JPS5890585A - アルコキシビンカミン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式ｌ： （式中　Ｒ１、ＲＦおよび１１は独立にＣ９〜６アルキ
ル基を表わす） で表わされるアルコキシビンカミン酸エステルおよび／
又は 次式層： ｓ （式中、Ｒ，ＲおよびＲは独立にＣ４〜６アルキル基を
表わす） で表わされるアルコキシアポビンカずン酸エステル、シ
よびそれらの工♂アー、ラセミ体、光学的対掌体および
それらの医薬として許容される酸付加塩Ｏ製造方法であ
って、 次式層： 以下余白 （式中、Ｒは前記と同じ意味でＴｏｂ、ＲはＣ１〜６ア
ルキルであり、Ｘはハロゲンである）で表わされるラセ
ｉ体の又は光学的に活性なへ〇オクタヒドロインドロキ
ノリジン又は 次式■； ５ （式中、鼠は前記と同じ意味でｓｂ％Ｘはハ■ｒンであ
る） で表わされるハロホモエツルナン、又はそれらの塩を弐
１１’−ＯＭ・（式中、Ｒ１は先に定義した意味であり
、Ｍはアルカリ金属を表わす） で表わされるアλカル−トと、触媒の存在下で反応させ
るか；又は 式Ｖ： 以下余白 Ｒ５ （式中、Ｒ１およびＲｓは先に定義した意味である）で
表わされるラセミ体の又は光学的に活性なアルコキシイ
ンドール誘導体は又はそれらの塩とオキシムロダン化燐
とを反応畜せ、得られ九次式■ａ：（式中　１１および
Ｒｓは先に定義し九意味であ夛、Ｂ１は酸残基である） で表わされるアルコキシへキサヒトはインドはキノリジ
？ム塩を塩基で処理し、得られ今次式■ｂ：以下余白 Ｒｓ （式中、Ｒ１訃よびＲ３は先に定義された意味である） で表わされるヘキサヒドロインドロキノリジンを式ＣＨ
，−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’　（式中、Ｒ’ａ先に定１１１れ
た意味を表わす） で表わされるアクリル酸エステルと反応させ、得られ丸
穴■： Ｒｓ （式中　Ｒ１、Ｒ１１およびＲ４は先に定義された意味
であシ、Ｂ２は酸残基である） で表わされるアルコキシへ中サヒドロインドロキノリジ
ウムエステルを飽和せしめ次いで得られ九ニーマー混合
物を分離し、引き続き式（璽）　、　ＣＰＩ）又は個）
で表わされる化合物から出発して得られた次式■； （式中　ＢｌおよびＲ３は先に定義され九意味であシ、
ム唸基ａ’ｏ−（式中、Ｒ１は先に定義された意味であ
る）であり、ｒ’およびＹ２は水素である）で表わされ
るオクタヒドロインドロキノリジンエステル又はその塩
を強塩基で処理し、得られた次式■： （式中、Ｒ１および−は先に定義され九意味であシ、Ｙ
ｌおよびＹ！は水素である） で表わされるアルコキシホモエデルナン又はそれらの塩
をオキシム化し、次いで得られた弐■（式中、Ｒシよび
Ｂ５は先に定義され九意味であシ、Ｙ１シよびＹ２は共
に一緒になって−ＮＯＨ基を形成する）で表わされるア
ルコキシホモエブルナンを弐Ｒ”−０Ｈ（式中、８は先
に定義された意味である）で表わされるアルカノールと
強濃酸の存在下で反応させ式■（式中、翼　、Ｒおよび
Ｒｓは先に定義され九意味である）で表わされる化合物
を得るか；又は 弐■（式中、８およびＲは先に定義された意味であＪ）
、Ｙ’およびＹ２は共に一緒になって−ＮＯＨ基を形成
する）で表わされるアルコキシホモエゾルナン又はその
塩を弐Ｒ２−０Ｈ（式中、Ｒ２は先に定義された意味で
ある）で表わされるアルカノールとをアルカリ性反応体
の存在下で反応させるか；又は 式Ｘ： （式中、Ｒ３は先に定義された意味であ〕、Ｘはハロダ
ンである） で表わされるう七ミ体の又は光学的に活性なハロホモエ
ツルナンオキシム又はその＃ｉを、もしもＢ　およびＲ
が同一の場合直接に、又は弐Ｒ’−０Ｈ（式中、Ｂ　は
先に定義された意味である）で表わされるアルカノール
と反応させることｋよシそれと式ｍＣ式中、Ｒ２および
Ｒは先に定義した意味であ〕、ムはハロダンであシ、そ
してＹｌおよ宜 びＹは共に一緒になって−ＮＯＨ基を形成する）で表わ
されるオクタヒドロインドロキノリジンエステルに変転
し念後、酸の存在下で弐Ｒ’−ＯＭ・（式中、１Ｒ′お
よびｙ・は先に定義された意味である）と反応させ、 次いで引き続き式■（式中　Ｙｌシよびｙ２Ｆｉ共に一
緒になって−ＮｏＨ基を形成し　Ｒ１シよび−は先に定
義し九意味である）で表わされる化合をアルカリ性試剤
との反応にょヤ得られた又紘式Ｘ又はＷ両式中、ムはハ
ロダンであり％Ｙ’およびＹは共に一緒になりて−ＮＯ
Ｈを形成し、Ｒ２および８は先に定義した意味である）
ふら先に述べた如くして得られた、式■（式中、Ｒ２お
よび８は先に定義され九意味であシ、ム蝶基Ｂ’Ｏ−（
式中　Ｒ１は先に定義された意味である）を表わし　ｙ
ｌおよびＹ２は共に一緒になって−ＮＯＨ基を形成する
）で表わされるオクタヒドロインドロキノリジンエステ
ル又はそれらの塩を濃強酸で処理して弐■で表わされる
化合物を得るか又は希酸で処理して式！および式■で表
わされる化合物の混合物を得、上記混合物から式Ｉで表
わされる化合物を分離し、 次いで所望により、式■および／又は式Ｉで表わされる
化合物を互いに変換し、エステル化し、それらを分割し
又は溶解が反応のいかなる段階でも行うことができるこ
と条件にそれらを医薬として許容し得る酸付加塩に変換
する、前記方法に関する。

式Ｉ及び■で表わされる化合物は薬理活性を有し、それ
らのある化合物は精神興奮作用を示す・更に該化合物は
強力な血管拡張薬例えばアＩビンシノールトリメトキシ
ペンゾイルエステル（ハンがリー特許１７０１８０参照
）の合成における出発物質として使用できる。これらの
化合物の幾つかの代表例は例えば（＋）　−１１−メト
中シービンカ電ン〔（→−ビンカミン〕及び（＋）　−
１１−メトキシーアＩビンカｉン〔←）−アメビンシン
〕は天然の物質でＴｏシ、これらは植物中に存在する。

←）−ビンシンは、Ｐｈａｒｍ、　Ａｅｔａ、　Ｈ＠１
ｖ、　３５　、９６　（１９６０）及びＣａｌ　１．　
Ｃａｔｃｈ、　Ｃｈ＠ｗ、　８ｏｍｍ、　２６　＄　８
６７（１９６１）に記載されているように植物から単離
できる。

ドイツ公告公報第２４５８１６４においてムー項におい
てモノ置換され九シスービンカオン酸及びシス−アメビ
ンカオン酸エステルの幾つかが開示されておシ、ここに
おいて置換基線アル；キシ基が含まれ、僅かに１０−メ
トキシ化合物Ｏ１ｌ法が説明されている。更に、煩しく
多工橿の合成を、入数困難な物質及び反応体から出発し
なければならない。

本発明において開示され九新規な合成方法によれば、所
望の最終生成物が容易に入数できる簡単な出発物質から
単純な反応工程によシ新規な中間体を経て優れた収率の
もとで得ることができる。

Ｒ’　ｅ　Ｒ２Ｉ　Ｒ’及びＲ４の定義において、語句
「Ｃ４〜６アルキル」は１〜８個の炭素原子を有する直
鎖％シ＜は分枝のアルキル基を定義するために用いられ
、例えばメチル、エチル、Ｂ−７’ｏビル、イングロビ
ル、亀−エチル、第２−ブチル、第三−ブチル、ｎ−（
メチル、イソペンチル、−一ヘキシル及びイソヘキタル
、好ｔ　ｔ、＜ａメチル又はエチルである。

Ｘ及びムの定義において、語句「ハａ４ｆン」は弗素、
塩素、臭素又は沃素好ましくは塩素又は臭素、更に好ま
しくは臭素である。

酸残基としてのＢ及びＢは、有機又は好ましくは無機酸
Ｏ残査を意味し、例えばりａ２イドのごと自ハツィド又
は好ましくは一一＾ログネイト、例えば／帯−クロレー
トである。

弐厘て表わされる出発化合物は、ハンがリー特許出願Ｒ
Ｉ−６７５及びハンがリー特許１７７γ２９に開示され
ておシ、式ｙで表わされる化合物は英国特許！０３６７
２１に従って製造でき、式■で表わされる化合物はテト
ラヒドロ７３３巻１８ｏ３頁（１９７７年）に従って得
られ、更にス累で表わされる化合物はハンｆリー特許１
丁８７０２に従って得られる。

式■ａ　ｓ　Ｖｉｋ　＊■、■及びＫで表わされる中間
体は新規である。

成層＃ｙ、■（式中人はハロダンであり、ｒ’及びＹ２
は共Ｋ　−ＮＯＨを形成する）及びＸで表わされる反応
において、弐Ｒ’−ＯＭ・で表わされる化合物と共にそ
れぞれ触媒として一価のＭＩイオンを含有する無機塩が
用いられる。触媒としては例えば冒り化銅、ロダン化鋼
、塩化鋼、臭化鋼など好ましくは璽つ化銅が含まれる０
反応溶剤としては、好ましくは弐Ｒ−ＯＭ・で表わされ
るアルカル−トに対応する弐Ｒ−ＯＨで表わされるアル
カノール並びにジメチルホルムアミド又はジメチルアセ
ドア建ド又は２，４，６−コリジン又は２，６−ルチジ
ン又はピリジンなど、好ましくはジメチルホルムアミド
が用いられる０反応は好ましくは２５℃〜１４０℃で行
われる０反応体の量は限定されないけれども、一般に弐
Ｒ’−ＯＭ・で表わされるアルカル−トの３〜１５モル
並びに銅塩触媒の０．５〜４モルが弐１．Ｍｕ及びＸで
表わされる化合物のそれぞれの１モルに対し計算して用
いられる。

式Ｖで表わされる化合物は好ましくはオ中シバｃＩｒン
シムとしてのオキシ−比隣と反応される。

反応は好ましくは過剰のオキシ塩化燐の存在下で行われ
、この過剰のすキシ塩化燐は混合物の沸点で溶剤として
も十分有効である。

式１ｍで表わされる化合物は不活性な・反応中で無機塩
基好ましくはアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムの水溶液、水と混和しない有機
溶剤例えば任意にハロダン化された脂肪族又は芳香族炭
化水素、好ましくはジクロ四メタンで処理することがで
きる。この反応によって得られた式■ｂ、で表わされる
化合物は、所望によシ、更に除去することなく式ＣＨ，
−ＣＨ−Ｃ０ＯＲで表わされる化合物と反応せしめられ
る。

式■で表わされる化合物の飽和は、化学的還元試剤好ま
しくは金属水素化物例えば水素化リチウムアル１ニウム
又は好ましくは硼水素化ナトリウム又は触媒的に活性化
し九水素（ここＫｓＰいて好ましくは炭素に担持せしめ
た）母ラジウムが触媒として用いられる）を用いて行う
ことができる。飽和は、不活性有機溶剤、好ましくは脂
肪族アルコール更に好ましくはメタノール中で室温で行
われる。そＯ結果相幽する１２ｂα−及び１２ｂβ−エ
ピマーの混合物が得られる。エビ！−は例えば調製薄層
クロマトグラフィによシ分離され次いで以後の工程は１
２ｂα−及び１２ｂβ−エピマーのそれぞれを用いても
行うことができる。

式■（ムはＲ’Ｏであｐ　ｙｌ及びＹ２は水素である）
で表わされる化合物を処理するための強塩基として例え
ばアルカリ金属第三アルコラード、好ましくはナトリウ
ム第三ブチラードが使用できる０反応は不活性有機溶剤
例えば芳香族炭化水素、好ましくはトルエン中で行われ
る。

式Ｋ　（、Ｙ’及びＹ！は水素である）で表わされる化
合物のオキシム化は第三アルキルニトリ、ト、好ましく
は第三ブチルニドリットを用い強塩基例えばカリウム第
三ブチラードのとと自アルカリ金属第３アルコラードの
存在中、例えば芳香族炭化水素好ましくはトルエンのご
とき不活性有機溶剤中で行われる。

式■（式中人はＲ’Ｏであり、Ｙｌ及びＹ２は水素であ
る）で表わされる化合物を強塩基で処理する場合又は式
■（ｙｌ及びＹ２は水素である）で表わされる化合物を
オキシム化する場合、好ましくは湿気が排除され、反応
は好ましくは室温で行われる。

式■（式中Ｙ１及びＹ２は共に−ＮＯＨ基を表わす）で
表わされる化合物及び弐Ｒ”−ＯＨで表わされるアルカ
ノール又は式■（式中ムは基ＲＯを表わしＹ１及びＹ！
は共に−ＮＯＨ基を形成しそしてＲ２及びＲｓは先に定
義した意味である）で表わされる化合物の混合物を、強
濃酸で処理するために、好ＩＬ＜は硫酸、有機スルホン
酸例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、好
ｔＬ＜はｐ−）ルエンスルホン酸が用いられる０反応は
一般に溶剤中、すなわち弐Ｒ−ＯＨで表わされるアルコ
ール中又は不活性有機溶剤例えば芳香族炭化水素、好ま
しくはトルエン中で行われる。

式Ｋ　（、Ｙ’及びＹ２は共に一緒になりて−ＮＯＨ［
−表わす）又はＸで表わされる化合物と弐Ｒ−ＯＨで表
わされる化合物との反応に対するアルカリ試剤として、
例えば反応混合物中に同一反応系内で任意に生成したア
ルカリ金属アルコラード、好ましくはナトリウムメチラ
ートが使用できる０反応は好ましくは反応混合物の沸点
近くで行われる。

式■（式中人はＲ’Ｏ基を表６し、Ｙｌ及びＹ２祉共に
−”　ＮＯＨ基を形成する）で表わされる化合物は、好
ましく社稀酸性水溶液として５チ硫酸水溶液を用いてＪ
６１１″：Ｓれる。

式■及び菫で表わされる化合物は例えば適当に選択され
た溶剤から再結晶することによシ、又は調製薄層クロマ
トグラフィーによシ分離できる。

式！及び■で表わされる化合物は脱水することによシ互
いに変換され、更に水を付加することによυそれぞれ変
換される。

式Ｉ及び■で表わされる化合物のエステル化、それらの
化合物の反応する塩への変換並びに最終生成物及び中間
体の分割は公知の技術により行われる。

次に本発明の実施例を非制限的に説明する。

実施例１ （至）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルノ
ニルエチル）　−９−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリ
ジン金属ナトリウム０．２４７−（１０，４ｆリモル）
を窒素雰囲気中で無水メタノール３ｗ１１に溶解する。

無水ゾメチルホルムアζド５ｄ及び四つ化銅０．５０？
（２，６２ζリモル）を溶液に添加し、続いて（ト）−
１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルにルエチル
）−９−プロモー１．２，３，４，６．７，１２．１２
ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ　）キノリジ
ン（へンがリー特許出願第ＲＩ−６７５に従って得られ
る）　０．４０　？　（０，９５ｆリモル）を添加する
。

反応混合物を摂氏１００℃で窒素雰囲気中２時間攪拌す
る。

冷却しつつ、混合物を氷水１５ＴＩＬｌに注加し、酢酸
エチル１０１ｊで振とうし、次いで無機Ｏ沈殿物をろ別
する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル５ｉ１ｊ部で
３回抽出する。−緒にした有機相を水１０１１７で振と
うし、硫酸！グネシウムで乾燥し、ろ過し次いでろ液か
ら溶剤を真空中で蒸留させる。

油状生成物９．３９？を蒸留残留吻として得、次いでこ
れをメタノール１゜５１１ｊＫ溶解し、溶液の声をメタ
ノールに溶解した塩酸を用いて４に調整し、沈殿した結
晶ｔろ別し、メタノール０．５１１４で洗浄し次いで乾
燥する。

表題化合物０．２０７を塩酸塩として得る。

収率：５２−０ 融点＝２３４〜２３６℃（メタノール）ＩＲスペクトル
（Ｋｉｌｒ）：３３８０（インドール−Ｎｕ　）　：　
１７２８　（エステルＣｏ）：１６２０１−１（芳香族
） マススペクトルｒ１ｖ′＠：　Ｈ：　３７０　（？　、
ＣｔＡｏ’Ａ　。

６２）：３６９（５７）：３５５（６，９）：３４０（
５，１）：３３９（８，７）：３１１（３）：２９７（
Ｚｏｏ）：２８３（４，９）：２６７（７，３）：２４
１（４，９）：２２８（１１）：２２７（２３）：２１
５（１２）：２１４（９，１５）：２００（２５）：１
９９（１５）：１８６（６，４）。

１Ｈ−脇スベクトル（ＣＤＣｌ、）　：ζ−７，６８（
ＩＨ。

インドール−ＮＨ）　：　７Ｊ　３−６．７４　（３Ｈ
，墓。

芳香族）　：　３．８３　（３）ｔ＃　Ｉ　Ｐ　ＯＣＨ
，）：　３．５７（３１１［、ｌ　、Ｃ０２ＣＨ，）　
：　３．３２　（ＩＨ＃１２ｂ−Ｈ）：１、１２　（３
Ｈ、ｔ　、　ＣＭ、ＯＨ，）。

実施例２ １−（エチル−１−Ｃ２’−メト午シカルーエルエチル
〕−９−メトキシ−１，２，３，４，６，７−へ中サヒ
ドクー１２Ｎ（−インドロ（２，３−ａ）キノリゾウム
−５／量−クロレイト ジクロロメタン１０１１７に溶解し九〇ＪＰ（１，３ｍ
ｍ５ｌ＊ｓ　）　ｏｆ　１−エチル−９−メトキシ−１
ｐ２，３，４．６．７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−インド
ロ（２，３−ａ　）キノリジウム−５パータはレイト〔
ヘテ認サイクル（Ｈ＊ｔ＠ｒｏ＠ｙ＠１＠ｓ　）　６　
＠、　３２１頁（１９７７年）１０．５Ｐ（１゜３ずリ
モル）を２、５　％の水酸化ナトリウム水溶液９．３１
ｊと共に５分間攪拌する。

以下余白 有機相を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、アク
リル酸メチル０．８１をろ液に添加し次いで溶液を室温
で一日放置する。溶液から溶剤を真空中で蒸留し、油状
蒸発残留物をメタノール５１に溶解し、溶液の−を過塩
素酸溶液を用いて４に調整し、沈殿した結晶をろ別し、
メタノール１１で洗浄し次いで乾燥場せる。

表題化合物０．５２ｇを得る。

収率：８５チ 融点：１７３〜１７４℃（メタノール）ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ）：３４００（インドール−ＮＨ）：　１７１
６　（エステルＣｏ）；１６２８（Ｃ＝Ｎ）：　１５９
５ｍ−’　（芳香族）実施列３ （至）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルボ
ニルエチル）−９−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン及び（ト）−１
α−エチル−１β　（２′−メトキシカルがニルエチル
）−９−メトキシ−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂβ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ　）キノ
リジンメタノール１ｏｌｌに溶解し文１−エチル−１−
（２′−メトキシカルボニルエチル）−９−メト＊シー
１．２，３．４，６．７−へキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドロ（２，３−ａ　）キノリジウム−５−ノ々−クロレ
イト０．４０．９（０，８７ミリモル）の懸濁液に、ホ
ウ水素化ナトリウム２５ηを連続的に攪拌しつつ０℃で
添加し、次いで更に３５分間攪拌しつづける。溶液の−
１を、氷酢酸を用いて７．５に調整し、次いで溶剤を真
空蒸留により除去する。油状蒸留残留物を、ジクロロメ
タン１５ｍに溶解し次いで溶液を５１の炭酸ナトリウム
水溶液５ｄで振とうする。有機相を分離し、固形無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いでろ液から溶剤を
真空蒸留する。油状生成物０．３０９１に得、次いで調
製薄層クロメトグラフイ（キーゼルダルＰＦ２５４＋３
６６、ベンゼン及びメタノールの１４　：　３混合物、
アセトンで浴出）により更に生成する。

より大きなＲｆ直を有する層から油状生成智０．１２９
を得・これをメタノールから更に結晶する。

トランス−１２ｂ／Ｈ表題化谷物０．０６ｇを得る。

収率：１８．６％ 融点：１０３〜１０４℃（メタノール）ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ）：３３５０（インドール−ＮＨ’）　：　１
７０５　（エステルＣｏ　）　：１６２０ｍ−’（芳香
族）。

マススペクトルＷ′・（＠：３７ｏ（Ｍ＋。

Ｃ２２ＨｓｏＮ２０ｓ　、　８０　）　：　３６９　（
７２）　：３５５（１０）：３３９（９，４）：３１１
（２，７）；２９７（１００）：２９５（７，３）；２
８３（５，１）：２６７（７，３）：２４１（４，５）
：２２７（２７）：２１５（１５）：２０１（９，０）
：２００（２７）：１９９（１６）。

溶離後のより低いＲｆ直を有する帯域から、油状生成物
０．１７ｇを得る。油状物をメタノール１１に溶解し、
溶液の声をメタノールに溶解した塩酸により４に調整し
、沈殿した結晶をろ別し、メタノール０．５１１１１７
で洗浄し次いで乾燥する。１２ｂαＨ−エステル表題化
合物０．１２，９を塩＃塩として得るがこれ祉実施的１
の生成物と物理化学的性状が同じである。

収率；３４俤。

夾施列４ ←１１α−エチルー１β−（２’−メトキシ力ルゲニル
エチル）−１０−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクトヒド
ロインドロ（２，３−ａ　］キノリジン塩酸塩 金属ナトリウム０．２４ｐ（１０，４１４ル）を湿気を
排除し次状態で９１票気流中無水メタノール３１ｉｌに
溶解する・溶解が児結したとき、無水ジメチルホルムア
ミド５１１及び新たに調製した溶化鋼（Ｇ、　Ｂｒａｕ
＠ｒ　：　Ｈａｎｄｂｔ！ａｈ　ｄ＠ｙ　Ｐｒ＠ｐａｒ
ａｔｉｖｅｔ＋Ａｎｅｒｇａｎｌｓｅｈ＊ｎ　Ｃｈ＠ｍ
ｉ＊　＊　１９５４年、７５３頁）　０．１５　（１（
２，６ミＩＪモル）を連続攪拌下溶液に添加し、続いて
（ト）−３α、１７α−１１−プロモー１４−オキソ−
Ｅ−ホモーエプルナン（ハンガリー特許１７７７２８）
０．４０．１１．０３オリモル）を添加する。窒素雰囲
気中、１１０’Ｃめ温度を有する外温中で反応混合物を
２．５時間攪拌する。

冷却後混合物を氷水２０１４に注加し、酢酸エチル２０
ｍ１で振とうし、次いで沈殿した無機物質をろ別し次い
でフィルター状の物質を酢酸エチル１０１で洗浄する。

ろ液を酢酸エチル１０ｉ１で更に３回抽出し一緒にした
有機相を水１５ｉ１で振とうし次いで固形無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。

ろ過し真空蒸留して油状生成物０．４０−、ｐを得る一
生成物をアセトニトリル５Ｊｌ／に溶解し、溶液の声を
メタノールに溶解しｆｃ塩酸を用いて４に調整し、次い
で沈殿した←）−１α−エチル−１β−（２′〜メトキ
シ−カルがニル−エチル）−１０−メチル−１，２，３
，４，６，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドロ（
２，３−ａ　）キノリシン塩酸塩をアセトニトリル２１
Ｌｌで洗浄する。

表題エステル２３５Ｒ９を得る。

収率５６チ 融点：２２５〜２２６℃（アセトニトリル）Ｉ　Ｒスヘ
ク）ル（ＫＢｒ　）　：　３４００　（インドール−Ｎ
Ｈ）：１７４２（！ステＡ／Ｃｏ）：（芳香族）。

マススペクトルＩｖ／＠ｍ　：　３７０　（Ｍ＋　。

Ｃ２２Ｈ５ＯＮ２０Ｓ　、６８　）：　３６９　（６９
）：３５５（１４）：３３９（１４）：３１１（２，５
）：２９７（１００）：２８３（４，８）：２６７（７
，３）：２２８（８）：２２７（２２）：２１５（１４
）：２００（３０）：１９９（１７）：１８６（９，１
）。

１Ｈ−？ｌＪＭＲスー！？クトル（ＣＤＣＬｓ　）　：
δ−７，６７（ＩＨ，インドール−ＮＨ）　：　７．３
６−．６．７０（３Ｈ，’ｍ、芳香族）　：　３．８４
　（３Ｈ−ｓ　−１０−ＯＣＨ３）　：３．５７（３１
Ｈ，ｓ　、Ｃ００Ｃ）！ｓ）：３．３２（ＩＨ，１２ｂ
−Ｈ）：１．１３（３Ｈ。

ｔ　、　ＣＨ２Ｏジ）。

〔α）、＝−７３，１・；〔α”１５４６＝−８５，３
・（ｏ−０，８２ｍジクロロメタン及びメタノールの４
：ＩＩ混合物） 実施Ｐ１１５ １−エチル−１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７
−へキサヒドロ−１２Ｈ−インドロ〔２，３−亀〕キノ
リジニウムノ！−クロレート ＃たに蒸留し几オキシ塩化燐２５ｉｄに溶解したＮ−（
６−メトキシ−インドリルー３−エチル）−α−エチル
−δ−パレロラクタム〔テトラヒドロン３３巻、１８０
３頁（１９７７年））１．０５＆　（３，４９ミ＝）モ
ル）を窒素気流中で２時間煮沸する。反応混合物から過
剰のオキシ塩化燐を真空蒸留し、残留物をジクロロメタ
ン５０尼に溶解し、溶液を水酸化アンモニウム５％水溶
液ｌＯＭを用いて振とうし、有機相を水５μで洗浄し、
固形無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いでろ過する。ろ
液から溶剤を真空蒸留し、残留油状物をメタノール３Ｉ
ＩＬｌに溶解し次いで溶液を７０％の過塩素酸水溶液を
用いてＰ）１５〜６に酸性化する。沈殿物−質をろ別し
、メタノール１祠で洗浄し次いで乾燥する。

粗製表題化合物８５０Ｍを得る。

収率：６３．５％ 融点＝２００〜２１３℃。

粗製生成物全メタノール５ｄから再結晶する。

表題化合物６０５１ｖを黄色の結晶質として得る。

収率：４５．４チ 融点：２２０〜２２２℃。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：　３２５０．１６２０　。

１５６５　　＝　　１５４０．１２６０　ａｙ＊−’　
＊実施例６ １−エチル−１−（２’メトキシカルがニルエチル）−
１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドロ［２，３−１）キノリジウム／４
−クロレート １−エチル−１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７
−へキサヒドロ−１２Ｈ−インドロ（２，３−ａ　）キ
ノリゾラムノ臂−クロレート（実施Ｍ５　）　１２１ダ
（０，３ミリモル）、水７．５１１１１１０嗟水酸化ナ
トリウム０．５１及びジクロロメタン３ｄの混合物を室
温で１０分間攪拌する。有機相を分離し、固形無水炭酸
カリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液にアクリル酸メチルエ
ステル０．２１７！添加し次いで混合物を２０時間放置
する０反応混合物から過剰の反応体及び溶剤を真空蒸留
により除去する。油状の蒸留残留物１２５ｗ）を得、次
いでこれをメタノール１１１１に溶解し次いで７〇−過
塩素塩水溶液で処理する。表組過塩素酸塩５２１Ｉ！７
を得る。

融点：１２５〜１２７℃ ！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）：３２８０．１？２０゜１６
２０．１５ｇ０．１５２０，１３４５゜１、０８０ｃｐ
ｎ−’　ｅ 実施ｐＨ７ （至）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルビ
ニルエチル）−１０−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ［２，３−ａ　］キノリジン及び出−１α−
エチル−１β−（２′−メトキシカルがニルエチル）−
１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂβ−オクタヒト９０インドロＣ２，３−＆　）キノリ
ジン１−１４ルー１−（２’−メ）キシカルがニルエチ
ル）−１０−メトキシ−１，２，３，４，６，７−へキ
サヒトｅｌ−１２Ｈ−インドｏ　（２，３−１）キノリ
ジウムバークロレート（夾施列６）５０ダ（０，１１＜
リモル）を、メタノール１０１に溶解し次いで得られ几
溶液に放水素化ナトリウム８′ｋｉを添加する。混合物
を３０分間攪拌し、酢識の一滴を添加し１次いでメタノ
ールを蒸留する。残留物をジクロロメタン３．５４及び
１０ｍ！炭酸ナトリウム水溶液１１ｊとの間に分割する
。分離後有機層を固形無水硫酸ｉグネシウムで乾燥し、
ろ過し次いでろ液を蒸発させる。蒸発残留物として生成
混合物５０．３■を得る。調製薄層クロマトグラフィー
による分離後（１）及び（ｂ）生成物を得る（Ｒｆａ）
Ｒｆｂ％ベンゼン及びメタノールの８：２混合物）。

（亀）は８１３−１α−エチル−１β−（２′−メトキ
シカルビニルエチル）−１０−メ）＊シー１．２．３．
４，６６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロインドロ
［２，３−ａ　］キノリジン９．６ダである。

収率：２３％ 融点＝１２０〜１２３℃。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１７１０．１６３０゜１４
６０．１４４０．１２６５．１１５０゜１０３０　ｃｎ
ｒ−１ マススペクト約ｉ＠＠：　３７０　（Ｍ＋、　５９　）
　：３６９（６１）：２９７（１００）：２２７（２３
）：２１５’（１０）：２００（３７）：１９９（２０
）：１０７（１６）＊ 生成物（ｂ）として出−１α−エチル−１β−（２７−
ノドキシカル２ニルエチル）−１０−メトキシ−１，２
，Ｌ４．６．７．１２，１２ｂα−オクタヒドロインド
ロ（２，３−ａ　）キノリジン塩酸塩１３ダを得る。

収率：２９− 融点＝１９５〜１９６℃ 化合物のＩＲ及びマススペクトルデータは寮施例４にお
いて示されたデータに一致する。

実施Ｐ！Ｉ８ ←）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルがニ
ルエチル）−８−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ（２，３−ａ　）キノリジン 金属ナトリウム０．３０ｇ（１３，０ミリモル）を湿気
を排除して連続的な窒素気流中で無水メタノール３．７
１に溶解する。溶解終了後、無水ジメチルホルムアミド
６．２５ｍ１．祈念に調製し九ヨウ化鋼０．６２ｇ（３
，２８ミリモル）続いて（ト）−３（Ｓ）　。

１７（Ｓ）−９−プロモー１４−オキンーＥ−ホモ−エ
プルナン（ハンガリー特許１７７７７　ｇ　）　０，５
０９（１，３βリモル）添加する０反応混合物を窒素雰
囲気中１１０℃の外浴状に保つ。

冷却後混合物を氷水２５１１４に江別し；酢酸エチル１
５ｍｊで振とうし、沈殿した無機物質をろ別し次いで固
形物を酢酸エチル１０ｍ１ｊ−ｔ”洗浄する。ろ液を酢
酸エチルの更に８Ｎｌずつ４回抽出し、−緒にした有機
相を水１０′ＩＬｌで振とりする。有機相を固体無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸留し次いで蒸
留残留物０．５４．９（油状物）ｔアセトニトリル２．
５−に溶解する。溶液のＰ！（ｔｌ−５に調整し、沈殿
物質をろ別し次いでアセトニトリル１１で洗浄する・ 表題化合物の塩酸塩０．２５９を得る。

収率：４８．７チ 融点：２４１〜２４２℃（アセトニトリル）塩酸塩の一
部をジクロロメタンに溶解し次いで５９Ｇの炭酸水素す
）ＩＪウム水溶液を用いて振とうすることにより該塩酸
塩を対応する遊離塩基に変換する・有機相を分離し、乾
燥し次いで溶剤を除去する− 得られた油状生成物をメタノールから結晶する。

吹聴化合物を融点１６０〜１６２℃で得る。

０ 〔α）−−１１１，８・及び〔α：ｌ、４．＝＝−ｘａ
ｓ、ｓＯ（ｅ＝１．ｏ１ニジクロロメタン）。

表題化合物の塩酸塩を次のスペクトルデータにより特徴
づけることができる： ＩＨＸ−ｅｒクトル（ＫＢｒ）：３５００（インドール
−ＮＨ）　：　１７２５　（エステルＣＯ）　：　１６
０８　。

１５８０ｃｓｌ（芳香族）。

マススペクトルＶＩ帳）：３７０（Ｍ＋。

Ｃ２２Ｈ５ＯＮ２０３　＃　７２　）　：　３６９　（
７６）　：３５５（９）：３３９Ｃ９）：３２７（０，
８）：３１１（１，５）：２９７（１００）：２８３（
３）：２８１（３）：２６７（３）：２５１（１，５）
：２４１（３）：２２７（２２）：２１５（１１）；２
００（２９）：１８５（９）。

実施例９ ３（８）　、　１７（Ｓ）−１１−メトキシ−１４−オ
キソ−Ｅ−ホモーエプルナン ←）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルゲニ
ルエチル）−１０−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ（２，３−ａ　）キノリジン塩酸塩（実施例
４）０．７６１？（１，８７ミリモル）及びナトリウム
第三ブチラード０．７２９（７，４２ミリモル）を無水
トルエン１５１中で窒素雰囲気下室温で５時間攪拌する
０反応混合物に、水１０１１１に溶解した塩化アンモニ
ウム０．８３を添加し、混合物を５分間攪拌し、有機相
を分離し次いで水相をジクロロメタン５−ずつ４回で抽
出する。−緒にした有機相を固体無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸留により
除去する。

油状の残留生成物０．６０ｇをメタノール２１から結晶
化する。沈殿した結晶をろ別し、メタノール０．５１で
洗浄し次いで乾燥する。

表題化合物２６７■を得る。

調製層クロマトグラフ　４−　（Ｋｌｅａ＠１ｇ＠ｌ　
ＰＦ２５４’＋３６６、ベンゼン及びメタノールの１４
：３混合物Ｈｎｔ出発物質＜Ｒｆ目的生成物；ア竜トン
で溶出）を用いて母液から更に表題生成物６５ｍｇを単
離することができる・ 表題化合物合計３３２〜を得る。

全収率：５２．５％ 融点；１３８〜１４０℃（メタノール）ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ）：１６８５（ｗミ）”Ｃｏ）：１６００３’
（芳香族）。

マススペクトルｍ／＠（９１；）：　３３８　（Ｍ＋　
。

Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０２　ｅ　１００　）　：　３３７　
（８２）　：３２３（２）：３１０（１１）：３０９（
１６）：２９６（８）：２（Ｊ５（５）：２８２（１８
）：２８１（２０）：２６７（９）：１６８（１０）。

実施列１０ （ト）−３（Ｓ）　、　１７（Ｓ）−１１−メトキシ−
１４−オキソ−１５−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモーエ
プルナム トルエン４．６ｄに溶解した３　（Ｓ）、　１７（Ｓ）
−１１−メトキシ−１４−オキソ−Ｅ−ホモーエプルナ
ン（実施例９）０．３４ｇ（１，００４９モル）の溶液
に第三ブチルニトリｙ）０．９２Ｒ１及びカリウム第三
ブチラー）０．２９ｇを窒素雰囲気中で添加し、しかる
のち反応混合物を室温で２０分間攪拌する。

しかるのち水５１１７Ｋｌ解した塩化アンモニウム０．
７７ｇの溶液を混合物に添加し次いで３分間攪拌する。

有機相を分離し、水相をジクロロメタン５Ｒ１で３回抽
出し、−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸留する。油状生成物
０．３４ｇを得１゜粗製生成物をアセトニトリル３ｍ１
Ｋ溶解し、溶液の−をメタノールに溶解した塩酸を用い
て４に調製し次いで沈殿した表題化合物の塩酸塩をろ別
し、アセトニトリル１１で洗浄し次いで乾燥する。

表題化合物１８５■を得る。

収率：４６％ 融点＝２２８〜２３０℃（アセトニトリル分解）Ｉ　ｆ
ｔＸ−ｅクトル（ＫＢｒ　）　：　３４００　（ＯＨ）
　：１７００（マミドＣｏ）：１６３０（Ｃ−Ｎ）：１
６１０ロー１（芳香族）。。

マススペクトルｒｒ４／ｓ（％）　：　３６７　（Ｍ＋
　、’Ｃ２１）１２５Ｎ２０！１　、１００　）　：３
６６　（６２）　：３５１（１９）：３５０（２８）：
３３８（２６）：３３７（７８）：３２３（１９）：３
２２（６３）：３１０（１０）：２９！５（１０）：２
９５（１０）：２９３（１４）：２８１（１８）；２６
７（１６）：２００（９，４）：１９９（１Ｂ）。

〔α）　　−−）−１２５０：［α〕５４４＝１７５．
９（ｌ（ｅ＝ｏ、８２ニジクロロメタン）。

実施列１１ ←）−１α−エチル−１β−（２／−メトキシカル？ニ
ルー２′−ヒドロキシーイξノエチル）−１０−メトキ
シ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタ
ヒドロインドロ（２，３−ａ　）キノリジン無水メタノ
ール５１７に溶解した（イ）−３（ｓ）、　１７（Ｓ）
−１１−メトキシ−１４−オキソ−１５−ヒドロキシ４
　ｉ／−Ｅ−＊モーｘｆルｆ（％施ｖＡＪ１０）０．４
０ｇ（１，０８ミリモル）を、ナトリウムメチラート０
．１３ｇの存在下湿気を排除して１時間煮沸する。

冷却後ナトリウムメチラートを酢酸で分解し、次いで溶
液を真空中で蒸発乾固させる。残留物に水２′ＩＬＩＹ
ｒ添加し、水に溶解した水酸化アンモニウムの１：１溶
液を用いて声を８に調整し１次いで混合物をジクロロメ
タン５ｍｊずつを３回用いて抽出する。有機相を固形硫
酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し次いで油状残留生成
物０．３５１！をメタノールＩＭＩＫ溶解する。−溶液
のｐＨ１ｔメタノールに溶解した塩酸を用いて４に調整
し、沈殿した表題化合物の塩酸塩をろ別し、メタノール
０．５Ｎｌで洗浄し引き続きエーテルｌｉｄで洗浄し次
いで乾燥させる。

表題化合物２２５に７を得る。

収率：４７．８％ 融点：２２１〜２２２℃（メタノール）！Ｒスイクトル
（ＫＢｒ　）　：　３３００　（ＮＨ−ＯＨ）　；１７
２０、　（エステルＣＯ）　：　１６１８ｃＩＲ−’（
芳香族） マススペクトルＶ＠（４）：３９９（Ｍ＋。

Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３０４　、１００　）　：　３９８　（
５７）　：３８４（１５）：３８３（２０）：８８２（
５６）：３７２（６，９）：３７０（１６）：３６８（
９，２）：３４０（２５）；３２３（１３）：３２２（
２４）：３０８（８，９）：２９７（３６）：２６７（
１３）。

！０ 塩基の飾光能：［α］ｅ−９５，２：［α〕５４６＝　
　１２１．１’　（ａ＝０．６４　：クロロホルム）実
施例１２ ←）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカルゲニ
ルー２−ヒドロキシイミノエチル）−１０−メトキシ−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ［２，３−ａ　：ｌキノリジン金属ナトリウ
ム６１！ｊ（２６，５ミリモル）￥を無水メタノール７
６５１中に湿気を排除して窒素雰囲気中で溶解する。溶
解終了後、無水ジメチルホルムアミド６．７５ｍ１．新
たに調製した溶化鋼１．２７５．ｉ？（６，６３ミリ−
モル）及び引続き無水ジメチルホルムアミド６１に溶解
し７Ｆ：、（＋３−３（Ｓ）。

１７（Ｓｉ　１１−プロモー１４−オキソ−１５−とド
ロキシイミノ−Ｅ−ホモーエプルナン（パンガリー特許
第１７８７０２）０．９３ｇ（２，２４ミリモル）の溶
液を添加する０反応混合物管窒素雰囲気中で１１０℃の
温度で３時間攪拌する。

冷却稜混合物を氷水２５１に性別し、溶液の−を酢酸を
用いて８に調整し、酢酸エチル２５１を添加し、混合物
を振とうし次いで沈殿した無機物質をろ別する。ろ液か
ら有機相をろ過することにより分離し次いで水相を酢酸
エチル１０１ずつ３回抽出する。−緒にした有機相を水
１５１ずつで２回振とうし、固形無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸留する。

油状残留生成物０．５９ｇをメタノール２１に溶解する
。メタノールに溶解した塩酸により溶液の−を４に調整
し、沈殿した物質をろ別し、メタノール０．５１で洗浄
し次いで乾燥する。

表題化合物０．３８ｇを塩酸塩として得る。

収率：３８．７％ 融点：２２１〜２２２℃（メタノール）ＩＲ，にベクト
ル（ＫＢｒ　）　：　３３００　（ＮＨ，ＯＨ）：１７
２０（エステルＣｏ　）　：　１６１８ｔｘ−’（芳香
族） マススペクトルシ嗜（２））：３９９（Ｍ＋。

Ｃ２２Ｈ２ｑＮ５０４　＃　１００　）　：　３９８　
（５７）　：３８４（１５）：３８３（２０）：３８２
（５６）：３７２（６，９）：３７０（１６）：３６８
（９，２）；３４６（２５）；３２３（１３）：３２２
（２４）：３０８（８，９）：２９７（３６）：２６７
（１３）。

０ 塩基の施光能：〔α）＝−９５，２：［α〕、４６＝−
１２１，１・（ｅ＝ｏ、６４：クロロホルム）実施例１
３ １α−エチル−１β−（２′−メトキシカルブニル−２
フーヒドロキシイミノエチル）−１０−プロモー１．２
．３．４．６．７．１２，１２ｂα−オクタヒドロイン
ドロ（２，３−ａ　）キノリジン 無水メタノール２１Ｌｌに溶解したｆｅ−）−３（８）
　、　１７（Ｓ）−１１−プロモー１４−オキソ−１５
−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモーエプルナン（ハン、ｆ
ｌＪ　−％許１７８７０２）０．２０１０．４８ミリモ
ル）をナトリウムメチラー）６０Ｗｖの存在下湿気を排
除して１時間攪拌する。

ナトリウムメチラートを酢酸（ｐＨ＝７）で分解し、次
いで溶剤を真空蒸留する。油状の蒸留残留物をジクロロ
メタン５ｍＫ溶解し次いで溶液を５−の炭酸ナトリウム
水溶液１ｄで抽出する。有機相を分離し、固形硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸
留する。油状生成物０．１６ｇを得る。粗製生成物をメ
タノールＩＩＩＩｌから結晶化せしめ表題化合物０．１
２９を得る。

収率：５６チ 融点：１９１〜１９３℃（メタノール）ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ）：３４００（ＮＨ，ＯＨ）：１６９８ｃｍ’
（エステルＣＯ） マスス（クトルＷ′・（４）：４４７（Ｍ＋、１００゜
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５０３Ｂｒ　）　：　４４６　（４１）
　”、　４３０（５１）：４１７（１２）；４１５（１
０）：３８８　（１８）　：　３７０　（１４）　：　
３４５　（２４）：２８９（１２）：２７５（４３）：
２６３（２７）：２６２（４１）：２４８（５９）：２
４７（４０）：２３４（１２）。

実施ＰＩ１１４ １α−エチル−１β−（２′−メトキシカルがニル−２
′−ヒドロキシイミノエチル）−１０−メトキシ−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロイ
ンドロ［２，３−１］キノリジン 金属ナトリウム８４■（’３．６５ミリモル）ヲ。

９累雰囲気下かつ湿気を排除した条件下でメタノール１
．０１中に溶解する。溶解終了後、無水ジメチルホルム
アミド１．８１、溶化鋼０．１７５ｇ（０，９ミリモル
）及び１α−エチル−１β−（２′−メトキシカル２ニ
ル−２′−ヒドロキシイミノエチル）−１０−プロモー
１．２．３．４．６，７．１２．１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ（２，３−１）キノリジン（実施例１３）０
．１４ｇ（０，３１ミリモル）ｔ−添加し次いで反応混
合物を窒素雰囲気中１１０℃で３．５時間攪拌する・ しかるのち混合物を水１０Ｒ１中罠注加し、溶液のｐｉ
（を酢酸により８に調整し、酢酸エチル５ｍ１Ｊｔ添加
し、振とうし次いで沈殿した無機物質をろ別する。ろ液
から有機相を分離し、水相を酢酸エチルに２１ずつな３
回用いて抽出する。−緒にした有機相を水１　ｙｎｌず
つを用い２回振とうし、固体無水硫酸！グネシウムで乾
燥し、ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸留する。油状
生成物７０■を得る。粗生成物をメタノール０．５＊１
ＩｒＣ溶解し、溶液のＰＨ￥ｔ、メタノールに溶解した
塩酸により４に調整し、沈殿した物質をろ別し、メタノ
ール０．２１１１！で洗浄し引続きエーテルｌ　ｒｘｌ
で洗浄しそして乾燥させる。

表題化合物４０ダを塩酸塩として得る。

収率：３３チ 得られた化合物の物理的及び科学的特性値は実施Ｐ１１
１１及び１２の化合物のそれと完全に一致する。

実施列１５ ｆＨ−３（ｓ）、　１７（Ｓ３−ビンシン（ｖｌｎｅ１
ｎ＊　）及びｆｆ１−３（Ｓ）　、　１７（Ｓ）−アー
ピンシン（ａｐ＠ｖ１ｎｃｉｎｅ　）←）−１α−エチ
ル−１β−（２′−メトキシカル−ニル−２′−ヒドロ
キシイミノエチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４
，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２
，３−ａ　）キノリジン塩−塩（実施列１１．１２及び
１４）０．２４ｇ（０，５５建リモル）を酢酸１ｄ及び
５チ硫酸水溶液１０８（に溶解する。得られた溶液ｔ−
１１０℃の浴中に３時間保持する。

氷で冷却し表から溶液の−を水酸化アンモニウム水ＷＩ
ｇを用いて８に調整し、次いで得られた塩基性の溶液を
ジクロロメタン５ｄずつを用いて３回抽出する。−締圧
した有機相を固形無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し次いでろ液から溶剤を真空蒸留する。油状残留物０．
２３，１ｉｌｉメタノールＩＷＬｔから２４時間結晶さ
せる。沈殿した結晶をろ別し、冷メタノール０．４１１
７で洗浄し次いで乾燥する。

（ト）−ビンシン６８■を得、これは天然の標本と同じ
物理化学的特性を有する。

収率：３２ｍ 融点：２１２℃ 植物から単離した資料の融点＝２１２℃混合物の融点：
２１２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ）：１７３
０（エステルＣｏ　）　：　１６１　Ｂｅ５−’（芳香
族）。

マススペクトルＩｖ／５（１）：　３８４　（Ｍ＋　、
　１００　。

Ｃ２ｚＨｔｓＮ２０４）　：　３８３　（３５）　：　
３６９（７）：３５４（９）：３３７（１２）：３２５
（１９）：３２４（１９）：３２３（１５）：３１４（
９）：２９７（２６）：２９５（１３）：２８２（３７
）：２６７（１１）：２５４（１５）：２２７（１５）
。

〔α）　　＝＋３８・；〔α）、６＝＋４２・（ｅ＝１
．０３：ピリジン）。

メタノール性母液を調製層クロットグラフィ（Ｋｉｅ−
ｅ鼾ｇ＠ｌ　ＰＦ　２５４＋３６６　、ベンゼン及びメ
タノールの１４：３混合物；アセトンで溶出）により生
成する。

２番目に大きなＲｆ＃１含有する帯域から、油状の（イ
）−丁ｌビンシン４５■（２１チ）を単離することがで
きる。油状生成物ＦｉＤ−タルトレートの形で固定され
た。タルトレートをアセトン／酢酸エチル混合’Ｉｌｌ
　Ｏ，５ｙｘｌから結晶化される。生成物の物理化学的
特性は１食物から単離したアービンシンタルトレートの
それと完全に一致する。

融点＝１１１℃（アセトン及び酢酸エチルの混合物） ＩＲスペクト”　（ＫＢｒ　）　：　３４００　（ＯＨ
）　：ｔ７１８（ｒ−ス？ルｃｏ）：１６３０（Ｃ＝Ｃ
）：１６０５ｍ’（芳香族）。

マススペクトルＶ＊（４）：３６６（Ｍ＋、４Ｂ。

Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ｏｓ　）　：　３６５（７）　：　３
５１（Ｐ、６）：３３７（１００）：３３６（１６）：
３２１（６）：３０７（４）：２９６（７３）：２９４
（７）：２８１（４）。

〔α）、　＝＋７０．１・；〔α）５４６＝＋　６２．
６・（ｅ＝ｏ、６：ピリジン）。

次の帯域から（ト）−ピンシン５■量を更に単離する。

最徒に一番低いＲｆ咳を有する層から未反応の出発物質
１０ｍ！！７を単離する。

実施例１６ （ト）−３（Ｓ）　、　１７（Ｓ）−アービンシン←）
−１α−エチル−１β−（２′−メトキシヵル♂ニルー
２′−ヒドロキシイミノエ？ル）−１０−メトキシ−１
０−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ロインドロ［２，３−ａ　）キノリジン塩酸塩（実施例
１１及び１３） ４４Ｍ９（０，１０ミリ硲ル）？、、メタノール３．７
５ｍ１及び濃硫酸１．３５ｍｊの混合物に溶解し、次い
で溶液を水浴中で１時間加熱する。

冷却後混合物を氷水１０罰に江別し、−を濃水酸化アン
モニウム水溶液により外部冷却し慶から８に調整し次い
で混合物をジクロロメタン５ＷＬｔずつを用いて３回抽
出する。−緒にした有機相を固形無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し次いでろ液から溶面を真空蒸留する。

残留油状物４３１１＃９を生成層クロマトグラフィー（
Ｋｉ＠ｓｅ１ｇｅｌ　ＰＦ２５４＋３６６、ベンゼン及
びメタノールの１４：３混合物；アセトンで溶出）を用
いて生成する。

（イ）−アゾビンシン２０１ｋｉＪ（１５％）を得る。

次いで生成物をＤ−酒石［１０■を用いて対応するター
トレートに転換する。塩の物理化学的物性は天然の（イ
）−アポビンシンからえられたタルトレートのそれと一
致する。

融点＝１１１〜１１３℃（アセトン／酢酸エチル）〔α
）　　＝＋７０．１・；〔α）５４６＝＋６２．６０（
Ｃ−〇、６０．ピリジン） （ト）−アポピンシン１０１１９をジクロロメタン１１
に溶融し、溶液の−をメタノールに溶解した塩酸を用い
て５に調整する。溶剤を真空蒸留し、残留油状塩を湿酢
酸エチルｌｄ中に溶解し、冷却により沈殿した塩酸塩の
結晶をろ別し、酢酸エチル０４ｄ引続いてエーテルｌＨ
ｌで洗浄し次いで乾燥する。

塩酸塩の融点：２１８〜２１９℃（酢酸エチル）実施列
１７ （ト）−３（Ｓ）　、　１７（Ｓ）−アポビンジン（イ
）−３（Ｓ）　、　１７（Ｓ）−１１−メトキシ−１４
−オキソ−１５−ヒドロキシイ之ノーＥ−ホモーエプル
ナン塩酸塩（実施ＦＲ１０）３０１１９（０，７４ミリ
モル）を濃硫酸０．９１及びメタノールの混合物中に溶
解するが、該混合物は濃硫酸１．３５ｍ１を０℃で無水
メタノールに滴加することにより得られる。

次いで溶液を水溶中で２．５時間加熱する０反応の過程
を薄層クロマトグラフィー（吸着剤：に６−Ｇシリカダ
ル；ベンゼン及びメタノールの１４：３混合物：　Ｉ’
；ｆ　ｆｆ１発物＜Ｒｆ目的生成物）Ｋより監視する。

冷却後混合物を氷水１３ｍＫ注加し江別氷冷しなから濃
水撮化アンモニウム水溶液を用いて８に調整し、次いで
混合物をジクロロメタン４１ずつを用いて３回抽出する
。−緒にし九有機相を固形無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し次いでろ液から溶剤を真空蒸留する。蒸留残
留物として油状生成物３０■を得る。生成物をジクロロ
メタン２ｍｌ　Ｋ　＠解し溶液の−をメタノール中に溶
解した塩酸を用いて５に調整する。溶剤を真空蒸留する
。

油状残留塩を酢酸エチル２１から結晶化する。

表題化合物の塩酸塩１６ダを得る。

収率：５３．５％ 融点１ｚｌｓ〜２１９℃ 生成物の物理化学的性状は、実施例１６に従りて得られ
几（ト）−アイビンシン塩酸塩のそれと一致する。

実施例１８ １１−メトキシ−１４−オキソ−Ｅ−ホモーエゾルナン
（３β、１７α） 出発物質として１α−エチル−１β−（２′−メトキシ
カルゲニルエチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４
，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロインドロ（２
，３−ａ　）キノリジン塩酸塩を用いて実施列９に記載
した手順に従って表題化合物を得る。

実施列１９ １１−メトキシ−１４−オキソ−１５−ヒドロキシイミ
ノ−Ｅ−ホモーエブルナン（３β、１７α）実施例１８
に従って得られた１１−メトキシ−１４−オキソ−Ｅ−
ホモエプルナン（３β、１７α）から田発して実施例１
０に記載した手続に従い表題化合物を得る。

実施例２０ １α−エチル−１β−（２１−メトキシカル−ニル−２
′−ヒドロキシイミノエチル）−１０−メトキシ−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロイ
ンドロ［２，３−ａ　）キノリジン 実施例１９に従って得られた１１−メトキシ−１４−オ
キノー１５−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモエブルナン（
３β、１７α）から出発して実施的１１に記載した手順
に従って表題化合物を得る。

実施的２１ トランス−ピンシン（３β、１７α）及ヒトランスーア
ポピンシン（３β、１７α） 実施例２０に従って得られた１α−エチル−１β−（２
′メトキシカルざニル−２′−ヒドロキシイミノエチル
）−１０−メトキシ− １，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒド
ロインドロ［２，３−ａ　］キキノリンから出発して実
施列１５に記載した手順に従って表題化合物を得み。

実施的２２ ト２ンスーアボピンシン（３β、１７α）１１−メトキ
シ−１４−オキソ−１５−ヒアロキシイ定ノーＥ−ホモ
ーエプルナン（ｉβ。

１７α）又は１α−エチル−１β−（２′−メトキシカ
ルぎニル−２′−ヒドロキシイミノエチル）−１０−メ
トキシ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オ
クタヒト、ロインドロ（：　２．３−　ａ　）キノリジ
ン（実施列１９又は２０）から出発して実施ＰＩ１１６
又は実施列１７に記載した手順に従って表題化合物を得
る。

実施例１及び８において得られた対応する９−又は８−
メトキシオクタヒドロインドロキノリジンからそれぞれ
出発してかつ実施ＥＦＩＪ　９〜２２に述べた手順に従
って対応するシスー又−はトランス−１０−又は９−メ
トキシ−誘導体を得る。

特詐出願人 リヒター　ｒデオン　ペジェセティ ジャール　アール、チー。

特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　内　１）幸　男 ゛　弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　ヤーノス・ガラムボス ハンガリー国エールド・ゴーリ ア・ウツツア１１ ０発　明　者　フエレンク・ベツエケーニイハンガリー
国ブダペスト１９パロ ス・ウツツア２７ ０発　明　者　チボル・アークス ハンガリー国ブダペスト１７シラ ード・ウツツア９２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式Ｉ： （式中、８　、Ｒおよび凰は独立にＣ４〜６アル中ル基
   を表わす） で表わされるアルコキシピンカン酸エステルおよび／又
   は 次式Ｉ； ３ １　　　　宜 （式中、鳳　、８　およびＲ１ｉ独立にＣ１〜６アルキ
   ル基を表わす） で表わされるアルゴキシアーピンカはン酸エステル、お
   よびそれらのエビアー、クセ電体、光学的対掌体および
   それらの医薬として許容される酸付加塩の製造方法であ
   って、 次式厘： （式中　１１は前記と同じ意味であ’ｐ　、ｎ’はＣ４
   〜ｉ−アル中ルであ夛、ｘはハａｆンである）で表わさ
   れるラセミ体の又は光学的に活性なハ臣オクタヒドロイ
   ンドロキノリジン又は 次式ｙ： （式中　Ｒ１は前記と同じ意味であＪ）％Ｘはハロダン
   である） で表わされるへ四ホ毫エデルナン、又はそれらの塩を弐
   Ｒ−ＯＭ・（式中　１１　は光に定義し九意味でＴｏＤ
   、Ｍはアルカリ金属を表わす）で表わされるアルカル−
   トと、触媒の存在下で反応させるか；又は 式Ｖ： （５ｔ、中、ＲおよびＲ３は先に定義し九意瞭である） で表わされるラセｉ体の又は光学的に活性なアルコキシ
   インドール誘導体は又はそれらの塩とオキシハロダン化
   燐とを反応させ、得られた次式■ａ：以下余白 （式中、Ｒおよび８は先に定義した意味であ夛、Ｂ１は
   酸残基である） で表わされ為アルコキシへキナヒドロインｆｖｓキノリ
   ゾクム塩を塩基で処理し、得られた次式■ｂ：Ｒ″ （式中　ｍｌおよび炉は先に定義され九意味である） で表わされるヘキナヒＰ四インドロキノリジンを式Ｃ１
   ｌ、−ＣＨ−Ｃｏｏ翼４（式中、Ｒ４Ｆｉ先に定義され
   た意味を表わす） で表わされるアクリル酸エステルと反応させ、得られ九
   式■： Ｓ （式中　１１　、　ＢｊおよびＲ４は先に定義され喪意
   味でＴｏシ、Ｖは酸残基である） で表わされるアルコキシヘキナｅｒａインドロキノリジ
   ウムエステルを飽和せしめ次いで得られたニーマー混合
   物を分離し、引き続き式（璽）、（ｆ）又は（ｗ）で表
   わされる化合物から出発して得られた次式璽： （式中、凰２訃よびＲ３は先に定義され九意味であｐ１
   ムは基Ｒ’Ｏ−（式中　１１は先に定義され九意味でＴ
   ｏゐ）でＴｏＪＰ％Ｙ１シよびＹ２は水素である） で表わされるオクタヒト關インドロキノリジンエステル
   又はその塩を強塩基で処理し、得られ九次弐■： （式中、鼠１およびＲ３は先に定義された意味でｈシ、
   ＹｌおよびＹ２は水素である） で表わされるアルコキシホモエブルナン又ハソれらの塩
   をオキシム化し、次いで得られた弐■（式中、Ｒおよび
   Ｒは先に定義され九意味で６９、ＹｌおよびＹ　は共に
   一緒になって−ＮＯＨ基を形成する）で表わされるアル
   ッキシホモエデルナンを弐Ｒ’−０Ｈ（式中　Ｂ２は先
   に定義され九意味である）で表わされるアルカノールと
   強濃酸の存在下で反応させ式１（式中％　Ｒ’　ｅ　１
   ２＞よび−は先に定義された意味である）で表わされる
   化合物を得るか；又は 式Ｘ（式中、ＲおよびＲは先に定義され九意味でＴｏＪ
   ｔｓｙ’およびＹ２は共Ｋ　−ＮＯＨ基ｔ−形成する）
   で表わされるアルコキシホ篭エツルナン又はその塩を弐
   Ｒ２−０Ｈ（式中、Ｒは先に定義された意味である）で
   表わされるアルカノールとをアルカリ性反応体の存在下
   で反応させるか；又は 式Ｘ： （式中　Ｒ１は先に定義された意味であシ、Ｘはハロゲ
   ンである） で表わされるラセず体の又線光学的に活性なハロホ峰エ
   ツルナンオ中シム又はその塩を、もしもＲ１およびＲ２
   が同一の場合直１１に、又は式鳳１−ＯＨ（式中風は先
   に定義された意味である）で表わされるアルカノールと
   反応させることによ〉それを式場（式中　Ｒ２シよび８
   は先に定義した意味でＴｏ夛、ムはハロダンであシ、そ
   してＹ　およびＹ２は共に一緒になりて−ＮＯＨ基を形
   成する）で表わされるオクタヒドロインドロキノリジン
   エステルに変転した後、酸の存在下で弐Ｒ’−ＯＭ・（
   式中、Ｒ１およびＭ・は先に定義され九意味である）と
   反応させ、 次いで引き続き式■（式中、ＹｌおよびＹ！は共に一緒
   になって−ＮＯＨ基を形成し、Ｒ１およびＲ２は先に定
   義し九意味で巻る）で表わされる化合をアルカリ性試剤
   との反応によシ得られた又は式Ｘ又は穴に区画式中、Ａ
   はハロゲンであ（ｐ　、ＹｌおよθＹ２は共に一緒にな
   って−ＮＯＨを形成し、Ｒ２およびＢは先に定義し九意
   味である）から先に述べた如くして得られた、式■（式
   中　Ｒ２シよび８は先に定義された意味でＴｏシ、ムは
   基ａ’ｏ−（式中１は先に定義された意味である）を表
   わし、ＹおよびＹは共に一緒になって−ＮＯＨ基を形成
   する）で表わされるオクタヒドロインドロキノリジンエ
   ステル又紘それらの塩を濃強酸で処置して式場で表わさ
   れる化合物を得るか又は希酸で丸環して式ｌおよび大蓋
   で表わされる化合物の混合物を得、上記混合物から式Ｉ
   で表わされる化合物を分離し、 次いで所望によシ、式Ｉおよび／又は式■で表わされる
   化合物を互いに変換し、エステル化し、それらを分割し
   又は溶解が反応のいかなる段階でも行うことができるこ
   とを条件にそれらを医薬として許容し得る酸付加塩に変
   換する、前記方法。 １　次式■： （式中　Ｒ１および８Ｉは独立にＣ４〜６アルキルを表
   わし　ｙｌおよびＹ２は水素であるか又は共に一緒にな
   って−Ｎｏｎ基を形成する） で表わされるアルコキシホモエゾルナン、およびそれら
   のエピアー、ラセ（体、光学的対掌体および塩。 ３、　次式■： （式中　Ｒ２およびＲは独立ＫＣ１〜６アルキルで０、
   ムはＩ・口ダン又は基Ｂｏ−（基中、−１はＣ１〜６ア
   ルキルである）であシ、ＹおよびＹは水素であるか又は
   共に一緒になって−ＮＯＲ基を形成する） で表わされるオクタしドロインドロキノリジンエステル
   、およびそれらの工♂アー、ラセミ体、光学的対掌体お
   よび塩。 ４、次式■： 以下示白 ＢＳ （式中、Ｒ′、−およびＲ４は独立にＣ１〜６アルキル
   であシ、Ｂは酸残基である） で表わされるアルコキシへキサヒト■インドロキノリジ
   ンエステル。 １　次式■ａ： ＲＦ （式中　１１およびＢＳは独立にＣ１〜６アルキルを表
   わし、Ｂは酸残部である） および／又は次式■ｂ＝ 以下余白 （式中　ＢｌおよびＲ１は独立ＫＣ，〜６Ｃ１〜６アル
   キル、Ｂは酸残部である） で表わされるアルコキシへキサヒドロインドロキノリジ
   ン。