NO162384B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162384B
NO162384B NO843579A NO843579A NO162384B NO 162384 B NO162384 B NO 162384B NO 843579 A NO843579 A NO 843579A NO 843579 A NO843579 A NO 843579A NO 162384 B NO162384 B NO 162384B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mol
compounds
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO843579A
Other languages
English (en)
Other versions
NO843579L (no
Inventor
James Stewart New
Joseph P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO843579L publication Critical patent/NO843579L/no
Publication of NO162384B publication Critical patent/NO162384B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive l-heteroaryl-4-£-(2,5-pyrrolidindion-l-yl)-alkyl^piperazinderivater med formelen
(I)
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor R<1> er C,-C.-alkyl, trifluormetyl, Z-substituert fenyl, hvor 1 2 Z er hydrogen eller halogen, eller R danner sammen med R en C7 4-,--alkylenbro som inneholder et kondensert Z-substit1uert fenylringsystem, hvor Z er hydrogen eller halogen, eller R danner 3 14 14 sammen med R en X -X -tetrasubstituert fenylring, hvor X -X uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller nitro,
R 2 er C,-C.-alkyl, Z-substituert fenyl, hvor Z er som »13
definert ovenfor, eller fraværende, når R og R danner et kondensert fenylringsystem, eller sammen med R'<*>' danner en alkylenbro som definert ovenfor, ;R^ er H£ eller sammen med R^" kan danne en kondensert fenylring som definert ovenfor, ;B er et R 4 -, R 5-disubstituert heterocyklisk ringsystem ;4 5 valgt blant benzoisotiazol, pyridin og pyrimidin, hvor R og R uavhengig av hverandre er C-^-C^-alkyltio, cyano, halogen eller hydrogen, og ;n er 2-4. ;Kjent teknikk omfatter generelt forbindelser av følgende strukturelle type: ;2 som hovedsakelig er glutarimxdderivater, hvor R og R er alkyl eller er bundet til hverandre til dannelse av C4 .- eller Cc5-alkylenbroer, og B er aromatiske eller heteroaromatiske systemer med eventuelle substituenter. Disse og beslektede forbindelser er blitt fremstilt som psykotropiske midler og er beskrevet i de nedenfor anførte publikasjoner. ;Fra J. Med. Chem., Vol 15, 1972, p. 477-479 og DE off.skrift 3.247.530 er det kjent forbindelser som er nær be-slektet med forbindelsene som fremstilles,ifølge den foreliggende oppfinnelse. Disse kjente forbindelser er imidlertid bare angitt å være nyttige som tunge psykofarmaka (neuroleptika eller "major tranquillizers"). Forbindelsene som kari fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse har imidlertid overraskende vist seg å virke som tunge psykofarmaka i høye doser, mens de i lave doser virker som lette psykofarmaka ("minor tranquillizers") uten de bivirkninger som det av fagfolk er kjent at følger med administrering av tunge psykofarmaka i lave doser. ;Forbindelser med den ovenfor viste struktur, hvor B er en substituert eller usubstituert fenyl-, pyridyl- eller pyrimidinyldel er beskrevet i: ;US-patentskrift 3.398.151, ;US-patentskrift 3.558.777, ;Wu et al., M. Med. Chem., Vol 12, 1969, p. 876-888 og Vol 15, 1972, p. 447-497, ;US-patentskrift 3.717.634, ;US-patentskrift 3.796.776, ;US-patentskrift 4.361.565, samt ;US-patentsøknad 334.688 av 28. desember 1981. ;Det henvises også til US-patentsøknad 333.830 av 23. desember 1981, hvor B kan være benzisotiazol. I denne søknad er det også omtalt noen forbindelser hvor den andre piperazinsubstituent kan være 2,4-tiazolidindioner eller spirosubstituerte 2,4-tiazolidindioner, som med deres nitrogenatom er bundet til pipera-zinringen via en alkylenkjede. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at man ;a) under egnete reaksjonsbetingelser omsetter en forbindelse med formelen (II) ;med en forbindelse med formelen (III) ;12 3 ;hvor R , R , R og B er som definert ovenfor, ;W er NH eller N-(CH2)n~Q, hvor n er et helt tall som er 2, 3 eller 4, og hvor Q er en egnet erstatningsgruppe, såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknende, slik at ;(i) Y enten er Q-(CH-) - eller ;Z n ;;når W er ;NH, og ;(ii) Y er H, når W er N-(CH2) -Q, eller ;b) under egnete reaksjonsbetingelser omsetter en forbindelse med formelen (VI) ;med en forbindelse med formelen (VII) ;hvor Q er en egnet erstatningsgruppe såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknende, og deretter eventuelt, dersom det ønskes et salt med formelen (I), blander forbindelsen med formelen (I) med en farmasøytisk akseptabel syre til dannelse av et salt av forbindelsen med formelen (I). ;Utvalgte forbindelser som er eksempler på de ovenfor beskrevne strukturelle variasjoner har oppvist nyttige psykotropiske egenskaper, som omfatter reversering av legemiddel-forår-saket katalepsi, og beroligende virkning, som er kjennetegnet ved angstmotvirkende og/eller anti-psykotisk virkning. ;De særlige grupper av forbindelsene<skjelnes ved den substituerte 2,5-pyrrolidindion-l-yl-del, idet forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen tilhører én av tre strukturelle undergrupper (1, 2 eller 3): ;Mer detaljerte formler for strukturer som representerer undergruppe (2), en foretrukket klasse, er vist nedenfor, hvor B i formelen (I) er 2-pyrimidinyl: ;Det skal forstås at halogen her betegner fluor, jod og fortrinnsvis klor og brom, mens symbolet "C^" betegner både ufor-grenete og forgrenete karbonradikaler med 1-4 karbonatomer. ;Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er slike hvor ;anionen ikke vesentlig bidrar til saltets toksisitet eller farmakologiske aktivitet, og som sådanne er de de farmakologiske ekvi-valenter til basene med formelen (I). De foretrekkes generelt for medisinske anvendelser. I noen tilfeller har de fysikalske egenskaper som gjør dem mer ønskelige til farmasøytiske formuler-inger, såsom løselighet, manglende hydroskopisitet, komprimerbar-het med henblikk på tablettdannelse samt forenlighet med andre bestanddeler som sammen med forbindelsene kan anvendes til farma-søytiske formål. Saltene fremstilles rutinemessig ved blanding av basene med formelen (I) med den valgte syre, fortrinnsvis ved kontakt i løsning under anvendelse av et overskudd av alminnelig anvendte inerte løsningsmidler, såsom vann, eter, benzen, alko-hol, f.eks. etanol, etylacetat, acetonitril, osv. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en ionebytter-hapiks under betingelser hvor anionen av et salt av forbindelser med formelen (I) erstattes med en annen anion under betingelser som tillater atskillelse av de ønskete forbindelser, såsom ved utfelling fra løsning eller ekstraksjon i et løsningsmiddel, eller eluering eller retensjon på en ionebytterharpiks. Farma-søytisk akseptable syrer til saltdannelse av forbindelsene med formelen (I) omfatter svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydro- ;bromsyre, hydrojodsyre, citronsyre, eddiksyre, benzosyre, kanel-syre, mandelsyre, salpetersyre, slimsyre, isetionsyre, palmitin-syre, heptansyre og andre. ;En felles fremgangsmåte, som omfatter flere utførelses-former (B og C) kan benyttes til fremstilling av forbindelser med formelen (I). Disse fremgangsmåter kan vaireres til fremstilling av andre forbindelser som ikke er spesielt beskrevet her. Variasjoner av fremgangsmåtene til fremstilling av de samme forbindelser på en litt annen måte vil også være åpenlyse for en fagmann på området. Det vil bli gitt eksempler for nærmere belysning av dette. ;Felles fremgangsmåte ;12 4 I dette skjema har R , R , R og B de samme betydninger som ovenfor er benyttet i formel (I). Symbolet "W" er 5NH eller i-N-(CH-) )-Q, hvor n er 2-4. Symbolet "Y" er Q-(CH-) -, eller H. Forholdet mellom W og Y er: ;Symbolet "Q" henviser til en egnet erstatningsgruppe, såsom klor, brom, jod, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknende. ;Fremgangsmåtene B og C utføres under reaksjonsbetingelser som er egnet til fremstilling av tertiære aminer, ved alkylering av sekundære aminer. Reaktantene opp-varmes i en egnet organisk væske ved temperaturer på fra 60°C til 150°C i nærvær av et syrebindende middel. Benzen, dimetylformamid, etanol, acetonitril, toluen og n-butylalkohol er foretrukne ■ eks-empler på det organiske, væskeformete reaksjonsmedium. Det foretrukne syrebindende middel er kalsiumkarbonat, men. andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, såsom alka-li- og jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater eller -hydrider og de tertiære aminer. Begge fremgangsmåter er utførlig beskrevet i de ovenfor anførte patentskrifter og andre publikasjoner. Som et eksempel på en fremgangsmåtevariant (fremgangsmåte D) til fremstilling av de samme forbindelser på en litt annen måte kan en N-substituert piperazinylalkylpyrrolidindion (VI) omsettes med et egnet B-system (VII) itil dannelse av en forbindelse med formelen (I), f.eks. ;Ravsyreanhydrid- eller succinimidmellomproduktene (2,5-pyrrolidindioner) med formelen (II) er enten kommersielt tilgjengelige, kan finnes i den kjemiske litteratur eller er kort beskrevet her. Den generelle fremgangsmåte til fremstilling av disse mellomproduktforbindelser er belyst i reaksjonsskjemaet nedenfor: ;1 2 ;I det ovenfor viste reaksjonsskjerna 1 er R og R som definert ovenfor. I det vesentlige omfatter reaksjonsskjerna 1 en Knoevenagel-kondensasjon av et keton eller et aldehyd med etylcyanoacetat til dannelse av forskjellige a,B-umettede cyano-acetater (6). Omsetning av forbindelsen (,6) med ca. 1^-2 ekvi-valenter kaliumcyanid gir dicyanomellomproduktet (5), som under-kastes syrekatalysert hydrolyse til dannelse av dikarboksylsyre-mellomproduktet (4). Standard-fremgangsmåten til imidringslutning av en dikarboksylatforbindelse, aminolyse etterfulgt av dehyd-ratisering, ble benyttet. På denne måte kan typene (1) og (2) av mellomproduktene (II) fremstilles. Den ovenfor anførte generelle fremgangsmåte er når det gjelder dens enkelte omsetninger beskrevet mer detaljert i følgende referanser: ;1. New og Yevich, Synthesis, nr. 5, 1983, p. 388-389. ;2. Crooks og Sommerville, J. Pharm. Sei., Vol 71, 1982, ;p. 291. ;3. Org. Syn. samlebind 3, p. 615-616. ;4. Chemical Abstracts, Vol 82, 1975, 170573x. ;Ftalimider og tetrahydroftalimid-mellomprodukter (3) er generelt kommersielt tilgjengelige. Fremgangsmåter til deres fremstilling er også tilgjengelige i den kjemiske litteratur. ;Piperazin-mellomproduktene (III) er beskrevet i de innled-ningsvis nevnte US-patentskrifter samt i de ovennevnte US-patent-søknader. Disse fremgangsmåter kan benyttes til fremstilling av andre piperazin-mellomprodukter som ikke' er spesielt beskrevet der, men som er nødvendige som mellomprodukter for den foreliggende oppfinnelse. Nødvendige modifikasjoner av de ovenfor anførte fremgangsmåter til fremstilling av andre piperazin-mellomprodukter vil kunne utføres av fagmannen. ;Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er farmakologiske midler med psykotropiske egenskaper.' I denne henseende har de beroligende virkning i ikke-toksiske doser og er av spesiell interesse som angstdempende og/eller antipsykotiske midler. Forbindelsene er også aktive ved reversering av katalepsi. Utvalgte dyreforsøk in vivo og in vitro bekrefter at foretrukne forbindelser med formelen (I), hvor B er en 2-pyrimidinyldel, ;har en angstdempende virkning og/eller antipsykotisk virkning. ;De etterfølgende in vivo screening-tester ble anvendt som grunn-lag for bestemmelse av de beroligende profiler og potensielle tilbøyeligheter til bivirkninger av de nærværende forbindelser. ;Som ytterligere indikasjoner på den psykotropiske virkning og spesifisitet av forbindelsene kan det anvendes kjente in vitro sentralnervesystem-reseptorbindings-metodikk. Det er blitt identifisert visse forbindelser (vanligvis kalt ligander), som fortrinnsvis går til spesifikke høyaffinitetspunk-ter i hjernevev, som har forbindelse med psykotropisk virkning eller potensielle bivirkninger. Inhibering av radioaktivt merket ligandbinding til slike spesifikke høy-affinitetspunkter anses for et mål for en forbindelses evne til å påvirke tilsvarende sentralnervesystems-funksjoner eller forårsake bivirkninger in vivo. Dette prinsipp er anvendt i det etterfølgende forsøk in vitro, som beskrives i form av et eksempel. ;Ifølge den i de ovennevnte forsøk etablerte farmakologiske profil har representative forbindelser med formelen (I) et lovende beroligende potensiale, enten antiangst- og/eller antipsykotisk virkning, idet de er relativt kraftige i CAR-testen, med orale ED^Q-verdier på <100 mg/kg legemsvekt. Mange av disse forbindelser er også til en stor del inaktive i dopamin-binding med ICj-Q-er på >1000 nanomolær i H-spiperon-dopamin-reseptorbindings-forsøket. Aktivitet i CAR-testen med bare svak virkning i dette spiperon-forsøk antas å kunne forutsi et selektivt angstdempende potensiale hos mennesker. Med henblikk på forutsigelse av bivirk-ningstilbøyelighet har visse forbindelser med formelen (I), hvor er I^, virkning ved reversering av den trifluorpiperazin-induserte katalepsitest som følge av ED^g-verdier på 20 mg/kg oralt. Virkningen i denne test gjør at man kan anta at forbindelsene mangler potensialet for å frembringe de uønskete bivirkninger, som er forbundet med ekstrapyrimidal symtomatologi. En annen test, som forutsier bivirkninger, måler beskyttelse mot norepinefrin-dødelighet. Denne fremgangsmåte vedrører i det vesentlige alfa-blokkering og de uønskete bivirkninger som led-sager denne, såsom sløvende virkning og lavere blodtrykk. For den foreliggende rekke av forbindelser er det i denne test blitt iakttatt meget liten virkning, med EDj. ^-verdier på 100 mg/kg for de fleste forbindelser i denne rekke. ;Som eksempler på forbindelser hvis farmakologiske profil viser et selektivt angstdempende potensiale er to foretrukne forbindelser; 1'-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro-[1,2,3 ,4-tetrahydronaf talen-2, 3 * -pyrroli'din-2 ' , 5 ' -dion] (eksempel 4) og 3,3-difenyl-l-[4-[4-{2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (eksempel 3). To foretrukne forbindelser hvor man kan forvente ikke-dopaminergisk antipsykotisk virkning, er 3-(4-fluorfenyl)-3-mety1-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] - butyl]-2,5-pyrrolidindion (eksempel 1) og 1'-[4-[4-(2-pyrimidinyl )-1-piperazinyl]butyl]spiro[2,3-dihydro-lH-inden-l,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (eksempel 4 ).
Biologiske data oppnådd med disse forbindelser er angitt i
tabellen nedenfor.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av et pattedyr, som lider av angst eller psykose. Det administreres derved systemisk til pattedyret en terapeutisk virksom, beroligende mengde av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. En virksom dose ligger i området fra 0,01 til 40,mg/kg legemsvekt med en dosering som er avhengig av de ønskete virkninger, administreringsmåten og til en viss grad av den spesielt utvalgte forbindelse. Et foretrukket doseringsområde anses for å være fra 0,5 til 1,5 mg/kg pr. dag, gitt i oppdelte doser. Systemisk administrering betyr oral, rektal og parenteral (dvs. intramuskulær, intravenøs og subkutan). Vanligvis vil det vise seg at når en forbindelse administreres oralt er det nødvendig med en større mengde av det aktive middel for å frembringe samme virkning som en midre mengde administrert parenteralt. I overens-stemmelse med god klinsik praksis foretrekkes det å administrere forbindelsene på et konsentrasjonsnivå som vil frembringe effek-tive angstdempende virkninger uten å forårsake noen skadelige eller uheldige bivirkninger.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan administreres til angstdempende formål enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. Terapeutisk administreres de vanligvis som farmasøytiske preparater, som omfatter en anti-depressiv mengde av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Farma-søytiske preparater, som inneholder fra 1 til 500 mg aktiv be-tabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Farma-søytiske preparater, som inneholder fra 1 til 500 mg aktiv be standdel pr. enhetsdose, er foretrukket og fremstilles konven-sjonelt som tabletter, sugepastiller, kapsler, pulver, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer samt vandige løsninger.
Typen anvendt farmasøytisk preparat vil selvfølgelig være avhengig av den ønskete administreringsvei. F.eks. kan orale preparater være i form av tabletter eller kapsler og kan inne-holde konvensjonelle tilsetninger som bindemidler (f.eks. siruper, akasie, gelatin, sorbitol, tragakant eller polyvinyl-pyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glykokoll), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika), des-integreringsmidler (f.eks. stivelse) samt fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Forbindelser med formelen (I) i konvensjonelle farmasøytiske løsninger eller suspensjoner anvendes i parenterale preparater, såsom en vandig løsning til intravenøs injeksjon eler en oljeaktig suspensjon til intramuskulær injeksjon.
Fremstilling av utgangsprodukter og av forbindelsene samt deres biologiske virkninger vil fremgå mer detaljert av
de etterfølgende eksempler. I disse eksempler er temperaturen angitt i °C og smeltepunkter er ukorrigerte. NMR-spektral-karakteristika henviser til kjemiske forskyvninger (6) ut-trykt som deler pr. million, ppm, mot tetrametylsilan (TMS)
som referansestandard. Det relative område som rapporteres for de forskjellige forskyvninger i H NMR-spektraldata svarer til antallet hydrogenatomer av en spesiell funksjonell type i mole-kylet. Forskyvningens art når det gjelder multiplisitet er anigtt som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (ra) eller dub-lett (d). Anvendte forkortelser er DMSO-d,. (deuterodimetylsulf-
oksyd), CDCl^ (deuterokloroform) og er for øvrig konvensjonelle. De infrarøde (IR) spektralbetegnelser omfatter bare absorpsjons-bølgetall (cm ), som har funksjonell gruppe-identifikasjonsverdi. IR-bestemmelsene ble utført under anvendelse av kaliumbromid (KBr) som fortynningsmiddel. Grunnstoffanalysene er angitt i vekt%.
A. Fremstilling av utgangsstoffer.
Eksempel i
Etyl- 2- cyano- 3- metyl- 3- fenyl- 2- propenoat ( 6)
En blanding av 100 g (0,72 mol) p-fluoracetofenon, 81,8 g (0,72 mol) etylcyanoacetat, 13 g (0,17 mol) ammoniumacetat og 35,7 g (0,57 mol) eddiksyre ble kokt med tilbakekjøling i 24 timer i 200 ml benzen under fortløpende fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Stark felle. Den avkjølte blanding ble fortyn-net med 150 ml benzen og ekstrahert med 2 x 300 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum til en brun olje. Kugelrohr-destillasjon (125-127°/0,03 mm Hg) ga 108,4 g (64,3%) produkt som en gulgrønn olje.
Eksempel II
2-( 4- fluorfenyl)- 2- metylbutandinitril ( 5)
En løsning av 50 g (0,21 mol) av produktet fra eksempel 1 ovenfor og 24,7 g (0,38 mol) kaliumcyanid ble kokt med tilbake-kjøling i 5 timer i 500 ml 90 prosentig, vandig etanol. Den av-kjølte løsning ble konsentrert under vakuum til et gummiaktig fast stoff, som ble løst i 250 ml kloroform og ekstrahert med 2 x 250 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Na2SO^, filtrert og konsentrert under vakuum til en brun olje. Kugelrohr-destillasjon av dette stoff ga 21,7 g (57,6%) produkt som en lysegul olje.
Eksempel III
2-( 4- fluorfenyl)- 2- metylbutandionsyre ( 4)
En løsning av 9,0 g (0,05 mol) av dinitrilproduktet fra eksempel 2 og 20,0 g (0,50 mol) natriumhydroksyd ble kokt med tilbakekjøling i 36 timer i 200 ml 40 prosentig, vandig etanol. Den avkjølte løsning ble gjort sterkt sur med konsentrert HC1 og ekstrahert med 3 x 250 ml etyleter. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket med Na2S04 og konsentrert under vakuum til et hvitt, fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra 50 ml vann, noe som ga 6,1 g (98%) produkt som et hvitt, fast stoff, smp. 149-152,5°.
Eksempel IV
2-( 4- fluorfenyl)- 2- metylravsyreanhydrid
En løsning av 7 g (0,034 mol) av'den i eksempel 3 fremstilte disyre i 18 g eddiksyreanhydrid, ble kokt med tilbake-kjøling i 3 timer, noe som ga en lysebrun løsning. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, hvorved det ble dannet en viskøs væske. Dette viskøse anhydrid kan anvendes uten ytterligere rensing eller renses ved destillasjon.
Eksempel V
2-(4-fluorfenyl)-2-metylsuccinimid
6 g (0,029 mol) av det i eksempel 4 fremstilte ravsyre-anhydridprodukt ble blandet med 25 g NH^OH, noe som resulterte i en kraftig eksoterm reaksjon. Etter opphør av den spontane reaksjon ble det ammoniumhydroksyd-holdige hvite faste stoff oppvarmet til 120° i 30 minutter. Overskuddet av ammoniumhydroksyd ble fjernet under vakuum, og det resterende materiale ble holdt oppvarmet på 200° i ca. 45 minutter, på hvilket tidspunkt damputviklingen stoppet. Etter avkjøling størknet den klare smeltemasse til en hvit substans, som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd et samlet utbytte på 5,5 g (91%) succinimidprodukt. Eksempel VI 3-( 4- fluorfenyl)- 3- metyl- l-[ 4-[ 1- piperazinyl] butyl]- 2, 5- pyrrolidindion
En blanding av 14,2 g (0,06 mol) av det i eksempel
5 fremstilte succinimid, 37,0 g (0,17 mol) 1,4-dibrom-
butan og 15,8 g (0,11 mol) kaliumkarbonat ble omrørt i
12 timer og kokt med tilbakekjøling i 200 ml acetonitril. Løsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum til 1-(4-brombutyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-mety1-2,5-pyrrolidin-
dion (II) som en olje. Oljen kan anvendes som den er eller renses ytterligere ved Kugelrohr-destillasjon.
En blanding av 28,2 g (0,08 mol) av Ilc-produktet,
35,4 g (0,41 mol) piperazin og 34,1 g (0,25 mol) kalium-bonat ble kokt med tilbakekjøling i 48 timer i 250 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under vakuum til en olje, som ble delt mellom kloroform og vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Na2SO^, filtrert og konsentrert under vakuum til en olje,
som ble løst i 100 ml etanol og behandlet med etanolisk saltsyre (7N). Etter avkjøling ble det oppsamlet 27,0 g (80,5%) produkt som et hvitt dihydrokloridsalt, smp. 240.247°.
Eksempel VII
Ety1- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 2, 2'- cyanoacetat ( 6)
En blanding av 125 g (0,85 mol) B-tetralon, 96,15 g (0,85 mol) etylcyanoacetat, 15,2 g (0,197 mol) ammoniumacetat og 42 g (0,70 mol) eddiksyre ble kokt med tilbakekjøling i 24 timer i 200 ml benzen under fortløpende fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Den avkjølte reaksjonsblanding ble utvasket med ytterligere 200 ml benzen og ekstrahert med 3 x 250 ml vann. Det organiske sjikt ble tørket med Na.,S04, konsentrert under vakuum og destillert, hvorved det ble oppnådd 80 g (39% utbytte) av en orange viskøs væske, kp. 172-185° ved 0,1 mm Hg. Den vis-køse væske størknet ved avkjøling og ble omkrystallisert fra benzen, hvorved det ble oppnådd et kremfarget,' fast stoff, smp. 94-103°.
Eksempel VIII
1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 2, 2'- butandinitril ( 5)
En blanding av 79,8 g (0,33 mol) av det i eksempel VII fremstilte mellomprodukt og 41,7 g (0,64 mol) kaliumcyanid i 500 ml 65 prosentig, vandig etanol ble kokt med tilbakekjøling i 48 timer. Den mørke løsning ble konsentrert under vakuum til en mørk viskøs væske, som ble løst i 400 ml kloroform og ekstrahert med 3 x 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum til en mørk viskøs væske. Denne viskøse væske ble destillert, hvorved det ble oppnådd 38,7 g (60% utbytte) produkt som en grønngul viskøs væske, kp. 145-153° ved 0,2 mm Hg. Ved henstand størknet overflaten til et fast stoff, smp. 75-79°.
Eksempel IX
1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 2, 2'- butandionsyre ( 4)
En løsning av 108 g (2,7 mol) natriumhydroksyd og 36,0 g (0,18 mol) av det i eksempelVTII fremstilte dinitrilprodukt ble kokt med tilbakekjøling i 48 timer i 700 ml 30 prosentig, vandig etanol. Løsningen ble deretter langsomt surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert etter avkjøling med 3' x 250 ml kloroform. De organiske vaskevann ble kombinert, tørket med Na2SO^, filtrert og konsentrert under vakuum, noe som ga 41 g (97,6% utbytte) disyreprodukt som et off-white fast stoff.
Eksempel X
Spiro- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 2, 3- råvsyreanhydrid
En blanding av 35 g (0,149 mol) av disyremellomproduktet (fremstilt i eksempel IX ovenfor) og et tredobbelt overskudd (vekt%) av eddiksyreanhydrid ble kokt med tilbakekjøling i 12 timer, noe som resulterte i en mørkebrun løsning. Løsningen ble avkjølt, og overskuddet av eddiksyreanhydrid ble avdestillert under vakuum. Den resulterende mørke masse størknet og ga 32 g (99% utbytte) råprodukt. Omkrystallisasjon fra kloroform-Skelly B ga et hvitt fast stoff med smp. på 98-100,5°.
Eksempel XI
Spiro- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 2, 3'- pyrrolidin- 2' , 5 '- dion
En løsning av 32,0 g (0,148 mol) av ravsyreanhydrid-mellom-produktet (fremstilt i eksempel X ovenfor) i 250 ml acetonitril og et femdobbelt overskudd (vekt%) av 30 prosentig ammoniumhydroksyd ble kokt med tilbakekjøling i 2H time og deretter konsentrert under vakuum til en mørk gummi. Gummien ble blandet med xylen og kokt med tilbakekjøling under en Dean-Stark-felle inn-til vannutviklingen var opphørt etter ca. 4 timer. Den mørke løsning ble konsentrert under vakuum til et fast stoff, som ble omkrystallisert fra 130 ml isopropanol, noe som ga 24 g (75,4%) produkt som et off-white fast stoff, smp. 234-236°.
Eksempel XII
1'-( 4- brombutyl) spiro( 1, 2, 4- tetrahydronaftalen- 2, 3'- pyrrolidin-2', 5'- dion)
En løsning av 22,5 g (0,104 mol) av succinimid-mellompro-duktet (fremstilt i eksempel XI ovenfor), 29,1 g (0,135 mol) 1,4-dibrombutan og 41,4 g (0,3 mol) kaliumkarbonat ble kokt med tilbakekjøling i 20 timer i 300 ml acetonitril. Løsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum til en ravgul viskøs væske. Destillasjon av den viskøse væske ga 18 g (49,5%) lys, viskøs væske, kp. 185-220° ved 0,1 mm Hg.
B. Fremstilling av sluttprodukter.
Eksempel 1
3-( 4- fluorfenyl)- 3- metyl- l-[ 4- £4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl] - butyl]- 2, 5- pyrrolidindion
En blanding av 6,0 g (0,14 mol) av det ovenfor i eksempel VII fremstilte piperazinprodukt (VI), 1,67 g (0,014 mol) 2-klor-pyrimidin og 3,8 g (0,028 mol) kaliumkarbonat ble kokt med til-bakekjøling i 12 timer i 100 ml acetonitril. Løsningen ble filtrert og dens volum redusert litt, hvoretter den ble behandlet med etanolisk saltsyre (7N). Avkjøling resulterte i krystallisasjon av hydrokloridsaltet, som ble oppsamlet som et hvitt fast stoff (4,5 g, 74,2%), smp. 160-163° under dekomponering.
Analyse for C25H28FN5°2-HC1:
Beregnet: C: 61,79, H: 6,02, N: 14,42
Funnet: C: 61,68, H: 5,95, N: 14,11.
NMR (DMS0-d6): 1,64 (3, s), 1,67 (4, m), 3,01 (2, s), 3,12 (4, m), 3,49 (6, m), 4,25 (2, m), 7,25 (5, m), 8,14 (1, dd, 2,0, 7,8 Hz), 8,46 (1, dd, 2,0, 5,0 Hz), 11,68 (1, bs).
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 og 2940 cm"<1>.
Den ovenfor beskrevne fremstillingsmåte representerer fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formelen (I) ifølge fremgangsmåte D som er diskutert ovenfor. Det samme produkt kan fremstilles ved hensiktsmessig tilpasning av de andre fremgangsmåter A-C. Til belysning av fremgangsmåte B: En blanding av 2,2 g (0,01 mol) av det i eksempel V fremstilte succinimid, 3,0 g (0,01 mol) 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid (Illb<1>) og 3,3 g (0,024 mol) kaliumkarbonat ble kokt med tilbakekjøling i 36 timer i dimetylformamid. Den avkjølte løsning ble filtrert, konsentrert under vakuum til en viskøs væske, som ble løst i kloroform og ekstrahert med 2 x 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum til en gul viskøs væske som ble renset ved kromatografi og eluert med 20% etanol-kloroform. Isolert materiale fra de ønskete kromatografiske frak-sjoner ble løst i isopropanol og omdannet med etanolisk HC1 til det ønskete produkt som karakterisert ovenfor. Eksempel 2 2-[ 4-[ 4-[ 5- fluor- 4-( metyltio)- 2- pyrimidinyl]- 1- piperazinyl] butyl]- lH- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
En blanding av 9,76 g (0,027 mol) 8-(5-fluor-4-metyltio-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid og 5,0 g (0,027 mol) ftalimidkaliumsalt ble kokt med tilbakekjøling i 16 timer i 100 ml dimetylformamid. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og blandingen ble løst i 100 ml kloroform og ekstrahert med 2 x 50 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Na2S04> filtrert og konsentrert under vakuum til en gummi, som ble løst i 50 ml etanol og behandlet med etanolisk HC1. Produktet ble omkrystallisert etter avkjøling og ga 12,9 g (93,0%) produkt som et hvitt fast hydrokloridsalt, smp. 235-237°.
Analyse for C21H24FN502S.HC1:
Beregnet: C: 54,14, H: 5,41, N: 15,03
Funnet: C: 54,25, H: 5,34, N: 15,06.
NMR (DMSO-d6): 1,73 (4, m), 2,51 (3, s), 3,09 (4, m), 3,58 (6, m), 4,59 (2, m), 7,86 (4, m), 8,19 (1, d, 1,8 Hz), 11,63 (1, bs) .
IR (KBr): 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 og 2 940 cm <1>.
Eksempel 3
3, 3- difenyl- l-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl] butyl]- 2 , 5-pyrrolidindion
En blanding av 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-brombutyl)-3,3-difenyl-2,5-pyrrolidindion (fremstilt ved omsetning av 3,3-difenyl-2,5-pyrrolidindion med 1,4-dibrombutan og kaliumkarbonat i acetonitril kokt med tilbakekjøling), 1,75 g (0,01 mol) l-(2-pyrimidinyl)piperazin og 2,94 g (0,02 mol) kaliumkarbonat ble kokt med tilbakekjøling i 300 ml acetonitril i 12 timer. Løs-ningen ble filtrert og konsentrert under vakuum til en olje, som ble delt mellom vann og kloroform. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Na-jSO^, filtrert og konsentrert til en olje, som ble løst i isopropanol. Behandling av denne løsning med etanolisk HC1 resulterte i krystallisasjon av det hvite hydrokloridsalt (4,2 g, 83%), smp. 201,5-203,5°.
Analyse for <C>2<gH>31N502HCl:
Beregnet: C: 66,46, H: 6,38,' N: 13,84
Funnet: C: 66,31, H: 6,42,, N: 13,64.
NMR (DMSO-d,): 1,64 (4, m), 3,05 (4, m), 3,50 (6, m), 3,60 (2, s), 3,68 (2, m), 6,74 (1, t, 4,4 Hz), 7,34 (10, s), 8,45 (2, d, 4,4 Hz), 11,78 (1, bs).
IR (KBr): 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 og 2940 cm"<1>.
Eksempel 4
1'-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl] butyl] spiro-[ 1, 2, 3, 4- tetra-hydronaf talen- 2 , 3'- pyrrolidin- 2', 5'- dion]
En blanding av 3,9 g (0,011 mol) av butylbromid-mellompro-duktet (fremstilt ovenfor i eksempel XII) og 1,82 g (0,011 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin ble holdt oppvarmet i 100 ml acetonitril i 24 timer med 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat. Den varme løsning ble filtrert og konsentrert under vakuum til et fast stoff, som ble løst i 100 ml kloroform og ekstrahert med 2 x 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med Ha^ SOq, filtrert og konsentrert under vakuum til et fast stoff, som ble løst i 40 ml acetonitril og behandlet med 1,62 ml 7N etanolisk HC1. Avkjøling resulterte i krystallisasjon av 3,5 g (68,6% utbytte) hvitt fast stoff, som ble omkrystallisert fra acetonitril-etanol (2:1) til dannelse av produktet som et hydrokloridsalt, smp. 241-243,5°.
Analyse for c25<H>3iN5°2-HC1:
Beregnet: C: 63,89, H: 6,86, N: 14,90
Funnet: C: 63,76, H: 6,79, N: 14,68.
NMR (DMSO-d6): 1,76 (6, m), 2,36 (1, d, 17,6 Hz), 2,72
(1, d, 17,6 Hz), 3,00 (8, m), 3,44 (6, m), 4,67 (2, m), 6,72
(1, t, 4,5 Hz), 7,09 (4, m), 8,42 (2, d, 4,5 Hz), 11,75 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 og
2930 cm<-1>.
De følgende produkter med formelen (I) kan fremstilles ifølge de ovenfor omtalte fremstillingsskjemaer og spesielle eksempler.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)-alkyljpiperazin-
    derivater med formelen (I)
    eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor R^" er C,-CA-alkyl, trifluormetyl, Z-substituert fenyl, hvor 1 2
    Z er hydrogen eller halogen, eller R danner sammen med R en C^-^-alkylenbro som inneholder et kondensert Z-substituert fenylringsystem, hvor Z er hydrogen eller halogen, eller R<1> danner 3 14 14 sammen med R en X -X -tetrasubstituert fenylring, hvor X -X
    uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller nitro, 2 R er C,-C,-alkyl, Z-substituert fenyl, hvor Z er som definert ovenfor, eller fraværende, når R 1 og R 3 danner et kondensert fenylringsystem, eller sammen' med R<1> danner en alkylenbro som definert ovenfor, R^ er H2 eller sammen med R1 kan danne en kondensert fenylring som definert ovenfor,
    A 5 B er et R'-, R -disubstituert heterocyklisk ringsystem 4 5 valgt blant benzoisotiazol, pyridin og pyrimidin, hvor R og R
    uavhengig av hverandre er C^-C^-alkyltio, cyano, halogen eller hydrogen, og n er 2-4,
    karakterisert ved at man a) under egnete reaksjonsbetingelser omsetter en for-
    bindelse med formelen (II)
    med en forbindelse med formelen (III) 12 3
    hvor R , R , R og B er som definert ovenfor,
    W er NH eller N-(CH2)n~Q, hvor n er et helt tall som er 2, 3 eller 4, og hvor Q er en egnet erstatningsgruppe, såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknende, slik at (i) Y enten er Q-(CH-) - eller 2. n
    når W er NH, og (ii) Y er H, når W er N-(CH2)n~Q, eller b) under egnete reaksjonsbetingelser omsetter en for
    bindelse med formelen (VI)
    med en forbindelse med formelen (VII)
    hvor Q er en egnet erstatningsgruppe såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknende, og deretter eventuelt, dersom det ønskes et salt med formelen (I), blander forbindelsen med formelen (I) med en farmasøytisk akseptabel syre til dannelse av et salt av forbindelsen med formelen (I).
NO843579A 1983-09-12 1984-09-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. NO162384B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO843579L NO843579L (no) 1985-03-13
NO162384B true NO162384B (no) 1989-09-11

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843579A NO162384B (no) 1983-09-12 1984-09-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (no)
JP (1) JPH0647586B2 (no)
KR (1) KR890000566B1 (no)
AR (1) AR241910A1 (no)
AU (1) AU581858B2 (no)
BE (1) BE900555A (no)
CA (1) CA1285564C (no)
CH (1) CH660484A5 (no)
CS (1) CS258119B2 (no)
CY (1) CY1538A (no)
DD (1) DD224593A5 (no)
DE (1) DE3433327C2 (no)
DK (1) DK171990B1 (no)
ES (1) ES8605797A1 (no)
FI (1) FI83515C (no)
FR (1) FR2555585B1 (no)
GB (1) GB2146333B (no)
GR (1) GR80320B (no)
HK (1) HK84590A (no)
HU (1) HU192439B (no)
IE (1) IE58020B1 (no)
IL (1) IL72854A (no)
IT (1) IT1196250B (no)
LU (1) LU85537A1 (no)
NL (1) NL8402769A (no)
NO (1) NO162384B (no)
NZ (1) NZ209480A (no)
OA (1) OA07809A (no)
PT (1) PT79187B (no)
SE (1) SE463368B (no)
SU (1) SU1384199A3 (no)
YU (2) YU45655B (no)
ZA (1) ZA847065B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
EP0348460A4 (en) * 1987-11-12 1991-11-27 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
EP0635506A4 (en) * 1993-02-04 1995-04-12 Meiji Seika Co CONNECTION WITH ANTIPSYCHOTIC EFFECT.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
US6906191B2 (en) 1999-12-27 2005-06-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
EP1339682A1 (en) 2000-11-30 2003-09-03 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective $g(a)1-adrenoceptor blockers
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
CN1787995A (zh) * 2002-04-08 2006-06-14 兰贝克赛实验室有限公司 用作尿－选择性α－1A肾上腺素受体阻滞剂的α,w－二羧酰亚胺衍生物
BRPI0415842A (pt) * 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivativos de benzapepina como inibidores de mao-b
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
RU2008137593A (ru) 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
EP2040706A2 (en) 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2686525C (en) * 2007-03-29 2012-05-29 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu "Farmving" An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it
WO2012045700A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
BR112014007460A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-04 Syngenta Participations Ag processos enanciosseletivos para pirrolidinas 3-aril-3-trifluorometil-substituídas inseticidas
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
US11213032B2 (en) 2017-03-23 2022-01-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2018172477A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20220048876A1 (en) 2018-09-26 2022-02-17 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES535780A0 (es) 1986-04-01
CS672184A2 (en) 1987-12-17
HU192439B (en) 1987-06-29
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
CY1538A (en) 1990-11-16
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
IL72854A0 (en) 1984-12-31
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
AU581858B2 (en) 1989-03-09
YU45655B (sh) 1992-07-20
FI83515C (fi) 1991-07-25
YU45809B (sh) 1992-07-20
DK433884D0 (da) 1984-09-12
FI843522L (fi) 1985-03-13
HK84590A (en) 1990-10-25
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
PT79187B (en) 1986-11-24
AU3287084A (en) 1985-05-30
DD224593A5 (de) 1985-07-10
CH660484A5 (de) 1987-04-30
DK433884A (da) 1985-03-13
HUT36116A (en) 1985-08-28
IT1196250B (it) 1988-11-16
NO843579L (no) 1985-03-13
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
CS258119B2 (en) 1988-07-15
DK171990B1 (da) 1997-09-08
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
IL72854A (en) 1988-03-31
GR80320B (en) 1985-01-14
GB2146333B (en) 1987-04-01
KR850002483A (ko) 1985-05-13
OA07809A (fr) 1986-11-20
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
PT79187A (en) 1984-10-01
IE842311L (en) 1985-03-12
YU210386A (en) 1987-12-31
US4524206A (en) 1985-06-18
NL8402769A (nl) 1985-04-01
FI843522A0 (fi) 1984-09-07
IE58020B1 (en) 1993-06-30
YU156384A (en) 1987-02-28
GB2146333A (en) 1985-04-17
SE463368B (sv) 1990-11-12
BE900555A (fr) 1985-03-11
NZ209480A (en) 1988-01-08
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
ZA847065B (en) 1985-04-24
AR241910A1 (es) 1993-01-29
CA1285564C (en) 1991-07-02
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
FI83515B (fi) 1991-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
KR100263495B1 (ko) 5-ht1a 및 5-ht2 길항제로서의 벤즈이미다졸론 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
TW495511B (en) CRF antagonistic thiophenopyridines
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
NO172490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
EP0389765B1 (en) Calcium antagonists
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US5106845A (en) Calcium antagonists
JPS59148780A (ja) 精神病治療性５−フルオロ−ピリミジン−２−イルピペラジン化合物
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
PL163654B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů
PL171652B1 (pl) Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired