DE2200596A1

DE2200596A1 - N-(furyl-methyl)-2'-hydroxy-5-phenyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2200596A1
Application number: DE19722200596
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Langbein; Herbert Dr Merz; Klaus Dr Stockhaus; Helmut Dr Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-01-07
Filing date: 1972-01-07
Publication date: 1973-07-12

Description

N-(Furyl-methyl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphane, seren Säureadditionssalze sowie 'Jerfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue 2-(Furylmethyl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formal und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel und deren Säureadditionssalze, worin R1 und R2 die ocen genannte Bedeutung besitzen.
Die erfindungsgemaijen Verbindungen der Formel I sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Racemate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Antipoden.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Benzomorphane der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden, ausgehend von einem Nor-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Älkyl-, Aralkylgruppe oder einen Acylrest bedeutet und R2 die oben genannte Bedeutung hat, besonders bewährt haben:

(a)

H

Ni

X R2 Z X-CH2 z

R'0 t III

II

oCH2 t 2

0

X \ 112 wenn Z p ,

R'O

IV

oCH2+ lt

< R2 wenn R' 8 lt-

R'Q

IVa

Bedeutungen der Symbole: R: H, CH3, CH3CO R': H, Alkyl, Aralkyl, Acyl R1: H, CH3 R2: H, CH3 Z: H, CH3 oder Substituent, der in H, CH3 überführbar X: Halogen, bevorzugt C1, 3r oder Alk-S02-0, Ar-SO2-O Die Herstellung nach Verfahren a erfolgt durch Umsetzung eines Benzomorphans der Formel II mit einem Furylmethyl-Derivat der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von H1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoftatom oder eine Methylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der h eine Methyl-oder Acetylgruppe bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' ein. Wasserstoffatom bezeichnet.
nie Umsetzung des Benzonorphans der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschub des Alkylierungsmittels der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Stoffe durchgeführt. Als säurebindende mittel sind Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder Metallcarbonate, wie .3. Natriumcarbcnt oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxyde oder Oxyde verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in eine inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B.
Detrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylfornamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzut werden Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

(b> - - a 4 j j

H

( b ) X o 9 J 9

+ + HCHO + > Z >

, 2 0

R'O V

II

N CH9 + Z

< wenn Z ;

R'O ißi

IV

/ CH2at RI

wenn lt' 6 lt

t wenn R' ; 3

- 1

R'O

IVa

Bedeutungen der Symbole: R: H, CH3, CH3CO R': H, Alkyl, Aralkyl, Acyl R1: H, CH3 R2: H, CH3 Z:H, CH3 oder Substituent der in H, CH3 überführbar.
Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung eines Benzomorphans der Formel II mit Formaldehyd und einem Furanderivat der Formel V zu Verbindungen der Formel IV und -sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der lt ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - hlkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' ein Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung des Benzomorphans der Formel II mit Formaldehyd und Furanen der Formel V erfolgt in schwach saurer, insbesondere in essigsaurer Lösung, vorzugsweise in 50 %iger Essigsäure.
Geeignete Lösungsmittel sind ferner Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., die auch in Gemischen eingesetzt werden können. Die Furanderivate der Formel V werden in der berechneten Menge oder in geringem Überschuß im Lösungsmittel gelost oder suspendiert eingesetzt. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wäßrige Lösung in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels in Frage, bevorzugt wird bei 0 - 400C gearbeitet. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

H2Z

N

"oCHn +n

N ' w

wenn Z 6 H,h

- 1

R'O

IV

IT 2 + .

u

wenn wenn 6 # lt

RB

I

IVa

oCH2+R1

RO <

Bedeutungen der Symbole: R: H, CH3, CH3CO R': H, Alkyl, Aralkyl, Acyl R1: H, CH3 R2: H, CH3 Z: H, CH3 oder Substitaent, der in H, CH3 überführbar.
Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung eines Benzomorphans der Formel II mit einen Furanaldehyd der Formel VI in Gegenwart von katalytisch erregten Wasserstoff oder Ameisensaure zu Verbindungen der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von lti besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der lt ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung und Entacylierung cn Verbindungen der Formel IV1, 11 der R' nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der lt einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' ein Wasserstoffatom ist.
Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregte Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je l;ol Benzomorphan eingesetzt. Man arbeitet in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es kennen die verschiedenen Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form trei oder auf Trägermaterialien, wie z.B. Kohle, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Kieselgur und ähnliche verwendet werden.
Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeldung von Nebenreaktionen abgeschwächt werden, z. B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritish und kann daher innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringen Überdruck, vorzugsweise 1 bis 3 atü, durch.
Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumteperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 60°C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.
Die Umsetzung von Benzomorphonen der Formel Ii mit Aldehyden der Formel VI in Gegenwart von Ameisensäure wird vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt, kann aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erfolgen.
Von den Aldehyden der Formel VI verwendeet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Benzomorphan. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise bis zu 10 Mol eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise 80 - 150°C.
Die Reaktionsprodukte werden nach bekannter Methode isoliert.

(d)

H

h-

0

Cl

R'O YII

II

/C0 + x

R -

2

R'O Üji

VIII

sCH2f)e ,r tt-Z

y½R2 wenn Z 6

R'0

IV

N /OH2 R1

wenn 11' 6 R

CH2e "

X wenn R ' » R

R'O

IVa

OH

RO O

Bedeutungen der Symbole: R: H, CH3, CH3CO R': H, Alkyl, Aralkyl, Acyl R1: H, CH3 R2: H, CH3 Z: H, CH3 oder Substituent, der in H, CH3 überführbar.
Die Herstellung nach Verfahren d erfolgt durch Umsetzung eines Benzomorphans der Formel II mit einem Furancarbonsäurechlorid der Fornel VII über eine Zwischenstufe der Formel VIII zu Verbindungen der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und gewünschtenfalls -zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Sntalkylierung oder Entacylierung von tortindungen der Formel IVa, in der R' nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindenen der Formel I, in der einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Acylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' ein Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baunnn-Methode unter Bildung von N-Furoylbenzomorphanen der Formel VIII. Geht man von Benzomorphan der Formel II aus, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet (2-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan), so gelangt man bei Verwendung von 2 Molen eines Furancarbonsäurechlorids der Formel VII zu N,0-Difuroylderivaten der Formel VIII (R' ist in diesem Fall ein gegebenenfalls substituierter Furoylrest).
In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IV reduzielt. Von geeigneten Red.uktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluitiniumhydrid angewandt. Bs werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydride, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge, eingesetzt. Man arbeitet zweekaäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äther, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Resktionotemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches.
Nach der Reduktion von N,O-Difuroylderivaten der Formel VIII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-icylrest gespalten und ran erhält in diesen Falle Verbindungen der Formel IV9 in der R' Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte werden Tilt Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert In den Verbindungen der Formel IV kann Z neben der Bedeutung von ¼ z.B. eine Carboxyl , Formyl-, Hydroxymethylgrupe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellen. Verbindungen der Formel IV, in der Z Carboxyl ist, kann man z.B. durch Decarboxylierung in Derivate der Formel IVa umwandeln, in der R1 ein Wasserstoffatom bezeichnet. Verbindungen der Formel IV, in der Z eine Yormyl=.oder Hydroxymethylgruppe repräsentiert, lassen sich durch Reduktion in Verbindungen der Formel IVa überführen, in der ¼ eine Methylgruppe bedeutet.
Die Reduktion kann hierbei nach verschiedenen literaturbekannten Methoden erfolgen, z.B. durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Natrium/Alkohol oder Zink/Essigsäure oder nach Wolff Kishner.
Verbindungen der Formel IV, in denen Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, lassen sich durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel IVa umwandeln, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die für die Herstellungsverfahren (a) bis (d) verwendeten Ausgangsmaterialien, insbesondere die 5-Phenyl-6, 7-benzomorphane der Formel II sind bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren (a) bis (d) sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Benzomorphanderivativen der Formel II durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel I in optlsche Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.
Die erfindungsgemäßen n-(Furylmethyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I sind Basen und kannen auf übliche Weise in ihre physioloisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispirelsweise Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersaure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Butersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Berneteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Ohlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergl.
Die erfindungsgemäßen N-(Furylmethyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphane und deren Sureadditionss;j1ze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensysten aus. Sie sind als Morphinantagonisten verwendbar. Bei der pharmakologischen Prüfung an Versuchstieren, wie Mäusen und Ratten vermögen sie die Wirkungen des Morphins sowie verwandter suchtmachender Analgetica aufzuheben. So wird z.P. die durch Haffner-Test [Deutsche Medizinische Wochensohrift Bnnd 55, S. 731 (1929)] zu beobachtende analgetische Morphinwirkung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrückt bzw. vollständig ufgehoben. Die neuen Verbindungen können daher als Zusatze zu suchtinachenden Analgetica oder zur Beseitigung von Suchterscheinungen verwendet werden.
Beispiel 1 (Verfahren a) 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat 2, 65 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g (O,015 Mol) NaHO03 und 1,28 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid werden in 15 ml Tetrahydrofuran / Dimethylformamid (2 : 1) tunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend engt man im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser kräftig durch. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach kurzem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 10 !z1 absolutem Äthanol gelöst und mit 5 ml 2 N I-Iethansulfonsaure in Äthanol angesauert. Man versetzt mit Äther, bis die Trübung gerade wIeder verschwindet. Es kristallisiert das Methansulfonat, das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Alkohol / Äther bei 178 - 1800C schmilzt.
Ausbeute: 2,2 g entsprechend 50 % der Theorie.
Beispiel 2 (Verfahren a) (-)-2-(Furfuryl-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorthan 2,79 g (0,01 Mol) (-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9-ß-methylbenzomorphan, 1,26 g (0,015 Mol) NaHO03 und 1,28 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid werden in 15 ml Tetrahydrofuran / Dir!ethylformamid (2 : 1) 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser geschüttelt, die Methylenchloridphase abgetrennt und nochmals mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird i.V. eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und kristallisiert nach leingerem Stehen.
Ausbeute: 2,0 g entsprechend 55 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 136 - 1400C [α] D25 = 157,0° (C = 1; Methanol) Beispiel 3 (Verfahren a) 2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhalt man ausgehend von 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 3-Chlormethylfuran die oben genannte Verbindung als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205 - 210°C.
Beispiel 4 (Verfahren a) 2-[2-Methylfuryl-metyhl-(3)]-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhilt man durch Umsetzung von 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 2-Methyl-3-chlornethylfuran die oben genannte Verbindung als Base mit einen Schmelzpunkt von 201 - 203°C.
Beispiel 5 (Verfahren a) 2-(Furfuryl)-2'-acetoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2'-Acetoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und Furfurylchlorid die ben genannte Verbindung als Base r..it eine Schmelzpunkt von 138 - 13900.
Beispiel 6 (Verfahren a) 2-(Furfuryl)-2'-methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 2'-Methioxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und Furfurylchlorid die oben genannte Verbindung als Base mit einem Schmelz punkt von 128 - 12900.
Beispiel 7 (Verfahren a) (-)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Man erhält die linksdrehende optische Antipode der Verbindung des Beispiels 1 durch Umsetzung von (-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-5,7-benzonorphan mit Furfurylchlorid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Die Base schmilzt bei 175 - 17700.
Beispiel 8 (-Verfahren a) (+)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan Man erhält die redtsdrehende Antipode der Verbindung des Beispiels 1 durch Umsetzung von (+)-2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan mit Furfurylchlorid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Die Base schmilzt bei 175 - 177°C.
Beispiel (Verfahren a) 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9-ß-methyl-6,7-benzomorphan Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan mit Furfurylchlorid umgesetzt. Die Base schmilzt bei i38 - 140°C.
Beispiel 10 (Verfahren a) (+)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan Die rechtsdrehende Antipode der Verbindung des Beispiels 9 erhält man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von (+)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan mit Furfurylchlorid. Die Base schmilzt bei 138 -141°C.
Beispiel 11 (VerfahrenLa 2-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan und 2-Methylm 3-chlorriethyl-furan die oben genannte Verbindung, deren Methansulfonat bei 173 - 17700 schmilzt.
Beispiel 122 erfahren a) (-)-2-[2-Methylfuryl-methyl-(3)-[2'-hydroxy-5-phenyl-9ßmethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat Nach den Verfahren des Beispiels 1 erhält man ausgehend von (-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran die oben genannte Verbindung, deren Methansulfonat bei 173°C schmilzt.
Beispiel 13 (Verfahren a) 2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzotnorphan-methansulfonat Analog dem Verfahren des Beispiels 1 wird 2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan mit 3 Chlormethylfuran umgesetzt und die Verbindung als Methansulfonat isoliert, welches bei 192 - 196°C schmilzt.
Beispiel 14(Verfahren a) (-)-2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalt man die linksdrehende optische Antipode der Verbindung des Beispiels '3 durch Umsetzung von (-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan mit 3-Chlor-methylfuxan. Die Verbindung wird als Methansulfonat isoliert und schmilzt bei 195°C.
Beispiel 15 (Verfahren b) 2-(5-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan 2,65 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 1,1 g 30 %iges Formalin (0,011 Mol CH2O) und 0,9 g (0,011 Mol) 2-Nethylfuran werden bei Zimmertemperatur in 20 ml 50 %iger Essigsäure 24 Stunden gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ammoniak, ethylenchlorid und Wasser kräftig geschüttelt. Die Methylenc}iloridphase wird abgetrennt, mit Wasser mehrmals geschüttelt, über Natriumsulfat kurz getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g entsprechend 67 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2217-219°C Beispiel 16 (Verfahren c) 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat 2,65 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan werden in 10 ml 98 einer Ameisensäure unter Rühren auf 10000 gehalten und in Abständen von 6 Stunden 3 mal mit je 1,15 g = 0,012 Mol frisch destilliertem Furfurol versetzt. Danach wird abgekühlt, auf 30 g Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Man extrahiert mit ethylenchlorid, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt das Lösungsmittel ein. Der Rückstand wird mit iOO ml wäßriger 4 N Methansulfonsäure behandelt und das ungelöste braune material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mehrmals mit Benzol geschiittelt und dann mit Aktivkohle behandelt. Anschliedend nacht man alkalisch rnit Ammoniak und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Sä.ulenchromatographie an Aluminiumoxid basisch Aktivität III mit Chloroform / 1 % Methanol chronatographiert. Die Fraktionen der reinen Substanz werden eingeengt und wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Methansulfonat übergeführt.
Ausbeute: 0,7 g entsprechend 16 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 178 - 180°C Beispiel 17 (Verfahren d) 2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan 2.65 g (0.01 Mol) 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan werden unter Erwärmen in 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g K2C03 bei 4 ml Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 200C werden innerhalb von 10 min 1.74 g (0,011 Mol) 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid zugetropft und die Mischung 5 Stunden kräftig geriihrt. Anschließend wird das Methanol i.V.
entfernt und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid kräftig geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der trockene Riickstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlung bei 15° bis 20°C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH4 in 25 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend ru hrt man bei Zimmertemperatur über Nacht weiter. Dann wird gekühlt und die Mischung mit 5 ml Wasser tropweise versetzt Anschließend bringt man den Niederschlag mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartratlösung in Lösung. Man trennt im Scheidetrichter nach einiger Zeit das Tetrahydrofuran ab und engt ein. Die wäßrige Lösung schüttelt man noch 2 - 3 mal mit Methylenchlorid aus.
Der Rückstand aus der Tetrahydrofuranphase wird mit den Methylenchlorid vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Alkohol / Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g entsprechend 41, I % der Theorie.
Fp: 179 - 18300 Beispiel 18 (Verfahren d) 2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan Zu 2,79 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methylbenzomorphan in 50 ml absolutem ethylenchlorid und 40 ml Triäthylamin gibt man unter Rühren eine Lösung von 3,48 g (0,022 Mol) 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid in 25 ml Methylenchlorid. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Nach den Abkilhlen schüttel t man die organische Phase unter Zugabe von Eis mehrere Male mit 2 N Methansulfonsäure und 3 mal mit Wasser aus. Nach dem Troknen wird eingeengt.
Der Rückstand von N,O-Di-(2-Furoyl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ßmethyl -6,7-benzomorphan wird in 100 ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 500 in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH4 in 25 ml Tetrahydrofuran getropft.
Man rührt über Nacht bei Zimlmertemperatur und versetzt dann unter Kühlung mit 2 ml Wasser vorsichtig und fügt danach 100 ml gesättigte Diammontartratlösung dazu lan rührt 1 Stunde, läßt absitzen und trennt die Schichten. Die organische Phase wird eingeengt, die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid / 5 % n-Butanol extrahiert. Der Tetrahydrofuranrückstand wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, mit Wasser mehrmals geschüttelt, getrocknet huber NaSO4 und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus wenig Methanol.
Ausbeute: 2,2 g entsprechend 59 der Theorie.
Fp. 138 - 14500 Beispiel 19 (Verfahren d) 2-(4-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat Aus 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 4-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid erhält man das Methansulfonat der oben genannten Verbindung nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C.
Beispiel 20 (Verfahren d) (-)-2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan Aus (-)-2'-Hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan und 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid erhält man nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren das Methansulfonat der oben genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 244°C.
Beispiel 21 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat 3,07 g (0,01 Mol) 2-(Furfuryl)-2'-acetoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 25 ml 2 n NaOH versetzt.
Man kocht 15 min unter Rückfluß und engt anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 25 ml 2 N Ammonchlorid und Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die zurückbleibende 3ase wird, wie in beispiel 1 beschrieben, ins Methansulfonat iibergefiihrt.
Ausbeute: 3,5 g entsprechend 80 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 178° - 180°C Die Spaltung kann auch mit 2 N HCl in Methanol oder durch LiAlH4-.
Reduktion in Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
Beispiel 22 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan 3,59 g (0,01 Mol) 2-Furfuryl-2'-methoxy-5-phenyl-6,7-bezomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden mit 35 g Pyridinhydrochlorid 1/2 Stunde auf 200°C erhitzt. Nan kühlt ab, versetzt mit 30 g NaOH und 50 ml Wasser und entfernt das Pyridin durch Wasserdampfdestillation, Das abge kühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid / 5 % Butanol extrahiert und eingeengt. Das Butanol wird mit Xylol mehrmals azetrop entfernt. Der Rückstand wird über 100 g Aluminiumoxyd Aktivität II basich mit Methylenchlorid / 2 % Methanol chromatographiert.
Die reinen Fraktionen werden eingedampft, nach Bei spiel 1 i das Methansulfoant überführt.
Ausbeute: 1,8 g entsprechend 41 cf der theorie Fp: 178 - 180°C Beispiel 23 2-(Furfuryl)-2'-acetoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d,wird mit Acetanhydrid / Natriumacetat umgesetzt. Die Base schmilzt bei 138 - 13900.
Beispiel 24 2-(Furfuryl)-2'-methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, wird in Tetrahydrofuran mit ätherischer Diazomethanlösung umgesetzt. Die Base schmilzt bei 128 - 129°C.
Formulierungsbeispiele Beispiel A: Tabletten 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat 50 mg Milchzucker 95 mg tiaisstarke 45 mg kolloidale Kieselsäure 2 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 3 mg insgesamt 200 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe innig gemischt und mit einer Lö3ung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Jede Tablette enthält 50 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Dragees 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat 75 mg Milchzucker 100 mg Maisstärke 65 mg kolloidale Kieselsäure 2 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 3 mg Herstellung: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben zu Nablettenkernen verarbeitet, die dann mit Zucker, Talcum und Gummi-arabicum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel C: Suppositorien (-)-2-(Purfuryl)-2'-hydroxy--phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan 50 mg Milchzucker 250 mg Suppositorlenmasse q.s. ad 1,7 g Herstellung: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die mischung in der geschmolzenen Suppositorienriasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen wenden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen, so daß jedes Zäpfchen 50 mg Wirkstoff enthalt.
Beispiel n: Ampullen (-)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ßmethyl-6,7-benzomorphan 75 mg Natriumchlorid 5 mg Bidestilliertes Wasser q.s. ad 5 ml Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung nach Filtration in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E: Tropfen 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan-sulfonat 0,70 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesaurepropylester 0,03 g Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml Herstellung: Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden In demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Patentansprüciie -

Claims

Patentansprüche N-(Furylmethyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Fornel worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. Racemate bzw. racemische Gemische sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Fortnel I nach Anspruch I und deren Säureadditionssalze.
3. Benzomorphane nach Anspruch 1 der allgemeinene Formel worin R1 und R2 ale oben genannte Bedeutung besitzen.
4. 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
5. (-)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
6. (+)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan und dessen Saureadditionssalze.
2. 2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan und dessen Sç.iureadditionssalze.
8. (-)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzo morphan und dessen Säureadditionssalze.
9. (+)-2-(Furfuryl)-2'-hydroxy-5-phenyl-9ß-methyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
10. Verfanren zur Herstellung von 2-(Furylmethyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphanender allgemeinen Formel I und deren Säure additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Benzomorphan der Formel in der R' ein WAsserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-oder Acylgruppe bedeutet, mit einem Furylm.ethyderivat der Formel in der Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Substituenten, der durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe überführt werden kann und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den Tosylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel umsetzt, worin R', R2 und Z die oben genannten Eedeutungen besitzen oder b) ein Benzomorphan der Formel II mit Formaldehyd und einem Furanderivat der Formel in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt; oder c) ein Benzomorphan der Formel II rit einem Furanaldehyd der Formel worin Z wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt; oder d) ein Benzomorphan der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel @ in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R' 2 h2 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das Produkt der Formel VIII mit einem, vorzugsweise komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R2 und Z wie oben angegeben definiert sind und ' ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, reduziert und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - den Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstotfatorn oder eine Methylgruppe umwandelt; urid gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet -Verbindungen der Formel in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen und R' eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, entacyliert oder entalkyliert; und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R eine Nethyl- oder Acetylgruppe bedeutet - Verbindungen der Formel IVa, in der R1 und R2 cie oben genannten Bedeutungen besitzen und 1t' ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert; und gegebenenfalls die Verbindungen der allgerejnen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Saureadditionssalze überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man itacemate bzw. racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindung der Formel II verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 10 und/oder 11, dadurch gekennzeihnet die man Verbindne der allgemeinen Formel IV, in denen Z eine Carboxylgruppe bedeutet, decarboxyliert oder Verbindungen der Formel IV, in denen Z eine Formyl-, Hydroxymethylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom bezeichnet, reduziert.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsrnittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsnittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die - oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines saurebindenden Mittels durchfürht.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Amine, Metallcarbonate, Metallhydrogencarbonate, Metallhydroxyde oder -oxyde verwendet.
17. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze enthalten.
18. Verfahren zur Herstellung von Arzneiraitteln nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit tiblichen galenischen Hilfs-, Trager-, Spreng- oder Schniermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragee, Pulver, Lösungen oder Emulsionen verarbeitet. Methode zur P pfung von Su scheinung mittels Ve indfingen der F nel 1 oder de n phy biologisch vertriig wohen tåureadd / onssalz ffi Meth rIethf e nach Anspr d h 19, dadurch ch eJmZeicinet, daß man die Verbind t ge in einer Dos/erlg von 100 - 300, vor- z t sweise 5 150 mg, anwe e