖被覆をほどこして、仕上り重量７０ダを与える
。

例１ １錠は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　８・０ダ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２６．０ダコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　１４．５■ポリビニールピ
ロリｒ７　　　　　　　４．０１ｎ９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　０．５■５０．０■ 製造： 錠剤核と同様である。

錠剤の説明： 重量＝５０■ 直径：５Ｂ１バイプラナール（ｂ’１ｐｌａｎａｒ　）
、両面上に切り出す。

例■ 含有する全開 １坐剤は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　０．０２５．９
硬脂肪（たとえば、ウイテデソル ＨＩ３およびウイテゾソルＨ４５）　　　１．６９５　
＆１．７００　Ｆ 製造： 硬脂肪を熔融する。３８℃忙おいて、磨砕した活性物質
を熔融物中に均一に分散させる。それを６５℃に冷却し
、そして僅かに冷却した全開型中に注入する。

全開の重量：１．７，９゜ 例■ 懸濁剤１００ｄは次のものを含有する：活性物質　　　
　　　　　　　　　　　０．１６．ｆカルボキシメチル
セルロース　　　　　０．１ｙｐ−ヒＶロキシ安息香酸
メチル　　　　０．０５　ｇｐ−ヒｐロキシ安息香酸プ
ロピル　　　０．０１　、ｌｉ’グルコース　　　　　
　　　　　　　１０．０．９グリセロール　　　　　　
　　　　　　５．０Ｉ７０チンルビトール　　　　　　
　　２０．０　　、ｌｉ’香料　　　　　　　　　　　
　　　　　０．３μ蒸留水　　　　　　　　適量　　全
量ｉｏｏ、ｏｙ製造法： 蒸留水を７０℃に加熱する。ｐ−ヒーロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースを、それに攪拌しつつ溶解する
。溶液を室温に冷却し、そして活性物質を加え、そして
攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液お
よび香料を加えそして溶解した後、懸濁液を攪拌しつつ
排気して空気を除去する。

例Ｖ シノー４−チオモルホリノ−プテリジンｉｏｏＩＩｇ組
成： １錠は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏダ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ＩＩ９コーン
スターチ　　　　　　　　　　　３４．０■ポリビニー
ルピロリｐン　　　　　　　　４．０■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２．０〜２２０．０１１９ 製造法： 活性物質、乳糖およびコーンスターチを混合し、し、そ
して棚乾燥機中５０℃において乾燥した後、再び篩過（
１，５ｍメツシュ）シ、そして滑沢剤を加える。圧縮臨
備済混合物を加工して錠剤を形成させる。

錠剤の重量：２２０１Ｒ９ 直径：　１０ｉｍ、パイプラナール、両面上に切り出し
、そして１面に刻線を付す。

例■ １カプセルは次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　１５０．０１１＃
９乾燥コーンスターチ　　　　　　約　１８０．０■粉
末化乳糖　　　　　　　　　　約　　８７．０〜ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　３．０１ｎ９約　　
３２０．０　Ｉｎ９ 製造： 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５龍メツシユの篩に
通し、そして適当な装置中で均一に混合する。

仕上った混合物を、硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充
填する。

カプセル充填量：約６２０■ カプセル殻：硬ゼラチンカプセル、サイズ１゜例■ を含有する全開 １坐剤は次のものを含有する二 活性物質　　　　　　　　　　　　　１５［１，０■式
リエチレングリコール１５００　　　　　　　　　５５
０．０！ポリエチレングリコール（５０００４６０，０
＃２０００．０■ 製造： 全開塊が熔融してしまった後、活性物質をそれに均一に
分配し、そして熔融物を冷却した型に注入する。

例■ 懸濁剤１００ｄけ次のものを含有する：活性物質　　　
　　　　　　　　　　　１・ＯＩカルボキシメチルセル
ロースのナトリウム塩　　　　　０．１ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル　　　　０．０５．９ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチル　　　０．０１．９グルコース　　　　
　　　　　　　　１０．０．９グリセロール　　　　　
　　　　　　　５．０Ｉ７０チンルビトール溶液　　　
　　　２０．０ｇ香料　　　　　　　　　　　　　　　
　０．６Ｉ蒸留水　　　　　　　　適量　　全量　１０
０−製造： 蒸留水を７０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩を、それに攪拌し
つつ溶解させる。溶液を室温に冷却し、そして活性物質
を加え、そして攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソル
ビトール溶液および香料を加え、そして溶解し、懸濁液
を攪拌しつつ排気して空気を除去する。

懸濁液５ゴは、活性物質５０■を含有する。

例■ を含有する錠剤 組成： １錠は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　１５０．０〜粉末
化乳糖　　　　　　　　　　　　　８９．０〜コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　４０．０１１１ｐコロ
イげ状シリカ　　　　　　　　　　１０．０ダボリビニ
ールピロリｒン　　　　　　　１０・０．ｌｌｌ９５０
０．０即 製法： 乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合した活性物質
を２０％水性ポリビニールピロリドン溶液で湿めらせ、
そして１．５ｉｎメツシユの篩に通す。

４５℃で乾燥した顆粒を同じ篩に再び通し、そして記載
した量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を
混合物から圧縮する。

錠剤の重量：３００ｍｇ パンチ：１０１１％平板 例Ｘ ７−ベンジルアミノ−６−フェニル−２−ビイ２１錠剤
核は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　７５．０〜リン
酸カルシウム　　　　　　　　　　　９６．０〜コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　６５．５〜ポリビニ
ールピロリｒン　　　　　　　　１０．０〜ヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロース　　　　１５．０■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　１．５ｍ９２３０．０
１ｎ９ 製造： 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニールピロリＶン、ヒーロキシゾロビルメチルセルロー
スおよび記載した量の半量のステアリン酸マグネシウム
と混合する。

錠剤製造機中で、ブランクを直径約１６闘で製造し、そ
れをついで適当な機械中に１．５１１１！メツシユの篩
にこすって通し、そして残りのステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。この顆粒を、錠剤製造機中で圧縮して必
要な形状に成形する。

核の重量：２３０１Ｒ９ バンチ：９１ｍ１％凸型 かく製造された錠剤核を、基本的にヒｐロキシプロビル
メチルセルロースからなる膜で被覆する。

仕上り膜被覆錠剤を、蜜ロウで研磨する。

被覆錠剤の重量＝２４５ダ 明らかに、一般式Ｉの他の化合物のすべては、上記のが
レン製剤における活性物質として使用しうる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿２はピペラジノまたはＮ−ホルミル−ピペラジノ基
   を示し、 Ｒ＿４はジアルキルアミノ、フエニルアルキルアミノ、
   Ｎ−アルキル−フエニルアルキルアミノ、ピロリジノ、
   ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシ
   ドチオモルホリノ、チアゾリジノまたは１−オキシドチ
   アゾリジノ基を示し、Ｒ＿６は水素原子、あるいはアル
   キルまたはフエニル基を示し、 Ｒ＿７はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニル
   アルキルアミノ、Ｎ−アルキル−フエニルアルキルアミ
   ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オ
   キシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示し、上記
   基Ｒ＿４、Ｒ＿６およびＲ＿７において各アルキル部分
   は炭素原子１から３個までを含有しえ、そして同時に基
   Ｒ＿４およびＲ＿７中の炭素原子２または３個を有する
   １方または両方のアルキル基は２または３位においてヒ
   ドロキシ基により置換されうる〕のプテリジン、および
   それらの酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿４、Ｒ＿６およびＲ＿７が特許請求の範囲第
   １項における如く限定され、そしてＲ＿２がピペラジノ
   基を示す、特許請求の範囲第１項に従う一般式 I のプ
   テリジン、およびそれらの酸付加塩。
3. （３）Ｒ＿２がピペラジノ基を示し、 Ｒ＿４がジメチルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ
   エチルアミノ、ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノ
   、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１
   −オキシドチオモルホリノ、チアゾリジノまたは１−オ
   キシドチアゾリジノ基を示し、 Ｒ＿６が水素原子、あるいはメチルまたはフエニル基を
   示し、そして Ｒ＿７がジメチルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ
   エチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジル
   アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１
   −オキシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示す、
   特許請求の範囲第１項に従う一般式 I のプテリジン、
   およびそれらの酸付加塩。
4. （４）Ｒ＿２およびＲ＿６が特許請求の範囲第３項にお
   いて限定された如くであり、 Ｒ＿４がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
   ルホリノ、１−オキシドチオモルホリノまたはＮ−メチ
   ル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ基を示し、そして、 Ｒ＿７がジメチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル
   −ベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは
   １−オキシドチオモルホリノ基を示す、特許請求の範囲
   第１項に従う一般式 I のプテリジン、およびそれらの
   酸付加塩。
5. （５）７−ベンジルアミノ−６−フエニル−２−ピペラ
   ジノ−４−チオモルホリノプテリジンである、特許請求
   の範囲第１項に従う一般式 I の化合物、およびその酸
   付加塩。
6. （６）特許請求の範囲第２項から第５項までに従う化合
   物の無機または有機酸との生理学的に受容しうる酸付加
   塩。
7. （７）１種もしくはそれ以上の不活性担体および（また
   は）希釈剤と一緒で、特許請求の範囲第２項から第５項
   までに従ラ化合物または特許請求の範囲第６項に従う生
   理学的に受容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物。
8. （８）特許請求の範囲第１項から第６項までに従う化合
   物の製造法において、 ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿４およびＲ＿６は、特許請求の範囲第１項から第５
   項までにおける如く限定され、基Ｚ＿２またはＺ＿７の
   １つは親核的に置換しうる基たとえばハロゲン原子を示
   し、そして他の基Ｚ＿２またはＺ＿７は特許請求の範囲
   第１項から第５項までにおいてＲ＿２またはＲ＿７につ
   き与えた意味を有し、あるいは、もしもその基Ｒ＿２お
   よびＲ＿７が同じ意味を有する一般式 I の化合物が製
   造されるならば、それはまた親核的に置換しうる基たと
   えばハロゲン原子を示しうる〕の化合物を、一般式（I
   II） Ｈ−Ｘ（III） 〔式中、Ｘは特許請求の範囲第１項から第５項までにお
   いてＲ＿２またはＲ＿７につき与えた意味を有し、ある
   いは加水分解的保護基により保護されたピペラジノ基を
   示す〕のアミンと反応させ、そして引続いて、もしも所
   望ならば保護基があれば開裂し、または、 ｂ）Ｒ＿４が１−オキシドチオモルホリノまたは１−オ
   キシドチアゾリジノ基を示し、および（または）Ｒ＿７
   が１−オキシドチオモルホリノ基を示す一般式 I の化
   合物を製造するために、一般式（IV）▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） 〔式中、 Ｒ＿２およびＲ＿６は特許請求の範囲第１項から第５項
   までにおける如く限定され、 Ｒ＿４′およびＲ＿７′は特許請求の範囲第１項から第
   ５項までにおいてＲ＿４およびＲ＿７につき与えた意味
   を有するが、基Ｒ＿４′またはＲ＿７′の少くとも１つ
   はチオモルホリノ基を示さなければならず、あるいはＲ
   ＿４′はまたチアゾリジノ基を示さなければならない〕
   の化合物を酸化し、そして、引続いて、もしも所望なら
   ば、かく得られた一般式 I の化合物を無機または有機
   酸とのそれらの酸付加塩、特に生理学的に受容しうる酸
   付加塩に変換することを特徴とする方法。
9. （９）反応を溶媒中で行うことを特徴とする、特許請求
   の範囲第８項に従う方法。
10. （１０）反応を酸結合剤の存在において行うことを特徴
    とする、特許請求の範囲第８ａ項および第９項に従う方
    法。
11. （１１）反応を０から１５０℃までの間の温度、好まし
    くは室温から使用した溶媒の沸騰温度までの間の温度に
    おいて行うことを特徴とする、特許請求の範囲第８ａ項
    、第９項および第１０項に従う方法。
12. （１２）引続く保護基の開裂が加水分解により行われる
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第８ａ項、および第
    ９項から第１１項までに従う方法。
13. （１３）酸化が１当量の酸化剤を使用して行われること
    を特徴とする、特許請求の範囲第８ｂ項および第９項に
    従う方法。
14. （１４）反応を０から１５０℃までの間の温度、好まし
    くは２０から１００℃までの間の温度で行うことを特徴
    とする、特許請求の範囲第８ｂ項、第９項および第１３
    項に従う方法。