JPS5827276B2 - ビンカミンおよびその関連化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： 〔式中、ＺはＲ−ＣＯ−基（ただしＲはＣ７〜５のアル
コキシ基である）、酸アミド又はニトリル基を表わす〕 で表わされるビンカミンおよびその関連化合物の製造法
に関する。

更に詳しくいえば、本発明は、一般式（■）で表わされ
るビンカミンおよびその関連化合物を新しい中間化合物
から合成することに関する。

天然に存在する（−１−）−ビンカミンが、鎮静作用及
び抗高血圧作用を有するが故に、重要な治療剤であるこ
とは知られて（・るＣ Ｋ、 ５ｚｐｏｒｎｙ及びＫ。

５ｚｉｓｚ、 Ａｒｃｈ、 Ｅｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ。

２３６ ２９６（１９５９）参照〕。

さらにまた、（＋）−ビンカミンに対する需要が極めて
高いために、その需要を、Ｖｉｎｃａ ｍ １ｎｏｒ
Ｌ 、植物の抽出に基づく方法によっては充足できな
いということも知られている。

これまで、（４）−ビンカミンの製造には二種の合成法
が知られている。

これら既知の方法によれば、トリプタミンと４エチル−
４−ホルミルージメチルーピメレートとから製造したラ
クタムエステルを五硫化燐と反応させ、次〜・でその得
られたチオラクタムエステルを脱硫し、形成されたアミ
ノエステルを酸化し、そして最終的にはそれは、酸で処
理することによって、山−ビンカミンに変えられる（米
国特許第３４５４５８３号明細書参照）。

第二の既知の方法によれば、相当する先駆化合物の８員
環を、アルカリ性媒質中で***させ、その得られる化合
物なジアゾメタンと反応させ、そして形成されるヒドロ
キシエステルを、ジメチルスルホキシド、トリエチルア
ミン、ピリジン−三酸化硫黄および水の混合物を用いて
酸化して（ホ）−ビンカミンを生成するＣ Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍ、 １４９０（１９６９）参照〕。

しかしながら、これらの合成法に共通した欠点は、それ
らが、高価な、容易には入手できない物質から出発して
いるということであり、またさらに、これらの方法は、
複雑きわまるクロマトグラフィーによる分離を必要とし
、出−ビンカミンは★★得られても極めて低い収率でし
かない。

これら既知の方法のもう一つの欠点は、それらが立体特
異性でなＬ・ということであり、また上記に引用した論
文は、ラセミビンカミンの製造について記載しているに
すぎない。

本発明の方法を用いれば、上述の欠点は克服され、かつ
、ビンカミンは容易に入手できる物質から優れた収率で
製造することができる。

反応剤及び反応条件を適宜選択することによって、異性
体；誘導体（例えば、１・４−エピビンカミン）を含ま
ない光学活性生成物を、合成終産物として得ることがで
きる。

本発明者等は、容易に入手できる下記の式（ＩＩ）で表
わされる、■−エチルー２・３・４・６・７・１２−ヘ
キサヒドロインドロ〔２・３−ａ）キノリジンＣＪ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、８７．１５８０（１９６
５）参照〕を出発物質として用いることによって得られ
る一般式（■）で表わされる化合物を用いて一般式（Ｉ
）で表わされるビンカミンおよびその関連化合物を、異
性体副生成物を含まない極めて純粋な状態で、しかも優
れた収率で製造できることを見出した。

本発明方法によればビンカミンおよびその関連化合物は
一般式（■）で表わされる化合物を経て次のような反応
工程によって製造される。

すなわち （ａ） 式（■）： で表わされる１−エチル−２・３・４・６・７・１２−
ヘキサヒドロインドロ〔２・３−ａ）−キノリジンを一
般式（■）： 〔式中、２はＲ−Ｃｏ−基（ただしＲはＣ１〜５のアル
コキシ基である）、酸アミド又はニトリル基を表わし；
またＡｃは低級脂肪族又は芳香族カルボ４からか又はア
ルキル−又はアリール−スルホ−／ｉＷから導かれるア
シル基を表わす〕で表わされる、α−アシルオキシアク
リル酸誘導体と反応させ、 （ｂ） 得られる一般式（■）： （式中、Ｚ及びＡＣは、前述と同じ意味を有し、またＸ
は、無機陰イオン、好ましくは、過塩素酸イオンを表わ
す） で表わされる化合物または相当する遊離の塩基を、 （ｂｌ）還元し、そして得られる一般式（■）：（式中
、Ｚ及びＡＣは、上記と同じ意味を有する） で表わされる化合物またはその塩を脱アシル剤と反応さ
せるか、または、 （ｂ２）脱アシルし、そして得られる一般式（■）：（
式中、２およびＸは上記定義通りの意味を有する） で表わされる化合物を還元することによって一般式（■
）： （式中、Ｚは、前述と同じ意味を有する）で表わされる
化合物を製造する。

上記の方法は、次のようにして行なうのが好ましい。

式（ＩＦ）で表わされる１−エチル−２・３・４・６・
７・１２−へキサヒドロ−インドロ〔２・３ａ〕キノリ
ジンを、適当な溶媒に溶かし、そしてその溶液へ、一般
式（ＩＩＩ）で表わされるα−アシルオキシ−アクリル
酸誘導体を添加する。

その反応混合物を放置し、次いでその溶媒を真空留去し
、そしてその残留物から一般式（ＩＶ）で表わされる化
合物をその塩の形、例えばその相当する過塩素酸塩の形
で単離する。

次いで、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物又はその相
当する塩基を還元する。

この工程は、メタノール溶液中で行なうのが好ましい。

還元剤としては、パラジウム触媒の存在下、水素を用い
る。

この反応は、計算量の水素が吸収されるまで続行する。

この処理の間に、一般式（Ｖ）で表わされる新規化合物
が生成するが、この化合物はまた、一般式（ＩＶ）の相
当する化合物を水素以外の還元剤で、例えば水素化５Ｉ
素アルカリを用いて還元することによっても製造するこ
とができる。

この還元を、接触水素添加によって行なうか、あるいは
、水素化硼素アルカリを還元剤として用いる場合には、
立体特異性反応を生起し、そして、一般式（Ｖ）の化合
物において、１位のエチル基及びＤ環の１２ｂ位の水素
原子がシス配置であるような化合物が生成する。

生成した一般式（Ｖ）で表わされる化合物を酸性溶媒に
好ましくは含塩酸メタノールに溶かし、ソノ溶液を沸騰
させることによって脱アシルしてもよい。

分離する一般式（■）で表わされる化合物の塩酸塩を１
取し、洗浄し、そして適当な溶媒中、好ましくは水性ア
セトン中に溶解する。

得た溶液をアルカリ性にすると一般式（■）で表わされ
る化合物が分離する。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物を溶媒の存在下例えば
メタノール中でナトリウムメトキサイドを用いて処理し
一般式（■）で表わされる化合物を生成してもよい。

一般式（■）で表わされる化合物はまた、次のようにし
て製造してもよい。

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物又は相当する遊離の
塩基を脱アシルしくメタール中の塩酸を用いるのが好ま
しく・）、得た一般式（ＶＪ）で表わされる化合物（こ
の化合物もまた生物学的活性を有している）を還元して
一般式（■）で表わされる化合物にする。

この還元は、一般式（Ｖ）で表わされる化合物の製造に
おいて記述した方法と同様にして行なってもよい。

還元剤としては、例えば、水素化硼素アルカリ又はその
他の還元剤を用いてもよく、あるいは一般式（ＶＩ）で
表わされる化合物を、触媒の存在下に水素で還元しても
よい。

この還元を接触水素添加によって行なうか、または水素
化硼素アルカリを還元剤として用いる場合には、立体特
異性反応が生起する。

このようにして得られる一般式（■）： （式中、２は前述と同じ意味を有する） で表わされる化合物を （１）酸化剤を用いて、一般式（■）（式中、２は前記
と同じ意味を有する）および（■）：（式中、Ｚは前述
と同じ意味を有する） で表わされるビンカミンとエピビンカミン又はそれらの
関連化合物の混合物に変え、そして、一般式（■）で表
わされるエピビンカミン又はその関連化合物をエビ化す
るか、又は、 （２）炭酸銀と反応させて、一般式（Ｉ）（式中、Ｚは
前述と同じ意味を有する）で表わされるビンカミン又は
その関連化合物を形成する。

そして２基がＲ−ＣＯ−基でないが酸アミドあるいはニ
トリル基のような基である場合には本合成工程中のいず
れかの合成において加水分解とエステル化その他の常法
によりＲ−ＣＯ−基に転換し、そして所望により、一般
式（Ｉ）の中−ビンカミン又は関連化合物を分割して、
相当する光学活性対掌体を生成せしめる。

本発明の方法において、一般式（■）で表わされる化合
物を酸化するには、次のようにして行なうのが好ましい
。

一般式（■）で表わされる化合物を、適当な溶媒、例え
ばジメチルスルホキシドに溶かし、その溶液に燐酸のジ
メチルスルホキシド溶液を添加する。

次いで、新しく蒸留したジシクロへキシルカルボジイミ
ドをその反応混合物へ滴下し、そしてその混合物を放置
する。

数時間放置後、その混合物を氷上に注ぎ、その溶液をア
ルカリ性とし、そしてその混合物を適当な溶媒、好まし
くはジクロロメタンを用いて抽出する。

そのジクロロメタン溶液を乾燥し、その溶媒を真空蒸発
する。

得た残留物は、各々一般式（’Ｉ）及び（■）で表わさ
れる出−ビンカミン及び出−エビビンカミンとの混合物
かまたはそれらの関連化合物の混合物である。

その残留物を、適当な溶媒、好ましくはメタノールとエ
ーテルとの混合物から晶出させ、一般式（Ｉ）で表わさ
れる（ホ）−ビンカミン又はその関連化合物を生成させ
る。

他の方法によれば、残留物を晶出させずに、英国特許第
１３２５８４３号（英国特許出願第３２８３／７２号）
明細書に記載されるように、エピビンカミンとビンカミ
ンとの混合物又は純粋なエピビンカミンを適当な溶媒中
、好ましくはキシレン中に溶解し、（出発物質を１％含
有する溶液が好ましい）、アルカリ金属アルコラード、
または銀、銅、水銀、カルシウム、マンガン、マグネシ
ウム、コバルト、ニッケル、クロム、鉄、プラチナ、パ
ラジウムあるいはルテニウムの無機塩または有機塩、あ
るいはロジウム、プラチナ、ルテニウム、コバルトまた
はクロムの酸化物あるいは前記化合物のうちの２つまた
はそれ以上の混合物の一種又はそれ以上を、その溶液に
添加し、そして、その反応混合物を、適当な時間、例え
ば数時間加熱する。

溶媒は、エピビンカミンを溶解することのできる、広範
囲に亘る種々の有機溶媒から選択してもよく、例えば、
脂肪族及び芳香族炭化水素及び塩素炭化水素、例えば、
クロロホルム、四塩化炭素、デカリン、ベンゼン、トル
エン及ヒキシレン；アルコール類、例工ば、メタノール
、エタノール、１ｓｏ−プロパツール、ｎ−ブタノール
など、又はその他の不活性溶媒、例えばアセトニトリル
、ジメチルホルムアミドなどである。

本発明の好ましい方法によれば、エビ化は、溶媒の沸点
で行なわれる。

上記において列挙した金属及び（又は）金属化合物は、
それ単独で、又は担体と組合わせて用いてもよい。

上記金属及び金属化合物の中でも、銀又は水銀及び（又
は）その塩、例えば炭酸銀、又は酢酸水銀、更にアルカ
リ金属のアルコラードが、特に有益であることが判明し
た。

数時間加熱した後、溶媒を留去し、乾燥した残留物を、
適当な溶媒、又は溶媒混合物から再結晶する。

それに代わる方法として、ビンカミンの溶液を、クロマ
トグラフィーに用いる吸着剤、例えば、Ｍｅｒｃｋ社製
、ＰＲアルミナにより精製してもよい。

本発明の別の好ましい態様によれば、アルカリ金属アル
コキシド（アルコラード）、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、又はリチウム、メトキシド又はエトキシドが、エ
ビ化剤として用いられ、また、アルコール、例えば、メ
タノール、エタノール、インプロパツール、又はｎ−ブ
タノールカ溶媒として用いられる。

またこの反応は、反応混合物を、（好ましくは還流する
ことにより）、例えば１時間又はそれ以上の時間、加熱
することによりエビ化して一般式（Ｉ）で表わされる山
−ビンカミン又はその関連化合物を生成させる。

本発明の他の好ましい方法によれば、一般式（■）で表
わされる化合物を、ベンゼン媒質中で、好ましくは炭酸
銀を用いて酸化する。

この反応は、反応混合物の沸点において行なう。

その溶媒を真空蒸発すると、各々一般式（Ｉ）及び（■
）で表わされる出−ビンカミンと出−エピビンカミンと
の混合物又はそれらの関連化合物の混合物である残留物
が得られる。

この混合物の後処理は前記の如くに行なう。

本発明の特に好ましい方法によれば、一般式（■）で表
わされる化合物の酸化と次の生成物のエビ化とは単一工
程で行なうことができる。

この場合には、反応を炭酸銀を用いて行なうが、ベンゼ
ンの代りにその他の不活性溶媒又は溶媒混合物を用いる
。

溶媒としては、例えばベンゼン型炭化水素又はそれらの
混合物を用いてもよい。

特に好ましい溶媒はキシレンである。

そのキシレン溶液ノリジニウム過塩素酸塩を１取し、そ
して、冷メタノールを用い、またエーテルを用いて洗浄
する。

７、ＯＯ’ｉ！の生成物を得る。

（収率−５０％）：ｍ、ｐ、＝１５２〜１５４℃。

元素分析 Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２０８Ｃ１（４９６，９３）として計算
値： Ｃ＝５５．５６％、Ｈ＝５．８８％、Ｎ＝５．５４％ 実測値： Ｃ＝５５．４０％、Ｈ＝５．６０％、Ｎ＝５．９０％ ＩＲスペクトル： ’ｍａｘ＝３６００ （ＯＨ）、３
５００ （ＮＨ）、１７３０（ＣＯ２ＣＨ３）、１７６
０ （Ｃ００ＣＨ３） 、１６３０．１５３８ （Ｃ＝
Ｎ）に７７２ ’。

（ｂ）ｉ（β−アセトキシ−β−メトキシカルボニル−
エチル）−１−：ｒ−チルート２・３・４・６・７・１
２・１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２・３−ａ〕キ
ノリジンの製造 （式■、２−メトキシカルボニル基、ＡＣ＝Ｃニアセチ
ル （ｂｘ） ７．ｓｏ？の１−（β−アセトキシ−β−
メトキシカルボニル−エチル）−１−エチル＝１・２・
３・４・６・７−へキサヒドロ−１２Ｈ−インドロ〔２
・３−ａ、ｌキノリジニウム過塩素酸塩を３５０ｒｒＬ
ｌのメタノールに溶解し、その溶液に、４．５ｙの炭素
担体上のパラジウム（ｌＱｍのを添加する。

その反応混合物を水素添加する。

この混合物は約２時間以内に計算量の水素を吸収する。

その混合物を１過し、その１液を蒸発させる。

７１の１（β−アセトキシ−β−メトキシカルボニル−
エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７・１２
・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕キノリ
ジン過塩素酸塩を得るが、この生成物は、精製すること
なく次の工程に用いてもよい。

１ｆＩの１−（β−アセトキシ−β−メトキシカルボニ
ル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７・
１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕キ
ノリジン過塩素酸塩を、５ｍｌの８０％水性アセトン中
に溶かし、そしてその溶液を、水酸化アンモニラムを用
いて、ｐＨ＝８のアルカリ性とする。

分離する結晶性の１−（β−アセトキシ−βメトキシカ
ルボニル−エチル）〜１−エチルー１・２・３・４・６
・７・１２・１２ｂオクタヒドロインドロ〔２・３−ａ
）キノリジンは、メタノールから再結晶後、１４４℃で
融解する。

収量０．６７Ｐ元素分析 Ｃ２３Ｈ３ＯＮ２０４ （３９８，４９）として計算値
： Ｃ＝６９．３２％、Ｈ＝７．５８％、Ｎ−７，０３％ 実測値： Ｃ＝６９．５８％、Ｈ＝７．７７％、Ｎ−７，０６％ ＩＲスペクトルニジ −３４１０（ＮＨ）、ａＸ １７２０（ＣＯ２ＣＨ３）、 １７６０（ＯＣＯＣＨ３）ＣＩｎ−１゜ （ｂ２）ｌｆの１−（β−アセトキシ−β−メトキシカ
ルボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６
・７−ヘキサヒドロ−１２Ｈインドロ〔２・３−ａ）キ
ノリジニウム過塩素酸塩を１００ｒＩｌｌのメタノール
中に懸濁させ、そして氷水中で冷却しながら０．７ｆの
水素化硼素ナトリウムを、その懸濁液に添加する。

その添加中、反応混合物を激しく攪拌する。

１０分後その混合物を氷酢酸を使ってｐＨ＝６の酸性と
し、そして、その混合物を真空下に蒸発乾個する。

その残留物を、５％水性炭酸水素ナトリウム溶液とエー
テルとの間に分配する。

そのエーテル層を乾燥し、蒸発乾個する。

その残留物をメタノールから再結晶する。

この方法によって、０．５ｆの１−（β−アセトキシ−
β−メトキシカルボニルエチル）−１−エチル〜１・２
・３・４・６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインド
ロ〔２・３−ａ〕キノリジンを得る。

（Ｃ）１−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカルボニル
−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７−ヘ
キサヒドロ−１２Ｈ−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジ
ニウム過塩素酸塩の製造（式ＶＩ、２−メトキシカルボ
ニル基、Ｘ−＝過塩素酸イオン） ０．３２の１−（β−アセトキシ−β−メトキシカルボ
ニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７
−へキサヒドロ−１２Ｈ−インドロ〔２・３−ａ〕キノ
リジニウム過塩素酸塩（これは、ａ）項で記載した方法
で製造する）を１ｍｌ当り０．１６５ｆの塩酸を含むメ
タノール１０ｍ１に溶かす。

その溶液を２時間の間沸騰させ、次いでそれを蒸発乾個
する。

その残留物を水に溶解し、そしてその溶液に７０％水性
過塩素酸を添加する。

０．２２の１−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカルボ
ニル−エチル）−１エチル〜１・２・３・４・６・７−
へキサヒト０−１２Ｈ−インドロＣ２−３−ａ 〕キノ
リジニウム過塩素酸塩を得る。

ｍ、ｐ、＝１８０〜１８１℃ 元素分析 Ｃ：ＮＨ２□Ｎ２０７ ＣＩ（４ｓ ４．９０ ）とし
て計算値： Ｃ＝５５．４４％、Ｈ＝５．８１％、Ｎ−６，１５％ 実測値： Ｃ＝５５．４９％、Ｈ＝５．９８％、Ｎ＝６．０８％ ＩＲスペクトル；νｍａｘ＝ ３４５０ （ＮＨ）、
３３６０（ＯＨ）、１７１８（ＣＯＯＣＨ３）、１６２
０．１５３５（Ｃ＝Ｎ）、１４４２．１１００ＣＩｎ
’。

（ｄ） １．−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカル
ボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・
７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ
〕キノリジンの製造 （式■、Ｚ−メトキシカルボニル基） （ｄｉ）７？のｌ−（β−アセトキシ−β−メトキシカ
ルボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６
・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−
ａ）キノリジン過塩素酸塩を、１ｒｆＬｌ当９０．１６
５ｙ′の塩酸を含有するメタノール１５０ｍ１に溶解し
、そしてその溶液を２時間還流する。

次いでその溶液を真空蒸発して３０ｍ１とする。

分離する塩を、１取し、冷メタノール及びエーテルを用
Ｌ・て洗浄する。

得られる５、５ｙの塩を、８０ｍ１のアセトンと８０ｍ
１の水との混合溶液に溶解し、そしてその溶液を５％水
性炭酸ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にする。

分離する白色の結晶性１−（β−ヒドロキシ−β−メト
キシカルボニル−エチル）−１−エチル−１・２・４・
６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３
−ａ〕キノリジンを１過によって分取し、水洗する。

４．．１（８０％）の所望の生成物を得る。

ｍ、ｐ、２３４℃。元素分析 Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０３（３５６４５）として計算値： Ｃ＝７０．７５％、Ｈ＝７．９１％、Ｎ−７，８６％、 実測値： Ｃ＝７０．４７％、Ｈ＝７．９２％、Ｎ−８１４％ ＩＲスペクトルニジｍａｘ−３４２０（ＯＨ１ＮＨ）、
１７４２（ＣＯ２ＣＨ３）、１２００．１１３０１７４
５ｃｍ 。

（ｄ２）Ｉｆの１−（β−アセトキシ−β−メトキシカ
ルボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６
・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−
ａ）キノリジン過塩素酸塩に３０ｒＩｌｌのメタノール
性ナトリウムメトキサイド溶液（メタノール１００ｍ１
につきナトリウムを０．１８ｆ含有する）を添加し、そ
してその混合物を４０分間沸騰させる。

前記ナトリウムメトキシサイドを氷酢酸を用いて分解し
、その溶液を真空中で蒸発乾個する。

その残留物を５％水性炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し
、その懸濁液をジクロロメタンで抽出する。

そのジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、そしてその溶媒を蒸発する。

０．７：ｌ’の１−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカ
ルボニル−エチル）−１エチル−１・２・３・４・６・
７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ
）キノリジンを得る。

ｍ、ｐ、２３４℃。（ｄ３）Ｉｆの１−（β−ヒドロキ
シ−β−メトキシカルボニル−エチル）−１−エチル−
１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ−１２Ｈインド
ロ〔２・３−ａ〕キノリジニウム過塩素酸塩を５０ｍ１
のメタノール中に溶解し、そしてその混合物を０．６ｙ
′の炭素担体上のパラジウム（１０％）の存在下に水素
添加する。

前記の触媒を１過によって除き、そしてそのｐ液を蒸発
乾個する。

その残留物を（ｄｌ）の項で記載したように、炭酸ナト
リウムで処理する。

０．６．ｌ’の１−（β−ヒドロキシ−βメトキシカル
ボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・
７・１２・１２ｂオクタヒドロインドロ〔２・３−ａ）
キノリジンを得る。

参考例 ２ １−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカルボニル−エチ
ル ７−ヘキナヒドロー１２ＨーインドロＣ２・３ａ〕キノ
リジニウム過塩素酸塩の製造 （式■、Ｚ−メトキシカルボニル基、ｘ＝過塩素酸イオ
ン） α−アセトキシ−アクリル酸メチルエステルの代りに、
α−アセトキシ−アクリルニトリルを用いる他は参考例
１の（ａ）項と同じ方法をくり返す。

ジクロロメタンの蒸発後に得られる油性残留物は、その
過塩素酸塩を介して精製する。

その精製物を混合物のＩＲスペクトルにおＬ・てニトリ
ル及びアミド吸収帯が消失するまで塩酸を含有するメタ
ノールで沸騰させる。

次に、その溶液を、参考例１の（０題に記載した通りに
後処理する。

ｉ−（βヒドロキシ−β−メトキシカルボニル−エチル
）■ーエチルー１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ
−１２Ｈ−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジニウム過塩
素酸塩を得る。

その生成物は、参考例１の（０題において得られた化合
物と同じである。

実施例 １ ビンカミンおよび１６−ニピビンカミンの製造（式Ｉ及
び■、Ｚ−メトキシカルボニル基）１、０ Ｑ ｆ （
２．８ミリモル）の１−（β−ヒドロキシ−β−メト
キシカルボニル−エチル）−１エチル−１ ・２・３・
４・６・７・１２・１２ｂオクタヒドロインドロ〔２・
３−ａ〕キノリジンを、乾燥ジメチルスルホキシド１３
ｍｌと、ジメチルスルホキシド中の燐酸の１モル溶液４
ｍｌとの混合液に溶かす。

固体の全ての量が溶解したら、その溶液に１．６６ｆの
新しく蒸留したジシクロへキシルカルボジイミドを添加
し、そしてその反応混合物を室温にて７時間放置する。

次いで、その混合物を１３０ｍｌの氷水中に注ぎ、その
混合物を５％水性炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性とし
、そして最後にそれをジクロロメタンで抽出する。

ジクロロメタン溶液を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そしてその溶媒を真空蒸発する。

０．２５ｆの残留物を得る。

その残留物は出−ビンカミンと出−エビビンカミンとの
混合物である。

その残留物をジクロロメタン、メタノール及びエチルエ
ーテルの１：Ｉ：１混合物から再結晶する。

０．０９！１１の（ホ）−ビンカミンを得る。ｍ、ｐ。
＝２２４〜２２５℃。

前記工程において得た母液を蒸発して、エビビンカミン
とビンカミンとの混合物０．０９８ｆを得る。

この混合物をメタノールから再結晶して０．０７２９の
純粋な出−エピビンカミンを得る。

ｍ、ｐ、２１０℃。

ＩＲスペクトルニジｍａＸ−１７５６ （ＣＯ２ＣＨ３）、１４６２．１３７０．１３３０．１
３１０ １２５８ １２４０．１２００゜１１８８．１
０８８．１０６０１１０２０゜８１０．７５６ｃｍ’。

実施例 ２ ｏ、ｉｙの１−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカルボ
ニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７
・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ）
キノリジンをｌｏｍＡのベンゼンに溶解する。

■、５２の炭酸銀−セライト反応剤（５０％の炭酸銀を
含有する）を添加し、そしてその混合物を４８時間沸騰
させる。

その混合物を濾過し、ベンゼン１液を真空蒸発する。

残留物の０．０９５Ｓ’は出−ビンカミンと出−エピビ
ンカミンとの混合物である。

その混合物を分別結晶させ（溶媒、ジクロロメタンとメ
タノールの１：１混合物）、０．０１５Ｐの山−エピビ
ンカミンを得る。

実施例 ３ 出−ビンカミンの製造 （式ＬＺ−メトキシカルボニル基） １ｙの山−ビンカミンと山−エピビンカミンとの混合物
（実施例１の方法で製造した）を１００７７１１のキシ
レンに溶解し、そしてその溶液に７．５１の炭酸銀−セ
ライト反応剤（５０％の炭酸銀を含有する）を添加する
。

その反応混合物を、約３〜４時間沸騰する。

転化は、薄層クロマトグラフィーによって監視する。

沸騰が終ったところで、その混合物を汗過し、そのフィ
ルターケークを熱キシレンを用いて洗浄し、そしてその
キシレン溶液を合して真空蒸発して、もとの容量の約２
０％にする。

この操作は窒素雰囲気下に行なう。その濃縮液を一日間
放置する。

翌日分離した結晶を１取し、洗浄し、乾燥する。

０．８２の（ホ）−ビンカミンを得る。

ｍ、ｐ、２２７〜２２８℃。実施例 ４ ２．０′ｉ！の１−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカ
ルボニル−エチル）−１−エチル−１・２・３・４・６
・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン（参考例１ｄ）項の方法で製造した）を
１００７７１１のキシレン中に溶解し、その溶液を沸騰
するまで加熱し、そしてその熱い溶液に、１０．０Ｐの
炭酸水銀−セライト反応剤（５０％の炭酸銀を含有する
）を絶えず攪拌しつつ添加する。

その反応混合物を５時間沸騰する。転換の進行を薄層ク
ロマトグラフィーによって監視する。

次いで、そのキシレン混合物を熱時沢過しその１液を、
食塩−氷上で冷却し、そして数時間後、分離する結晶性
に）−ビンカミンを１取する。

収量：１．４４ｆ（７５％）：ｍ、ｐ、２２５℃。

前記キシレン母液を、もとの容量の３分の１になるまで
蒸発させ、そしてその濃縮液を冷却する。

さらに０．１６ｆの結晶性物質を得る（全収率８０％）
。

しかしながらこの第二の収得生成物は、出ビンカミンと
出−エピビンカミンとの混合物であるとみてよい。

この後者の留分は、再結晶するか、または、前の酸化工
程における出発物質として用いる。

実施例 ５ 出−ビンカミンの製造 ０．３２の出−ビンカミンと、０．３２のｏ、ｏ’−ジ
ベンゾイル酒石酸とを６ｍｌの熱メタノール中に溶解す
る。

必要に応じてその混合物を熱時沢過する。

その溶液を放冷し、（イ）−ビンカミンｏ、ｏ’−ジベ
ンゾイル酒石酸塩（ｍ、ｐ、２０５℃）の結晶を接種す
る。

その混合物を室温にて２日間放冷し、次いでその分離し
た結晶を１集し、冷メタノールで洗浄する。

収率；ｏ、１５ｆ（５ｏ％）ｍ、 ｐ、 ２０．５℃ このようにして得た塩を、５％水性炭酸ナトリウム溶液
を用いて処理する。

遊離の塩基を、ジクロロメタン中に抽出する。

そのジクロロメタン溶液を乾燥し、蒸発する。

ｏ、ｏｓｙの（イ）−ビンカミンを得る。

ｍ、ｐ、２２８℃。（α）贅−＋４１．３２° （ｃ＝
１、ピリジン）。

実施例 ６ 分割剤としてｄ−酒石酸を用いる他は実施例５の方法を
くり返す。

出−ビンカミン酒石酸塩は２１８℃にて融解する。

この方法によって得る（＋）−ビンカミンの収率および
光学的純度は実施例５におけると同じである。

実施例 ７ ｄ−カンファースルホン酸を分割剤として用いる他は実
施例５の方法と同じ方法をくり返す。

（＋）−ビンカミンカンファースルホン酸塩は１３０℃
にて融解する（この物質はメタノールから結晶する）。

この方法において得られた（カーピンカミソリ収率およ
び光学的純度は、実施例５におけると同じである。

実施例 ８ （イ）−ビンカミンのエチル同族体 （式Ｉ、Ｚ−エトキシカルボニル基） １−（β−ヒドロキシ−β−メトキシカルボニル−エチ
ル）−１−エチル−１・２・３・４・６・７・１２・１
２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３ａ）キノリジンの
代わりに１−（β−ヒドロキシ−β−エトキシカルボニ
ル−エチル）−１−エチルト２・３・４・６・７・１２
・１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕キノリ
ジンを用いる他は実施例１と同じ方法を繰り返し、得た
生成物を用いて順次以下の実施例を行ない（＋）−ビン
カミンのエチル同族体（式■、Ｚ−エトキシカルボニル
基）を得た。

この生成物は２４５℃にて融解した。

（α）贅＝６４．１（Ｃ＝１、ピリジン）。本願発明及
びその実施の態様を以下に記載する。

（１）一般式（■）で表わされる化合物を、ジシクロへ
キシルカルボジイミドとジメチルスルホキシドとの混合
物を用いて酸化することを特徴とする特許請求の範囲第
１項または２項の方法。

（２）酸化を炭酸銀を用いて行なうことを特徴とする特
許請求の範囲第３項の方法。

（３）酸化を、担持された炭酸銀、好ましくは、セライ
ト上に沈澱させた炭酸銀を用いて行なうことを特徴とす
る特許請求の範囲第３項の方法。

（４）一般式（■）で表わされる化合物を、溶媒の存在
下に炭酸銀で処理することを特徴とする特許請求の範囲
第３項の方法。

（５）溶媒が、少なくとも一種の高沸点ベンゼン型炭化
水素、好ましくはキシレンであることを特徴とする前記
第４項の方法。

（６）一般式（Ｉ）、又は（■）の各々で表わされる化
合物における、Ｃ１〜５アルキル部分を含むアルコキシ
カルボニル基は、後続の工程において、適当な化合物の
反応性基から形成することを特徴とする特許請求の範囲
第１．２または３項の方法。

（７） ０．０’−ジベンゾイル酒石酸、ｄ−酒石酸
、またはｄ−カンファースルホン酸を分割剤として用い
ることを特徴とする特許請求の範囲第１．２または３項
の方法。

（８）合成工程中の何れかの工程において得られるラセ
ミ化合物を分割し、そして、その光学活性化合物につい
て後続工程を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
１．２または３項の方法。

（９）一般式（■）で表わされる化合物を炭酸銀を除く
酸化剤を用Ｌ・て一般式（Ｉ）および（■）で表わされ
るビンカミンとエピビンカミン又はそれらの関連化合物
の混合物に転換し、そして一般式（■）で表わされるエ
ピビンカミンまたはその関連化合物をエビ化し、そして
Ｚ基がＲ−ＣＯ−基でない場合には合成工程中の何れか
の工程で得られる化合物の反応性基をＣ１〜５アルキル
部分を含むアルコキシカルボニル基に転換し、また所望
により一般式（Ｉ）で表わされる出ビンカミンまたはそ
の関連化合物を分割する特許請求の範囲第２項の方法。

００）一般式（■）で表わされる化合物を炭酸銀と反応
させて一般式（Ｉ）で表わされるビンカミンまたはその
関連化合物を生成し、そしてＺ基がＲ−ＣＯ−基でない
場合には合成工程中の何れかの工程で得られる化合物の
反応性基をＣ１〜５アルキル剖分を含むアルコキシカル
ボニル基に転換し、また所望により一般式（Ｉ）で表わ
される出−ビンカミンまたはその関連化合物を分割する
特許請求の範囲第３項の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（■） （式中、Ｚは前記と同じ意味を表わす） 及び一般式（Ｗｌｉ）： 〔式中、Ｚは前記定義と同じ意味を表わす〕で表わされ
   るビンカミンとエビビンカミン及びそれらの関連化合物
   を製造する方法。 ２ 一般式（■）ｊ 〔式中Ｚ ハＲ−Ｃｏ−基（ただＬＲはｃ、 〜５のア
   ルコキシ基である）、酸アミド基を表わす〕で表わされ
   る化合物を炭酸銀を除く酸化剤を用（・て酸化すること
   により一般式（■）： （式中、Ｚは前記と同じ意味を表わす） 及び一般式（■）； 〔式中、２は前記定義と同じ意味を表わす〕で表わされ
   るビンカミンと、エピビンカミン又はそれら＝ＱＪ連化
   合物の混合物に転換し、次いで一般式（■）で表わされ
   るエピビンカミン又はその関連化合物をアルカリ金属ア
   ルコラード、又は銀、銅、水銀、カルシューム、マンガ
   ン、マクネシューム、コバルト、ニッケル、クロム、鉄
   、プラチナ、パラジウム、或はルテニウムの無機塩又は
   これらの有機塩、又はロジウム、プラチナ、ルテニウム
   、コバルト、或はクロムの酸化物、又は前記化合物のう
   ちの２つ或はそれ以上の混合物を用いて処理することに
   よりエビ化し、そして所望により一般式（Ｉ）で表わさ
   れる出ビンカミン又はその関連化合物を分割することを
   特徴とする、一般式（Ｉ）で表わされるビンカミンおよ
   びその関連化合物の製造方法。 ３ 一般式（■）： 〔式中、ＺはＲ−ＣＯ−基（ただしＲはＣ１〜５のアル
   コキシ基である）、酸アミド基を表わす〕で表わされる
   化合物を炭酸銀と反応させて一般式（Ｉ）で表わされる
   ビンカミン又はその関連化合物を生成し、そして所望に
   より一般式（Ｉ）で表わされる（ホ）ビンカミン又はそ
   の関連化合物を分割することを特徴とする、前記一般式
   （Ｉ）で表わされるビンカミン及びその関連化合物の製
   造方法。