JP5656986B2 - 1,3−オキサジナン−2−オン構造に基づく11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年6月11日に出願された米国仮特許出願第61/186,159号の優先権を主張し、この仮特許出願の全教示は、本願明細書中に参考として援用される。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
いまや、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、11β−HSD1の効果的な阻害剤であることが明らかになった。
ここで、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、又はR1a及びR1bとR1a及びR1bが結合している炭素とから形成されるシクロアルキル環は、独立して、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノより独立して選択される4個までの基で置換されている。
本発明は、構造式(I)により表される化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。構造式(I)又はその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩における変数についての意義及び特定の意義は、以下の段落にて提供される。本発明は、本明細書において定義される置換基の変数(すなわち、Cy1、R2、R3など)の全ての組み合わせが包含されることが理解される。構造式(I):
又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーについて:
R1a及びR1bは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルであるか、又はR1a及びR1bは、それらが結合する炭素と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環を形成し;ただしR1a及びR1bの両方は水素ではなく、そしてR1a又はR1bが水素である場合、A1がエチニルであり;
ここで、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、又はR1a及びR1bとR1a及びR1bとが結合している炭素から形成されるシクロアルキル環は、独立して、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノより独立して選択される4個までの基で置換されている。
用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含む。
式(I)の化合物は、いくつかの工程により調製することができる。以下の詳解において、A1、A2、Cy1、Cy2、Q、R1a、R1b、R2、R3、E、Q及びnは、特に明記しない限り、上述した意味を有する。後述の合成中間体及び式(I)の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、その中間体の保護型を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。このような保護基操作は、以下の詳解では前提とされているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるためにある試薬を過剰量で使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰量〜相当な過剰量(1.05〜5当量)で使用される。
試薬3のある例は、それらが市販されているために特に便利である。例えばZ1及びZ2が共にクロリドのとき、3は、ホスゲンである。Z1及びZ2が共に1−イミダゾリルのとき、3は、カルボニルジイミダゾールである。Z1がクロリドであり、Z2がp−ニトロフェノキシドのとき、3は、クロロギ酸p−ニトロフェニルである。Z1及びZ2が共にOCCl3のとき、3は、トリホスゲンであり、そしてモル当量のわずか3分の1を使用することができる。
具体的な実施例において、有機金属試薬20は、アリルマグネシウムブロミド、アリル亜鉛(II)ブロミド、塩化(2−メチルアリル)マグネシウム又は(2−メトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミドである。MがMgCl、MgBr又はMgIである場合、CeCl3を反応混合物に添加することが有利である。
式23のβ−ジアルキルアミノケトンは、式22のα,β−不飽和ケトンと式RFNHRFのジアルキルアミンから、同様に誘導される。
式26のイソシアナートは、式6のアミンから、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを用いての処理により、調製することができる。
あるいは、式41のホウ素化合物は、式42の化合物(ここでRJ及びRKは、真上にて定義されたとおりである)と反応させることができる。
式41のホウ素化合物は、式39の化合物(ここでRJは、臭素又はヨウ素である)から調製することができる。
(1)R1a、R1b又はR3が、ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の化合物は、Jones試薬を用いて、R1a、R1b又はR3が、ω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物へと酸化させることができる。
(2)R1a、R1b又はR3が、ω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、EDCのような標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングし、R1a、R1b又はR3が、ω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(3)R1a、R1b又はR3が、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元して、R1a、R1b又はR3が、ω−アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(4)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、無水酢酸又はアセチルクロリドと反応させ、R1a、R1b又はR3が、{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(5)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、R1a、R1b又はR3が、{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(6)R1a又はR1bが、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、ヒドロホウ素化して、R1a又はR1bが、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の化合物を得る。
(7)R3が、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、ヒドロホウ素化して、R3が、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の化合物を得る。
(8)R1a又はR1bが、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させ、R1が、ビシナルのジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(9)R3が、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させ、R3が、ビシナルのジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)のビシナルのジオール化合物を得ることができる。
(10)R1a又はR1bが、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、オゾン、続いてNaBH4と反応させ、R1a又はR1bが、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(11)R3が、(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、オゾン、続いてNaBH4と反応させ、R3が、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(12)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、(C1−C6)アルキルイソシアナートと反応させ、R1a、R1b又はR3が、(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(13)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、(C1−C6)アルキルクロロホルマートと反応させ、R1a、R1b又はR3が、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(14)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、クロロスルホニルイソシアナート又はスルファミドと反応させ、R1a、R1b又はR3が、アミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(15)R1a、R1b又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、(C1−C6)アルキルスルファモイルクロリドと反応させ、R1a、R1b又はR3が、(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(16)R1a、R1b又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、クロロスルホニルイソシアナートと反応させ、R1a、R1b又はR3が、アミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(17)R1a、R1b又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと、続いてアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させ、R1a、R1b又はR3が、アミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(18)R1a、R1b又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、POCl3と反応させ、R1a、R1b又はR3が、(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(19)R3が、アリル又はホモアリルである式(I)の化合物を、PdCl2及びCuCl存在下で酸素と反応させ、R3が、それぞれ2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである式(I)の化合物を得ることができる。
(20)R3が、2−オキソプロピル又は3−オキソブチルである式(I)の化合物を、MeMgX(ここでXは、Cl、Br又はIである)と反応させ、R3が、それぞれ2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルプロピルである式(I)の化合物を得ることができる。
(21)R3が、−CH2CO2Meである式(I)の化合物を、MeMgX(ここでXは、Cl、Br又はIである)で処理し、R3が、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである式(I)の化合物を得ることができる。
(22)R3が、アリル又は−CH2C(Me)=CH2である式(I)の化合物を、トリフェニルシラン及び様々なコバルト触媒の存在下、TsCNを用いてヒドロシアン化し、R3が、それぞれ−CH2CH(CN)Me又は−CH2CMe2CNである式(I)の化合物を得ることができる。
(23)R3が、CH2C(Me)2CNである式(I)の化合物を、PdCl2存在下、アセトアミドで処理し、R3が、CH2CMe2CONH2である式(I)の化合物を得ることができる。
(24)R3が、−CH2C(Me)=CH2である式(I)の化合物を、m−CPBA、続いて水素化トリエチルホウ素リチウムで処理し、R3が、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである式(I)の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー(prep HPLC)により精製することができる。特に明記しない限り、prep HPLCは、Gilson 215システムで動かす、0.01% TFAを含有する水/アセトニトリル勾配を用いて溶離するC−18カラムでの分取逆相HPLCを指す。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01% TFA/水、B:0.01% TFA/CH3CN;流速:1mL/min;勾配:
1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール
方法1
THF 1500mL(Karl Fischer滴定に基づきH2O<100ppm)中のマグネシウムの削りくず(46.7g、1.94mol)の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の1M DIBAL−H 53.0mLを、窒素下、室温で充填した。次に3−クロロ−2−メチルプロパ−1−エン(160g、1.77mol)を、内部温度を30℃以下に保ちながら導入した。得られた溶液を、2時間室温で撹拌した。溶液を、1.1’−ビピリジン存在下で滴定して、対応するGrignard試薬0.8M を示した。無水CeCl3307.0g(1.25mol)を含有する乾燥したフラスコに、室温、窒素下で、該Grignard試薬1556.8mL(0.8M 、1.25mol)を加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、そして0.5時間撹拌した。スラリーに、THF 200mL中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン200g(1.19mol)を、内部温度を0℃以下に保ちながら加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、1M HCl水溶液1200mLを加え、内部温度を30℃以下に保ちながら、清澄な溶液を得た。相を分割した後、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オールを得て、これをTHFでチェースして、Karl Fischer滴定に基づきH2O<500ppmを達成した。粗生成物(306g、83wt%、収率95%)は、工程3で直接用いた。1H-NMR 分光法(500 MHz、CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7 and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMR 分光法 (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
THF(50mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(16.8g、0.1mol)の溶液を、NH4Cl飽和水溶液(260mL)及びTHF(65mL)の混合物中の、亜鉛粉末(13g、0.2mol)のよく撹拌した懸濁液に加えた。THF(50mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(36.4g、0.2mol)の溶液を滴下した。反応は穏やかな発熱であり、混合物は自発的に還流を始めた。還流がおさまった後、混合物を1時間撹拌した。TLCは、3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オンが完全には反応していないことを示した。THF(30mL)中の3−ヨード−2−メチルプロパ−1−エン(18.2g、0.1mol)の溶液を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc 50:1→30:1→5:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(17g、収率76%)を油状物として得た。
コバルト触媒A
50mLフラスコに、N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,1,2,2−テトラメチルエタンジアミン(0.4302g、0.78mmol、1.0当量)、EtOH(17mL)、及びCo(OAc)2(0.1385g、0.78mmol、1.0当量)を入れた。混合物を脱気し、次に窒素下で3時間加熱還流し、そして室温に冷ました。沈殿物を濾過し、そして紫色の固体をEtOH(10mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、コバルト(II)錯体0.3533g(75%)を得た。
3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
1−クロロ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(550mg、2.45mmol)、1,1−ジメチルプロパルギルアミン(204mg、2.45mmol)、KI(447mg、2.7mmol)、i−Pr2NEt(0.5mL、2.7mmol)及び乾燥DMF(3mL)の撹拌した混合物を、油浴中、80℃で24時間加熱した。混合物を濃縮して褐色の油状物を得て、これをCH2Cl2中0〜10% MeOHの勾配で溶離する、12−gシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製して、5−メチル−1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(283mg、42%)を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程に用いた。LC−MS 方法1 tR=1.08分、m/z = 272。
CH2Cl2(10mL)中の5−メチル−1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(283mg、1.04mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そしてi−Pr2NEt(0.2mL、1.1mmol)、続いてクロロギ酸メチル(0.08mL、1.05mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、そして追加のMeOCOCl(0.08mL、1.05mmol)を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、そしてMeOCOCl(0.25mL、3.2mmol)、続いてDMAP(1結晶片)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、EtOAc(90mL)で希釈し、5% HCl水溶液(15mL)、NaHCO3飽和水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバミン酸メチル(96mg、28%)を、褐色の油状物として得た。LC−MS tR=1.96分、m/z = 352 (M+23)、312 (M-18)。
撹拌子(flea stir bar)を備えたマイクロ波バイアルに、3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバマート(37mg、0.11mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(39mg、0.22mmol)、CuI(2mg、0.011mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.7mg、0.007mmol)及びEt3N(1.5mL)を入れた。混合物にN2を5分間注入し、そしてマイクロ波中、100℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc(90mL)に再溶解させ、5% HCl水溶液(15mL)、NaHCO3飽和水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、橙色の油状物(46mg)を得て、これを2−gシリカSPEカートリッジに適用し、ヘキサン中0、10、25、50及び100% EtOAc(各々15mL)で順次溶離して、5つの画分を得た。画分2及び3をプールし、そして濃縮して、4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(35mg、73%)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=2.33分、406 (M-18)。
乾燥THF(2mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(35mg、0.03mmol)の撹拌した溶液に、油中60% NaH(5mg、0.12mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間加熱し、冷却し、EtOAc(90mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して油状物(18mg)を得て、これをprep HPLCにより精製して、3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(17.7mg、55%)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=2.22分、m/z = 392;1H NMR (CDCl3) δ 1.63 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.25-7.40 (7H)。
3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
CH2Cl2中の3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(15mg、0.038mmol)の撹拌した溶液に、室温で固体のm−CPBA(≦70%、13mg、≦0.05mmol)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(18mg、定量的収率)を、油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=1.98分、m/z = 408。
乾燥THF(2mL)中の、粗製の3−(4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(18mg、≦0.038mmol)の撹拌した溶液を、氷浴で冷却し、そしてTHF中の1M LiEt3BH(0.2mL、0.2mmol)を加えた。混合物を氷浴中で3時間撹拌し、そして30%H2O2(1mL)及び水(5mL)を加えた。混合物をEtOAc(90mL)で希釈し、ブライン(10mL)、30% Na2S2O3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、油状物(17mg)を得て、これをprep HPLCにより精製して、3−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.9mg)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=1.90分、m/z = ; 1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.25-7.45 (7H)。
3−(2−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタ−3−イン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
標記化合物を、3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバミン酸メチル及び6−ブロモ−1−メチルキノリン−2(1H)−オンから、実施例1、工程3及び4に記載されたものと同様の方法に従って調製した。LC−MS 方法1 tR=1.92分、m/z = 455;1H NMR (CDCl3) 1.64 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.61 (AB quartet, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.25-7.65 (9H)。
6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−3−(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
H2O(1mL)及びt−BuOH(1mL)中の3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバミン酸メチル(26mg、0.081mmol)及びアジドベンゼン(29mg、0.24mmol)の撹拌した溶液に、アスコルビン酸(3.2mg、0.016mmol)、続いてCuSO4.H2O(0.5mg、0.002mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。追加のアジドベンゼン(29mg、0.24mmol)、アスコルビン酸(3.2mg、0.016mmol)及びCuSO4.5H2O(0.5mg、0.002mmol)を加えた。混合物を4時間室温で撹拌し、そしてprep HPLCにより精製して、3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバミン酸メチル(16mg、44%)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=2.00分、m/z = 449。
乾燥THF(1mL)中の3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバミン酸メチル(14mg、0.031mmol)の撹拌した溶液に、油中60% NaH(10mg、0.25mmol)を加えた。混合物を、油浴中50℃で1.5時間加熱し、冷却し、5% HCl水溶液(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)で希釈し、そしてprep HPLCにより精製して、標記化合物(8.7mg、67%)を油状物として得た。LC−MS 方法1 tR=1.90分、m/z = 417; 1H NMR (CDCl3) 1.58 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.56 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.25-7.80 (11H)。
6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
CH2Cl2(2mL)中の6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−3−(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(6mg、0.014mmol)の撹拌した溶液に、固体のm−CPBA(10mg、≦70%、≦0.043mmol)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、30% Na2S2O3水溶液(10mL)、NaHCO3飽和水溶液(10mL)、30% Na2S2O3水溶液(10mL)、NaHCO3飽和水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−3−(2−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(8.4mg)を得た。LC−MS 方法1 tR=1.65分、m/z = 433。
乾燥THF(1mL)中の粗製の6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−3−(2−(1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(8.4mg、0.018mmol)の撹拌した溶液を、氷浴で冷却し、そしてTHF中の1M LiEt3BH(0.1mL、0.1mmol)を加えた。混合物を氷浴中で45分間撹拌した。水(1mL)及び30% H2O2(0.2mL)を加えた。混合物を、0.5時間撹拌し、そして固体のNa2S2O3(〜200mg)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、そして10−mL ChemElutカートリッジに適用した。カートリッジをEtOAc(50mL)で溶離し、そして溶離液を濃縮して、残留物を得て、これをprep HPLCにより精製して、標記化合物(2.5mg、2工程をとおして42%)を得た。LC−MS 方法1 tR=1.57分、m/z = 435。
3−(1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
EtOH(400mL)中のアセトフェノン(30g、0.25mol)及びMe2NH.HCl(0.28mol)の溶液を、70℃で一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAcで洗浄して、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン(17.7g、40%)を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ=2.36 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.94 (m, 2H)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(150mg、0.708mmol)及び3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン(188mg、1.5当量)を、1:1 エタノール/水(16mL)と混合し、そして一晩加熱還流した。濃縮した後、残留物をEtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残留物をCH2Cl2中0〜10% MeOHの勾配で溶離する、12−gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物(163mg)を得て、これを次の工程に用いた。
工程2からの粗生成物(163mg)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。トリエチルアミン(99μL、1.5当量)、ピリジン(38μL、1当量)、及びクロロギ酸メチル(300μL、8当量)を混合物に加えた。氷浴を溶けるまで静置し、そして混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をエーテル(50mL)で希釈し、5% HCl水溶液(2×8mL)、NaHCO3飽和水溶液(7mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残留物をヘキサン中5〜30% EtOAcで溶離する、12−gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル(3−オキソ−3−フェニルプロピル)カルバミン酸メチル(127.3mg、2工程で収率45%)を澄明な油状物として得た。
乾燥THF(10mL)中の1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル(3−オキソ−3−フェニルプロピル)カルバミン酸メチル(127mg、0.316mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。THF中の塩化2−メチルアリルマグネシウムの0.5M 溶液(1.9mL、3当量)を加えた。10分後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして1時間撹拌した。LC−MSは、反応の完了を示した。混合物を、NH4Cl飽和水溶液(3mL)でクエンチし、エーテル(40mL)で希釈し、1% HCl水溶液(8mL)、NaHCO3飽和水溶液(7mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残留物をヘキサン中0〜30% EtOAc勾配で溶離する、12−gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(58.8mg、41%)を得た。
乾燥THF(10mL)中の1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル(3−ヒドロキシ−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(58.8mg、0.129mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%、10mg、2当量)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。LC−MSは、反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(3mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈し、1% HCl水溶液(5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)及びブライン(4mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残留物をヘキサン中0〜20% EtOAc勾配で溶離する、12−gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、3−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(33.4mg、61%)を得た。
3−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(33mg、0.078mmol)、2−メトキシピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(27mg、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg、10%mol)、2M Na2CO3水溶液(1mL)、1,4−ジオキサン(2.5mL)を、マイクロ波オーブン用試験管中で混合した。試験管を排気し、窒素ガスを充填し(3×)、そしてマイクロ波オーブンで120分、130℃で加熱した。LC−MSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(4mL)及びブライン(3mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残留物をヘキサン中10〜50% EtOAc勾配で溶離する、4−gシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(26.5mg、75%)を澄明な油状物として得た。
3−(1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(26.5mg、0.058mmol)、K2CO3(16mg、2当量)、ヨードメタン(250μL、過剰量)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、90℃で1.5時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。LC−MSは、反応の完了を示した。混合物を濾過し、濃縮し、5% HCl水溶液で酸性化し、そしてprep HPLCにより精製して、標記化合物(22mg、83%)を得た。LC−MS 方法1 tR=1.68分、m/z = 455。
6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
2:1の2−プロパノール/CH2Cl2(1.5mL)中の3−(1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロピル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(22mg、0.048mmol)の溶液に、コバルト触媒A(触媒量、約1mg)を加え、続いてフェニルシラン(100μL、過剰量)を加えた。混合物を、開放空気下で1時間激しく撹拌した。LC−MSは、反応の完了を示した。混合物を3% HCl水溶液でクエンチし、濾過し、そしてprep HPLCで精製して、標記化合物(6.8mg、30%)を得た。LC−MS 方法1 tR=1.37分、m/z 473 (M+1);1H NMR (CD3OD) δ 7.69(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.42-7.39(m, 5H), 7.13(d, 2H), 6.74(s, 1H), 6.69(d, 1H), 3.59(s, 3H), 3.25(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.19(s, 2H), 1.36-1.20(m, 3H), 1.25(s, 3H), 1.09(m, 1H), 0.95(s, 3H)。
3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
CH2Cl2(10mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(212mg、1.26mmol)の溶液に、Et3N(381.7mg、3.77mmol)を室温で加えた。添加の後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、次の工程に直接用いた。
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン塩酸塩(261mg、1.04mmol)の溶液に、K2CO3(290mg、2.10mol)及び工程1で得られた溶液を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、1−フェニル−3−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノ)プロパン−1−オン(300mg、83%)を得た。
THF(5mL)中の1−フェニル−3−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノ)プロパン−1−オン(300mg、867μmol)の溶液に、THF中の塩化(2−メチルアリル)マグネシウム(1mL、8mmol)の溶液を−78℃、窒素下で滴下した。滴下の後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、1−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(273mg、78%)を得た。
CH2Cl2(15mL)中の1−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(60mg、149.3μmol)の溶液に、Et3N(75.5mg、746.3μmol)を加えた。混合物を窒素下で0℃に冷却し、そしてトリホスゲン(44.3mg、149.3μmol)を加えた。溶液を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(15mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)、続いて分取HPLCにより精製して、3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを得た。1H NMR δ 7.45-7.26 (m, 7H), 6.78-6.73 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
CH2Cl2(10mL)中のm−CPBA(49.2mg、285μmol)の溶液に、3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−メチルアリル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(61mg、142.5μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を、30wt%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL×3)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(57mg、90%)を得た。
THF(10mL)中の3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(57mg、128.4μmol)の溶液に、LiBEt3H(642mL、642μmol)を0℃、窒素下で滴下した。得られた混合物を10℃で2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却した。過酸化水素(10mL)を、温度を25℃以下に保ちながら滴下した。得られた混合物をMTBE(50mL)で希釈し、水(50mL)及び30wt%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−エチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンを得た。1H NMR: (CDCl3) δ 7.45-7.26 (m, 7H), 6.94-6.92 (d, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);LC−MS 方法2 tR=1.35分、m/z = 448、446。
6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1
DMSO(10mL)中の3−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−エチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(154mg、346μmol)の溶液に、窒素下でビス(ピナコラト)ジボロン(439mg、1.73mmol)、KOAc(340mg、3.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(5mg、7μmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL×3)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(1:2 石油エーテル/EtOAc)により精製して、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(128mg、75%)を得た。
トルエン(3mL)中の6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(30mg、60.9μmol)の溶液に、EtOH(2mL)/水(1mL)中の炭酸ナトリウム(64.5mg、609μmol)の溶液、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(14.5mg、609μmol)及びPd(PPh3)4(7.5mg、6μmol)を連続して、窒素下で加えた。混合物を100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2−(4−(1−メチル−2−オキソ−ジヒドロピリジン−4−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10.6mg、37%)を得た。1H NMR (CDCl3 ) δ 7.40-7.19 (m, 8H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.38-6.36 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.65-1.53 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.96 (s, 3H);LC−MS 方法2 tR=1.05分、m/z = 475。
3−(2−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロパン−2−イル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
DME(10mL)中の6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(50mg、151.5μmol)の溶液に、EtOH(2mL)及び水(1mL)中の炭酸ナトリウム(64.5mg、609μmol)の溶液、1−シクロプロピル−4−ヨード−1H−ピリジン−2−オン(19mg、73μmol)及びPd(PPh3)4(7.5mg、6μmol)を連続して、窒素下で加えた。反応混合物を100℃で2.5時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取prep HPLCにより精製して、3−{1−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−2−オン(41mg、71%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 8H), 7.12-7.10 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.39-2.21 (m, 4H), 1.67 (d, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.16-1.12 (m, 5H), 1.02 (s, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H);LC−MS 方法2 tR=1.10分、m/z = 501。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製の阻害は、基本的にこれまでに記述されているように測定した(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応は、室温で96ウェルの透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分配して、0.1mMから出発して半対数(half-log)倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μL中で混合することにより開始する。10分のプレインキュベーション後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/ml)50μLを加え、このプレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中に10μM 18β−グリチルレチン酸、5mg/mlプロテインA被覆YSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪させて、[3H]コルチゾールに相当するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は2つの供給源:Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓の前脂肪細胞から入手した。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、96ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも2週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham's F-12(1:1、v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB(Zen-Bio, Inc.が提供))中で37℃、5% CO2で維持培養した。
Claims (14)
- 以下の式(IV)又は(VI):
[式中:
R 1a及びR1bは、式(VI)で表される化合物においては、独立して、水素、場合により置換されているメチルもしくは場合により置換されているエチルであるか、又はR1a及びR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されているシクロプロピル基を形成し;
Cy1は、式(IV)で表される化合物においては、場合により置換されている、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル又はベンゾチアゾリル基であり;そして、
Cy1は、式(VI)で表される化合物においては、場合により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル、シクロヘキシル又はシクロプロピル基であり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4であるか;又は(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2より独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Eは、(a)結合又は(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシであり、ここでOはR2に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7及び−V1−C(=O)N(R7)2より独立して選択される4個までの基で置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、そして場合により、H、−F、−CN、オキソ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4C(=O)O−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル(これはまた、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されている)、ヘテロアリール(これはまた、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで置換されている)、アリールアミノ(これはまた、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで置換されている)及びヘテロアリールアミノ(これはまた、場合によりアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで置換されている)より独立して選択される4個までの基で置換されており;
nは、0であり;
Qは、Oであり;
各々のR4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
各々のR6は、独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C6)アルコキシであり;
V1は、(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルケニレン、(C1−C6)アルキニレン又は(C1−C6)アルキレンオキシであり;
各々のR7は、独立して(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルコキシであり;
R8は、ヘテロシクリルであり;そして
R9は、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 以下の構造式(IV-A)、(V)、(VI-A)又は(VII);
[式中:
Qは、Oであり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
R 1a及びR1bは、式(VI-A)で示される化合物においては、独立して、水素もしくはメチルであるか、又はR1a及びR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル基を形成し;
各々のGは、式(V)で示される化合物においては、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、−R9、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、−SR9、−S(=O)R6、−S(=O)R7、−S(=O)R9、−S(=O)2R6、−S(=O)2R7、−S(=O)2R9、−NHR6、−N(R6)2、−C(=O)R6、−C(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR6R6、−C(=O)R8、−S(=O)2NHR6、−S(=O)2N(R6)2、−S(=O)2R8、−NHC(=O)R6、−V1−NHC(=O)R6、−NHS(=O)2R6、−V1−NHS(=O)2R6、−V1−C(=O)R6、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−V1−NH2、−V1−NHR6、−V1−N(R6)2、−C(=O)R7、−C(=O)NHR7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)N(R7)2、−S(=O)2NHR7、−S(=O)2NR6R7、−S(=O)2N(R7)2、シアノ(C1−C6)アルキル、−V1−C(=O)NH2、−V1−C(=O)NHR6、−V1−C(=O)N(R6)2、−V1−C(=O)NHR7、−V1−C(=O)NR6R7又は−V1−C(=O)N(R7)2であり;
Cy1は、式(V)で示される化合物においては、場合により置換されている、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル又はベンゾチアゾリル基であり;そして、
Cy1は、式(VII)で示される化合物においては、場合により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル、シクロヘキシル又はシクロプロピル基である]
で表される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 以下の構造式(IV-B)、(V-A)、(VI-B)又は(VII-A):
[式中:
式(IV-B)で示される化合物においては、Cy2は、場合により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,2−チアジニル又はシクロプロピル基であり;そして
式(VI-B)で示される化合物においては、Cy1は、場合により置換されている、フェニル又はオキソジヒドロキノリニル基である]
で示される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 以下の構造式(IV-C)、(V-B)又は(VII-B):
[式中:
Cy1は、式(IV-C)又は(V-B)で示される化合物においては、場合により置換されている、フェニル又はトリアゾリル基であり;
Cy1は、式(VII-B)で示される化合物においては、場合により置換されている、フェニルであり;そして
Cy2は、式(IV-C)で示される化合物においては、フェニル又はオキソジヒドロピリジル基であり、これらの各々は、場合により、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−COOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル及びヒドロキシ(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されている]
で示される、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - R3が、(C3−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C5)アルキル、シアノ(C2−C5)アルキル、ジヒドロキシ(C3−C5)アルキル、ω−H2NCO(C1−C5)アルキル、(C1−C2)アルコキシ(C1−C4)アルキル、H2NSO2O(C2−C5)アルキル、H2NSO2NH(C2−C5)アルキル、オキソ(C2−C5)アルキル、MeC(=O)NH(C2−C5)アルキル、MeSO2NH(C2−C5)アルキル又はMeSO2NH(C2−C5)アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が、各々場合により、メチル、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、スピロシクロプロピル、FCH2CH2NH、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,1−ジオキソ−2−イソチアゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeより独立して選択される2個までの基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基であり、Eが、結合又はCH2であり、そしてR3が、各々場合により、メチル、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、スピロシクロプロピル、FCH2CH2NH、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,1−ジオキソ−2−イソチアゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeより独立して選択される2個までの基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、フェニル、フルオロフェニル、又はシクロプロピルであるか、又はE−R2が、シクロプロピルメチルであり、そしてR2又はE−R2により表される基が、場合により、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロより独立して選択される1〜3個の基で置換されており;そして
R3が、各々場合により、メチル、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、スピロシクロプロピル、FCH2CH2NH、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,1−ジオキソ−2−イソチアゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeより独立して選択される2個までの基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルである、請求項8に記載の化合物。 - R2が、フェニル、フルオロフェニル、又はシクロプロピルであるか、又はE−R2が、シクロプロピルメチルであり、そしてR2又はE−R2により表される基が、場合により、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロより独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
R3が、各々場合により、メチル、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、スピロシクロプロピル、FCH2CH2NH、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,1−ジオキソ−2−イソチアゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeより独立して選択される2個までの基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルであり;
Cy1により表される基が、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ及びベンジルオキシカルボニルより独立して選択される1〜4個の基で置換されており;そして
Cy2により表される基が、場合により、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノメチル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、(2−メトキシエチル)アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチル−アミノ−スルホニル、ピロリジン−1−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、トリフルオロメチル、アセチル、2−ヒドロキシエチル、1−アミノエチル、重水素化メチル、t−ブチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メトキシ−2−メチルプロピル、3−メトキシ−2−メチルプロピル、1−イミダゾリル、2−メチル−1−イミダゾリル、2,4−ジメチル−1−イミダゾリル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、3−メトキシ−2−メチルプロポキシ、エトキシ、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、シアノ、シクロプロピルメチル、メチルスルフィニル又はメチルチオより独立して選択される1〜4個の基で置換されている、請求項8に記載の化合物。 - R2が、場合により、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロより独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニルであり;
R3が、2−メチルアリル、MeSO2NHCH2CH2CH2、H2NC(=O)CH2CH2、H2NC(=O)CMe2CH2、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は2−シアノ−2−メチルプロピルであり;
Cy1により表される基が、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ及びベンジルオキシカルボニルより独立して選択される1〜4個の基で置換されており;そして
Cy2により表される基が、場合により、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノメチル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、(2−メトキシエチル)アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチル−アミノ−スルホニル、ピロリジン−1−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、トリフルオロメチル、アセチル、2−ヒドロキシエチル、1−アミノエチル、重水素化メチル、t−ブチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メトキシ−2−メチルプロピル、3−メトキシ−2−メチルプロピル、1−イミダゾリル、2−メチル−1−イミダゾリル、2,4−ジメチル−1−イミダゾリル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、3−メトキシ−2−メチルプロポキシ、エトキシ、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、シアノ、シクロプロピルメチル、メチルスルフィニル又はメチルチオより独立して選択される1〜4個の基で置換されている、請求項8に記載の化合物。 - R2が、フェニル又はフルオロフェニルであり;
R3が、2−メチルアリル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル又は2−シアノ−2−メチルプロピルであり;そして
Cy1及びCy2により表される基が、各々独立して、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHc−Pr、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、CF3又はオキソで置換されている、請求項8に記載の化合物。 - 11β−HSD1活性を阻害する必要のあるヒトの処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- i)薬学的に許容される担体又は希釈剤;及びii)請求項1に記載の化合物;又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
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