NL8203289A - Werkwijze voor de bereiding van alkoxyvincaminezuuresters en akoxyapovincaminezuuresters; - Google Patents

Description

N/31098/Kp/Pf/hdo .

-1- *

Werkwijze voor de bereiding van alkoxyvincaitiinezuuresters en akoxyapovincaminezuuresters.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van alkoxyvincaitiinezuuresters met for-5 mule 1 van het formuleblad en/of alkoxyapovincaminezuuresters met formule 2 van het formuleblad, waarin 1 2 3 R , R en R onafhankelijk staan voor alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, alsmede epimeren, racematen, optische anti-poden en pharmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, 10 weIke werkwi j ze omvat de reaktie van een racemisch of optisch aktief halo-geenoctahydroindolochinolizine met formule 3 van het formuleblad of halogeenhomoeburnaan met formule 4 van het formule- 3 4 blad, waarin R dezelfde betekenis als boven heeft, R alkyl 15 is met 1-6 koolstofatomen, en X halogeen is, of een zout ervan met een alkanolaat met formule R1-OMe, waarin R1 dezelfde betekenis als boven heeft, en Me staat voor een alkalimetaal, in aanwezigheid van een katalysator; of de reaktie van een racemisch op optisch aktief alko- 20 xyindoloderivaat met formule 5 van het formuleblad, waarin 13 R en R dezelfde betekenis hebben als boven, of een zout ervan } met een fosforoxyhalogenide, de behandeling van een ver- kregen alkoxyhexahydroindolochinolizinezout met formule 6a 1 3 van het formuleblad, waarin R en R hetzelfde zi^n als boven 25 gedefinieerd, en B"1 een zuurrest is, met een base, de reaktie van een verkregen hexahydroindolochinolizine met formule 6b 13 van het formuleblad, waarin R en R hetzelfde zi;jn als boven gedefinieerd, met een acrylzuurester met formule Cff9=? 4 4 Δ CH-COOR , waarin R dezelfde betekenis heeft als boven ge- 30 definieerd, de verzadiging van een verkregen alkoxyhexahydro- indolochinoliziniumester met formule 7 van het formuleblad, 13 4 waarin R , R en R hetzelfde zijn als boven gedefinieerd, en 2 B een zuurrest is, en scheiding van het verkregen epimere mengsel, 35 alsmede daaropvolgende behandeling van een octahydro- indolochinolizineester met formule 8 van het formuleblad, 2 3 waarin R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd, A een groep R10- is, waarin R1 als boven gedefinieerd is, en 8203289 « » -2- ' 1 2 Y en Υ Voor waterstof staan, of een zout ervan, welke is be- reid uitgaande van verbindingen met de formules 3,4 of 7, met een sterke base, de oximering van een verkregen alkoxyhomoe- 1 3

burnaan met formule 9 van het formuleblad, waarin R en R

1 2

5 dezelfde betekenis als boven gedefinieerd hebben en Y en Y

staan voor waterstof, of een zout ervan, en de reaktie van een verkregen alkoxyhomoeburnaan met formule 9, waarin R-1 en R^ dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd en Y^ en 2 Y tezamen een =NOH-groep vormen, met een alkanol met formule 2 2 10 R -OH, waarin R als boven gedefinieerd is, in aanwezigheid van een sterk geconcentreerd zuur, onder oplevering van ver- 12 3 bindingen met formule 2, waarin R , R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd; of de reaktie van een alkoxyhomoeburnaan met formule 9 13 12 15 waarin R en R als boven gedefinieerd zijn en Y en Y tezamen een =NOH-groep vormen, of een zout ervan^met een alka- 2 2 nol met formule R -OH, waarin R als boven gedefinieerd is, in aanwezigheid van een alkalisch reagens; of de reaktie van een racemisch of optisch aktief halo-20 geenhomoeburnaanoxim met formule 10 van het formuleblad, waar- 3 in R als boven gedefinieerd is, en X staat voor halogeen, of 1 2 een zout ervan, direkt wanneer R en R identiek zijn, of na omzetting van deze verbinding in een octahydroindolochinoli- 2 3 zineester met formule 8, waarin R en R als boven gedefini- 1 2 25 eerd zijn, A halogeen is en Y en Y tezamen een =NOH-groep 2 vormen, door reaktie met een alkanol met formule R -OH, waar-2 in R dezelfde betekenis heeft als boven gedefinieerd, met een alkanolaat met formule R^-OMe, waarin R1 en Me als boven gedefinieerd zijn, in aanwezigheid van een katalysator, 30 Vervolgens de behandeliiig. van_ een octahydroindo- 2 3 lochinolizineester met formule 8, waarin R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd, A staat voor een

11 12 groep R 0-, waarin R als boven gedefinieerd is, en Y en Y

tezamen een =N0H-groep vormen, welke is bereid uit een ver- 1 2 35 binding met formule 9, waarin Y en Y tezamen een =N0H-groep 12 vormen en R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd hebben, met een alkalisch middel, of· uit de ver- 1 2 ·

binding met formule 10 of 8, waarin A halogeen is en Y en Y

2 3 tezamen een =NOH-groep vormen en R en R dezelfde betekenis als boven gedefinieerd hebben,als boven beschreven,of een zout ervan, 8203289 -3- met een geconcentreerd sterk zuur onder oplevering van verbindingen met formule 2, of met een verdund zuur onder op-levering van een mengsel van verbindingen van formule 1 en formule 2, door afscheiding van verbindingen met formule 1 5 uit het bovengenoemde mengsel, en desgewenst de omzetting van verbindingen met formule 1 en/of 2 in elkaar, de verestering, de scheiding in isomeren of de omzetting ervan in pharmaceutisch aanvaardbare zuuradditie*-zouten, waarbij de scheiding in isomeren'.in elk 10 willekeurig stadium van de reaktie kan worden uitgevoerd.

De verbindingen met formules 1 en 2 zijn pharmaceutisch actief, waarbij enige phsychostimulerende activiteit vertonen. De verbindingen kunnen verder gebruikt worden als uitgangsmaterialen bij de synthese van krachtige vasodilatoren, 15 bijvoorbeeld apovincinoltrimethoxybenzonylester(zie Hongaars Octrooischrift no.170.180). Enige van deze verbindingen, bijvoorbeeld (+)-11-methoxyvincamine [(+)-vincine] en (+)-11 metho-xyapovincamine [(+)-apovincine] zijn natuurlijk voorkomende materialen, die aanwezig zijn in planten.(+)-Vincine kan uit 20 planten geisoleerd worden als beschreven in Pharm.Acta.Helv.

35, 96 (1960) en Coll.Chem.Soitim.26, 867 (1961).

In de ter inzage gelegde D.uitse octrooi-aanvrage 2,458,164 worden enige cis-vincaminezuur- en cis-apovincamine-zuuresters beschreven, welke enkelvoudig gesubstitueerd zijn 25 in de A-ring, waarbij als substituenten alkoxygroepen genoemd worden, terwijl slechts de bereiding van een 10-methoxy»ver-binding wordt gegeven. Bovendien gaat de omslachtige veel-trappige synthese uit van materialen en reagentia, welke moeilijk toegankelijk zijn.

30 Volgens de nieuwe synthese, welke in de onderhavige aanvrage wordt beschreven, kan het gewenste eindprodukt be-reid worden uit gemakkelijk verkrijgbare, eenvoudige uitgangsmaterialen door eenvoudige reactie-trappen, via nieuwe tussen- producten en met een uitstekende opbrengst.

12 3 4 35 In de aanduiding van R , R , R en R wordt de uit- drukking "alkyl met 1-6 koolstof-atomen" gebruikt can rechte-of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstof atomen aan te geven, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl en isohexyl, 8203289 • « -4- bij voorkeur methyl of ethyl.

In de definitie van X en A heeft de uitdrukking "halogeen" betrekking op fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur chloor of broom, en in het bijzonder broom.

1 2 5 B en B kunnen als een zuurrest staan voor de rest van een willekeurig organisch of bij voorkeur anorganisch zuur, bijvoorbeeld een halogenide, zoals chloride of bij voorkeur perhalogenaat, bijvoorbeeld perchloraat.

De uitgangsverbindingen met formule 3 worden be-10 schreven in de Hongaarse octrooi-aanvrage RI-675 en in het Hongaarse Octrooischrift 177.729, de verbindingen met formule 4 kunnen worden bereid volgens het Brits Octrooischrift 2.036. 721, de verbindingen met formule 5 volgens Tetrahedron 33, 1803 (1977) ende verbindingen met formule 11 volgens het 15 Hongaars Octrooischrift 178.702.

De tussenprodukten met de formules 6a, 6b, 7, 8 en 9 zijn nieuw.

Bij de reaktie van de verbindingen met de formules v 12 3,4, 8(A=halogeen, Y en Y tezamen =NOH) resp:.'10; met de verbin- 20 dingeii met.formule R1-OMe kan als katalysator een· anorganisch zout dat een eenwaardig koperion bevat, worden gebruikt. De katalysatoren omvatten bijvoorbeeld cuprojodide, cuprorhodani-de, cuprochloride, cuprobromide, e.d., met voorkeur voor cuprojodide. Als oplosmiddel voor de reaktie kan bij voorkeur een 25 alkanol met formule R^-OH overeenkomend met het alkanolaat met formule R^-OMe en dimethylformamide of dimethylacetamide of 2, 4, 6-collidine of 2,6-lutidine of pyridine, of derge-lijke worden gebruikt, met voorkeur voor dimethylformamide.

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen 25° 30 en 140° C. Hoewel de hoeveelheid reagentia niet kritisch is worden in het algemeen 3-15 mol alkanolaat met formule R -OMe en 0,5-4 mol cuprozoutkatalysator gebruikt, betrokken op een mol verbinding met de formule 3, 4, 8 respectievelijk 10.

De verbindingen met formule 5 worden bij voorkeur 35 tot reaktie gebracht met fosforoxychloride als een fosfor-oxyhalogenide. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd met een overmaat fosforoxychloride, welke tevens dient als oplosmiddel bij de kooktemperatuur van het mengsel.

De verbindingen met formule 6a kunnen met een an- 8203289 • * -5- organische base worden behandeld, bij voorkeur met een water-ige oplossing van een alkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld na-triumhydroxide of kaliumhydroxide, in een ten opzichte van de reaktie inert , met water niet mengbaar organisch oplosmiddel, 5 zoals een eventueel gehalogeneerde aliphatische of aromatische koolwaterstof, bij voorkeur dichloormethaan. De met deze reaktie verkregen verbindingen met formule 6b kunnen desgewenst verder tot reaktie worden gebracht met een verbinding met for- 4 mule CI^-CH-COOR zonder eliminatie.

10 De verzadiging van de verbindingen met formule 7 kan worden bewerkstelligd met een chemisch reduktiemiddel, bij voorkeur een metaalhydride, bijvoorbeeld lithiumaluminium-of in het bijzonder natriumboorhydride, of met catalytisch geaktiveerde waterstof, waarbij bij voorkeur palladium-op- 15 koolstof als katalysator wordt gebruikt. De verzadiging wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een aliphatische alcohol, in het bijzonder methanol bij kamer-temperatuur. Als resultaat wordt een mengsel van de overeen-komstige 12b «<- en 12B p-epimeren verkregen. De epimeren 20 kunnen bijvoorbeeld door middel van preparative dunne-laag-chromatografie worden gescheiden en de daaropvolgende trappen van de werkwijze kunnen tevens uitgevoerd worden met de 12b0(-respektievelijk 12b ^-epimeren.

Als een sterke base voor de behandeling van ver- 112 25 bindingen met formule 8 (A=R Ο, Y =Y =H) kan bijvoorbeeld een alkalimetaal-tert-alcoholaat, bij voorkeur natrium-tert-buty-laat worden toegepast. De reaktie wordt in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstof, bij voorkeur tolueen, uitgevoerd.

30 De oximering van de verbindingen met formule 9 12 (Y =Y =H) wordt uitgevoerd met een tert-alkylnitriet, bij voorkeur tert-butylnitriet, in aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaal-tert-alcoholaat, bijvoorbeeld kalium-tert-butylaat, en een inert organisch oplosmiddel, bij- 35 voorbeeld een aromatische koolwaterstof, bij voorkeur tolueen.

112

Wanneer verbindingen met formule 8 (A=R 0,Y =Y <=H) behandeld worden met een sterke base of verbindingen met for- 1 2 mule 9(Y =Y =H)geoximeerd worden, wordt bij voorkeur vocht uit-gesloten en worden de reakties bij voorkeur bij kamertempera- 8203289 -6- tuur,uitgevoerd.

Voor de behandeling van een mengsel van de ver- 1 2 bindingen met formule 9, waarin Y en Y tezamen een =NOH- 2 groep vormen, en alkanolen met formule R -OH of verbindingen 1 12

5 met formule 8, waarin A staat voor een groep R 0 en Y en Y

2 3 tezamen een =NOH-groep vormen en R en R als hierboven ge- definieerd zijn, met een sterk geconcentreerd zuur, kunnen bij voorkeur zwavelzuur, organische sulfonzurei^bij- voorbeeld benzeensulfonzuren, tolueensulfonzuiir, in het bij- 10 zonder p-tolueensulfonzuur,worden gebruikt. De reaktie wordt in het algemeen uitgevoerd in een oplosmiddel, en wel in een 2 alcohol met formule R -OH of een inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof,bij voorkeur tolueen.

Als een alkalisch reagens voor de reaktie voor de 1 2 15 verbindingen met formule 9 (Y en Y zijn tezamen =NOH) of 10 2 met de verbindingen met formule R OH kan bijvoorbeeld een eventueel in situ in het reaktiemengsel gevormd alkalimetaal- alcoholaat, bij voorkeur natriummethylaat, worden gebruikt.

De reaktie wordt bij voorkeur ongeveer bij de kooktemperatuur 20 van het reaktiemengsel uitgevoerd.

De verbindingen met formule 8, waarin A staat voor 1 12 een R O-groep en Y en Y tezamen een =NOH-groep vormen,worden bij voorkeur behandeld met een 5% waterige zwavelzuuroplossing als een verdund waterig zuur.

25 De verbindingen met de formules 1 en 2 kunnen bij voorbeeld gescheiden worden door kristallisatie uit geschikt gekozen oplosmiddel(en) of door preparatieve dunne-laag-chromatografie.

De verbindingen met de formules 1 en 2 kunnen in el-30 kaar omgezet worden door dehydratering respektievelijk additie van water.

De verestering van de verbindingen met de formules 1 en 2, hun omzetting in de overeenkomstige zouten, alsmede het scheiden in isomeren van eindprodukten en tussenprodukten 35 worden op op zich bekende wijze uitgevoerd.

Nadere bijzonderheden van de uitvinding kunnen in de volgende voorbeelden, welke dienen ter toelichting en niet ter begrenzing, worden gevonden.

8203289 -7-.

Voorbeeld I

(±)-1 *-Ethyl-1 ft (2'-methoxycarbonylethyi)-9-1,2,3 4,6,7,12 , 12b oi -octahydroindoTo Γ2,3-a ][ chinoliz ine.

Onder stikstof atmosfeer werd 0,24g(10,4 mmol) 5 natriummetaal opgelost in 3 ml absolute methanol. Aan de op-lossing werden 5 ml absoluut dimethylformamide en 0,50 g (2,62 mmol)cuprojodide toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 0,40 g (0,95 mmol) (±) -1 *-ethyl-1 (&-(2'-methoxycarbonylethyl) -9-bromo-l,2,3,4,6,7,12,12b -octahydroindolo ^2,3-aJ 10 chinolizine (bereid volgens de Hongaarse Octrooiaanvrage RI-675). Het reaktiemengsel werd gedurende 2h bij 100°C onder stikstofatmosfeer geroerd.

Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 15 ml ijswater, geschud met 10 ml ethylacetaat en werd het anorga-15 nische neerslag afgefiltreerd. De organische fase werd af-gescheiden en de waterige fase werd met drie porties ethylacetaat van 5 ml geextraheerd. De samengevoegde organische fasen werden met 10 ml water geschud,gedroogd over magnesium-sulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel 20 onder vacuum afgedistilleerd. Als distillatieresidu werd 0,39g olieachtig produkt verkregen, dat daarop werd opgelost in 1,5 ml methanol, waarna de pH van de oplossing op 4 gesteld werd met chloorwaterstofzuur in methanol, de neergeslagen kristallen afgefiltreerd, met 0,5 ml methanol gewassen en ge-25 droogd werden.

Van de titelverbinding werd 0,20 g in de vorm van het hydrochloride verkregen.

Opbrengst: 52 %.

Smeltpunt: 234 - 236°C (methanol) 30 IR-spectrum (KBr): 3380(indool-NH);1728(ester-CO);1620 cm * (aromatisch)

Massaspectrum m/el: (%) :370 (M+,C22H3qN2°3' ? 36^ (57); 355 (6,9); 340 (5,1),- 339 (8,7); 311(3); 297(100); 283 (4,9); 267 (7,3); 241 (4,9),- 228 (11); 227 (23); 215 (12); 214 (9,5); 35 200 (25),- 199 (15),- 186 (6,4).

1H-NMR-spectrum (CDCL3):$= 7,68 (1H, indool-NH); 7,23-6,74 (3H, m, aromatisch); 3,83 (3H, s, 0CH3); 3,57 (3H, s, C02CH3); 3,32 (1H, 12b-H); 1,12 (3H, t, CH2CH3).

8203289 -8-

Voorbeeld n 1-(Ethyl-1- [21-methoxycarbonylethyl3 -9-methoxy-1,2,3/4,6,7-hexahydro-12H-indolo f 2 r3-a3 chlnolizin-5-ium perchloraat).

5 In 10 ml dichloormethaan werd 0,5 g (1,3 mmol) 1- ethyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a “ chinolizin-5-iumperchloraat [Heterocycles 6, 321. (1977) ge-durende 5 min geroerd met 9,3 ml van een 2,5 % waterig na-triumhydroxide-oplossing.

10 De organische fase werd afgescheiden, gedroogd met kaliumcarbonaat, gefiltreerd,aan het filtraat werd 0,8 ml methylacrylaat toegevoegd en men liet de oplossing gedurende een dag bij kamertemperatuur staan. Uit de oplossing werd het oplosmiddel in vacuum afgedistilleerd, het olieachtige ver-15 dampingsresidu werd opgelost in 5 ml methanol, de pH van de oplossing werd met een 70% perchloorzuur—oplossing gesteld op 4, de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 1 ml methanol en gedroogd. Van de titelverbinding werd 0,52 g verkregen.

20 Opbrengst : 85%

Smeltpunt : 173 - 174°C (methanol).

IR-spectrum(KBr): 3400 (indool-NH); 1716 (ester-CO); 1628 (C=N); 1595 cm 1(aromatisch),

25 Voorbeeld III

(t)-1 *-Ethyl-1 ft -(21-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b ft -octahydroindolo C2,3-a3 chino-lizine en (1)-1 <* -ethyl-1 ft - (21-methoxycarbonylethyl) -9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b ft-octahydroindolo £ 2,3-aJ chino-30 linzine.

Aan een suspensie van 0,40 g (0,87 mmol) 1-ethyl--1-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo ^2,3-aJ chinolizin-5-iumperchloraat (Voorbeeld II) in 10 ml methanol werd 25 mg natriumboorhydride hij 0°C onder 35 continu roeren toegevoegd en het roeren werd gedurende nog 35 min voortgezet. De pH van de oplossing werd daarop- met ijs-azijn gesteld op 7,5, en het oplosmiddel werd door distillatie in vacuum verwijderd. Het olieachtige distillatieresidu werd opgelost in 15 ml dichloormethaan en de oplossing werd geschud 8203289 -9- met 5 ml van een 5 % waterige natriumcarbonaatoplossing. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd met vast water-vrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum afgedistilleerd. Van een olieachtig 5 produkt werd 0,30 g verkregen, welk produkt daarop verder werd gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (Kieselgel PF254+366'' een 14:3 mengsel van benzeen en methanol, elutie met aceton).

Uit de laag met de grotere R^-waarde werd 0,12 g 10 van een olieachtig produkt verkregen, dat uit methanol ge-kristalliseerd werd.

Zo werd 0,06 g van trans-12b ftH-titelverbinding verkregen.

Opbrengst : 18,6 % 15 Smeltpunt : 103 - 104°C (methanol).

IR-spectrum (KBr) : 3350 (indool-NH); 1705 (ester-CO);1620cm * (aromatisch).

Massaspectrum m/e(%): 370 (M+, C22H30N2°3r 80); 369 (72); 355 (10),-339 (9,4); 311 (2,7),- 297 (100); 295 (7,3); 283(5,1); 20 267 (7,3); 241 (4,5); 227 (27); 215 (15); 201 (9,0),-200 (27),-199 (16).

Uit de zone met de lagere Rf-waarde werd na elutie 0,17 g van een olieachtig produkt verkregen. De olie werd op-gelost in 1 ml methanol, de pH van de oplossing werd gesteld 25 op 4 door chloorwaterstofzuur in methanol, de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 0,5 ml methanol en gedroogd. Van de 12bc(H-ester titelverbinding werd 0,12 g verkregen in de vorm van een hydrochloride, dat dezelfde fysisch-chemische eigenschappen had als het produkt van Voor-30 beeld I.

Opbrengst : 34 %.

Voorbeeid IV

(-) -1 ¢(, -Ethyl-lft - (2 1 -methoxycarbonylethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,I2b^ -octahydroindolo ^2,3-aJ chinoli-3 5 z inehydrochloride

In 3 ml absolute methanol werd onder uitsluiting van vocht e^n stikstofstroom 0,24 g(10,4 mmol) natriummetaal opgelost. Toen het volledig was opgelost, werden 5 ml absolute 8203289 -10- dime thylformamide en 0,50 g (2,6 mmol)vers bereid cuprojodide (G.Brauer: Handbuch der Preparativen Anorganischen Chemie, 1954, biz.753) aan de oplossing onder voortdurend roeren toe-gevoegd, gevolgd door de toevoeging van 0,40 g (1,03 mmol) 5 (+) -3 * , 17 -ll-broom-14-oxo-E-homo-eburnaan (Hongaars Octrooi schrift 177.728). Het reaktiemengsel werd gedurende 2,5 h in stikstofatmosfeer geroerd in een buitenbad met een tempera-tuur van 110°C.

Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 20 ml 10 ijswater, geschud met 20 ml ethylacetaat en werd de neerge-slagen anorganische stof afgefiltreerd en werd de stof op het filter gewassen met 10 ml ethylacetaat. Het filtraat werd ge-extraheerd met nogeens drie porties ethylacetaat van 10 ml,de samengevoegde organische fasen werden geschud met 15 ml 15 water en gedroogd boven vast watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie en verdamping van het filtraat in vacuum werd 0,40 g olieachtig produkt verkregen. Het produkt werd opgelost in 5 ml acetonitril, de pH van de oplossing werd met chloorwater-stofzuur in methanol gesteld op 4 en het neergeslagen (-)-lex, 20 -ethyl-1 (i -(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methyl-l,2,3,4,6,12, . 12b Λ-octahydro-indolo (^2,3-a chinolizinehydrochloride werd gewassen met 2 ml acetonitril. Van de titelester werd 235 mg verkregen.

Opbrengst : 56 % 25 Smeltpunt : 225-226°C (acetonitril) IR-spectrum (KBr) : 3400 (indool-NH; 1742 (ester-CO) ;feromatiscl} Massaspectrum m/e (%) : 370 (M+,C22H30N2O3,68); 369 (69) ;355 (14) ; 339 (14); 311 (2,5); 297(100); 283 (4,8); 267 (7,3); 228 (8); 227 (22); 215 (14); 200 (30); 199 (17); 186 (9,1).

30 1H-NMR-spectrum (CDCL3):S =7,67 (1H,-indool-NH); 7, 36-6,70 (3H, m, aromatisch); 3,84 (3H, s, 10-OCH3); 3,57(3H, s,COOCH3); 3,32 (1H,I2b-H); 1,13 (3H, t, CH2CH3).

= “73,l°;Ip(|-^g =-85,3° (c=0,82, a 4:1 mengsel van dichloor-methaan en methanol). 1 8203289

Voorbeeld V

1-Ethyl-lO-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo ^2,3-a] chinoliz iniumperchloraat

Gedurende 2h werd 1,05 g (3,49 g mmol) N-(6- -11- methoxy-indolyl-3-ethyl)- ^ -ethyl- ^-valerolactam £Tetrahedron 33, 1803 (1977) J in 25 ml vers gedistilleerd fosfor-oxychloride onder stikstofstroom tot koken verhit. Uit het reaktiemengsel werd de overmaat'. fosfosoxychl’oride ....

5 in vacuum afgedistilleerd, het residu werd opgelost in 50 ml dichloormethaan, de oplossing werd geschud met 10 ml van een 5 % waterig ammoniumhydroxideoplossing, de organische fase werd gewassen met 5 ml water, gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Uit het filtraat werd het 10 oplosmiddel in vacuum afgedistilleerd, de achtergebleven olie werd opgelost in 3 ml methanol en de oplossing werd met een 70 % waterige perchloorzuuroplossing aangezuurd tot een pH= 5-6. De neergeslagen stof werd afgefiltreerd, gewassen met 1 ml methanol en gedroogd. Van de ruwe titelverbinding werd 15 850 mg verkregen.

Opbrengst : 63,5 %

Smeltpunt : 200-213°C.

Het ruwe produkt werd herkristalliseerd uit 5 ml methanol. Van de titelverbinding werd 605 mg verkregen in de 20 vorm van een gele kristallijne stof.

Opbrengst :45,4 %

Smeltpunt : 220-222°C.

IR-spectrum (KBr): 3250,1620,1565,1540,1260 cm Voorbeeld VI

25 1-Ethyl-1-(21methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2, 3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo f 2,3-a 3 chinoliziniumperchloraat Een mengsel van 121 mg (0,3 mmol) l-ethyl-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo ^2,3-a^] chinolizium-perchloraat (Voorbeeld V), 7,5 ml water, 0,5 ml van een 10 % 30 waterige natriumhydroxideoplossing en 3 ml dichloormethaan werd gedurende 10 min. bij kamertemperatuur geroerd. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd over vast watervrij kaliumcarbonaat, gefiltreerd, aan het filtraat werd 0,2 ml acrylzuurmethylester toegevoegd en men liet het mengsel ge-35 durende 20h staan. Uit het reaktiemengsel werden de overmaat reagens en het oplosmiddel verwijderd door vacuum-distillatie. Verkregen werd 125 mg olieachtig distillatie-residu, dat vervolgens opgelost werd in 1 ml methanol en be- 8203289 -12- handeld werd met een 70% waterige perchloorzuuroplossing. Van het titelperchloraat werd 52 mg verkregen.

Opbrengst : 37 %

Smeltpunt : 125-127°C.

5 IR-spectrum (KBr): 3280, 1720,1620,1580,1520,1345,1080 cm”1.

Voorbeeld VII

(±)-ΐκ-Ethyl-lβ-(21-methoxycarbonylethyl)-10- ' methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12bfl -octahydroindolo £2,3-a] -alsmed'e'~l,2,3,4,6,7,12,12b ft-octahydroindolo [j2,3-a3 -chino-10 lizlne..

In 10 ml methanol werd 52 mg(0,11 mmol) 1-ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl-10-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a"] -chinoliziniumperchloraat (Voorbeeld VI) op-gelost en aan de oplossing werd 8 mg natriumboorhydride toe-15 gevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min. geroerd, een druppel azijnzuur werd toegevoegd en de methanol werd afge-distilleerd. Het residu werd verdeeld over 3,5 ml dichloor-methaan en 1 ml van een 10 % waterige natriumcarbonaatop-lossing. Na afscheiding werd de organische laag gedroogd met 20 vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Als verdampingsresidu werd 50,3 mg van het produktmengsel verkregen. Na scheiding door preparatieve dunne-laag-chroraatografie werd een a) en een b) produkt verkregen (Rfa)>Rjb, een 8:2 mengsel van benzeen en methanol).

25 Het produkt a) is 9,6 mg (±)-1 *-ethyl-1 ^ -(21- methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b ^-octa-hydroindolo {^2,3-a^ chinolizine.

Opbrengst : 23 %

Smeltpunt : 120-123°C.

30 IR-spectrum (KBr): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150,1030cm1 Massaspectrum m/e (%): 370(M+,59); 369(61); 297(100);227(23); 215(10) ,-200(37) ; 199 (20),-107 (16).

Als produkt b) werd 13 mg (±)-io<-ethyl-l(i- (2' -methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b -octa-35 hydroindolo [2,3-a ] chinolizinehydrochloride verkregen. Opbrengst : 29 %

Smeltpunt : 195-196°C.

De IR- en Massaspectrale gegevens van de ver- 8203289 * -13- binding waren identiek met die in Voorbeeld IV vermeld.

Voorbeeld VIII

(-) 1.. ¢( -Ethyl-1 ~ (2 1 -methoxycarbonylethyl) -8-methoxy-1,2,3,4,6,7,12 ,12b ^ -octahydroindolo E 2,3-al -chino-5 lizine.

In 3,7 ml absolute methanol werd onder uitsluiting van vocht in een continue stikstofstroom.- 0,30g( 13,0 mmol), natriummetaal opgelost. Toen het volledig was opgelost werden 6,25 ml absoluut dimethylformamide, 0,625 g (3,28 mmol) vers 10 bereid cuprojodide en daarop 0,50 g (1,3 mmol) (+)-3(S),17(S) -9-broom-14-oxo-E-homoeburnaan (Hongaars Octrooischrift 177. 778) toegevoegd. Het reaktiemengsel werd onder een stikstof-atmosfeer op een buitenbad van 110°C gehouden.

Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 25 ml 15 ijswater, geschud met 15 ml ethylacetaat, werd het neerge-slagen anorganische materiaal afgefiltreerd en werd de vaste stof gewassen met 10 ml ethylacetaat. Het filtraat werd ge-extraheerd met vier volgende porties ethylacetaat van 8 ml, de samengevoegde organische fasen werden geschud met 10 ml 20 water. De organische fase werd gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd, drooggedampt in vacuum en het verdampingsresidu met een gewicht van 0,54 g (olie) werd opgelost in 2,5 ml acetonitril. De pH van de oplossing werd op 5 gesteld, de neergeslagen stof werd afgefiltreerd en ge-25 wassen met 1 ml acetonitril.

Verkregen werd 0,25 g hydrochloride van de titelverbinding.

Opbrengst : 48,7 %

Smeltpunt : 241-242°C(acetonitril) 30 Een gedeelte van het hydrochloride werd in de over- eenkomstige vrije base omgezet door het op te lossen in di-chloormethaan en de oplossing te schudden met een 5 % waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd.

35 Het verkregen olieachtige produkt werd gekristalli- seerd uit methanol. De titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 160-162°C.

, 8° en =-1-33,6°C (c^i, 0i ,-dichioor- methaan).

8203289 -14-

Het hydrochloride van de titelverbinding wordt ge-karakteriseerd door de volgende spectrale gegevens: IR-spectrum (KBr): 3500 (indool-NH); 1725(ester-CO);1608/ 1580 cm 1(aromatisch).

5 Massaspectrum m/e(%): 370 (M+,0^2^3'^2); 369(76);355 (9); 339 (9); 327 (0,8)7 311 (1,5); 297(100); 283 (3);281 (3); 267 (3); 251 (1,5); 241(3); 227(22); 215(11);200 (29) ; 185(9).

Voorbeeld IX

«ΐΒΚ—ά^ιίί.·ι· ——— 3 (S) ,17 (S) -ll-Metho:sy-14-oxio-E-hat)oeburnaan.Gedurende 5h 'werd 10 0,76g(l,87mmol) (-)-1 -ethyl-1 (¾ - (21 -methoxycarbonylethyl) -10-methoxy-1,2,3/4,6/7,12,12b ^-octahydroindolo \l,3-a] chino-lizinehydrochloride (Voorbeeld IV) en 0,72 g(7,42 mmol) na-trium-tert-butylaat geroerd in 15 ml absolute tolueen, onder stikstofatmosfeer en bij kamertemperatuur. Aan het 15 reaktiemengsel werd 0,8 g ammoniumchloride in 10 ml water toegevoegd, het mengsel werd gedurende 5 min. geroerd, de organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd met vier porties dichloormethaan van 5 ml geextraheerd. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over vast 20 watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel door vacuumdistillatie verwijderd.

De achtergebleven 0,60 g olieachtig produkt werd gekristalliseerd uit 2 ml methanol. De neergeslagen kristallen werd afgefiltreerd, gewassen met 0,5 ml methanol en gedroogd. 25 Verkregen werd 267mg titelverbinding.

Uit de moederloog werd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (Kieselgel PF254+366' een ·*·^:^ mengsel van benzeen en methanol; uitgangsmateriaal<eindpro-dukt; elutie met aceton) nogeens 65 mg van het titelprodukt 30 geisoleerd.

Zo werd in totaal 332 mg van de titelverbinding verkregen.

Totale opbrengst : 52,5 %

Smeltpunt : 138-140°C (methanol) 35 IR-spectrum 1685(amide-CO);1600 cm 1(aromatisch).

Massaspectrum m/e (%) :338 ^^02^^^02,100) ;337 (82) ;323 (2); 310(11); 309 (16); 296 (8); 295(5); 282 (18);281 (20);267 (9); 168(10).

8203289 \ -15-

Voorbeeld X

(+) -3 (S') , 17 (S) -ll-Methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnaan.

Aan'een oplossing van 0,34 g (1,00 mmol) 3(S),17(S>-5 -ll-methoxy-14-oxo-E-homoeburnaan (VOorbeeld IX)in 4,6 ml tolueen werden 0,92 ml tert-butylnitriet en 0,29 g kalium-tert-butylaat toegevoegd onder een stikstofatmosfeer, waarop het reaktiemengsel gedurende 20 min.bij kamertemperatuur werd geroerd.

10 Daarna werd een oplossing van 0,77 g ammoniumchlo- ride in 5 ml water toegevoegd aan het mengsel, dat daarop gedurende 3 min. werd geroerd. De organische fase werd ge-scheiden, de waterige fase werd met drie porties dichloor-methaan van 5 ml geextraheerd, de samengevoegde organische 15 fasen werden gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel onder vacuum afge-distilleerd. Verkregen werd 0,34 g van een olieachtig pro-dukt. Het ruwe produkt werd opgelost in 3 ml acetonitril, de pH van de oplossing werd door chloorwaterstofzuur in methanol 20 gesteld op 4, en het neergeslagen hydrochloride van de titelverbinding werd afgefiltreerd, gewassen met 1 ml acetonitril en gedroogd. Verkregen werd 185 mg van de titelverbinding. Opbrengst : 46 %

Smeltpunt : 228-230°C (acetonitril/<ontl.).

25 IR-spectrum (KBr): 3400 (OH); 1700 (amide-CO); 1630(C=N); 1610 cm”1 (aromatisch).

Massaspectrum m/e (%) ; 367 (M+,^2ΐΗ25Ν2^3 · ^-00) 366 (62) ?351 (19); 350(28); 338 (26); 337 (78),-323 (19); 322 (63);310 (10); 295 (10); 293 (14); 281 (18); 267(16); 200(9,4); 199(13); 30 = 175,9° (c=0,82; dichloormethaan) .

Voorbeeld XI

(-) -lc*. -Ethyl-1 (¾ - (21 -methoxycarbonyl-21 -hydroxy-iminoethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b PC-octahydroindolo-li ,3-al chinolizine 35 In 5 ml absolute methanol werd 0,40 g (1,08 mmol) (+)-3 (S), 17(S)-ll-methoxy-14-oxo-15-hydroyimino-E-homoebur-naan (Voorbeeld X) in aanwezigheid van 0,13 g natriummethy-laat gedurende lh tot koken verhit, onder uitsluiting van 8203289 -16- vocht.

Na koeling werd het natriummethylaat ontleed met azijnzuur, en werd de oplossing drooggedampt in vacuum.Aan het residu werd 2 ml water toegevoegd, de pH werd gesteld op 5 8 door een 1:1 oplossing van ammoniumhydroxide in water, en het mengsel werd geextraheerd met drie porties dichloormethaan De organische fase werd gedroogd over vast watervrij magne-siumsulfaat, gefiltreerd en de achtergebleven 0,35 g olie-achtig produkt werd opgelost in 1 ml methanol. De pH van de 10 oplossing werd door chloorwaterstofzuur in methanol gesteld op 4, het neergeslagen hydrochloride van de titelverbinding werd afgefiltreerd, gewassen met 0,5 ml methanol en daarop met 1 ml ether en gedroogd.

Verkregen werd 225 mg van de titelverbinding.

15 Opbrengst : 47,8 %

Smeltpunt : 221-222°C (methanol) IR-spectrum (KBr): 3300 (NH, OH)? 1720 (ester-CO); 1680 cm * (aromatisch)

Massaspectrum m/e (%) : 399 (M+,C22H29N3O400)? 398 (57);384 (15)? 383 (20)? 382 (56)? 372 (6,9)? 370(16)? 368(9,2)? 340 20 (25)? 323 (13)? 322 (24)? 308 (8,9)? 297 (36),-267 (13).

Optisch draaiingsvermogen van de base: =®5,2?iK^^g=121,l0 (c=0,64? chloroform)

Voorbeeld XII

(-)-1 *-Ethyl-1 ft -(21-methoxycarbonyl-2-hydroxyimo-25 ethyl)—10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12btk-octahydroindolo-C2,3-al chinolizine

In 765 ml absolute methanol werd onder uitsluiting van water in een stikstofstroom 61 g (26,5 mmol) natrium-metaal·'. opgelost. Toen het volledig was opgelost werden 6,75ml 30 absolute dimethylformamide,1,275 g(6,63 mmol) vers bereid cuprojodide en daarop een oplossing van 0,93 g(2,24 mmol) (+)-3(S), 17(S)-H-broom-l4-oxo-l5-hydroxymino-E-homoeburnaan (Hongaars Octrooischrift 178.702) in 6 ml absoluut dimethylformamide toegevoegd. Het reaktiemengsel werd gedurende 3h 35 onder stikstofatmosfeer bij 110°C geroerd.

Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 25 ml ijs-water, de pH van de oplossing werd door azijnzuur op 8 gesteld, 25 ml ethylacetaat werd toegevoegd, het mengsel werd 8203289 -17- geschud en de neergeslagen anorganische stof werd afgefil-treerd. Van het filtraat werd de organische fase gescheiden door filtratie en de waterige fase werd geextraheerd met drie porties ethylacetaat van 10 ml. De samengevoegde ethylacetaat-5 fase werd geschud met twee porties water van 15 ml, gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum verwijderd. De achter-gebleven 0,59 g olieachtig produkt werd opgelost in 2 ml methanol. De pH van de oplossing werd met chloorwaterstofzuur 10 in methanol gesteld op 4, de neergeslagen stof werd afgefiltreerd, gewassen met 0,5 ml methanol en gedroogd.

Verkregen werd 0,39 g van de titelverbinding in de vorm van het hydrochloride.

Opbrengst : 38,7 % 15 Smeltpunt : 221-222°C (methanol) IR-spectrum (KBr) : 3300 (NH, OH); 1720(ester-CO)? 1618 cm 1 (aromatisch)

Massaspectrum m/e (%) : 399 (M+,C22H29N3°4/' 398(57);384 (15); 383 (20)? 382 (56); 372(6,9)? 370 (16); 368(9,2); 340 20 (25)? 323 (13); 322 (24); 308 (8,9); 297(36); 267(13).

Het optisch ’ draaiingsvermogen van de base; (X}20= _95f2 o. £*] ™ = 2,21,1 ° (c~0,64; chloroform)

Voorbeeld XIII

1«-Ethyl-1β -(21-methoxycarbonyl-21-hydroxyimino-25 ethyl) -10-broom-l,2,3,4,6,7,12,12b -octahydroindolo []'2,3-a3 chinolizine

In 2 ml absolute methanol werd 0,20 g (0,48 mmol) (+)-3(S), 17(S)-H-broom-l4-oxo-l5-hydroxyimino-E-homoebur-naan (Hongaars Octrooischrift 178.702) in aanwezigheid van 30 60 mg natriummethylaat· gedurende lh onder uitsluiting van vocht geroerd.

Het natriummethylaat werd met azijnzuur ontleed (pH=7), en het oplosmiddel werd in vacuum afgedistilleerd.Het olieachtige distillatieresidu werd opgelost in 5 ml dichloor-35 meth'aan en de oplossing werd geextraheerd met 1 ml van een 5% waterige natriumcarbonaatoplossing. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum afgedistilleerd.

8203289 -18-

Verkregen werd 0,16 g van een olieachtig produkt. Het ruwe produkt werd gekristalliseerd uit 1 ml methanol onder op-levering van 0,12 g van de titelverbinding.

Opbrengst : 56 % 5 Smeltpunt : 191-193°C (methanol) IR-spectrum (KBr): 3400 (NH, OH); 1698 cm”1(ester-CO) Massaspectrum m/e (%): 447 (M+, 100, C2iH26N3°3Br^; 446(41); 430 (51); 417 (12); 415 (10); 388 (18); 370 (14); 345 (24); 289 (12); 275 (43); 263 (27); 262 (41); 248 (59); 247 (40); 10 234 (12).

voorbeeld XIV

1 ¢( -Ethyl-1 ft - (2 r-methoxycarbonyl-2 1 -hydroxyimino-ethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b ¢( -octahydroindolo [2,3-¾ chinolizine.

15 In 1,0 ml methanol werd onder stikstofatmosfeer en uitsluiting van vocht 84 mg (3,65 mmol) natriummetaal op-gelost. Toen dit was opgelost werden 1,8 ml absolute dimethyl-formamide, 0,175 g (0,9 mmol) cuprojodide en 0,14 g (0,31 mmol) 1 «.-ethyl-1 ji - (21 -methoxycarbonyl-2' -hydroxyiminoethyl) -10-20 broom-1,2,3,4,6,7,12,12bOt-octahydroindolo [2,3 a j chinolizine (Voorbeeld VIII) toegevoegd en het reaktiemengsel werd gedurende 3,5h bij 110°C onder stikstofatmosfeer geroerd.

Daarna werd het mengsel in 10 ml water,uitgegoten, de pH van de oplossing met azijnzuur gesteld op 8, werd 5 ml 25 ethylacetaat toegevoegd, werd het geheel geschud en werd de neergeslagen anorganische stof afgefiltreerd. Van het fil-traat werd de organische fase gescheiden, waarna de waterige fase werd geextraheerd met 3 porties ethylacetaat van 2 ml.

De samengevoegde organische fasen werden geschud met twee 30 porties water van 1 ml, gedroogd over vast watervrij magne-siumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplos-middel onder vacuum afgedistilleerd. Verkregen werd 70 mg van een olieachtig produkt. Het ruwe produkt werd opgelost in 0,5 ml methanol, de pH van de oplossing werd met chloorwater-35 stofzuur in methanol op 4, de neergeslagen stof werd afgefiltreerd, gewassen met 0,2 ml methanol en daarop met 1 ml ether en werd tenslotte gedroogd.

Verkregen werd 40 mg van de titelverbinding in de vorm van het hydrochloride.

8203289 -19-

Opbrengst : 33 %

De fysische en chemische eigenschappen van het verkregen produkt waren geheel identiek aan die van de pro-dukten van Voorbeelden XI en XII.

5 Voorbeeld XV

(+)-3(S)/17(S)-Vincine en (+)-3(S), 17 (S)-apovin- cine

In 1 ml azijnzuur en 16 ml van een 5 % waterige zwavelzuuroplossing werd 0,24 g (0,55 mmol) (-)-1-oc-Ethyl-10 1 $> - (2' -methoxycarbonyl-2' -hydroxyiminoethyl) -10-methoxy--1,2,3/4,6,7,12,12bOt-octahydroindolo [2,3-a^ chinolizinehy-drochloride (Voorbeelden XI, XII en XIV) opgelost. De verkregen oplossing werd gedurende 3h op een bad van 110°C ge-plaatst.

15 Onder koeling met ijs werd de pH van de oplossing met een waterige ammoniumhydroxideoplossing gesteld op 8, en de verkregen basisoplossing werd geextraheerd met drie por-ties diehloormethaan van 5 ml. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, 20 gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel onder vacuum afgedistilleerd. Het olieachtige residu met een ge-wicht van 0,23 g werd gekristalliseerd uit 1 ml methanol gedurende 24h. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 0,4-ml koude methanol en gedroogd.

25 Verkregen werd 68 mg (+)-vincine, dat dezelfde fysisch-chemische eigenschappen had als een authentiek monster van natuurlijke oorsprong.

Opbrengst : 32 %

Smeltpunt : 212°C

30 Smeltpunt van een monster, geisoleerd uit plantenmateriaal: 212°C

IR-spectrum (KBr): 3400 (OH); 1730 (ester-CO); 1618 cm 1 (aromatisch).

Massaspectrum m/e (%): 384 (M+, 100, ^22^28^2^4^? (35); 35 369 (7),- 354 (9); 337(12); 325 (19); 324 (19); 323 (15),-314 (9),-297(26),- 295 (13); 282(37); 267(11); 254(15),-227(15). [©0d°=+ 38°;[o<^ =+42° (c=l,03; pyridine).

De methanolische moederloog werd gezuiverd door middel van preparatieve dunne-laag-chromatografie(Kieselgel 8203289 -20- PF254+366' een mengsel van benzeen en methanol; elutie met aceton).

Uit de zone met de op een na grootste R^-waarde kon 45 mg(21%) olieachtig (+)-apovincine worden geisoleerd.

5 Het Olieachtig produkt werd geidentificeerd in de vorm van zijnD-tartaraat. Het tartaraat werd gekristalliseerd uit 0,5 ml van een aceton/ethylacetaat»mengsel. De fysisch-che-mische eigenschappen van het produkt waren geheel identiek aan die van het uit plantenmateriaal geisoleerde apovincine-10 tartaraat.

Smeltpunt : 111°C (een mengsel van aceton en ethylacetaat) IR-spectrum (KBr) : 3400 (OH); 1718 (ester-CO); 1630(C=C); 1605 cm 1 (aromatisch).

Massaspectrum m/e (%) : 366 (M+, 48, ^22^26^2^3^7 (7)/351 15 (P.9); 337(100); 336 (16); 321 (6); 307 (4);296 (73);294 (7);281 (4) .

M2q= +70,l°;M^^g =+ 62,6° (c=0,6; pyridine).

Uit de volgende zone werd nogeens een hoeveelheid van 5 mg (+)-vincine geisoleerd.

20 Tenslotte werd uit de zone met de laagste R^-waar- de 10 mg ongereageerd uitgangsmateriaal geisoleerd.

Voorbeeld XVI (+)-3(S); 17(S)-Apovincine

In een mengsel van 3,75 ml methanol en 1,35 ml ge-25 concentreerd zwavelzuur werden. 44. mg(0,10 mmol) (-)-1 -Ethyl-1 @ — (2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-l, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo £2,3-a3 chinolizinehydro-chloride (Voorbeelden XI en XIII) opgelost en de oplossing werd gedurende lh verhit op een waterbad.

30 Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 10 ml

ijswater, werd de pH met een geconcentreerde waterige ammo-niumhydroxideoplossing gesteld op 8, terwijl werd gekoeld;en werd het mengsel geextraheerd met drie porties dichloormethaan van 5 ml. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd 35 met vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum verwijderd. De achtergebleven olie met een gewicht van 43 mg werd gezuiverd met behulp van preparatieve laag-chromatografie (Kieselgel PF

8203289 -21- 254+366' een mengsel van benzeen en methanol? elutie met aceton).

Verkregen werd 20 mg (15%) (+)-apovincine. Het produkt werd daarop omgezet in het overeenkomstige tartaraat 5 door middel van 10 mg D-wijnsteenzuur. De fysisch-chemische eigenschappen van het zout waren identiek aan die van het uit (+)-apovincine van natuurlijke oorsprong bereide tartaraat. Smeltpunt : 111-113°C(aceton/ethylacetaat) . [o(]2^=+70,1°; ^g=+ 62,6°(c=0,60, pyridine).

10 In 1 ml dichloormethaan werd 10 mg (+)-apovincine opgelost, de pH van de oplossing werd met chloorwaterstof-zuur in methanol gesteld op 5. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd, het achtergebleven olieachtige zout werd opgelost in 1 ml warm ethylacetaat, de na koeling neergeslagen hydro-15 chloride-kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 0,4ml ethylacetaat en vervolgens 1 ml ether en daarop gedroogd. Smeltpunt van het hydrochloride: 218-219°C(ethylacetaat).

Voorbeeld XVII

(+)-3(S),17(S)-Apovincine 20 In een mengsel van 0,9 ml geconcentreerd zwavel- zuur en methanol dat was bereid door druppelgewijze toevoeging hij 0°C van 1,35 ml geconcentreerd zwavelzuur aan 3,75 ml absolute methanol werd 30 mg (0,074 mmol) (+)-3(S),17(S)-11-methoxy-l4-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnaanhydrochloride 25 (Voorbeeld X) opgelost. De oplossing werd verhit op een waterbad gedurende 2,5h. De voortgang van de reaktie werd ver-volgd met behulp van dunne-laag-chromatografie(absorptie: K6-G silicagel; een 14:3 mengsel van benzeen en methanol;R^ uitgangsmateriaal< eindprodukt).

30 Na koeling werd het mengsel uitgegoten in 8 ml ijs- water? werd de pH met een geconcentreerde waterige ammonium-hydroxideoplossing gesteld op 8, terwijl met ijs werd gekoeld, en werd het mengsel geextraheerd met drie porties dichloormethaan van 4 ml. De samengevoegde organische fasen werden ge-35 droogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum afgedistilleerd. Als distillatieresidu werd 30 mg van een olieachtig produkt verkregen. Het produkt werd opgelost in 2ml dichloormethaan en de pH van de oplossing werd met chloorwaterstofzuur in 8203289 -22- methanol gesteld op 5. Het oplosmiddel werd in vacuum afge-distilleerd. Het achtergebleven olieachtige zout werd uit 2 ml ethylacetaat gekristalliseerd.

Verkregen werd 16 mg van het hydrochloride van de 5 titelverbinding.

Opbrengst : 53,5 %

Smeltpunt : 218-219°C.

De overige fysisch-chemische eigenschappen van het produkt waren identiek aan die van het volgens Voorbeeld XVI 10 bereide (+)-apovincinehydrochloride.

Voorbeeld XVIII

ll-Methoxy-14-oxo-E-homoeburnaan (3 ft , 17 ¢( )

Volgens de in Voorbeeld IX beschreven procedure, waarbij evenwel uit werd gegaan van 1 *-ethyl-1 ^ -(21-metho-15 xycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b ft-octahydroin-dolo £2,3-a"} -chinilizinehydrochloride als uitgangsmateriaal, werd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XIX

11-Methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnaan 20 (3 ft ,17 * ).

Volgens de in Voorbeeld X beschreven procedure uitgaande van ll-methoxy-14-oxo-E-homoeburnaan (3 (¾ , 17 <x ) , dat was bereid volgens Voorbeeld XVIII, werd de titelverbinding verkregen.

25 Voorbeeld XX

1 ¢/ -Ethyl-1 ft - (2 1 -methoxycarbonyl-21 -hydroxyimino-ethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b ft-octahydroindolo-C2,3-aJ chinolizine.

Volgens de in Voorbeeld XI beschreven procedure 30 werd uitgaande van 11-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnaan (3 ft ,17 0< ), dat volgens Voorbeeld XIX was bereid, de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXI

Trans-vincine (3ft,17o() en trans-apovincine 35 (3jS, 17 Ok) 8203289 -23-

Volgens de in Voorbeeld XV beschreven procedure werd uitgaande van het volgens Voorbeeld XX bereide lec-ethyl-113. - (2' methoxycarbonyl-21 -hydroxyiminoethy1 )-10 -methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b (Ϊ-octahydroindolo|j2,3-a chinolizine de 5 titelverbinding verkregen.

VoorbeeTd XXII

Trans-apovincine '(3 (¾ ,T7 PC )

Volgens de in Voorbeeld XVI of Voorbeeld XVII beschreven procedure werd uitgaande van ll-methoxy-14-oxo-15-30 hydroxyimino-E-homoeburnaan (3 ,17c* ) of 1 -ethyl-1 ^ - (2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethy1)-10-methoxy-l,2,3,4, 6,7,12,I2bβ -octahydroindolo £2,3-a ] chinolizine (Voorbeeld XIX of XX) de titelverbinding verkregen.

Uitgaande van de in Voorbeeld I respektievelijk 15 VIII bereide overeenkomstige 9- of 8-methoxy-octahydroindolo-chinolizine en volgens de procedure beschreven in Voorbeelden IX-XII werden de overeenkomstige cis- of trans-10- of 9-methoxyderivaten bereid.

8203289

Claims (5)

1. Werkwijze voor de bereiding van alkoxyvincamine- zuuresters met formule 1 van het formuleblad en/of alkoxy- apovincaminezuuresters met formule 2 van het formuleblad,waar-12 3 5 in R , R en R onafhankelijk staan voor alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, alsmede epimeren, racematen, optische antipoden en pharmaceutisch aanvaardbare · zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat een racemisch of optisch aktief halogeenoctahydroindolo-chinolizine met formule 3 van het for-10 muleblad of halogeenhomoeburnaan met formule 4 van het for- 3 muleblad, waarin R dezelfde betekenis heeft als boven gede- 4 finieerd, R alkyl is met 1-6 koolstofatomen, en X halogeen is, of een zout ervan, tot reaktie wordt gebracht met een al- kanolaat met formule R^-OMe, waarin R1 dezelfde betekenis 15 heeft als boven gedefinieerd, en Me staat voor een alkalime- taal, in aanwezigheid van een katalysator; of dat een racemisch of optisch aktief alkoxyindolo- 1 3 derivaat met formule 5 van het formuleblad, waarin R en...R dezelfde betekeriissen'.'.hebben als boven,of een zout daarvan,tot 20 reaktie wordt gebracht met een fosforoxyhalogenide, een ver- kregen alkoxyhexahydroindolochinoliziumzout met formule 6a 1 3 van het formuleblad, waarin R en R hetzelfde zijn als boven, en B1 een zuurrest is, behandeld wordt met een base, een ver- kregen hexahydroinolochinolizine ittet formule 6b,waarin R^en. R^ 25 hetzelfde zijn als~boven gedefinieerd,tot reaktie wordt gebracht met 4 4 een acrylzuurester met formule CH2=CH-C00R , waarin R dezelfde betekenis heeft als boven gedefinieerd, een verkregen alkoxyhexahydroindolochinoliziniumester met formule 7 van het 13 4 formuleblad, waarin R , R en R als boven gedefinieerd zijn, 2 30 en B een zuurrest is, wordt verzadigd en het verkregen epi- mere mengsel wordt gescheiden, en daarop een verkregen octahydroindolochinolizine 2 3 ester met formule 8 van het formuleblad, waarin R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd, A een groep 1 1 12 35 R 0 is, waarin R .als boven gedefinieerd is, Y en Y staan voor waterstof, of een zout daarvan, welke bereid is, uit-gaande van verbindingen met formules 3, 4 of 7 , wordt behandeld met een sterke base, een verkregen alkoxyhomoeburnaan 8203289 -25- 13 1 met formule 9 van het formuleblad, waarin R en R , en Y en 2 Y staan voor waterstof, of een zout ervan,wordt geoximeerd en een verkregen alkoxyhomoeburnaan met formule 9, waarin 1 3 R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd en · 12 5. en Y tezamen een =NOH-groep vormen, tot reaktie wordt ge- 2 2 bracht met een alkanol met formule R -OH, waarin R als boven gedefinieerd is, in aanwezigheid van een sterk geconcentreerd zuur, onder oplevering van verbindingen met formule 2, waarin 12 3 R , R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd; 10 of dat een alkoxyhomoeburnaan met formule 9, waarin 13 12 R en R als boven gedefinieerd zijn en Y en Y tezamen een =NOH-groep vormen, of een zout daarvan tot reaktie wordt ge- 2 2 bracht met een alkanol met formule R -OH, waarin R als boven 15 gedefinieerd is, in aanwezigheid is van een alkalisch reagens; of een racemisch of optisch aktief halogeenhomoeburnaanoxim 3 met formule 10 van het formuleblad, waarin R als boven gedefinieerd is, en X staat voor halogeen, of een zout daarvan, 12 indien R en R identiek zijn, direkt, of na omzetting ervan 20 in een octahydroindolochinolizineester met formule 8, waarin 2 3 1 R en R als boven gedefinieerd zijn, A halogeen is en Y en 2 Y tezamen een =NOH-groep vormen, door reaktie met een alka- 2 2 nol met formule R -OH, waarin R dezelfde betekenis heeft als boven gedefinieerd, tot reaktie wordt gebracht met een alka- 1 1 25 nolaat met formule R -OMe, waarin R en Me als boven gedefinieerd zijn, in aanwezigheid van een katalysator, en dat vervolgens een octahydroindolochinolizine- 2 3 ester met formule 8, waarin R en R dezelfde betekenis als boven gedefinieerd hebben, A staat voor een groep R^O-, waar- 1 12 30 in R als boven gedefinieerd is en Y en Y tezamen een=NOH- groep vormen, welke ester is bereid-uit^een verbinding met 12 formule 9, waarin R en R tezamen een=NOH-groep vormen en R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd hebben, door een alkalisch middel of uit een verbinding met 1 2 35 de formule 10 of 8, waarin A halogeen is en Y en Y tezamen 2 3 een =NOH-groep vormen en R en R dezelfde betekenis hebben als boven gedefinieerd, als boven beschreven, of een zout er-. van, behandeld wordt met een geconcentreerd sterk zuur onder oplevering van verbindingen met de formule 2 of met een ver-dund zuur onder oplevering van een mengsel van verbindingen 8203289 -26- met formules 1 en 2, de verbindingen met formule 1 uit het genoemde mengsel worden gescheiden, en dat desgewenst verbindingen met de formules 1 en 2 in elkaar worden omgezet, worden veresterd, worden ge-5 scheiden in hun isomeren of worden omgezet in pharmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, waarbij scheiding uitgevoerd kan worden in een willekeurig stadium van de reaktie.

2. Alkoxyhomoeburnaan met formule 9, waarin R1 en 3 R onafhankelijk alkyl voorstellen met 1-6 koolstofatomen/ 1 2 10. en Y waterstof zijn of tezamen een =NOH-groep vormen, als-mede epimeren, racematen, optische antipoden en zouten ervan.

3. Octahydroindolochinilizineesters met formule 8, 2 3 waarin R en R onafhankelijk staan voor alkyl met 1-6 koolstofatomen, A halogeen is of een groep R^O-, waarin R1 alkyl 15 met 1-6 koolstofatomen is, 1 2 Y en Y waterstof zijn of tezamen een =NOH-groep vormen, als-mede epimeren, racematen, optische antipoden en zouten ervan.

4. Alkoxyhexahydroindolochinolizineesters met for- 13 4 mule 7, waarin R , R en R onafhankelijk staan voor alkyl 2 20 met 1-6 koolstofatomen en B een zuurrest is.

5. Alkoxyhexahydroindolochinolizinen met formule 1 3 6a en/of 6b, waarin R en R onafhankelijk staan voor alkyl met 1-6 koolstofatomen, en B* een zuurrest is. 8203289