KR100226622B1

KR100226622B1 - 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법

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Publication number: KR100226622B1
Application number: KR1019970000044A
Authority: KR
Inventors: 박대규
Original assignee: 박대규; 조선무약합자회사
Priority date: 1997-01-04
Filing date: 1997-01-04
Publication date: 1999-10-15
Also published as: KR19980065189A

Abstract

본 발명은, 무스콘(Muscone)의 신규합성중간체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 하기 구조식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)를 갖는다.

상기 구조식 (Ⅰ)또는 (Ⅱ)의 신규화합물이며, 무스콘의 전구물질로서 이들로부터 엘 또는 디-무스콘을 고수율, 고순도를 제조할 수 있는 특장점이 있다.

Description

무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법

본 발명은 무스콘(Muscone)의 신규합성중간체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 특히 하기 구조식 (Ⅰ)의 디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-알킬 또는 아릴-2,3-D-스레이를 케탈과, 구조식(Ⅱ)의 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-알킬 또는 아릴-2,3-D-스레이톨 케탈 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식을 갖는 화합물(Ⅰ), (Ⅱ)는 디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온(Ⅲ, 이하 디-무스콘(d-Muscone)이라 함)과, 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온(Ⅳ), 이하 엘-무스콘(l-Muscone)이라 함)의 전물질로써 신규 합성중간체이며, 이들은 뇌질환 및 심순환계등에 작용되는 의약품 원료로 유용하게 사용될 전망이다.

지금까지 화합물(Ⅲ)과 (Ⅳ)를 제조하기 위해 몇가지의 방법들이 알려저 있으나 그 제조방법의 대부분은 수율이 매우 낮고 제조원가가 고가이거나 반응조건이 까다롭고 복잡하여 공업화 또는 적합하지 못한 실정이었다.

(참조 :¹Stallberg, S.S. Arkiz. Kemi,3, 517,1951,²Nelson, K.A. and Mash,

E.A. J. Org. Chem. 51, 2721, 1986.³H.Nohira J. Org. Chem. 52,

1630, 1987,⁴Tanaka, K. and Uscio, H. J. Chem. Soc. Chem.

Commun. 1, 101, 1991)

따라서, 본 발명자는 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 10여년에 걸쳐 연구하여 온 결과 화합물(Ⅰ),(Ⅱ)가 화합물(Ⅲ)과 (Ⅳ)를 대량생산할 수 있는 신규 합성중간체로써 유용함을 발견하고 화합물(Ⅰ), (Ⅱ) 및 그들의 제조방법을 강구하여 본건 발명을 완성하게 되었다.

그러므로, 본 발명의 목적은 고수율, 고순도 및 낮은 가격으로 제조한 하기화합물(Ⅴ)로부터 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 제조하는 방법 및 이들의 혼합물로부터 신규 합성중간체인 화합물(Ⅰ), (Ⅱ) 및 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

산촉매존재하에서, 디엘-무스콘(Ⅴ)과 메칠 또는 에칠 캐탈화제와의 케탈화반응으로 디메칠 디엘-무스콘 케탈(Ⅵ)을 제조한 다음, (Ⅵ)화합물을 1,4-디-0-알킬 또는 아릴-2,3-D-스레이톨(Ⅶ)과의 반응으로 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 제조하여 이 혼합물로부터 재결정법, 크로마토그래피법등의 방법을 이용하여 각각의 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)를 제조한다.

본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.

케탈화반응은 산촉매로써 몬트몰리노나이트 K-10(미국 Aldrich Co., Ltd.)과 메칠 또는 에칠 케탈화제인 CH(OR)₃(R=Me, Et)를 유기용매속에서 1시간동안 교반하여 준 후 미리 유기용매에 녹인 디엘-무스콘(Ⅴ)을 첨가하고 40분-90분동안 교반한 다음, 감압여과하여 얻은 몬트몰리노나이트 K-10의 잔사를 유기용매로 충분히 세척한 후 상기 유기용매와 합하고 감압유거하여 화합물(Ⅵ)을 제조한다.

이때, 촉매로써는 산촉매가 바람직하고, 건조된 HCl, P-TsOH, NH₄Cl, La(또는 Ce, Nd, Er, Yb)Cl₃, 산성 이온교환수지, 몬트몰리노나이트 K-10 중에서 선택사용할 수 있으며, 그 중에서 몬트몰리노나이트 K-10가 가장 바람직하다.

몬트몰리노나이트 K-10의 사용량은 화합물(Ⅴ)에 대하여 중량비로 1∼4배를 사용할 수 있으며, 그중에서 2∼3배를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

한편, 케탈화제로는 메칠 또는 에칠 케탈화제가 바람직하고, MeOH, MeOH/(MeO)₄Si, Me₂SO₄/MeOH, CH(OEt)₃, CH(OMe)₃중에서 선택사용되는데, 그중에서 CH(OEt)₃또는 CH(OMe)₃를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

CH(OMe)₃등 케탈화제의 사용량은 화합물(Ⅴ)에 대하여 몰비율로 2-10배를 사용하여 반응시킬수 있으며, 그중에서 4∼8배를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

또한, 유기용매로는 극성용매인 메탄올, 에탄올, 프로필알콜 중에서 선택사용되고, 무극성용매로는 노르말-헥산, 사염화탄소 중에서 선택사용되며, 그중에서 노르말-헥산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

반응온도는 환류 온도 또는 실온에서 행할 수 있으며, 특히 실온에서 실시하는 것이 가장 바람직하다.

화합물(Ⅵ)과 화합물(Ⅶ)의 반응은 산촉매하에서, 화합물(Ⅵ)을 무수벤젠에 용해시킨 다음 화합물(Ⅶ)을 가하고 가열하여 용해시킨 다음 1∼2시간동안 가열하거나, 또는 화합물(Ⅵ)을 유기용매에 용해시킨 다음 화합물(Ⅶ)을 가하여 실온에서 1∼2시간동안 교반하여 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 제조한다.

한편, 촉매를 사용하지 않는 경우에는 벤젠이나 극성 유기용매에 화합물(Ⅵ), (Ⅶ)을 용해시켜 환류시키거나 또는 실온에서 8∼24시간동안 교반한다.

산촉매로는 트리후루오로보란 이서레이트, 파라톨루엔설폰산, 파라톨루엔설폰산 피리딘염 중에서 선택사용할 수 있으며, 그중에서 트리후루오로보란 이서레이트 또는 파라톨루엔설폰산을 사용하는 것이 가장 바람직하고, 그 사용량은 화합물(Ⅴ)에 대하여 0.1∼0.005 몰비율로 사용할 수 있으며, 0.01∼0.03몰 비율로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

이때, 사용되는 유기용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 에탄올, 메탄올 등을 사용할 수 있으며, 이중에서 디클로로메탄 또는 에테르를 사용하는 것이 바람직하다.

R¹그룹이 토실기일 경우에는, 상기에서 제조한 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 극성용매인 메탄올, 메탄올-클로로포름, 헥산-클로로포름, 석유에테르-클로로포름등의 혼합액 혹은, 석유에테르, 헥산등의 무극성 유기용매를 사용하여 재결정 방법에 의하여 화합물(Ⅰ)와 (Ⅱ)를 각각 얻을 수 있으며, 이중에서 극성용매인 메탄올을 사용하는 경우가 가장 바람직하다.

또한, R¹그룹이 메칠, 메실, 토실 또는, 벤질기일 경우에는, 상기에서 제조한 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 아세토니트릴-물 혼합액, 클로로포름-헥산 혼합액, 헥산-에틸아세테이트 혼합액을 사용하여 크로마토그래피법(MPLC)을 행하여 화합물(Ⅰ)와 (Ⅱ)의 화합물을 각각 얻을 수 있으며, 이중에서 아세토니트릴-물 혼합액을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

이때, 칼럼의 규격은 41.4㎜*250㎜를 사용하였으며 유속(㎖/분)은 50, 검출기는 자외선 254nm를 사용하였으며, 충진제는 C₈, C₁₈을 사용할 수 있으며, 그중에서 C₁₈을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

다음의 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

실시예에 의하여 본 발명의 특허청구의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈 [(Ⅰ),R¹=Tosyl]과 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅱ),R¹=Tosyl]의 제조

질소로 충진된 100㎖ 1구 플라스크에 몬트몰리노나이트 K-10 25g과 CH(OMe)₃38㎖를 넣고 1시간동안 실온에서 교반한다. 미리 무수헥산 30㎖에 용해시킨 디엘-무스콘(Ⅴ) 10.0g을 반응기에 가하고 1.5시간동안 실온에서 교반한 다음 감압여과하고 얻은 몬트몰리노나이트 K-10 잔사를 무수헥산 300㎖로 세척하고, 상기 유기용매와 합하여 감압유거하여 얻은 디메칠 디엘-무스콘 케탈(Ⅵ)에 1.4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨(Ⅶ,R¹=Tosyl) 18.07g, 디클로로메탄 25㎖를 순차적으로 가하고 트리후루오로보란 이서레이트 0.25㎖를 가한 다음 실온에서 2시간동안 교반한다.

반응액을 디클로로메탄 200㎖로 희석시키고 물 100㎖, 포화 소금물로 순으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고, 감압유거하여 얻은 미황색 고체 27.12g을 헥산 60㎖로 충분히 세척하여 하기 구조식을 갖는 화합물[(Ⅰ),R¹=Tosyl]과 [(Ⅱ)Ⅰ),R¹=Tosyl]의 혼합물 25.24g을 얻었다.

이 혼합물을 메탄올을 사용하여 3회에 걸쳐 재결정하여 미황색고체인 화합물 [(Ⅰ),R¹=Tosyl]을 9.36g(37%) 얻었다.(순도 99%)

(Ⅰ) R¹=Tosy1

mp ; 84.0-85.0℃

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) ;

7.78(4H_tosyl, d, 8.8Hz), 7.35(4H_tosyl, d, 8.8Hz), 4.10(4H_2'2, m),

3.92(2H_1'1, m), 2.46(6H_tosyl, s), 1.60-1.06(27H_ring, hump),

0.82(3H₁₆, d, 7.0Hz)

¹³C-NMR(CDCl₃, ppm) ;

C_tosyl: 144.98, 144.96, 132.53, 132.50, 129.79, 127.83,

114.37(C₁), 74.72(C_1'), 74.40(C₁), 68.48(C_2'), 68.39(C₂)

43.84(C₂), 36.67(C₁₅), 36.10(C₄), 27.69(C₃), 20.67(C₁₆)

C_ring: 27.01, 26.95, 26.61, 26.46, 26.43, 26.18, 25.94, 25.91, 24.82,

21.98, 21.46

Mass (m/e) : 650.3(M⁺), 607.3, 531.1, 481.0, 467.1, 390.0, 369.2, 327.0,

154.8, 90.8, 68.8

IR (KRr, ㎝^-1) : 2926, 2856, 1353, 1176, 1099, 978, 939, 858, 815

= -15.67(c 1.0, CHCl₃, 100㎜)

상기 화합물 [(Ⅰ),R¹=Tosyl]을 제조하고 남은 모액으로부터 얻은 화합물을 메탄올을 사용하여 3회 재결정을 실시하여 미황색의 고체인 화합물[(Ⅱ),R¹=Tosyl] 7.76g(31%)을 얻었다. (순도 99%)

(ⅠⅠ),R¹=Tosy1

mp ; 91.5-92.5℃

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) ;

7.77(4H_tosyl, d, 8.8Hz), 7.36(4H_tosyl, d, 8.8Hz), 4.07(4H_2'2, m),

3.97(2H_1'1, m), 2.46(6H_tosyl, s), 1.65-1.14(27H_ring, hump),

0.82(3H₁₆, d, 7.0Hz)

¹³C-NMR(CDCl₃, ppm) ;

C_tosyl: 145.02, 144.99, 132.43, 132.41, 129.84, 129.82, 127.77

114.52(C₁), 75.00(C_1'), 74.45(C₁), 68.46(C_2'), 68.34(C₂)

44.22(C₂), 36.59(C₁₅), 35.97(C₄), 27.64(C₃), 20.86(C₁₆)

C_ring: 27.03, 26.96, 26.57, 26.43, 26.29, 26.09, 25.89, 24.86, 21.78,

21.46

Mass (m/e) : 650.3(M⁺), 607.3, 531.1, 481.0, 467.1, 390.0, 369.2, 327.0, 154.8, 90.8, 68.8

IR (KRr, ㎝^-1) : 2927, 2855, 1361, 1180, 1097, 971, 945, 854, 814

= -1.48(c 1.0, CHCl₃, 100㎜)

[실시예 2]

디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅰ),R¹=Tosyl]과 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅱ),R¹=Tosyl]의 제조

상기 실시예 1에서와 같이 디메칠 디엘-무스콘 케탈(Ⅵ)을 제조한 반응액에 화합물[(Ⅶ),R¹=Tosyl] 18.07g 과 벤젠 350㎖와 파라톨루엔설폰산 또는 파라톨루엔설폰산 피리딘염 1㎎을 가하고 가열하여 환류시킨다.

0.5∼1시간 후 반응액을 상온으로 냉각시키고 200㎖의 에테르 또는 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 이하 실시예 1과 같은 조작을 실시하여 백색의 고체인 상기 표제화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 25.24g 얻었다.

이하의 재결정 조작은 실시예 1과 같은 방법으로 실시한다.

[실시예 3]

디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅰ),R¹=Tosyl]과 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈 [(Ⅱ),R¹=Tosyl]의 제조

상기 실시예 1과 같이 디메칠 디엘-무스콘 케탈(Ⅵ)을 제조하고 여기에 1,4 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 [(Ⅶ),R¹=Tosyl] 18.07g과 벤젠 600㎖를 가한 다음 상온에서 1일간 교반하였다.

이 반응액을 200㎖의 에테르 또는 디클로로메탄으로 희석시키고 이하의 조작을 실시예1과 같은 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 25.26g 얻었다.

이하의 재결정 조작은 실시예 1과 같은 방법으로 실시한다.

[실시예 4]

디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈 [(Ⅰ),R¹=Tosyl]과 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-토실-2,3-D-스레이톨 케탈 [(Ⅱ)R¹=Tosyl]의 제조

250㎖ 3구 둥근 플라스크에 디엘-무스콘(Ⅴ) 2.0g, 화합물[(Ⅱ),R¹=Tosyl] 3.6g, 파라톨루엔설폰산 0.16g, 무수벤젠 100㎖를 가하여 용해시킨 다음 7일동안 생성되는 물을 제거하면서, 가열, 교반한 후 반응액을 상온으로 냉각하고 200㎖의 에테르로 희석시키고 포화 중탄산나트륨과 소금물 순으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압여과하여 얻은 유기용매를 감압유거하여 상기 표제화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 5.4g 얻었다.

이하의 재결정 조작은 실시예 1과 같은 방법으로 실시한다.

[실시예 5]

디-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-벤질-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅰ),R¹=Benzyl]과 엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온 1,4-디-0-벤질-2,3-D-스레이톨 케탈[(Ⅱ), R¹=Benzyl]의 제조

질소로 충진된 50㎖ 1구 플라스크에 몬트몰리노나이트 K-10 12.5g과 CH(OMe)3 18㎖를 가하고 1시간동안 실온에서 교반한다. 미리 무수헥산 15㎖에 용해시킨 디엘-무스콘(Ⅴ) 5.0g을 반응기에 가하고 1.5시간동안 실온에서 교반하여 준 다음, 감압여과하여 얻은 잔사인 몬트몰리노나이트 K-10을 무수헥산 150㎖로 세척하고, 상기 유기용매와 합한 다음 감압유거하여 얻은 디메칠 디엘-무스콘 케탈(Ⅵ)에 화합물[(Ⅶ), R¹=Benzyl] 4.9g과 디클로로메탄 13㎖, 트리후루오로보란 이서레이트 0.03㎖를 가한 후 실온에서 2시간동안 교반한다.

디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후 물 50㎖와 포화 소금물 순으로 세척하여 준 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 얻은 유기용매를 감압유거하여 미황색의 기름상 물질인 하기 구조식을 갖는 화합물[(Ⅰ), R¹=Benzyl]과 [(Ⅱ), R¹=Benzyl]의 혼합물 8.5g을 얻었다.

이 혼합물을 MPLC를 3회 실시하여 상기 표제화합물 (Ⅰ)와 (Ⅱ)화합물을 각각 4.08g(48%)을 얻었다.

이때, 41.4㎜*250㎜의 컬럼(C₁₈)을 사용하여 아세토니트릴-물 혼합액 85% 전개액으로, 유속은 50㎖/분으로, 검출기는 자외선 254nm를 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) ;

7.31(10H_ph, m), 4.57(4h_3',3, s), 3.98(2H_1,1', m), 3.60(4H_2,2', m),

1.78-1.10(27H_ring,hump), 0.95(3H, d, 7.04Hz)

¹³C-NMR(CDCl₃, ppm) ;

C_ph; 138.20, 138.15, 128.28, 127.55, 127.51,

113.39(C₁), 77.36(C_1'), 77.30(C₁), 73.45(C_3'), 73.37(C₃),

70.89(C_2'), 70.65(C₂), 44.36(C₂), 37.21(C₁₅), 36.45(C₄),

28.01(C₃), 21.18(C₁₆),

C_ring; 27.31, 27.17, 26.60, 26.64, 26.61, 26.40, 26.14, 26.11, 25.05, 22.28

IR (neat, ㎝^-1) : 3088, 3064, 3030, 2927, 2858, 1947, 1872, 1807, 1740, 1497,1455, 1029, 735, 698

= -3.53(c 1.0, 헥산, 100㎜)

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) ;

7.31(10H_ph, m), 4.58(2H_3', s), 4.57(2H₃, s), 4.0(2H_1,1', m),

3.59(4H_2,2', m), 1.81-1.09(27H_ring,hump), 0.93(3H, d, 7.04Hz)

¹³C-NMR(CDCl₃, ppm) ;

C_ph; 139.16, 128.30, 127.52,

113.51(C₁), 77.88(C_1'), 77.31(C₁), 73.41(C_3',3), 71.06(C_2'),

70.80(C_2'), 44.80(C₂), 37.06(C₁₅), 27.96(C₄), 27.35(C₃),

21.36(C₁₆)

C_ring; 27.20, 26.80, 26.66, 26.62, 26.53, 26.31, 26.10, 25.12, 22.12

IR (neat, ㎝^-1) : 3088, 3064, 3031, 2927, 2857, 1947, 1872, 1806, 1736

1497, 1455, 1029, 735, 698

= -7.55(c 1.0, 헥산, 100㎜)

Claims

하기 구조식을 갖는 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)
출발물질인 화합물(Ⅴ)를 실온 또는 환류온도에서 산촉매존재하 극성 또는 무극성용매와 메칠 또는 에칠 케탈화제를 사용하여 화합물(Ⅵ)을 제조하고, 화합물(Ⅵ)을 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 혼합물을 제조한 다음, 극성유기용매로 재결정화 또는 크로마토그래피를 행하여 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)를 분리, 제조함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 산촉매로는 건조된 HCl, p-TsOH, NH₄Cl, La(또는, Ce, Nd, Er, Yb)Cl₃, 산성이온교환수지, 몬트몰리노나이트 K-10중에서 선택사용 사용함을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 촉매의 사용량은 화합물(Ⅴ)의 화합물에 대하여 중량비로 1-4배 량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 메칠 또는 에칠 케탈화제로는 MeOH, MeOH/(MeO)₄Si, Me₂SO₄/MeOH, CH(OEt)₃, CH(OMe)₃중에서 선택사용함을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 케탈화제의 사용량은 화합물(Ⅴ)의 화합물에 대하여 몰비율로 2∼10배몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 극성용매로는 메탄올, 에탄올, 프로필알콜 중에서 선택사용되며, 무극성용매로는 노르말-헥산, 사염화탄소 중에서 선택사용함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 화합물(Ⅵ)과 화합물(Ⅶ)의 반응은 산촉매하에서, 화합물(Ⅵ)을 무수벤젠에 용해시킨 다음 화합물(Ⅶ)을 가하고 가열, 용해시킨 다음 1-2시간 가열하거나, 또는 화합물(Ⅵ)을 유기용매에 용해시킨 다음 화합물(Ⅶ)을 가하여 실온에서 1-2시간 교반하여 완료됨을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 화합물(Ⅵ)과 화합물(Ⅶ)의 반응은 촉매없이, 벤젠이나 극성유기용매에 화합물(Ⅵ)과 (Ⅶ)을 용해시켜 실온 또는 가열교반하여 완료됨을 특징으로하는 방법.
제8항에 있어서, 산촉매로는 트리후루오로보란 이서레이트, 파라톨루엔설폰산, 파라톨루엔설폰산 피리딘염 중에서 선택사용함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)를 분리시 극성유기용매는 메탄올 또는 아세토니트릴-물 혼합액을 사용함을 특징으로 하는 방법.