JPS60358B2 - ベンゾモルフアン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 で示される新規な５・９−８一２置換２ーテトラヒドロ
フルフリルー６・７ーベンゾモルフアンのラセミ体およ
び光学活性体ならびにこれらの化合物の酸付加塩および
その製造方法、並びにその医薬としての使用に関するも
のである。

上記１式において； Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、ＲＩはメチル
或はフェニルを表わす。

本発明は炭素環式環の５および９位にある置換基がトラ
ンス配位にある１式の化合物を包含する。

Ｒが水素を意味する１式の化合物が好ましい。

特に、（２ーテトラヒドロフルフリルー２′ーヒドロキ
シー５・９一８−ジメチルー６・７ーベンゾモルフアン
）およびその立体異性体が好ましい。１式の化合物の前
記定義に従い、この化合物自体には立体化学的に次の場
合が存在する：本発明の化合物の基礎である式 のノルベンゾモルフアンは３個の不斉中心を有する。

架橋環系内にある不斉中心Ｃ−１およびＣ−５の正確な
配置によりおよび不斉中心Ｃ−９の定着（８一配位に限
定）により、１式の基礎である０式のノルー化合物は一
つのラセミ形およびこれに付属する光学対掌体として存
在するだけである。従って、本発明において前記式１は
次式ｌａの（ＩＲ・駅・鮮）立体配置を有する化合物お
よびその鏡像のごとき関係にある次式ｌｂの（ＩＳ・＄
・駅）立体配置を有する化合物を包含するものである：
（ＩＲ・球・＄）（ＩＳ・Ｓ・駅） Ｎ−テトラヒドロフルフリル置換の場合には、もう１つ
の不斉中心が分子中に現われる（テトラヒドロフラン環
のＣ−２″位）。

従って、前記で定義した１式には２列のラセミ形ジアス
テレオマー（１・１）および（１・２）およびそれに付
属する光学対掌体が包含され、それにより次の組み合せ
の可能性が存在する：（１・１）或は（１・２）に付属
する光学対掌体の１つは左旋性であり、他の１つは右旋
性であり、これは原則的に単に配置だけで決定すること
はできず、偏光計による測定結果だけによるものである
。

旋光性の測定はロ式の基本化合物の旋光の方向がＤ一（
−）或はＬ一（十）−テトラヒドロフルフリル基の導入
により変化されないことを示した。

１式の化合物の命名に関するかぎり、前記表から見るこ
とができるように、光学活性の標示は困難ではない。

ＩＲ・弧・＄およびＩＳ・Ｓ・駅なる命名が用いられた
場合、Ｃ−９の配置は明らかに固定されており、「６」
は化学命名から省略することができる。これに対し、ラ
セミ形化合物の場合には存在する２個の可能なジアステ
レオマーを予示することはできない。本発明の記載にお
いて、両方のラセミ形ジアステレオマーを（±）によっ
て表わし、これらの相互の区別は「ジアステレオマー１
」或は「ジアステレオマー２」を付記することによって
示す。この場合の１および２は単離の順序を意味する。
本発明による化合物は種々の方法に従い製造するとがで
き、中でも特に次の方法が適当であることが立証された
：Ｗ式 （式中ＲおよびＲＩは前記の意味を有する）のノルベン
ゾモルフアンを式（式中、Ｘは親核的に交換可能な基、
好ましくは塩素または臭素原子或はトルオールスルホニ
ルオキシ基を意味する）の化合物によりアルキル化する
。

この反応はｍ式のアルキル化剤を計算量或は好ましくは
過剰量で用い、たとえばトリヱチルアミン、ジシクロヘ
キシルェチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムお
よび酸化カルシウムの如き酸−結合性物質、好ましくは
炭酸水素ナトリウムの存在下に適当に実施される。

溶媒の使用は必須ではないが、たとえばクロロホルム、
トルエン、エーテル、ニトロメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドのごとき不活性溶媒中で実施
でき、ジメチルホルムアミドが特に有用で好ましい。こ
れらの溶媒の混合物もまた使用しうる。最後に、過剰量
のアルキル化剤、たとえば過剰量のテトラヒドロフルフ
リルブロミドもまた溶媒として良好に作働しうる。反応
温度は広い限度内で変化させることができ、この限度は
反応速度が遅すぎない溢度に下限をおき、上限は副反応
の発生の増大によってさめる。５０なし、し１５０ｏｏ
、好ましくは約１００こ○の温度が有用である。

この反応を反応性の低いアルキル化剤、たとえばテトラ
ヒドロフルフリルクロリドを用い行なう場合には、触媒
量或は当量の沃化カリウム或は沃化ナトリウムの添加に
より反応を促進させることができる。【Ｂ｝式（式中、
ＲおよびＲＩは前記の意味を有し、Ｙは酸素或は硫黄原
子を意味する）のカーボンアミド或はチオアミドを還元
する。

このカーボンアミド（Ｙが酸素原子を意味するＮ式の化
合物）の還元は種々の方法に従い実施しうる。

特に好適な還元法は高い還元力を有する水素化物鍔体、
特にリチウムアルミニウム水素化物を用いる方法である
。水素化物は計算量或は過剰量で使用し、特に計算量の
２倍近くの量を用いる。この反応は不活性溶媒、好まし
くはジェチルェーテル、ジィソプロピルェーテル、特に
テトラヒドロフランを用い適当に実施する。反応温度は
広い限度内で変化させることができ、０℃ないし溶媒の
沸点温度が有利である。Ｙが酸素原子であるＷ式の○ー
アシル誘導体を金属水素化物錆体、特にリチウムアルミ
ニウム水素化物により還元する場合に、カルポニル基の
還元以外に同時に○−アシル基の還元的離脱が生じ、こ
の場合にはＲが水素を意味する１式の化合物が縛られる
。

チオアミド（Ｙが硫黄原子であるＮ式の化合物）の還元
はカーボンアミドの場合に比べ一層容易に生起する。

この還元は水素化物鍔体により、或は発生機水素（たと
えば亜鉛／塩酸、亜鉛／酢酸、或はアルミニウムーアマ
ルガムノ水）により行なうことができる；ラネーニッケ
ルによる脱硫或は電解的還元もまた良好に実施できる。
還元力の強い還元剤を用いる場合には、０−アシル基が
還元的に離脱することがある。この場合にはＲが水素原
子を意味する１式の化合物が得られる。‘Ｃ｝式（式中
、Ｒ、ＲＩおよびＹは前記の意味を有し、Ｒ２はメチル
基を表わし、Ａ（‐）は無機酸或は有機酸の陰イオンを
表わす）で示される化合物を還元する。

還元は種々の方法で行なうことができ、たとえばチオカ
ーポンアミドの還元に関して前記した全ての方法を適用
しうるが：Ｖ式の化合物は分解させうるしまた副反応（
たとえば加水分解、アミン分解）を生起する煩向がある
から、制限を加えなければならない。

Ｖ式の化合物を単機することなく直接連続的に反応させ
ることが有利であることが立証された。減少した還元力
を有する金属水素化物鍔体、たとえばナトリウムホウ素
水素化物の使用が有利である。更にまた〜発生機の水素
により或は水素添加触媒、たとえばラネーニツケルの存
在下に水素により還元を行なうこともで′きる。還元条
件により、０−アシル基がこの還元中に離脱しうる。肋
式 （式中、Ｒ、ＲＩおよびＡ（‐）は前記の意味を有し、
Ｒ３はホフマン消去により除去可能な基、たとえば８−
フヱニルェチル、ナフチルェチレ或は１・２−ジフェニ
ルェチルを表わす）で示される第４級アンモニウム化合
物をホフマン分解（Ｈｏｆｍａｎｎｄｅ釘ａ舷ｔｉｏｎ
）させる。

この反応は第４級塩に対する塩基の作用により行なわれ
、種々の方法で実施しうる。ホフマン消去（Ｈｏｆｍａ
ｎｎｅｌｉｍｍａｔｂｎ）の条件下に、０−アシル基が
離脱しうる。この場合にはＲが水素を意味する一般式１
の対応する化合物が得られる。｛Ｅ｝ 一般式（式中、
ＲおよびＲＩは前記の意味を有し、Ｚはハロゲン原子、
ヒドロキシ基、アルコキシ、アシルオキシ、或はアリー
ルスルホニルオキシ或はアルキルスルホニルオキシ基を
表わす）の化合物を環化させる。

この環化反応は二硫化炭素中で塩化アルミニウムを用い
るフリーデルークラフッ−の反応の条件下に行なうこと
ができ、或はたとえばリン酸或はポリリン酸のごとき強
酸を用い、好ましくは１００ないし１５０℃の温度で行
なう。

この環化の反応条件下に、０ーアシル或は０ーアルキル
基が離脱しうる。この場合には遊離のフェノール性ヒド
ロキシ基を有する１式の化合物（Ｒ＝水素）が得られる
。肘式 （式中、ＲおよびＲＩは前記に定義のとおりである）の
化合物を環化させる。

このテトラヒドロフラン環化反応はたとえば肌式の化合
物に対する酸触媒の作用で水を分離除去することにより
行なうことができる。

適当な酸触媒には、たとえば硫酸、リン酸、惨酸、Ｐ−
トルェンスルホン酸、硫酸水素ナトリウム、無水塩化亜
鉛のごとき無機酸、或は有機酸或はまた酸塩がある。こ
の反応は高温、最も好ましくは１００ないし２００午０
の温度で行なうのが好ましい。たとえば過剰の硫酸或は
塩化亜鉛のごとき水−結合性剤により或はまた共滋蒸留
により、分離した水を除去することが有利でありうる。
２個のヒドロキシ基のうち１個を中間的に一層反応性の
基で置き換えることがいよいよ有利である。

すなわち、たとえば中間的に形成される畑式の０ートル
ヱンースルホニルオキシ誘導体を単機することなく、ピ
リジン中でトルェンースルホン酸クロリドにより環化さ
せることができる。比較的強い反応条件により、０ーア
シルおよび０ーアルキル基が離脱し、遊離のフェノール
性ヒドロキシ基になることがあり、Ｒが水素を意味する
１式の化合物をもたらす。Ｇ式（式中、ＲＩは前記の意
味を有し、Ｒ４は無機酸或は有機酸から誘導されるァシ
ル基を表わす）で示される化合物をェステル分離させる
ことにより、Ｒが水素原子を意味する１式の化合物を得
ることができる。

Ｒ４に関し実際上重要なものは特に低級脂肪族アシル基
或は単純芳香族アシル基および穣素環式アシル基であり
、特にアセチル、ブロピオニル、ペンゾィルおよびテト
ラヒドロ−２ーフロィル基である。

この分離は酸或はアルカリ加水分解により実施すること
ができ、水性、アルコール性或は水性一アルコール性溶
液中で行うことが好ましい。

広い限度内で変化させうる反応温度としては２０ないし
１００ｑｏが好適である。○−アシル基もまた還元的に
離脱しうる。使用できる方法の中で、水素化物錆体によ
る還元が特に適している。この還元はカルボン酸アミド
の還元に関して前記した方法と同様に行なう。アミド基
およびフェノールェステル基を同時に還元させることが
有利である。Ｈ式 （式中、ＲＩは前記に定義のとおりであり、Ｒ５はァル
キル或はアルアルキル基を表わす）で示される化合物を
エーテル分離させることにより、Ｒが水素原子を意味す
る１式の化合物を製造することができる。

このＸ式の化合物を１式の化合物にエーテル−分離させ
るには、テトラヒドロフラン環が完全に残るような方法
を選ばねばならない。

たとえば、ジェチレングリコール或はトリェチレングリ
コールのごとき高沸点溶媒中で苛性ソーダおよび苛性カ
リを用いるフェノールエーテル基の選択的離脱方法が適
当に用いられる。この場合に、反応は過剰量のアルカリ
金属水酸化物を用い１５０ｏｏなし、し溶媒の沸点温度
で適当に行なわれる。ペンジルェーテルはまた接触水素
添加により離脱させうる。〆トキシメチルェーテルは酸
に対し極めて不安定であり、緩和な条件下においてさえ
も稀鉱酸により離脱させることができる。Ｉ Ｒが水素
原子を意味する１式の化合物をアシル化し、Ｒがアシル
基を意味する１式の化合物を得る。

このアシル化は対応するカルポン酸塩化物或はカルボン
酸無水物を用い、有利に実施しうる。

このァシル化剤を計算量或は僅かに過剰量で使用しおよ
び不活性溶媒を用い実施できる。しかしながら、過剰量
のアシル化剤を使用しても同様に実施でき、この場合に
はアシル化剤が同時に溶媒として働く。この反応混合物
に酸結合剤を加えることが推奨される。ピリジンはこの
ために特に通しており、触媒量或は当量で使用でき或は
また溶媒として過剰量で用いることもできる。この目的
に良く適する塩基はトリェチルアミンである。反応温度
としては、２０なし、し１５０００、好ましくは５０な
いし１００ｏｏの範囲が特に適当であることが立証され
た。Ｋ Ｒがメチル基を意味する１式の化合物の製造の
ために、Ｒが水素原子を表わす１式の化合物をメチル化
する。

このメチル化は窒素の４級化を伴なわず選択的に０ーア
ルキル化させる反応条件を用い好適に実施しうる。

この目的に対し、ァルキル化剤としてジアゾアルカン或
はフェニルトリアルキル−水酸化アンモニウムの使用が
特に適当である。ジアゾアルカンの場合には、たとえば
ジヱチルェーテル或はテトラヒドロフランのごとき不活
性溶媒中で、好ましくは室温で行なう。トリアルキル水
酸化アンモニウムを用いる場合には、原料化合物を適当
な不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でこ
のアルキル化剤と加熱する。得られた反応生成物を慣用
の方法によりバッチから単離する。

必要に応じて、これらの化合物を塩基の形或は適当な酸
付加化合物の形で結晶化させる前に得られた粗製の生成
物を特別の方法、たとえば力ラムクロマトグラフイによ
り、精製することができる。反応条件および選ばれた反
応剤組み合せにより、生成する反応生成物は立体的に均
一の化合物或はラセミ形或は光学活性形ジアステレオマ
ーの混合物のどれかである。

ジアステレオマーはそれらの化学的および物理的性質の
差異により公知方法、たとえば分別結晶化により分離す
ることができる。ラセミ形化合物はラセミ体分離のため
の常法により対応する光学対掌体に分離することができ
る。上記方法に使用される原料化合物の大部分は公知で
ある。

すなわち、たとえば０式のノルベンゾモルフアンは度々
文献に記載されている。ｍ式の光学活性テトラヒドロフ
ルフリルハロゲン化物は公知の光学活性アルコース〔ヱ
フ・シー・ハートマンアンド アール・ベーカー、ジヤ
ーナル オルガニツクケミストリイ（Ｆ．Ｃ．Ｈａｒｔ
ｍａｎｎ ａｎｄ Ｒ．Ｂａｒｋｅｒ．Ｊ．○ｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）２９、８７３〜８７７（１９６４）〕からハ
ロゲン化、たとえば五塩化リン或は五臭化リンによるハ
ロゲン化により〔オルガニツクシンテシス（０ｒｇ．Ｓ
ｙｎ比．）２３斑）製造することができる：Ｌ−（十）
−テトラヒドロフルフリルアルコーノレ：〔Ｑ〕谷＝十
１５‐３０（Ｃ＝５、ニト。

メタン）沸点 ７６ｏ／２６肋ＨｇＤ−（一）−テトラ
ヒドロフルフリルアルコーノレ：〔Ｑ〕谷＝−１５‐？
（Ｃ＝５、ニトロメタン）沸点 ７６ｏ／１６側ＨｇＬ
−（十）−テトラヒドロフルフリルブロミド：〔Ｑ〕２
５Ｄ＝＋３．９ｏ（ｃ＝５、ニトロメタン）沸点 ６６
〜６７ｏ／１６肌Ｈｇ Ｄ一（一）ーテトラヒドロフルフリルブロミド：〔Ｑ〕
谷＝−３‐８（Ｃ＝５・ニトロメタン）沸点 ６７ｏ／
１６側Ｈｇこのテトラヒドロフルフリルアルコールをス
ルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより、対応す
るスルホン酸ェステルを製造することができる。

Ｗ式のカルボン酸アミドはＤ式のノル−化合物をテトラ
ヒドロフロィルクロリドと反応させることにより得られ
る。

Ｗ式のカーボンアミドから出発し、五硫化リンと反応さ
せることにより対応するチオカーボンアミドを製造しう
る。Ｖ式の化合物はＷ式の化合物をアルキル化剤と反応
させることにより得られる。

の式の化合物はロ式のノル−化合物を８−フェニルェチ
ルクロリド、ナフチルェチルクロリド或は１・２−ジフ
ヱニルェチルクロリドと反応させ、次にこの第５アミン
をｍ式の化合物で４級化することにより製造する。

Ｗａ式および肌ｂ式の原料化合物は式 および （式中、Ｒ、ＲＩおよびＺは前記の意味を有する）のピ
べリジンをｍ式のアルキル化剤でアルキル化することに
より入手しうる。

このピベリジン化合物は文献から公知である。畑式の原
料化合物はロ式のノル−化合物を式（式中Ｘは前記の意
味を有する）のｙ−ケトー酸ェステルと反応させ、次に
得られた式で示される中間体化合物を水素化物鍔体によ
り還元することにより得られる。

Ｋ式およびＸ式の原料化合物は対応するノルベンゾモル
フアンをｍ式のアルキル化剤でアルキル化することによ
り入手しうる。

本発明による１式の化合物は塩基であり、常法でそれら
の医薬として許容されうる酸付加塩に変換しうる。

塩形成に適する酸には、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のごとき鉱酸、或
は酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、ピバリン
酸、カプ。ィン酸、修酸、マロン酸、コハク酸、マレィ
ン酸、フマール酸、乳酸「酒石酸、クエン酸、リンゴ酸
、安息香酸、ｐ−アミノ−安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、フタール酸、テレフタール酸、ケィ皮酸、サル
チル酸、アスコルビン酸、８ークロルテオフィリン、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ェタンリン酸等
のごとき有機酸がある。本発明による１式の化合物およ
びその酸付加塩は中枢神経系に対し治療的に有用な作用
を現わす。

鎮痛作用は特に顕著であり、たとえばマウスのもがき試
験（ｗｒ化ｈｈｇｔｅｓｔ）、熱板試験（ｈｏｔ−ｐｌ
ａに−ｔｅｓｔ）およびハフナ−試験で立証しうる。最
も効果的な化合物は皮下注射による試験でモルヒネの１
０ないし３針音の強さに達する。これらの強い作用の外
に、モルヒネの典型的な副作用、たとえばストローブテ
ィル症状（ｓｔｒａ■ｔａ可ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）お
よび運動作用（１ｍｏｍｏｔｏｒｅｆｆｅｃｔ）が無い
。これらの副作用がないこと、特にハフナー試験で活性
な化合物に典型的に現われる副作用がないことはまたモ
ルヒネのその他の望ましくない性質特に常習性を有しな
いという結論を正当にしている。ストローブテイルと常
習性力との関係は文献に記載されている；アィ・セマノ
アンド ヱイチ・ワエンデル：「ア ラピドスクリーニ
ング テストフオア ポテンシヤルアデイクシヨン リ
アピリテイオブ ニユーアナルゲシツク エージエンツ
」トキシコル・アブリ・フアーマコル、６、３父〜３３
９（１９私）（１．Ｓｈｅｍａｎｏ ａＭ 日．Ｗｅ肘
ｅｌ： Ａ Ｒａｐｉｄｓｃｒｅｅｎｍｇ Ｔｅｓ
ｔ ｆｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｄｄｉｃｔ
ｉｏｎＬｉｂｉｌｉＶ 。ｆ Ｎｅｗ
ＡＭＩｇｅＳにＡｇｅｎｔｓ．Ｔｏ幻ｃｏｌ．Ａｐ
ｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）参照。更に、本発明によ
る新規な化合物はモルヒネと比較してより大きい治療範
囲を有する点でそれら自体の特色を有する。更にまた、
本発明による化合物はモルヒネ常習性を有するラットに
対し如何なるモルヒネ様作用も示さない。本発明による
１式の化合物およびその酸付加塩は経腸或は非経口投与
しうる。

隆陽および非経口投薬の投薬量は約０．５ないし１００
の９、好ましくは１なし、し２０の９である。１式の化
合物およびその酸付加塩はそれぞれ別の鎮痛剤或は別の
種類の活性成分、たとえば鎮静剤、トランキラィザー、
催眠剤と組み合せることができる。

投薬のための適当な製剤形には、たとえば錠剤、カプセ
ル、座剤、溶液、懸濁液、粉末或は乳剤があり；その製
造には調剤用賦形剤、担体、崩壊剤或は潤滑剤或はまた
放出持続性を得るための物質を使用しうる。このような
投薬調剤形の調製は公知方法に従い常法で行なわれる。
錠剤はまた数層からなっていても良い。

従って、被覆錠剤は錠剤と同様に作った核を錠剤被覆に
通常使用される薬剤、たとえばポリビニルピロリドン或
はシェラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン或
はまた糖で被覆することにより製造しうる。放出持続性
を得るために或は配合禁忌を避けるために、この核は数
層よりなっていても良い。この錠剤被覆物はまた放出持
続性をうるために数層から作ることもでき〜このために
上記の錠剤用助剤を使用することができる。本発明によ
る活性成分或は活性成分配合物のジュースはサッカリン
、シクラメート、グリセリン或は糖のごとき甘味料およ
びたとえばバニラ或はオレンジエキスのごとき香料のよ
うな味覚改善剤をさらに含有しうる。

この外に、懸濁助剤或は濃化剤、たとえばナトリウムー
カルボキシメチルセルロース、湿潤剤、たとえば脂肪ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、或は防腐剤、
たとえばｐーヒドロキシベンゾェートも含有しうる。注
射用溶液は常法に従い、たとえばｐーヒドロキシベンゾ
ェートのごとき防腐剤或はコンブレキシオンのごとき安
定剤をえて製造し、注射剤用／ゞィアル或はアンプルに
殺菌充填する。活性成分或は活性成分配合物をそれぞれ
含有するカプセルは活性成分を乳糖或はソルビトールの
ごとき不活性担体と混合し、これをゼラチンカプセルに
詰め、密封することにより製造しうる。

適当な座剤は、たとえば意図する活性成分或は活性成分
配合物を中性脂肪或はポリエチレングリコール或はまた
その誘導体のごとき慣用の担体と混合することにより製
造しうる。次の例は本発明を例示するものであって、本
発明を制限するものではない。

例 １（方法Ａ） （一）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・駅・＄）‐２−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＲ・印・＄）−（一）‐
２′ーヒドロキシー５・９−ジメチル−６・７−ペンゾ
モルフアン６．５夕（０．０３モル）、炭酸水素ナトリ
ウム３．８夕およびＬ−（十）−テトラヒドロフルフリ
ルブロミド５．４６夕（０．０３３モル）をジメチルホ
ルムアミド６０叫中に９５ないし１００ｑ○の温度で１
岬時間蝿拝しながら保持する。

続いて、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム１００叫および水１００の‘と振り混ぜる。分
液ロートで相を分離させた後、水相を各回５０の‘のク
ロロホルムで２回抽出する。クロロホルム溶液を集め、
水５０の【で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ次に減圧
蒸発させる。蒸発残留物として得られた粗製の反応生成
物を直接に或はより良好には酸化アルミニウム上でクロ
マトグラフィにより精製した後に、結晶化させうる。カ
ラムクロマトグラフイを行なうには、粗生成物をクロロ
ホルム７５の‘に溶解し、酸化アルミニウム（活性度ｍ
、中性）１００夕を用いて作ったカラム上に適用する。
このカラムをクロロホルム９受容量部とメタノール１容
量部との混合物で溶離し、溶離液を２５叫の留分で集め
る。薄層クロマトグラフィにより試験した後、純粋な物
質を含有する留分を集め、減圧蒸発させる。この蒸発残
留物をメタノール３５必中に溶解し、溶液を水３５の‘
と混和する。標題の化合物が晶出すると、これを２℃で
一夜放置した後吸引炉取し、水性メタノールで洗い、次
に８０午０で乾燥させる。収量：５．９夕＝理論量の６
５．３％；融点１７１℃、この融点はメタノール／水か
ら再結晶させた後も変化しない。

この物質は〔Ｑ〕谷＝−１１か０（Ｃ：１、メタノール
）の比旋光度を有する。例 ２（方法Ａ） （十）一２−（０ーテトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｓ・＄・駅）−Ｚーヒドロキシー５・９ージメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＳ・＄・駅）−（十）‐
２ーヒドロキシー５・９−ジメチルー６・７ーベンゾモ
ルフアン６．５夕（０．０３モル）、炭酸水素ナトリウ
ム３．８夕（０．０１５モル）およびＤ−（一）−テト
ラヒドロフルフリルブロミド５．４２夕（０．０３３モ
ル）をジメチルホルムアミド６０凧【中で９５なし、し
１００ｏｏの温度において８時間燈梓下に維持する。

加熱を止めた後、反応混合物を水１５０の‘と混合する
。この間濃伴を続け、それにより水は急速に沈下する。
この処理中に、反応生成物が結晶形で分離する。一夜冷
蔵庫中で放置した後、吸引炉取し、数部の水で十分に洗
浄し、次に８０ｑｏで重量が一定になるまで乾燥させる
。収量：６．３タご理論量の６９．５％：融点１６６ｑ
ｏ。メタノール水から再結晶させた後にこの物質は１７
１℃で融解し、〔Ｑ〕容＝十１１〆０（Ｃ＝１、メタノ
ール）の比旋光度を有する。かくして得られた標題の化
合物は例１により製造された物質の光学対掌体である。
例 ３（方法Ａ） （一）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｒ・瓜・＄）‐２−ヒドロキシー５・９−ジメチルー６
・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＲ・駅・＄）−（一）−
Ｚーヒドロキシ−５・９ージメチルー６・７山ペンゾモ
ルフアン１３．０夕（０．０６モル）、炭酸水素ナトリ
ウム７．６夕およびＤ一（一）−テトラヒドロフルフリ
ルブロミド１０．９夕（０．０６６モル）をジメチルホ
ルムアミド１２０の‘中で９５なし、し１００ｑｏの温
度で１４時間燈拝しながら維持する。

次に、例１に記載のとおりに処理し、粗生成物を力ラム
クロマトグラフィにより精製し、精製した生成物を水性
メタノールから結晶させる。収量：１２．１夕＝理論量
の６６．５％；融点１４１℃、水性メタノールから再結
晶後１４４℃。

比族光度〔Ｑ〕容＝−ｌｏがｏ。

例 ４（方法Ａ） （十）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｓ・＄・駅）‐２′ーヒドロキシー５・９ージメチルー
６・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＳ・＄・駅）−（十）
‐２ーヒドロキシー５・９ージメチル−６・７ーベンゾ
モルフアン６．５夕（０．０３モル）、炭酸水素ナトリ
、ゥム３．８夕（０．０１５モル）およびＬ一（十）−
テトラヒドロフルフリルブロミド５．４２夕（０．０３
３モル）を例２と同様に反応させ、反応生成物を例２に
記載のとおりに単離する。

収量：５．８夕＝理論量の６４．０％：融点１４３ｏｏ
。

メタノール／水から再結晶後にこの物質は１４４ｏｏで
融解し、〔Ｑ〕谷＝十ＩＭＯ（Ｃ＝１・メタノ−ル）の
比旋光度を有する。かくして得られた標題の化合物は例
３により製造された物質の光学対掌体である。例 ５（
方法Ａ） （一）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）一〔（Ｉ
Ｒ・粥・＄〉−２′−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−
６・７ーベンゾモルフアン〕および （一）一２一（Ｄーテトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・駅・＄）−２′−ヒドロキシ−５・９−ジメチルー
６・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＲ・駅・袋）−（一）
−２′‐ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６・７−ペン
ゾモルフアン６．５夕（０．０３モル）、炭酸水素ナト
リウム３．８夕およびＤ・Ｌ−テトラヒドロフルフリル
ブロミド５．４６夕（０．０３３モル）を１００ｏｏで
８時間ジメチルホルムアミド６０秋中で縄拝する。

加熱浴を除去した後、反応混合物に水３００机上を滴下
混合する。この処理中に反応生成物が結晶形で分離する
。冷蔵庫中で一夜放置した後、吸引炉取し、水で２回洗
い、次に８０３０で乾燥させ、標題の化合物の混合物６
．３５夕を得る。追加量の物質を母液から得ることがで
きる。このために、母液を減圧蒸発させ、蒸発残留物を
クロロホルム５０の‘および水５０の‘を振り混ぜ、ロ
ートで分相させる。水相をクロ。ホルム２５の【でもう
一度抽出し、集めたクロロホルム溶液を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸発させる。蒸発残留物
（２．０のを酸化アルミニウムカラム上で炉遇して精製
する。かくして得られた生成物をクロロホルム２０の【
中に溶解し、この溶液を酸化アルミニウム（活性度ｍ、
中性）２５タ含有カラムに徐々に通す。その後トこのカ
ラムをクロロホルム４０Ｍで洗い、集めた炉液を減圧蒸
発させる。２つの化合物の混合物よりなる蒸発残留物（
０．６夕）を最初に得られた結晶と一緒に集める。

収量：６．９５夕＝理論量の７７％。メタノール１６０
の‘と水８０羽との滋とう混合物から再結晶させた後、
結晶体５．５夕および第２の結晶体０．５夕を単離する
。融点１６４〜１６５００。この結晶に含有される２つ
のジアステレオマー標題化合物は分離することができ、
薄層−クロマトグラフィにより確認しうる：シリカゲル
シート（既製−シート、メルク）上で流動相としてトレ
エン／エタノール７：３を用いクロマトグラフイを行な
った後、２つの物質はＲｆ−価０．６および０．７（ョ
ー素室＝ｉｏｄｉｎｅｃｈａｍｂｅｒ）のスポットを示
す。

例１および例３により別々に製造された標題の化合物の
混合物から、同じ図が得られ、例１の化合物は０．７の
Ｒｆ−価を有し、例３の化合物は０．６のＲｆ−価を有
する。例 ６（方法Ａ） ２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ−５・
９８−ジメチル−６・７−ペンゾモルフアン（ラセミ形
ジアステレオマー１および２の混合物）（土）−２′−
ヒドロキシ−５・９８−ジメチル−６・７−ペンゾモル
フアン６．５夕（０．０３モル）、炭酸水素ナトリウム
３．８夕、Ｄ・Ｌーテトラヒドロフルフリルブロミド５
．４６夕（０．０３３モル）および沃化カリウム０．４
夕を例１に記載のごとく反応させ、例１に記載のとおり
に反応生成物を単離し、酸化アルミニウム上のクロマト
グラフィにより精製する。

精製した物質を７０％メタノール１７０の‘から結晶化
させる。一夜冷蔵庫中で放置した後、吸引炉取し、少量
の水性メタノールで洗い、次に８０ｏｏで乾燥させる。
収量：７．０夕＝理論量の７７．５％；融点１４４〜１
４６０○。

かくして得られた物質は２つのラセミ形ジアステレオマ
−１および２の混合物であり、これは薄層クロマトグラ
フィにより確認し、分離しうる：シリカゲルシート（メ
ルク社製）上に、流動相としてトルェンノメタノール７
：３を用いるクロマトグラフィの後、Ｒｆ−価０．６お
よび０．７（沃素室）の２つのスポットが見出される。

０．７のＲｆ一価を有するラセミ形物質１は例１および
２によりそれぞれ別々に得ることができる光学対掌体よ
りなる。０．６のＲｆ−価を有するラセミ形ジアステレ
オマーロ‘ま例３および４によりそれぞれ別々に得るこ
とができる光学対掌体よりなる。

例 ７（方法Ａ） ２−テトラヒドロフルフリル−２′ーヒドロキシ−５・
９３−ジメチルー６・７ーベンゾモルフアン（ラセミ形
ジアステレオマー１および２の混合物）（土）−２′ー
ヒドロキシ−５・９８−ジメチル−６・７ーベンゾモル
フアン２．１７夕（０．０１モル）、炭酸水素ナトリウ
ム１．２６夕（０．０１モル）およびｐートルェンスル
ホン酸−テトラヒドロフルフリルエステル１．８２夕（
０．０１１モル）をジメチルホルムアミド２０の‘とテ
トラヒドロフラン２５の【との混合物中で縄拝しながら
６時間還流させる。

次に、例１のとおりに処理し、粗製生成物を酸化アルミ
ニウム上のクロマトグラフイにより精製し、精製した生
成物を水性メタノールから結晶化させる。収量：２．０
夕＝理論量の６６．５％：融点１４４〜１４６℃。この
生成物は例６と同じジアステレオマ−混合物である。例
８（方法Ａ） ２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）一 ・〔（ＩＲ・駅・＄）−２′−ヒドロキシー５ーフェニ
ル−９−メチル−６・７ーベンゾモルフアン〕（ＩＲ・
駅・＄）−（一）−２′−ヒドロキシ−５−フエニルー
９ーメチル−６・７−ペンゾモルフアン塩酸塩３．１６
夕（１０ミリモル）、Ｌ−（十）−テトラヒドロフルフ
リルブロミド１．８２夕（１１ミリモル）および炭酸水
素ナトリウム２．５２夕（３０ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド５０のＺ中で１００午Ｃにおいて反応が終了
するまで（４〜６時間）縄拝する。

反応混合物を７０ｑｏで減圧蒸発させる。残留物を塩化
メチレン１００奴／ｎーブタノール２０叫／水５０の上
間に分配させる。次に、有機相を各回５０の‘の水で５
回洗浄する。分離後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
に蒸発させる。残留物を少量のエタノールから再結晶さ
せる。標題の化合物を理論量の７１．６％に相当する２
．６タ得た：融点１９２〜１９８。〇〇例 ９（方法Ａ
） ２−（Ｄ−チトラヒドロフルフリル）− 〔（ＩＲ・駅・＄）−２ーヒドロキシ−５ーフェニルー
９ーメチルー６・７ーベンゾモルフアン〕例８に記載の
方法に従い、（ＩＲ・＄・駅）−（一）−２′−ヒドロ
キシ−５−フエニル−９−メチル−６・７−ペンゾモル
フアン塩酸塩およびＤ一（一）ーテトラヒドロフルフリ
ルブロミドから出発して標題の化合物を得る。

収率：理論量の６９．８％、融点１４５〜１４がｏ（エ
タノールから）。例 １０（方法Ｂ）（一）一２一（Ｌ
−テトラヒドロフルフリル）‐〔（ＩＲ・駅・＄）−２
‐ヒドロキシ−５・９−ジメチルー６・７−ペンゾモル
フアン〕および （一）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）十〔（Ｉ
Ｒ・球・＄）−Ｚ−ヒドロキシー５・９ージメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＲ・駅・＄）‐２−ヒド
ロキシ−５・９ージメチルー６・７−ペンゾモルフアン
２．１７夕（０．０１モル）を加熱しつつメタノール４
０の土中に溶解し、次に激しく凝拝しながら室温でこの
溶液を水４の‘に溶解した炭酸カリウム２．５夕と混合
する。

かくして、有機塩基の部分と炭酸塩の部分との混合物で
ある細かい結晶が沈澱する。この懸濁液中にＤ・Ｌ−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸クロリド２．２２夕
（０．１６５モル）を激しい縄梓をつづけながら３０分
間以内に滴加し、次に更に１時間済梓を続ける。減圧蒸
発させ、残留物をクロロホルム３５奴‘および水１５凧
【と振り混ぜる。ロートで分相させた後、水相をクロロ
ホルム１０の‘でもう一度抽出する。集めたクロロホル
ム抽出液をｌｎＨＣＩＩＯ叫および水１０の‘で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に減圧蒸発させ
る。この残留物は（一）−２−（Ｌーテトラヒドロー２
−フロイル）−および（一）一２一（０−テトラヒドｏ
‐２−フロイル）‐（ＩＲ・球・弊）‐２−ヒドロキシ
−５・９ージメチル−６・７−ペンゾモルフアンの混合
物よりなる。このアミド混合物を無水テトラヒドロフラ
ン２５の‘に溶解し、溶液をリチウムアルミニウム水素
化物１．２夕を無水テトラヒドロフラン１５財に入れ氷
冷却した懸濁液中に蝿拝しながら２０分間以内に滴加す
る。

次に、氷格を除き、室温で１時間燈梓をつづけ、次に２
時間還流させる。次いで、冷却し、反応混合物に水５の
【を燭拝しつつ滴加し、混合する。酒石酸２アンモニウ
ム飽和溶液１２０の‘を加え、ロート中で振り混ぜ、静
遣した後、上相のテトラヒドロフラン相を重質の水相か
ら分離する。このテトラヒドロフラン溶液を減圧蒸発さ
せ、水相をクロロホルム２５仇【で抽出する。蒸発残留
物をクロロホルム抽出液と一緒に集め、この溶液を水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に減圧蒸発させ
る。残留物として、標題の化合物の粗混合物（３．３夕
）を得る。この生成物は冷却させると結晶化する。７０
％メタノール２５の‘から再結晶させ、次に８０ｑｏで
乾燥させた後、収量は２．４夕＝理論量の７９．５％に
相当する。

融点１私〜１６５℃。これは例５により得られたものと
同じ２つの標題の化合物の混合物である。例 １１（方
法Ｂ） ２−（Ｌーテトラヒドロフルフリル）一 〔（ＩＲ・弧・繋）ー２′ーヒドロキシー５ーフェニル
−９ーメチルー６・７−ペンゾモルフアン〕（ＩＲ・駅
・＄）−（一）−２′ーヒドロキシ−５−フエニル−９
ーメチル−６・７−ペンゾモルフアン塩酸塩３．１６９
（１０ミリモル）をメタノール４０の‘中に加熱しつつ
溶解する。

水８の‘中の炭酸カリウム５夕と混合し、生成する懸濁
液をＤ・Ｌ−テトラヒドロフランー２ーカルボン酸クロ
リド２．２２夕（１６．５ミリモル）と激しく櫨洋しな
がら３０分間以内に混合し、さらに約２時間縄拝をつづ
ける。次に、この懸濁液を蒸発させ、残留物を塩化メチ
レン１５０の【／ｎーブタノール３０の‘／水１００の
‘に分配させる。有機相を次にｌｎメタンースルホン酸
１００地、ｌｎ炭酸水素ナトリウム５０の【および水１
００の‘と順次振り混ぜ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、トルェン５０の‘を加えた後に蒸発させる。残留物を
無水テトラヒドロフラン２５の‘に溶解し、例１０に従
いリチウムアルミニウム水素化物１．１８夕（３０ミリ
モル）により還元する。さらに例１０に記載のごとく処
理し、少量のエタノールから結晶化させる。（一）−２
一（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）および（一）一２−
（Ｄーテトラヒドロフルフリル）−（ＩＲ・弧・＄）‐
２′ーヒドロキシ−５ーフエニルー９ーメチルー６・７
−ペンゾモルフアンの混合物が晶出する。繰返し再結晶
させることにより、Ｄーテトラヒドロフルフリル化合物
を分離し、標題の化合物１．２夕を得る。融点１９２〜
１９８００例 １２（方法Ｂ） （一）−２一（Ｌーテトラヒドロフルフリル）一および
（一）一２一（Ｄーテトラヒドロフルフリル）‐（ＩＲ
・駅・＄）‐２ーヒドロキシー５・９ージメチルー６・
７ーベンゾモルフアン（ＩＲ・駅・＄）‐（−）‐２ー
ヒドロキシ−５・９ージメチルー６・７ーベンゾモルフ
アン６．５夕（０．０３モル）をＤ・Ｌーテトラヒドロ
ー２−フロィルクロリドと例１０と同様にして反応させ
る。

かくして得られたアミド混合物を無水ピリジン１５０の
‘中に溶解し、溶液を五硫化リン４夕と３時間還流させ
る。続いて、減圧蒸発させ、残留物を塩化メチレン１５
０の‘および水１５０の‘と振り混ぜる。ロートで分相
させた後、水相を塩化メチレン５０Ｍでもう一度抽出す
る。集めた塩化メチレン溶液を氷の存在下にかＨＣ１５
０の【および各回５０の‘の水で３回順次洗浄する。硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次に減圧蒸発させた後、（
一）−２一（Ｄ−テトラヒドロ−２ーチオフロイル）−
および（一）一２−（Ｌーテトラヒドロー２ーチオフ。
ィル）‐（ＩＲ・球・＄）−２−ヒドロキシー５・９−
ジメチルー６・７ーベンゾモルフアンの粗漏合物よりな
る残留物を得る。例１０と同様にして、この蒸発残留物
をＬｉ山日４２．５夕を用い還元する。

反応生成物を例１０と同様に処理し、結晶化させる。収
量：１．１夕；融点１６４〜１６５ｑ○。

この生成物は別の方法（例５および１０）で同様に得る
ことのできる２つの標題の化合物の混合物よりなる。例
１３（方法Ｃ）（一）一２一（Ｄ−テトラヒドロフル
フリル）および（一）−２一（Ｌーテトラヒドロフルフ
リル）‐〔（ＩＲ・駅・＄）‐２ーヒドロキシー５・９
ージメチル−６・７ーベンゾモルフアン（ＩＲ．弧・＄
）‐（一）‐２−ヒドロキシー５・９−ジメチル−６・
７−ペンゾモルフアン４．３４夕（０．０２モル）を例
１２に記載のとおりに（一）一２一（Ｄ−テトラヒドロ
ー２−チオフロイル）一および（一）一２−（Ｌ−テト
ラヒドロー２一（一）一２ーチオフロイル）−（ＩＲ・
粥・＄）−２′ーヒドロキシー５・９−ジメチルー６・
７−ペンゾモルフアンの混合物に変換する。

これを無水アセトン中で沃化メチル７．５夕と２時間水
分を排除した条件下に還流させる。次に、反応生成物を
無水エーテル６００の‘の添加により沈澱させ、清澄さ
せた後に、上澄み液を鏡斜除去する。（一）−２−（Ｄ
−テトラヒドロ−２−チオフロイル）一および（一）一
２−（Ｌーテトラヒドロ−２−チオフロイル）−（ＩＲ
・駅・＄）一２−ヒド。キシ−５・９ージメチルー６・
７−ペンゾモルフアンーメトョーダィドの混合物が得ら
れる。この混合物をナトリウムホウソ水素化物で還元す
る。沈澱生成物を無水エタノール４０の‘に溶解し、溶
液に細かく粉砕したナトリウム水素化物２．３夕を５部
に分け損拝しながら５分間以内に添加混合する。かくし
て、温度は５０ｑｏに上昇する。１時間の総反応時間後
に、冷却させ、次にかＨＣＩＩＯＯ机上を滴加混合する
。

次に、還流下に３０分間加熱する。続いて、冷却させ、
濃アンモニアによりアンモニア性に調整し、先ず１００
の‘の、次いで５０の，‘のクロロホルムで抽出する。
集めたクロロホルム溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次に減圧蒸発させる。残留物を酸化アルミニ
ウム上で例１に記載のごとく精製し、次に水性メタノー
ルから結晶化させる。収量：０．４５夕；融点１６４〜
１６５００。例 １４（方法Ｅ） ２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ−５・
９８−ジメチル−６・７ーベンゾモルフアン（ラセミ形
ジアステレオマー１および２の混合物）（ａ）１−テト
ラヒドロフルフリル−２−（ｐーメトキシベンジル）−
３・４ージメチルー４ーヒドロキシーピベリジン（異性
体温合物）２一（ｐーメトキシベンジル）−３・４ージ
メチル−４−ヒドロキシーピベリジン２４．９夕（０．
１モル）を炭酸水素ナトリウム１２．６夕の存在下に、
ジメチルホルムアミド２００の上中でテトラヒドロフル
フリルブロミド１９．７夕（０．１２モル）と１００℃
で２岬時間縄拝する。

次に、反応混合物を減圧蒸発させ、残留物をクロロホル
ム１５０の上および水１００の‘と振り混ぜる。ロート
中で分相させた後、水相をクロロホルム５０の‘でもう
一度抽出する。集めたクロロホルム抽出液を水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧蒸発させる。例１
に記載のごとく、残留物を酸化アルミニウム（７００夕
、活性度ｍ、中性）上で流動相としてクロロホルムを用
いる力ラムクロマトグラフィにより精製する。精製物質
を含有する溶機液を蒸発させた後、１６夕の残留物を得
る。これを次の工程でさらに反応させる。｝ ペンゾモ
ルフアン環系への環化 １−テトラヒドロフルフリル−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）−３・４ージメチル−４−ヒドロキシピベリジン
（前記反応工程の蒸発残留物）２６夕を窒素雰囲気下に
結晶リン酸８０夕と２６時間１３０ｏｏで縄拝する。

次に、水８５机で稀釈し、５時間還流させる。冷却後、
ベンゼン５０の‘、ｎ−プタノール１５０肌【および濃
アンモニア１６５の‘と混合し、良く振り混ぜる。ロー
トで有機相を分離し、水相をベンゼン／ｎーブタノール
と２回振り混ぜる。集めた有機相を水で３回洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ。残留物（１０の
をクロロホルム５０の‘に溶解し、溶液を酸化アルミニ
ウムカラムに通しクロマトグラフィを行なう。このため
には酸化アルミニウム（活性度皿、中性）２００夕を使
用し、列１に記載の方法で処理する。薄層クロマトグラ
フイ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／濃アン
モニア８０：２０：１）により０．６なし、し０．８の
Ｒｆ−価のスポットを示す物質を含有する分留を調べ、
これを集めて、次に減圧蒸発させる。かくして、蒸発残
留物４．０夕が得られる。この生成物は主成分として２
ラセミ形、ジアステレオマー状２−テトラヒドロフルフ
リル−２−ヒドロキシ−５・９ージメチル−６・７ーベ
ンゾモルフアンおよびその付随成分として２ジアステレ
オマー状２ーテトラヒドロフルフリル２′−ヒドロキシ
−５・９８−ジメチル−６・７−ペンゾモルフアンを含
有する。後者の付随成分の除去はシーＪカゲル上の力ラ
ムクロマトグラフィにより良好に達成される。すなわち
、蒸発残留物（４０夕）を容量比８０：２０：１のクロ
ロホルム／メタノール／濃アンモニアの混合物４０地中
に落籍し、この溶液をシリカゲル４００夕および上記溶
媒混合物から作ったクロマトグラフィカラムに通す。同
じ溶媒混合物により溶離させ、溶磯液を各２５泌の蟹分
で集める。この轡分を薄層クロマトグラフィで調べる。
Ｑ−配位の上記化合物はＲｆ＝０．７にあり、８一配位
の捜索化合物はＲｆ＝０．８にある。Ｒｆ＝０．８で純
粋物質を含有する蟹分の全部を集め、減圧蒸発させる。
蒸発残留物が得られる（０．５多）。これを水性メタノ
ールから結晶化させる。収量：０．３夕；融点１４０〜
１４５ｑｏ；再結晶後の融点１４３〜１４が０。例 １
５（方法Ｆ） （一）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）一および
（一）−２一（Ｌーテトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・駅・＄）−２′−ヒドロキシ−５・９−ジメチルー
６・７−ペンゾモルフアン〕｛ａ｝（一）−２一（２ー
オキソー４ーエトキシカルボニループチル）一２−ヒド
ロキシー５・９８−ジメチルー６・７−ペンゾモルフア
ン塩酸塩（一）−２′−ヒドロキシ−５・９６−ジメチ
ルー６・７ーベンゾモルフアン４．４３夕（０．０２モ
ル）、炭酸水素ナトリウム２．５２夕および５ーフロモ
ーェチルーレプリン酸ェステル４．９２夕（０．０２２
モル）をジメチルホルムアミド２０ｍ【およびテトラヒ
ドロフラン５０泌中で縄拝しながら２時間還流させる。

次に、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルムｌｏｏの‘
および水４０泌と振り混ぜる。ロートで分離した水相を
クロロホルム２０の【でもう１度抽出し、集めたクロロ
ホルム溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次
に減圧蒸発させる。残留物をエタノール３０の‘を用い
、２ｎエタノール性ＨＣＩＩＯの‘の添加下に溶解し、
この溶液を混濁が生じるまで無水エタノールと混和する
。反応生成物が晶出する。冷蔵庫中で一夜放置した後、
吸引炉取し、エタノール／エーテルで洗い、最後にエー
テルで洗浄する。結晶を８０℃で乾燥させる。収量：７
．６夕＝理論量の９６％；融点２３７〜２３９ｏｏ。エ
タノール／エーテルから再結晶させた試料は２４１℃で
融解する。（ｂ｝（一）一２一（２・５−ジヒドロキシ
ーｎ一ペンチル）一２ーヒドロキシ−５・９８ージメチ
ルー６・７−ペンゾモルフアン（ジアステレオマーの混
合物） （一）一（２ーオキソー４−ヱトキシカルボニルーブチ
ル）一２′−ヒドロキシー５・９８ージメチルー６・７
−ペンゾモルフアン塩酸塩７．６夕（０．０１９２モル
）をクロロホルム５０叫、水５０の‘および濃アンモニ
ア３私と振り混ぜることにより対応する塩基に変換する
。

この塩基はクロロホルム相中に存在する。水相をクロロ
ホルム２０の【でもう一度抽出し、集めたクロロホルム
溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧
蒸発させる。蒸発残留物をリチウムアルミニウム水素化
物により還元する。このためには、残留物を無水テトラ
ヒドロフラン７６の【中に滴加し、この溶液を無水テト
ラヒドロフラン２０地中にリチウムアルミニウム水素化
物１．０夕を入れ、氷−冷却した懸濁液中に１時間以内
に瀦拝しながら滴加する。添加が完了した時に、氷冷を
除去し、室温でさらに１時間蝿拝し、最後に３時間還流
させる。次に冷却させ、擬伴し且つ氷−冷却しながら水
３の‘、次にその上に酒石酸２アンモニウム飽和溶液１
００泌を滴加し混合する。ロートで分相させ、（上層の
）有機相を減圧蒸発させる。水相を各回５０の‘のクロ
ロホルムで２回抽出する。集めた抽出液に酒石酸２アン
モニウム相の蒸発残留物を入れ、この溶液を水で洗い、
硝酸ナトリウムにより乾燥させ、次に減圧蒸発させる。
（一）−２−（２１５−ジヒドロキシーｎーベンチル）
一２′ーヒドロキシー５・９８−ジメチルー６・７−ペ
ンゾモルフアン（両ジアステレオマ−の混合物）４夕の
残留物が残る；両ジアステレオマーは容量比９０：１０
：０．５のクロロホルム／メタノール／濃アンモニアを
用いシリカゲル−既製シート（メルク社）上の薄層クロ
マトグラフィにおいて各々０．４および０．４５のＲｆ
−価を有する。ｃ）（一）一２−（Ｄーテトラヒドロフ
ルフリル）一および（一）−２一（Ｌーテトラヒドロフ
ルフリル）‐（ＩＲ・球・＄）‐２‐ヒドロキシ−５・
９−ジメチルー６・７−ペンゾモルフアン
／前記反応工程からの蒸発残留物（４夕）をｐートルェ
ンースルホン酸４．０夕のキシレン２０の‘溶液ととも
に水を分離しつつ４８分間還流させ。

次に、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルム５０の‘、
水２５の‘および濃アンモニア２．５の‘と振り混ぜる
。適当なロート中で分相させた後、クロロホルム２０泌
でもう一度抽出し、集めたクロロホルム抽出液を水で２
回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に減圧蒸発さ
せる。この蒸発残留物（３．５夕）を例１４【ｂに記載
の方法でシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製す
る。水性メタノールから晶出させ、次に再結晶させた後
、融点１６４〜１６５午０の標題の化合物の結晶０．８
５夕を得る。例 １６（方法Ｇ） （一）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・弧・＄）‐２−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕‘ａ）（一）−２−（Ｌ−テ
トラヒドロフルフリル）−（ＩＲ・服・＄）‐２ーベン
ゾイルオキシー５・９ージメチル−６・７ーベンゾモル
フアン２′−ペンゾイルオキシ−５１９−ジメチルー６
・７ーベンゾモルフアン３．２１夕（０．０１モル）を
炭酸水素ナトリウム１．２６夕の存在下にＬ−（十）ー
テトラヒドロフルフリルブロミド１．８２夕（０．０１
１モル）により例１に記載のごとくアルキル化する。

反応混合物を相応する方法で処理し、ィソプロパノール
から反応生成物を晶出させる。２２８００の融点の結晶
３．１夕を得る。

【ｂ）（一）−２−（Ｌーテトラヒドロフルフリル）−
（ＩＲ・駅・＄）−２′−ヒドロキシ−５・９８−ジメ
チル−６・７−ペンゾモルフアン（一）−２−（Ｌ−テ
トラヒドロフルフリル）−（ＩＲ・球・嫌）−Ｚ−ペン
ゾイルオキシ−５・９−ジメチルー６・７−ペンゾモル
フアン３．１夕（０．７６５モル）をメタノール６２叫
中に溶解させ、溶液をかＮａＯＨ３０ｍ‘の添加下に１
粉ふ間還流させる。

次に冷却させ、ａＮＣ１４０叫で酸性にし、減圧蒸発さ
・せる。残留物をクロロホルム５０の上、水５０柵およ
び濃アンモニア３の‘と振り混ぜる。ロートで分相させ
た後、水相をクロロホルム２５の‘でもう一度抽出し、
集めたクロロホルム抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次に減圧蒸発させる。例１と同様にしてＬ
残留物を水性メタノールから晶出３せる。融点１７０〜
１７１℃の標題の化合物１．９５夕（理論量の７７％）
を得る。例 １７（方法Ｈ） （一）−２一（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・球・＄）‐２−ヒドロキシー５・９ージメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕（一）−２−（Ｄーテトラヒ
ドロフルフリル）‐（ＩＲ・駅・簾）‐２′ーメトキシ
−５・９−ジメチル−６・７ーベンゾモルフアン２．５
夕（０．０７９５モル）をジエチレングリコール２５叫
中で細かく粉砕したカリウム水素化物２．５夕とともに
４時間２１０３０に加熱する。

冷却後、反応混合物を水１２５の‘で稀釈し、濃塩酸６
の【で酸性にし、濃アンモニア５の‘と混和し、次にク
ロロホルム（５０、２５２５奴）で３回抽出する。集め
た抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
次に減圧蒸発させる。例３と同様にして、この残留物を
水性メタノールから晶出させる。収量：１．６夕（理論
量の６６．８％）：融点１４〆０。例 １８（方法１） （一）山２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｒ・駅・＄）−２−アセトキシー５・９ージメチル−６
・７ーベンゾモルフアン〕（一）−２−（Ｌーテトラヒ
ドロフルフリル）‐（ＩＲ・球・＄）‐２′ーヒドロキ
シ−５・９ージメチル−６・７−ペンゾモルフアン３．
０１夕（０．０１モル）を無水酢酸２５の【と３０分間
沸とう水浴上で加熱する。

減圧蒸発させた後、残留物を氷１００夕および水１００
夕と数分間蝿拝する。エーテルｌｏ０の‘を加え、さら
に蝿拝した後、沙アンモニアで丁度アンモニア性に調整
する。エーテル相を分離し、水相をエーテル５０の‘で
もう一度抽出する。集めたエーテル抽出液を各回５０の
【の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
次に減圧蒸発させる。標題の化合物が黄色系のシロップ
の形で残る。この物質を薄層ク。マトグラフイにより精
製し、０．７のＲｆ−価を有する、一方、原料物質は０
．５のＲｆ−価を有する（メルク社製シリカゲル−既製
シート、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア８０
：２０：１）。例 １９（方法Ｋ） （一）一２一（Ｄーテトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｒ・駅・＄）−２ーメトキシ−５・９‐ジメチル−６・
７ーベンゾモルフアン塩酸塩（一）−２−（Ｄーテトラ
ヒドロフルフリル）‐（ＩＲ・駅・＄）‐２ーヒドロキ
シー５・９ージメチル−６・７ーベンゾモルフアン１．
６夕（０．０５２モル）を先ずメタノール４の【と、次
にフェニルートリメチル−塩化アルミニウム０．９９夕
（０．００５７モル）と混和する。

清明な溶液が生じる。この溶液にナトリウムメチレート
０．２８夕および無水ジメチルホルムアミド１０の‘を
加える。次に溶媒混合物を留去し、残留物を新鮮な無水
ジメチルホルムアミド５の‘により溶解させ、溶液を２
時間還流させる。冷却した後、反応混合物をクロロホル
ム５０の【およびａＮａＯＨ５０の‘と振り混ぜる。分
離した水相をクロロホルム２５の【でもう一度抽出し、
集めたクロロホルム相を水で洗い、硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、次に減圧蒸発させる。例１と同様にして、
残留物を酸化アルミニウム上のクロマトグラフィにより
精製する。精製物質を含有する溶離蟹分を集め、減圧蒸
発させる。黄色系の蒸発残留物の形で標題の化合物を得
る。これは薄層クロマトグラフィにより０．６５のＲｆ
−価を示す（「メルク」シリカゲル−既製シート、クロ
ロホルム／メタ／ール／濃アンモニア９０：１０：０．
５）。同一試験条件下に、原料化合物は０．５０のＲｆ
−価を有する。例 ２０ （一）一（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）一〔（ＩＲ・
球・＄）−２′‐ヒドロキシ‐５・９‐ジメチルー６・
７−ペンゾモルフアン〕塩酸塩（一）−２一（Ｌーテト
ラヒドロフルフリル）−（ＩＲ・駅・＄）‐２−ヒドロ
キシー５・９−ジメチル−６・７−ペンソモルフアン１
５．３夕をエタノール８０柵およびかエタノール性塩酸
４０の（中に溶解し、溶液を次に無水エーテル２００の
【と混和する。

この物質の塩酸塩が晶出する。冷蔵庫中で一夜放置した
後、吸引炉取し、ェタ／ール／エーテル１：１で洗い、
次にエーテルで洗う。空気乾操させ、最後に８０ｏｏで
乾燥させる。収量：１５．７夕＝理論量の８１．５％；
融点２５７℃、この融点はエタノール／エーテルから再
結晶さてた後も変化しない。例 ２１ （十）−２−（Ｄーテトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｓ・Ｓ・駅）‐２ーヒドロキシ‐５・９ージメチルー６
・７ーベンゾモルフアン）塩酸塩例２０と同様にして、
（十）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）‐（ＩＳ
・＄・駅）‐２ーヒドロキシー５・９ージメチル−６・
７ーベンゾモルフアン８．２夕から出発し、融点２５７
ｑ０の対応する塩酸塩８．０夕（理論量の７９．１％）
を得る。

この塩酸塩の融点は再結晶後にも変化しない。例 ２２ （一）一２一（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）‐〔（Ｉ
Ｒ・駅・虫）‐２ーヒドロキシ−５・９ージメチル−６
・７−ペンゾモルフアン〕塩酸塩例２０と同様にし、（
一）−２−（Ｄーテトラヒドロフルフリル）‐（ＩＲ・
瓜・＄）−２′−ヒドロキシー５・９−ジメチル−６・
７ーベンゾモルフアン１４．７夕から出発し、対応する
塩酸塩１４．８夕（理論量の７９．６％）を得る。

この塩酸塩の融点は２９０〜２９１℃であり、再結晶後
にも変化しない。例 ２３（十）一２一（Ｌーテトラヒ
ドロフルフリル）−〔（ＩＳ・＄・駅）−２山ヒドロキ
シ−５・９ージメチル−６・７−ペンゾモルフアン〕塩
酸塩例２０と同様にし、（十）−２一（Ｌ−テトラヒド
ロフルフリル）‐（ＩＳ・＄・駅）‐２−ヒドロキシー
５・９ージメチルｎ６・７ーベンゾモルフアン５．０夕
から出発し、融点２９０〜２９ｒｏの対応する塩酸塩５
．４夕（理論量の７９．５％）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、Ｒ＾１
   はメチル或はフエニルを表わす）で示される５・９β−
   ２置換２−テトラヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモ
   ルフアンのラセミ体および光学活性体ならびにその酸付
   加塩の製造方法であつて、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中ＲおよびＲ＾１は前記の意味を有する）のノルベ
   ンゾモルフアンを式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは塩素または臭素原子或はトルオールスルホニ
   ルオキシ基である）の化合物と反応させ、次に、場合に
   よりI式の化合物をその医薬として許容されうる酸付加
   塩に変換することよりなる方法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、Ｒ＾１
   はメチル或はフエニルを表わす）で示される５・９β−
   ２置換２−テトラヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモ
   ルフアンのラセミ体および光学活性体ならびにその酸付
   加塩の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＾１は前記の意味を有し、Ｙは酸素或
   は硫黄原子を表わす）で示されるカルボンアミド或はチ
   オアミドを還元し、次に、場合によりI式の化合物をそ
   の医薬として許容されうる酸付加塩に変換することより
   なる方法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、Ｒ＾１
   はメチル或はフエニルを表わす）で示される５・９β−
   ２置換２−テトラヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモ
   ルフアンのラセミ体および光学活性体ならびにその酸付
   加塩の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＾１およびＹは前記の意味を有し、Ｒ＾２
   はメチル基を表わし、Ａ＾（＾−＾）は無機酸或は有機
   酸の陰イオンを意味する）で示される化合物を還元し、
   次に、場合によりI式の化合物をその医薬として許容さ
   れうる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、Ｒ＾１
   はメチル或はフエニルを表わす）で示される５・９β−
   ２置換２−テトラヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモ
   ルフアンのラセミ体および光学活性体ならびにその酸付
   加塩の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中ＲおよびＲ＾１は前記の意味を有し、Ｚはハロ
   ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ
   基或はアリールスルホニルオキシ基或はまたアルキルス
   ルホニルオキシ基である）で示される化合物を酸触媒の
   存在下に環化させ、次に、場合によりI式の化合物をそ
   の医薬として許容されうる酸付加塩に変換することより
   なる方法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル或はアセチルを表わし、Ｒ＾１
   はメチル或はフエニルを表わす）で示される５・９β−
   ２置換２−テトラヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモ
   ルフアンのラセミ体および光学活性体ならびにその酸付
   加塩の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＾１は前記に定義のとおりである）で
   示される化合物を水結合剤の存在下に無機または有機酸
   或は酸塩と反応させることにより水を分離除去し、次に
   、場合によりI式の化合物をその医薬として許容されう
   る酸付加塩に変換することよりなる方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素を表わし、Ｒ＾１はメチル或はフエニル
   を表わす）で示される５・９β−２置換２−テトラヒド
   ロフルフリル−６・７−ベンゾモルフアンのラセミ体お
   よび光学活性体ならびにその酸付加塩の製造方法であつ
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は前記の意味を有し、Ｒ＾４は無機酸或は
   有機酸から誘導されるアシル基を表わす）の化合物を酸
   またはアルカリと反応させることによりエステル分離さ
   せ、次に、場合によりI式の化合物をその医薬として許
   容されうる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素を表わし、Ｒ＾１はメチル或はフエニル
   を表わす）で示される５・９β−２置換２−テトラヒド
   ロフルフリル−６・７−ベンゾモルフアンのラセミ体お
   よび光学活性体ならびにその酸付加塩の製造方法であつ
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は前記に定義のとおりであり、Ｒ＾５はア
   ルキル或はアルアルキル基を意味する）で示される化合
   物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ
   ることによりエーテル分離させ、次に、場合によりI式
   の化合物をその医薬として許容されうる酸付加塩に変換
   することよりなる方法。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアセチルを表わし、Ｒ＾１はメチル或はフエ
   ニルを表わす）で示される５・９β−２置換２−テトラ
   ヒドロフルフリル−６・７−ベンゾモルフアンのラセミ
   体および光学活性体ならびにその酸付加塩の製造方法で
   あつて、そのＲが水素原子である上記I式の化合物をア
   シル化し、次に、場合によりI式の化合物をその医薬と
   して許容されうる酸付加塩に変換することよりなる方法
   。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはメチルを表わし、Ｒ＾１はメチル或はフエニ
   ルを表わす）で示される５・９β−２置換２−テトラヒ
   ドロフルフリル−６・７−ベンゾモルフアンのラセミ体
   および光学活性体ならびにその酸付加塩の製造方法であ
   つて、そのＲが水素を表わす上記I式の化合物をメチル
   化し、次に、場合によりI式の化合物をその医薬として
   許容されうる酸付加塩に変換することよりなる方法。