JP3998074B2 - ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポシド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示されるポドフィロトキシンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次いで加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公昭４３ー６４６９）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をスムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する必要があると考えられていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は該反応に使用される溶媒としてハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系有機溶媒での反応を種々検討した結果、ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が特に優れており、非ハロゲン系有機溶媒中でも反応を行うことが可能であることを見い出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】
で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）
【０００８】
【化５】
【０００９】
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【００１０】
【化６】
【００１１】
で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００１２】
（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である（１）記載の製造法。
【００１３】
（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒がケトン化合物である（２）記載の製造法。
【００１４】
（４）ケトン化合物がカルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物である（３）記載の製造法。
【００１５】
（５）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
【００１６】
（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５から８：２の範囲内である（２）、（３）、（４）又は（５）記載の製造法。
【００１７】
（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載の製造法。
【００１８】
（８）臭化水素の使用量が溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記載の製造法。
【００１９】
（９）式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造法。
【００２０】
（１０）式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）で示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は系内の水分により大きく阻害される。式（１）で示される化合物は通常数パーセントの水分を含有しているので予め十分脱水して使用するのが好ましい。例えば１００℃ないし１０５℃で十分脱水した該化合物を用いるとよい。非ハロゲン系有機溶媒としては、臭化水素の溶解性に優れているものであれば特に制限されないが、非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が好ましい。
【００２２】
非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ーヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒はメチルエチルケトン、２ーペンタノン、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘキサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はトルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびニトロベンゼンからなる群から選ばれる溶媒である。
【００２３】
ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対する良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケトン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行させるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従って、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるためには一定の容量および反応物に対する溶解性が必要である。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこれらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香族化合物が優れている。
【００２４】
非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲内が好ましく、特に好ましくは、１：９から６：４である。溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましく、特に１．５ないし７容量部が好ましい。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに臭化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応が進行する。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶として析出するため副反応が防止できる。
【００２５】
臭化水素の使用量は溶媒の種類、使用量、混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、溶媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部が好ましく、特に０．２ないし０．６重量部が好ましい。反応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０℃ないし３０℃、より好ましくはー５℃ないし２０℃である。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた式（２）で示される反応中間体を加水分解することにより式（３）で示される目的物を得る。加水分解は通常の方法によりおこなわれる。例えば式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等の水溶性の溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加え、加熱することにより容易に加水分解される。
【００２６】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇをトルエン５ｍｌおよびメチルエチルケトン１ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．１２ｇを導入した。吹き込み終了後氷浴中８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が６０．４％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２７】
実施例２
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇをトルエン３．０ｍｌおよびメチルイソブチルケトン２．０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．２１ｇを導入した。吹き込み終了後氷浴中９時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７３．０％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２８】
実施例３
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇをトルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を１５℃とした。反応器にガス導入管を通して臭化水素１．６９ｇを導入した。吹き込み終了後反応液を１５℃に保ち、８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が６５．３％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２９】
実施例４
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇをトルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．７０ｇを導入した。吹き込み終了後８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７０．８％の収率で生成していた。反応器を冷蔵庫に入れ、翌日、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７６．８％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反応液にアセトン５ｍｌ添加し、１０％炭酸ソーダ水溶液を２０ｍｌ滴下し、４０℃、３時間加水分解し、反応物を濾過することにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１．０２ｇが得られた。純度８８．５％、目的物の含量０．８３ｇ（収率４４．５％）であった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副反応生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポシド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示されるポドフィロトキシンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次いで加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公昭４３ー６４６９）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をスムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する必要があると考えられていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は該反応に使用される溶媒としてハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系有機溶媒での反応を種々検討した結果、ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が特に優れており、非ハロゲン系有機溶媒中でも反応を行うことが可能であることを見い出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化４】
で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）
【０００８】
【化５】
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【００１０】
【化６】
で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００１２】
（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である（１）記載の製造法。
【００１３】
（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒がケトン化合物である（２）記載の製造法。
【００１４】
（４）ケトン化合物がカルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物である（３）記載の製造法。
【００１５】
（５）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
【００１６】
（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５から８：２の範囲内である（２）、（３）、（４）又は（５）記載の製造法。
【００１７】
（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載の製造法。
【００１８】
（８）臭化水素の使用量が溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記載の製造法。
【００１９】
（９）式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造法。
【００２０】
（１０）式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）で示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は系内の水分により大きく阻害される。式（１）で示される化合物は通常数パーセントの水分を含有しているので予め十分脱水して使用するのが好ましい。例えば１００℃ないし１０５℃で十分脱水した該化合物を用いるとよい。非ハロゲン系有機溶媒としては、臭化水素の溶解性に優れているものであれば特に制限されないが、非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が好ましい。
【００２２】
非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ーヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒はメチルエチルケトン、２ーペンタノン、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘキサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はトルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびニトロベンゼンからなる群から選ばれる溶媒である。
【００２３】
ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対する良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケトン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行させるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従って、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるためには一定の容量および反応物に対する溶解性が必要である。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこれらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香族化合物が優れている。
【００２４】
非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲内が好ましく、特に好ましくは、１：９から６：４である。溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましく、特に１．５ないし７容量部が好ましい。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに臭化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応が進行する。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶として析出するため副反応が防止できる。
【００２５】
臭化水素の使用量は溶媒の種類、使用量、混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、溶媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部が好ましく、特に０．２ないし０．６重量部が好ましい。反応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０℃ないし３０℃、より好ましくはー５℃ないし２０℃である。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた式（２）で示される反応中間体を加水分解することにより式（３）で示される目的物を得る。加水分解は通常の方法によりおこなわれる。例えば式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等の水溶性の溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加え、加熱することにより容易に加水分解される。
【００２６】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇをトルエン５ｍｌおよびメチルエチルケトン１ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．１２ｇを導入した。吹き込み終了後氷浴中８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が６０．４％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２７】
実施例２
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇをトルエン３．０ｍｌおよびメチルイソブチルケトン２．０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．２１ｇを導入した。吹き込み終了後氷浴中９時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７３．０％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２８】
実施例３
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇをトルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を１５℃とした。反応器にガス導入管を通して臭化水素１．６９ｇを導入した。吹き込み終了後反応液を１５℃に保ち、８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が６５．３％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２９】
実施例４
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇをトルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス導入管を通して臭化水素２．７０ｇを導入した。吹き込み終了後８時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７０．８％の収率で生成していた。反応器を冷蔵庫に入れ、翌日、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７６．８％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反応液にアセトン５ｍｌ添加し、１０％炭酸ソーダ水溶液を２０ｍｌ滴下し、４０℃、３時間加水分解し、反応物を濾過することにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１．０２ｇが得られた。純度８８．５％、目的物の含量０．８３ｇ（収率４４．５％）であった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副反応生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができる。
Claims (5)
- 式（１）
- カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合比（容量比）が０．５：９．５から８：２の範囲内である請求項１記載の製造法。
- カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である請求項１又は２記載の製造法。
- 臭化水素の使用量が溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である請求項１ないしは３のいずれか一項に記載の製造法。
- 式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する請求項１ないしは４のいずれか一項に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21837397A JP3998074B2 (ja) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP21837397A JP3998074B2 (ja) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1149774A JPH1149774A (ja) | 1999-02-23 |
| JP3998074B2 true JP3998074B2 (ja) | 2007-10-24 |
Family
ID=16718887
Family Applications (1)
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| JP21837397A Expired - Lifetime JP3998074B2 (ja) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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1997
- 1997-07-30 JP JP21837397A patent/JP3998074B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1149774A (ja) | 1999-02-23 |
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