SU1195903A3 - Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот - Google Patents
Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот Download PDFInfo
- Publication number
- SU1195903A3 SU1195903A3 SU823478602A SU3478602A SU1195903A3 SU 1195903 A3 SU1195903 A3 SU 1195903A3 SU 823478602 A SU823478602 A SU 823478602A SU 3478602 A SU3478602 A SU 3478602A SU 1195903 A3 SU1195903 A3 SU 1195903A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- compounds
- halogen
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1. Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы OR RQ CO-N-Z--NC R2 8 Я51 Нб где R, водород, апкильна , алкенильна , циклоалкильна или ЦИКлоалкилапкильна группа с атомами углерода до 7RJ водород или низший ал КИЛ , R водород , галоген, низший алкил или низший алкоксил; R - водород, галоген, низший апкил или низший алкоксил; RJ - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; R - водород, низший алкил, низший алкоксил или галогенJ R-, - водород; RB - низший алкил, О Rg - НИЗШИЙ алкил, , или Rg и Rg вместе с атомом азота , с которым они св заны, образуют гетероциклическую группу а: -KQx где X - св зь, , О или S а Z - алкиленова цепь с атомов О) углерода 3, котора замещена гидроксилом на несв занном с азотом углероде, или их солей присоединени кислоту отличающийс тем, что соединени общей формулы С сл о о оо где имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с Ы,К-диалкил-2 ,3-эпоксипропиламином общей формулы / HiC-CH-CH -NC О
Description
где Rg и Rj имеют указанные значени в присутствии сильного основани с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.
2. Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы
де R - водород.или алкильна , алкенильна , циклоалкильна или циклоалкилалкильна группа с атомами углерода
ДО 7-,
RJ - водород или низший алкил;
R.. - водород, галоген, низший
алкил или низший алкоксил;
R водород , галоген, низший алкил или низший алкоксил}
RJ водород , низший алкил, галоген или низший алкоксил) водород, низший алкил, низRt ший алкоксил или галоген ,
R, водороду
R« - водород или низший алкил;
R - водород или низший алкил, ли Rg и R 3 вместе с атомом азота , с которым они св заны, образуют гетеро1щклическую группу а
-wQx
где X - св зь, , О или Sj
Z - алкиленова цепь с атомами углерода 3, котора на не св занном с азотом углероде замещена гидроксилом,
или их солей присоединени кислот,
отличающийс тем, что
соединени общей формулы
OR CO-Tj -CH 1
Rгде R -R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с диалкиламиномг общей формулы
.Вэ
/
H-N На
где RJ и Rg имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого продукта.в свободном виде или в виде солей.
Изобретение относитс к области получени новых соединений индольного р да, а именно 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы
OR
1
;0-T J-TR2
де R - водород, алкильна , алкенильна , циклоалкильна или циклоалкилалкильна группа с атомами углерода до 7;
R2 - водород или низший алкил j
RJ - водород, галоген, низд1ий алкил, или низший алкоксилj
R - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил-,
Ry - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил;
R - водород, низший алкил, низший алкоксил или галогену 1 RT - водород-, R, - водород или-низший алкил, - водород или низший алкил, и RQ вместе с атомом азоили R0 та, с которым , они св заны, образуют гетероциклическую группу а , гл; у где X - св зь, О или SJ Z - алкиленова цепь с 3 атомам углерода, котора на не св занном с азотом углероде замещена гидроксилом, i или их солей присоединени кислот,аб ладающих антиаритмическим действием Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладаю щих ценными фармакологическими свой ствами. П р им е р 1. 2-Ы-СЗ(Ы-ы-Диэтиламино )-2-оксипропил-Н-этил-аминокарбонилЗ-З-метокси-1-фенилиндол . А. 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 г анилина (10 моль) в 2 л воды нагревают в те чение 1,5 ч при . После охлаждени образовавшийс N-фенилглицин отсасывают и промывают водой. Выход 468 г (62% в расчете на хлоруксусну кислоту). Б. 468 г N-фенилглицина при нагревании раствор ют в 1,3л метанола . Раствор при охлаждении смешива .ют с раствором 205 г гидроксида кали в 450 мл метанола. Цосле охлаждени отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль N-фенилглицина. Выход 392 г (67%). В. 468 г о-хлорбензойной кислоты при нагревании раствор ют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают, с раствором 198 г гидроксида кали в 200 мл метанола. После охлаждени отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензойной кислоты. Выход 394 г (67,4%).. Г. 750 г калиевой соли N-фенилглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбензойной кислоты, 268 г карбоната кали и 1,5 г медного порошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренн температура). После растворени реакционной смеси в воде раствор
подкисл ют сол ной кислотой и вьшавщ и комнатной температуре. Реакцион 34 шую в осадок N-дифенил-глицин-о-карбоновую кислоту отсасывают. Выход 675 г (62,7%). , Д. 675 г N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5л метанола и 500 мл серной кислоты кип т т в течение 5 ч. Метанол частично испар ют , затем реакционную смесь вы- ливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом . Метиленхлоридную фазу встр хивают с раствором соды, сушат и выпаривают, причем получаетс в виде остатка сырой диметиловый эфир N-дифенштглицин-о-карбоновой кислоты . Выход сырого продукта 614 г (82,4%). Е. 47,1 г натри раствор ют в метаноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипени и при слабом кипении с обратным холодильником- смешивают с раствором 614 г диметилового эфира N-дифенил глицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спуст следующие 30 мин кип чени реакционную смесь охлаждают и. выливают Б 1 л воды, подкисл ют 250 мл сол ной кислоты. Осадившийс метиловый эфир. N-фенилиндоксиловой кислоты отсасывают. Выход 464 г (84,8%). Ж. 140 г метилового эфира N-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната кали при перемешивании кип т т в течение 4ч. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийс метиловый эфир N-фенил-З-метоксииндол-карбоновой кислоты отсасывают и раствор ют в 450 мл метанола. Раствор смешивают с раствором 42 г гидроксида натри в 50 мл воды и кип т т в течение 30 мин..Реакционную смесь раствор г ют в воде, водный раствор подкисл ют сол ной кислотой и осадившуюс Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Вгйход 127 г (90,7%). 3. К 13,8 г N-фенил-З-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметана, добавл ют 15 г 2-хлор-Ы -метил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре . Затем добавл ют 2,5 г этиламина и перемешивают следующие 3 ч
ньш раствор вьэтивают в воду и эксграгируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, сушат. 2-Этилаю1нокарбонил-3-метокси-1-фенилиндол имеет т. пл. 134136 С .
И. 2,9 г 2-этиламинокарбонил-З-метокси-1-фенилиндола раствор ют в 35 мл диметилформамнда и дл получени натриевой соли при охлаждет НИИ смешивают в 0,5 г гидрида натри (80%-ного). Затем к реакционной смеси добавл ют 1,0 г эпихлоргидрина в lb мл диметилформамида и реакционный раствор в течение 3 ч нагревают при 80 С, причем в реакционном растворе образуетс (2,3эпоксипропил )-Н-этил-аминокарбонилЗ-З-метокси-1-фенилиндол .
К. К полученному реакционному
раствору добавл ют 0,9 г диэтиламина и нагревают следующие 3 ч. После
Хэтого обрабатывают и получают 3,0 г
2-{N- 3-(N ,ы-диэтиламйно)-2-оксипропил -К-этиламинокарбонилj-3-метокси-1-фенилиндола в виде масл ного основани . ИК-спектр: 1630 см(карбонил ).
Пример 2. (,Ы-Диэтиламино )-2-ркс пропиламинокарбонил 3-метокси-1-фенилиндол .
A.Раствор 26,7 г N-фенил-З-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (полученный по примеру 1 А-3) и 14 м триэтиламина в 25 мл дихлорэтана прикапьшают к раствору из 8 мл тионилхлорида Б 7 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивают в те чение часа в отсутствие влаги и затем при Охлаждении льдом прикапывают в водный раствор аммиака (25%),, через 30 мин отфильтровывают выпавший 2-аминокарбонил-З-метокси-1-фенилиндол и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 17,6 г,
т. пл. 246-250с.
B.Полученный выше продукт, аналогично примеру 1 И и 1К обрабатывают сначала эпихлоргидрином и затем диэтиламином. Полученное сырое соединение раствор ют в разбавленной сол ной кислоте. Сол нокислый раство подщелачивают добавлением раствора едкого натра и экстрагируют эфиром . Эфирный раствор промывают водой , сушат над сульфатом натри и выпаривают. Остаютс 110 г (N,N-диэтиламино )-2-оксипропиламинокарбонил -3-метокси-1-фенилиндола в виде масл нистого основани . EFO раствор ют в изопропаноле и перевод т его гидрохлорид. Т. пл. 148150 0 .
Пример 3.2- 3-(Н,Ы-Дизтиламино )-2-окси-пропиламинокарбонил -3-этокси-1-фенилиндол .
A.100 г метилового зфира N-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру IE) и 16,8 г гидроксида натри раствор ют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток раствор ют в 300 мл диметилформамида . К этому раствору порци ми добавл ют 32 мл йодистого зфира реакционнуда смесь вьщерживают в течение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают Раствор выпаривают. Получают 77,35 метилового эфира З-зтокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде масл нистого сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать непосредственно в последующей реакции.
Б. 77,35 г метилового эфира 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновой
кислоты вместе с 200 мл 50%-ного
этанола и 10,5 г гидроксида натри кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисл ют разбавленн сол ной кислотой. Выпавшую в осадок сырую 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт раствор ют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натри , выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром Выход 25,4 г.
B.3-Эт6кси-1-фенилиндол-2-карбонова кислота дальше обрабатываетс аналогично примеру 2. Диоксановый раствор снова выпаривают, остаток раствор ют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл. 3-(N,N-диэтилaмино )-2-окси-пропиламина. По окон чании реакции раствор выпаривают, остаток раствор ют в эфире, раствор промывают насьш(енным раствором поваренной соли, органическую фазу сушат и вьтаривают. Остающийс в виде остатка 2,3-(Н,К-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил-З-этокси-1-фенилиндол раствор ют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают выкристаллизовывающийс гидрохлорид.Т.пл. 148 С..
Пример 4. 5-BpoM-2-t3-(N,N-диэтиламино )-2-окси-пропш1аминокарбонилЗ-3-метокси-1-фенилиндол .
А. 100 г З-бром-6-хлорбензойной кислоты раствор ют в 900 мл изопрог панола. Раствор смешивают с 23,6 г гидроксида кали в 225 мл метанола . При перемешивании охлаждают, вьтавшую в осадок калиевую соль З-бром-6-хлорбензойной кислоты отсасывают и высушивают. Выход 103 г.
Б. 103 г калиевой соли 3-бром-6-хлорбензойной кислоты вместе с 68,2 г калиевой соли фенилглицина, 25,5 карбоната: кали , 0,5 г медного порошка и 90 мл воды нагревают в течение 4 ч при . Реакционную смесь разбавл ют водой, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , отфильтровывают ивыпаривают , получаетс М-(4 - ром-2-оксикарбонилфенил )-Н-фенилглицин в виде масл нистого остатка.Выход 84,7 г.
В 84,7 г указанной кислоты раствор ют в 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную (смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающеес масло перемешивают в воде и экстрагируют дихлорметаном . Органичекую фазу отдел ют, высушивают и выпаривают. Остающийс в виде масла диметиловый эфир N-(4-бром-2-оксикарбонилфенил)-N-фенилглицина перегон ют в шаровой трубке. Выход 31 г масла с т.кип.120UOC/O , мм рт. ст.
Г. 2,1 г натри раствор ют в 30 мл метанола, к раствору добавл .ют 30 мл толуола и кип т т. При кип чении с обратным холодильником прикапывают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола Смесь кип т т с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Осадившийс метиловый эфир 5-бром-1-фенил-индоксшювой кислоты отсасьшают. Выход 12 г.
Д. 12 г метилового эфира 5-бром-1 -фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната кали суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавл ют
2.5мл диметилсульфата и кип т т 2 ч с обратным холодильником. После охлаждени разбавл ют водой и осадившийс метиловьш эфир 5-бром-З-метокси-1-фенилиндол-2-карбьновой кислоты отсасывают.
Е. 12,5 г указанного сложного эфира раствор ют, в 100 мл этанола
(50%-ного) и раствор кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником вместес 1,6 г гидроксида натри . Этанол вьшаривают и остающийс водный раствор подкисл ют разбавлен-
ной сол ной кислотой и экстра гируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Остающуюс сырую 5-бром-З-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. Ш1. 169-173 0. Выход 7,5 г.
Ж. Указанна кислота пёрерабаты- , ваетс далее аналогично примеру 2.
По окончании реакции выпаривают, остаток раствор ют в эфире, промывают насьш1енным раствором соды, органическую фазу отдел ют, высуши- ( вают и выпаривают. Остающийс 5-бромг
(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил -3-метокси-1-фенилиндол раствор ют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный хлористьш водород,
причем выкристаллизовываетс гидрохлорид титульного соединени . Т. пл. 201-203С.
Пример 5. 5-BpoM-2-C3-(N,N-диэ тиламино)-2-окси-пропиламинокар- бонил -3-метокси-1-фенилиндол.
16 г метилового эфира 3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) раствор ют в 250 мл лед ной уксуснойкислоты и прика,пывают к раствору
1.6мл брома. Раствор выдерживают в течение 3ч при , затем охлаждают и выливают на лед. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают, выпаривают и остаюш;ийс метиловый эфир 5-бром-3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой| кислоты кристаллизуют из эфира. 9 Метиловый эфир З-бром-З-метокси-1-фенилиидол-2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4Е и 4Ж, причем получают гидрохлорид титульного соединени . Т. пл. 201-103С. Пример 6. 5-Метил-2- 3- (Ы,М-диэтиламино)-2-окси-пропш1ами нокарбонил 3-3-метокси-1-фенилиндол. А, 12 г метилового эфира 3-меток си-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты раствор ют в 25 мл диметилформамида . К этому раствору порци ми добавл ют 1,5 г гидроксида натри (80%-ного). По окончании реакции добавл ют 10 г иодида меди и реакционную смесь нагревают при 100 С в течение получаса. Затем добавл ют 8 мл бромбензола и смесь при переме шивании нагревают при 140°С в течение 20 ч. После охлаждени и добавки воды и метиленхлорида осадившеес неорганическое вещество отфильтровывают , отдел ют метиленхлорйдную фазу, высушивают и выпаривают. Остающийс метиловый эфир 3-метокси-5-метил-1-фенил-индол-2-карбоновой кислоты в течение 30 мин кип т т вместе с 3 г гидроксида натри , 3 мл воды и 30 мл метанола. Затем растворитель -выпаривают, остаток раствор ют в воде, водйый раствор экстрагируют эфиром и потом подкисл ют до рН 3 сол ной кислотой. Осадившуюс З-метокси-5-метил-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасы-вают и перекристаллизуют из циклоге сана. Т. пл, 121-122с, выход 9,6 г Б. Указанна З-метокси-5-метил-1-фенил-индол-2-карбонова кислота аналогично примеру 2 перерабатывает с далее. Титульное соединение получают в виде масл ного основани . Его раствор ют в изопропаноле, раст вор смешивают с лимонной кислотой. Осадившийс цитрат титульного соеди нени отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Т. пл. 126 128С . Выход 1,7 г, J Согласно способам примеров 1-6 можно получать также указанные в табл. 1 1-(аминоалкиламинокарбонил )-1-фенилиндольные с оединени указанной формулы из соответствующих производных 1-фенилиндол-2-карбоковой кислоты соответственно производных амида 1-фенилиндол-2карбоновой кислоты (в табл. 1 при310 н ты следующие обозначени : НС1 гидрохлорид , НВг - гидробромид, основание - свободное основание). Пример 30. 2-{N- 3-(N,N- . -Диэтилaминo)-2-oкcипpoпилJ-N-этиламинокарбонил j-3-метокси-1-фенилиндол . 2,9 г 2-этиламинокарбонил-З-метокси-1-фенилиндола (получен из Н-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты и этиламина аналогично примеру 1Н) раствор ют в 15 мл бензола , смешивают с 0,4 г амида натри и кип т т 3 ч с обратным холодильником . Затем к реакционной смеси добавл ют раствор 2,6 г Н,Ы-диЭТШ1-2 ,3-эпоксипропиламина в 5 мл бензола и смесь кип т т с обратным холодильником в течение следующих 4 ч.После этого концентрируют в вакууме,остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и промывают эфиром. Раствор сол ной кислоты подщелачивают раствором соды, экстрагируют эфиром и органическую фазу сушат над сульфатом натри и выпаривают. Получают соединение в виде масл ного основани . Выход 1,5г. ЙК-спектр: 1630 см (карбонил). Соединени указанной формулы и их фармацевтически приемлемые соли присоединени кислот отличаютс интересными фармакологическими свойствами и обладают в особенности улучшающей ритм сердца активностью и высокой физиологической совместимостью . Так, в незначительных дозах обладают удовлетворительным антиаритмическим действием. Кроме того, нежелательное отрицательное вли ние сократительной способности сердца крайне незначительно. Таким образом, соединени обладают особенно благопри тным соотношением антиаритмических соответственно удлин ющих рефракторную фазу сердца действий к отрицательно инотропным побочным действи м и обладают большой терапевтической широтой. Антиаритмические действи соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами. Например, в .случае мьштей соединени про вл ют подавл ющее Действие в отношении вызванного ингал цией хлороформа мерцани желудочковсердца . Пойствие соединений на вызванную ингал цией хлороформом, ведущей к слишком быстрой остановке дыхани вентикул рную фибрилл цию (мерцание) в случае мьшей определ етс по известному методу.
При этом проведении опытов одновременно можно также определ ть jв нимaльнyю токсическую дозу. Тествещества ввод тс самкам мышей весом 17-24 г в виде 0,9%-ного раствора NaCl интраперитонеалБНо. Животных . в отдельности выдерживают в стекл нных стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы
Спуст 10 мин после введени тест-веществ животных пересаживают в закрытые стекл нные стаканы емкостью 300 МП, которые содержат пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступлени остановки дыхани освобождают
(вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикул рный ритм и скорость . Определ етс , какой процент животных защищаетс введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.
Соединени в указанном тесте при дозах в пределах О,1-100 мг/кг про вл ют антиаритмические действи . В табл. 2 представлены полученные по данному тест-методу результаты . Кроме того, указаны 1минимальные токсические дозы при интраперитонеальном (i. р.) и пероральном (р. о.) введении.
Сравнительные вещества, известные в качестве хороших антиаритмиков , не показали в интервале приблизительно от 5% i. р. LDgo значительное действие и оказались эффектив- .
ными лишь в существенно больших дозах (см. табл. 2).
о s in in + +
- m o tn + +
m 1- +
о
Ю
+
ITI
r d
t
vO cv|
A
- /.- I
° 00
Claims (2)
1 195903 где Rg и Rj имеют указанные значения в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.
1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы где R, ,- водород, алкильная, алкенильная, циклоалкилкная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода до 7·
R2 - водород или низший алкил;
Rj - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;
R| - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;
Rj - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил;
Rt - водород, низший алкил, низший алкоксил’ или галоген}
R? - водород;
Rg - низший алкил,
Rg - низший алкил, или Rg и Rg вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ’ гетероциклическую группу а:
-N
ГУ \_7 где X - связь, -СН2-, О или S;
Z - алкиленовая цепь с атомов углерода 3, которая замещена гидроксилом на несвязанном с азотом углероде, или их солей присоединения кислот^ отличающийся тем, что ^соединения общей формулы где Ri-R 7имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Ν,Ν-диалкил-2,3-эпоксипропиламином общей формулы
H2C-CH-CH?-N
К/ 2
О >
2. Способ получения 1-фенил-2-ами· нокарбонилиндольных соединений общей формулы ZR9 где R1 - водород.или алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода До 7;
~ водород или низший алкил; R3 - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; R| - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; Ry - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; R^ - водород, низший алкил, низший алкоксил или галоген; R., - водород; Rj - водород или низший алкил;
- водород или низший алкил, или Rg и R э вместе с атомом азо та, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу а
-N где X - связь, -СН2-, О или S;
Z - алкиленовая цепь с атомами углерода 3, которая на не связанном с азотом углероде замещена гидроксилом, или их солей присоединения кислот, отличающийся тем, что соединения общей формулы где R1 -R? имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диалкиламином, общей формулы
Η-Νζ
На где Rj и Rg имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта,в свободном виде или в виде солей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813131527 DE3131527A1 (de) | 1981-08-08 | 1981-08-08 | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1195903A3 true SU1195903A3 (ru) | 1985-11-30 |
Family
ID=6138966
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823478602A SU1195903A3 (ru) | 1981-08-08 | 1982-08-06 | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот |
| SU833655359A SU1223843A3 (ru) | 1981-08-08 | 1983-10-27 | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833655359A SU1223843A3 (ru) | 1981-08-08 | 1983-10-27 | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4803198A (ru) |
| EP (1) | EP0071935B1 (ru) |
| JP (1) | JPS58159459A (ru) |
| AT (1) | ATE16478T1 (ru) |
| AU (1) | AU554976B2 (ru) |
| CA (1) | CA1189859A (ru) |
| DD (1) | DD202542A5 (ru) |
| DE (2) | DE3131527A1 (ru) |
| DK (1) | DK156569B (ru) |
| ES (4) | ES8400403A1 (ru) |
| FI (1) | FI76073C (ru) |
| GR (1) | GR76804B (ru) |
| HU (1) | HU186962B (ru) |
| IE (1) | IE53646B1 (ru) |
| IL (1) | IL66485A (ru) |
| NO (1) | NO156526C (ru) |
| NZ (1) | NZ201514A (ru) |
| PH (1) | PH18886A (ru) |
| PT (1) | PT75352B (ru) |
| SU (2) | SU1195903A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA825667B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3304019A1 (de) * | 1983-02-07 | 1984-08-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4675332A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
| US5047402A (en) * | 1988-04-13 | 1991-09-10 | Ici Americas Inc. | Cyclic amides as medicaments |
| US5599774A (en) * | 1992-01-22 | 1997-02-04 | Imperial Chemical Industries Plc | N-arylindoles and their use as herbicides |
| US5395817A (en) * | 1992-01-22 | 1995-03-07 | Imperial Chemical Industries Plc | N-arylindoles and their use as herbicides |
| ZA939516B (en) * | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
| US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| US5686481A (en) * | 1993-12-21 | 1997-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| US5684032A (en) * | 1994-12-13 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| DE19532054A1 (de) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern |
| US6335463B1 (en) * | 1997-05-09 | 2002-01-01 | H. Lundbeck A/S | Method of manufacturing sertindole |
| AU2008286946B2 (en) * | 2007-08-10 | 2013-11-21 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
| BR112017023821A2 (pt) | 2015-05-06 | 2018-07-31 | Leidos Biomedical Res Inc | moduladores de k-ras |
| TW201900638A (zh) * | 2017-04-20 | 2019-01-01 | 加州大學董事會 | Ｋ－ｒａｓ調節劑 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE105495C (ru) * | ||||
| DE158089C (ru) * | ||||
| BE439918A (ru) * | 1939-11-29 | |||
| FR869014A (fr) * | 1941-01-04 | 1942-01-22 | Telefunken Gmbh | Perfectionnements aux systèmes de concentration de rayons électroniques |
| US3198807A (en) * | 1961-07-25 | 1965-08-03 | Substitutes carboxamide indoles and indolines | |
| DE1720033A1 (de) * | 1966-03-02 | 1971-05-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NL133069C (ru) * | 1966-07-29 | |||
| DE1643262C3 (de) * | 1967-12-13 | 1975-06-26 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3634402A (en) * | 1968-04-26 | 1972-01-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 1 4-benzodiazepine derivatives and their salts |
| FR2260332A1 (en) * | 1974-02-12 | 1975-09-05 | Delalande Sa | 1-Phenyl-2-aminocarbonyl-indoles - with respiratory analeptic, antiinflammatory analgesic, vasodilator, diuretic and anti-ulcer activity |
| US4196143A (en) * | 1974-07-01 | 1980-04-01 | The Dow Chemical Company | Substituted phenoxyalkyl quaternary ammonium compounds |
| US4175083A (en) * | 1975-09-08 | 1979-11-20 | Warner-Lambert Company | Indolopyrones having antiallergic activity |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
| DE2931323A1 (de) * | 1979-08-02 | 1981-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue n-aminoalkylindol-derivate und ihre salze |
| DE3304019A1 (de) * | 1983-02-07 | 1984-08-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-08-08 DE DE19813131527 patent/DE3131527A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-21 GR GR68225A patent/GR76804B/el unknown
- 1982-07-30 PT PT75352A patent/PT75352B/pt unknown
- 1982-08-02 DE DE8282106962T patent/DE3267429D1/de not_active Expired
- 1982-08-02 EP EP82106962A patent/EP0071935B1/de not_active Expired
- 1982-08-02 AT AT82106962T patent/ATE16478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 JP JP57133831A patent/JPS58159459A/ja active Granted
- 1982-08-04 DD DD82242249A patent/DD202542A5/de unknown
- 1982-08-05 PH PH27677A patent/PH18886A/en unknown
- 1982-08-05 FI FI822722A patent/FI76073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-05 ZA ZA825667A patent/ZA825667B/xx unknown
- 1982-08-06 IL IL66485A patent/IL66485A/xx unknown
- 1982-08-06 DK DK352482A patent/DK156569B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-06 ES ES514816A patent/ES8400403A1/es not_active Expired
- 1982-08-06 NO NO822693A patent/NO156526C/no unknown
- 1982-08-06 AU AU86961/82A patent/AU554976B2/en not_active Ceased
- 1982-08-06 IE IE1896/82A patent/IE53646B1/en unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201514A patent/NZ201514A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822533A patent/HU186962B/hu unknown
- 1982-08-06 SU SU823478602A patent/SU1195903A3/ru active
- 1982-08-09 CA CA000409061A patent/CA1189859A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-15 ES ES523267A patent/ES523267A0/es active Granted
- 1983-06-15 ES ES523269A patent/ES8403479A1/es not_active Expired
- 1983-06-15 ES ES523268A patent/ES8404854A1/es not_active Expired
- 1983-10-27 SU SU833655359A patent/SU1223843A3/ru active
-
1986
- 1986-07-15 US US06/885,684 patent/US4803198A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-28 US US07/264,049 patent/US4924004A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бкшер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, с, 1, с. 529. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| US4113871A (en) | Hypoglycemically and hypolipidemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids | |
| CS275837B6 (en) | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides | |
| JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
| EP0250361B1 (de) | Disubstituierte Piperazine | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| US3123618A (en) | Io-dihydroanthkacene-z | |
| US3551419A (en) | Amino acid amides and process for their production | |
| US3996279A (en) | Novel 2-amino methyl-4,6-dihalogenphenol derivatives and methods for the preparation thereof | |
| SK116494A3 (en) | Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| JPS6355512B2 (ru) | ||
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| EP0062919A1 (de) | Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| CZ284006B6 (cs) | Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující | |
| JPH02145572A (ja) | Ｎ−置換アミド類 | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPS6040420B2 (ja) | ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用 | |
| US3663711A (en) | Methods for producing gastrointestinal antisecretory action | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds |