JPH0378394B2 - - Google Patents

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JPH0378394B2
JPH0378394B2 JP57192597A JP19259782A JPH0378394B2 JP H0378394 B2 JPH0378394 B2 JP H0378394B2 JP 57192597 A JP57192597 A JP 57192597A JP 19259782 A JP19259782 A JP 19259782A JP H0378394 B2 JPH0378394 B2 JP H0378394B2
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Suzantai Kusaba
Suzabo Rayosu
Karausu Jorugii
Kureidoru Yanosu
Bisukii Jorugii
Nemesu Andorasu
Tsuibura Rasuzuro
Fuarukasu Maria
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RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
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RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 すなわち、本発明は 次の一般式： （式中、R1はC1〜6アルキル基である） で表わされるエブルナモニン誘導体並びにそれら
の光学および幾何異性体の新規な製造方法であつ
て、この方法は 次の一般式： （式中、R1は式で定義された意味であり、
R2はR1と同じであるか又は異つておりC1〜6アル
キル基であるか、又は水素原子である） で表わされるヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−
インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体又はそ
れらの酸付加塩を、有機プロトン性溶又は混合溶
剤中、60゜〜200℃の温度で、所望により水もしく
は水性鉱酸の添加のもと、無機塩基と反応させる
ことを特徴とする。
本発明の方法は、又、一般式（式中R1は先
に定義した同じ意味を有し、R2はR1と同じであ
るか又は異つておりC1〜6アルキル基を表わす）で
表わされるヒドロキシイミノオクタヒドロ−イン
ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体又はそれら
の酸付加塩を、０℃〜40℃の温度で塩基性加水分
解に委ね、次いでこの様にして得られた一般式
（式中R1は先に伸べた意味を有し、R2は水素を表
わす）で表わされるヒドロキシイミノ−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体
を有機プロトン性溶媒もしくは混合溶媒中、60℃
〜200℃の温度で、所望により水もしくは水性鉱
酸の添加のもと、無機塩基と反応させる事によつ
ても行なうことが出来る。
一般式（式中R1は先に述べた意味であり、
R2は水素を表わす）で表わされる化合物、それ
らの塩、及びそれらの光学及び幾何異性体は生物
学的に活性な新規化合物である。本発明の範囲
は、これらの化合物及びそれらの製造方法を包含
するものである。
先の一般式において、R1及びR2はC1〜6を有す
る直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル等。）を表わす。
右旋性エブルナモニン−植物ハンテリアエブル
ネア（Hunteria eburnea）アルカロイドである
−及び左旋性エブルナモニン並びにそれらから得
られる誘導体（たとえば右旋性エブルナモニン；
又リンカノールと呼ばれる）は著しい降圧効果作
用及び大脳血管拡張作用を有する医薬的に貴重な
物質である〔Chimica Therapeutica６，221頁
（1971）年〕；ハンガリー特許157687；M.F.バト
レツト及びW.I.テイラー：J.Am.Chem.Soc.82巻
5941頁（1960年）〕．最近の薬理学的試験結果によ
れば、エブルナモニンはビンカミンよりも脳に対
する酸素の量に関し好ましい作用を示す事が判明
している（P.ラクロキシイ−，M.J.クニチイ−，
Ph.リネ−，J.B.レポオレ−；Arzn.Forsch.29巻
(8)．1094頁（1979年）〕。
エブルナモニンの全合成に対しいくつかの方法
が知られている。
M.F.バートレツト及びW.Iテイラーの文献〔J.
Am.Chem.Soc.82巻，5941頁（1960年）〕によれ
ばラセミエブルナモニンは、２−ヒドロキシ−３
−エチル−3′−（β−カルボキシ−エチル）−フラ
ン−５−オン（この化合物はＰ−エチルフエノー
ルから複雑な方法によつて製造できる）とトリプ
タミンとを反応させ、得られた化合物を水素化ア
ルミニウムリチウムで還元し、次いでこの様にし
て得られたエブルナミンを三酸化クロムで酸化し
ラセミエブルナモニンとすることによる、８工程
において合成される。
E.ウエンケルト及びB.ヴイツクベルクの方法
〔J.Am.Chem.Soc.87巻、1580ページ（1965年）〕
の方法によれば、１−エチル−１，２，３，４，
６，７−ヘキサヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジニウムパークロレートを、ヨ−ド酢酸エ
ステルにより付加反応に委ね、得られた生成物を
還元しさらに得られた生成物をアルカリ処理して
ラセミエブルナミニンに変換する。
フランス特許出願番号71−00204〔J.マーテル、
G.コステローセ：C.A.77.152，432V〕によれば、
ラセミエブルナモニンが次の様にして得られる：
トリプタミンをエチルブロモバレラートと反応さ
せ、得られた生成物を三塩化燐で処理することに
より閉環に委ね；１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−12H−インドロ〔２，３−ａ〕キノリ
ジンをジベンゾイルベルオキシドで酸化ししかる
のち水素化ナトリウム及びトリエチルホスホノア
セテートを用いて処理し１，２，３，４，６，
７，12，12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３
−ａ〕キノリジデーン−１−アセテートを得、こ
れをグリニアル試薬によりエブルナミニンに変換
する。
上記に三手順の共通の特徴は以下の点にある：
即ちそれらはラセミエブルナモニンのみの製造に
対し適当であり、分割が行なわれ得る工程が存在
せずそしてすべての立体異性体が常に共に存在す
る、と言うことである。バートレツト−テーラー
及びヴエンケルと−ビツクベルクの別の欠点は、
以下の事実にある：即ちラセミエブルナモニンが
複雑な方法で得られそして立体異性の副成生物が
得られ、これは一方では収率を減少させそして他
方では所望の中間物及び目的物の分離及び生成を
困難にしている、と言うことである。上記の理由
の為に、該方法は工業的スケールの製造に対し不
適当である。マーテル−コステローセの方法の他
の欠点は以下の点にある：即ち多工程の複雑な合
成が、非常な困難の基でのみ工業的スケールの製
造で行うことが出来る２つの工程−即ち水素化ナ
トリウムによる処理及びグリニアル反応、を含ん
でなる、と言うことである。
トロジヤネツク等によれば〔Coll.Czech.
Chem.Sco.29巻．433頁（1964年）〕ビンカミンが
まず加水分解され、、ついで得られたビンカミン
酸を三酸化クロムでエブルナモニンに酸化し、収
率10.8％を得る。同じ文献に於いて、水素化アル
ミニウムリチウムによるビンカミンの還元的***
も又記載せれており；エブルナモニンの収率は
10.2％に達している。上記２つの方法の最大の欠
点は、非常な低収率にある。
ハンガリー特許151295によれば、左旋性エブル
ナモニンが得られている。右旋性ビンカミンの14
−カルボメトキシ基をヒドラジンと反応させ、得
られたヒドラゾンを亜硝酸を用いて処理し対応す
る酸に変換しついで得られた酸をクルチウス分解
に委だねエブルナモニンを得る。この方法の欠点
は以下の点にある：エブルナモニンを多くの工程
で得、そしてその合成は不安定な酸アジドの形成
を含んで成り、より後の工程は爆発の高い危険性
を伴いそして高い熟練度を要求する、と言うこと
にある。
ハンガリー特許166475によれば、光学活性の左
旋性もしくは右旋性又はラセミビンカミン酸が炭
酸銀及び／又は二酸化マンガンに依り高温で酸化
され、それぞれ光学的に活性な左旋性もしくは右
旋性又はラセミエブルナモニンを与える。
上記の酸方法の共通の欠点は、以下の点にあ
る：即ちそれらのすべてはそれ自身貴重な薬理作
用を有する複雑な五環式化合物の製法−即ちビン
カミンの合成−を含み更に該化合物は引き続き分
解され、その結果必要な化学工程の数は非常に高
い物となる。
ハンガリー特許166766によればハンガリー特許
163143に記載されたシス−１−エチル−１−
（2′−ヒドロキシ−2′−カルボキシ−エチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12b−オクタヒド
ロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジンから、エ
ブルナミン及びエブルナモニンの混合物が、更に
シス−１−エチル−１−（2′−ヒドロキシ−2′−
アルコキシカルボニル−エチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12b−オクタヒドロ−インドロ
〔２，３−ａ〕キノリジンかりエブルナモニンが
酸化に依り得られる。その酸化反応に於いて、ま
ず五環式ビンカミン酸が得られ、しかしこの化合
物は単離される事なく酸化分解に委ねられエブル
ナモニンを与える。酸化は炭酸銀及び／又は二酸
化マンガンを用いて高温で行なわれる。
ドイツ公開公法3753730（BASF）によれば、ト
リプタミン及びホルミル−エチル−シクロポロパ
ンジカルボン酸ジエステルから複雑な多工程合成
に依り、エブルナモニンが得られている。この方
法は全く特定の反応剤を使用する事を必要として
おり、従つて工業的規模の製造に対し不適当であ
る。
フランス特許出願77−22747に於いて、左旋性
エブルナモニンが開示されている。右旋性14−オ
キソ−15−ヒドロキシイミノ−3α，17α，−Ｅ−
ホモエブルナンがまず水酸化ナトリウム及びエト
キシ−エタノールと共に高温で、最適には加圧下
で、長時間まず反応させ、次いで目的化合物を直
接又は酸性化後得る。この方法はいくつかの欠点
をともなつている；おもな欠点は非常に反応時間
が長いことであり、さらに複雑な五環式出発化合
物をあらかじめ合成しなければならずそしてこれ
が後に分解されることである。
本発明の目的は、以下のごときエブルナモニン
誘導体の製造方法を提供することにある：すなわ
ちその方法は経済的かつ単純に工業的規模で行な
うことが出来、又簡単でかつ経済的な工業的規模
の方法により入手出来る出発物質を用いる事を必
要としさらにその方法は純粋な形態でかつ良好な
収率で所期の立体異性もしくは幾何異性の選択的
形成をそれぞれ生ぜしめる。
一般式で表わされる出発化合物は、上記の要
求に特に合致していることが見い出された。ハン
ガリー特許出願1753／81によれば、一般式で表
わされる出発物質はそれぞれ所望の立体異性もし
くは幾何異性の形で単純な方法により直接高収率
で得ることが出来る。
本発明方法によれば一般式で表わされるラセ
ミ及び光学活性化合物の双方が製造でき、ここに
おいて３位の水素原子及び16位の置換基R1は
（α，α），（β，β），（α，β）又は（β，α）
配置をとることが出来る。一般式で表わされる
化合物の立体異性もしくは幾何異性及び光学活性
は、一般式で表わされる出発物質のそれらによ
つて決定されかつそれらと同一である。従つても
しも一般式で表わされるラセミ化合物を用いる
ならば、一般式で表わされるラセミ化合物が得
られる。一般式で表わされる光学的に活性な出
発物質からは一般式で表わされる光学活性化合
物が得られる。もしも一般式で表わされる出発
化学物において３位の水素原子及び16位の置換基
R1が、それぞれ（α，α），（β，β），（α，β）
又は（β，α）配置であるならば、対応する原子
及び基は得られた最終生成物においても同じ配置
をとる。
本発明方法によれば、有機プロトン性溶剤とし
て一過もしくは多価アルコール、高沸点を有する
グリコールもしくはグリコールエーテル（たとえ
ばエチレングリコール、ジエチレングリコール、
ジエチレングリコールモノアルキルエーテル）又
はそれらの混合物（たとえばエチレングリコール
及びジエチレングリコールの混合物）が使用出来
る。無機塩基としてアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）が好
ましく適用出来る。水性鉱酸として適当な鉱酸
（たとえば塩酸、硫酸、リン酸等）の水溶液が使
用出来る。
反応時間は、使用温度に依存し35分ないし３時
間の間である。
出発物質として、一般式（R2はC1〜6アルキ
ルであり、R1は先にのべた意味を有する）で表
わされるエステル及び一般式（R1は上記の意
味であり、R2は水素である）で表わされる遊離
酸の双方が使用出来る。一般式で表わされる化
合物の酸付加塩は同様に出発物質として役立ちう
る。酸付加塩として、有機もしくは無機酸で形成
されたその様な塩は適応出来る（好ましくは塩酸
塩）。
本発明に一態様によれば、一般式で表わされ
るエステルが出発物質として用いられ、これはま
ずアルカリ媒体中で加水分解され次いでこの様に
して得られた式の酸が本発明方法に委ねられ
る。アルカリ加水分解はC1〜6のアルカノールもし
くはグリコール中又は水中で行なわれる。無機塩
基として好ましくはアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）
が使用できる。一般式（式中R1は先に定義し
た意味でありそしてR2は水素である）で表わさ
れる酸は、所望により中性化した後単離できる。
混合物は有機もしくは無機酸（たとえばクエン
酸、酢酸など）により中性にすることができる。
本発明方法の有利な点は次に要約される： −入手する事が困難でかつ不確定である様な植物
起源の物質を用いる事がなく、又出発物質は容
易に入手できる物質から合成方法により高収率
をもつて容易にかつただちに得られること： −出発物質がさらに転移のために適当な所望の立
体異性体もしくは幾化異性体の形態で入手でき
ること： −反応条件がより好ましくかつより温和であり：
すなわち反応時間がより短かく、反応温度がよ
り低く、大気圧下簡単な操作を含む反応工程で
ある事： −プロセスが工業的スケールで容易に実施でき経
済的でありかつ高収率を与えること： −所望の成生物が純粋な形態で、異性体を含有せ
ず得られること。
出発物質が、それぞれ対応する立体異性体又は
幾何異性体の形で純粋な状態で得られる事は非常
に好都合である。このことは目的生成物の純度及
び異性体が存在しないことを確保している。別の
利点は次の事実にある：すなわち付随的な合成方
法により所望の化合物に引き続き分解されるべき
出発物質を製造する必要がなく、この出発物質は
所望の最終生成物よりもより複雑でありそしてそ
れ自身価値ある薬理作用を有するものである。本
発明方法で使用される出発物質は、所望の最終生
成物よりもより簡単な構造を有している。
本発明の方法に従つて得られるラセミ化合物
は、それ自身公知の分割方法、たとえばＤ−酒石
酸Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−カンフエレ
（camphere）−スルホン酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルエ
ン酒石酸とのたとえばジアステレオマー塩を形成
する事により光学活性対象体に分離できる。
本発明をさらに次の例により非制限的に説明す
る。
例 １ ラセミ シス−エブルナモニン 18.47ｇ（0.05モル）の（±）−シス−１−エチ
ル−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン、100mlのエチレングリコール、5.0mlの
水及び６ｇ（0.1モル）の固体水酸化ナトリウム
の混合物を、155ないし160℃で３時間攪拌する。
反応混合物に、水200mlを40℃で添加し、次いで
沈澱した粗製表題化合物を０℃で濾別する。この
様にして得られた粗製生成物（14ｇ）を、50mlの
ジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を活性炭
で処理し、濾過し次いで濾液を大気圧で蒸発させ
る。残留物に40mlのメタノールを添加し、混合物
を０℃で濾過し、次いで生成物を全量が10mlの冷
メタノールを用いて部分的にフイルター上で洗浄
する。この様にして13.2ｇの表題化合物をうる。
収率90％、融点：199−200℃。
例 ２ ラセミ シス−エブルナモニン 21ｇ（0.05モル）の（±）−シス−１−エチル
−（2′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン−塩酸塩を、100mlのエチレングリコー
ル、5.0mlの水及び８ｇ（0.2モル）の固体水酸化
ナトリウムの混合物100mlに溶解し、次いで例１
でのべたごとく手順を行なう。かくして13.25ｇ
の表題化合物を得る。収率90.2％、融点：199−
200℃。
例 ３ （＋）−シス−エブルナモニン 20.3ｇ（0.05モル）の（＋）−1β−エチル−1α
−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン−塩酸塩、100mlのジエチレングリコー
ル5.0mlの水及び８ｇ（0.2モル）の水酸化ナトリ
ウムの混合物を、反応させ次いで例１でのべた様
に手順を行なう。かくして13ｇの表題化合物を得
る。収率88.5％、融点：175℃，〔α〕20 D＝＋94゜（Ｃ
＝１、クロロホルム）。
例 ４ （−）−ジス−エブルナモニン 19.2ｇ（0.05モル）の（−）−1α−エチル−1β
−（2′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン、100mlのエチレングリコール、5.0ml
の水及び8.1ｇ（0.15モル）の固体水酸化カリウ
ムの混合物を、反応させ次いで例１に記載したご
とく手順を行なう。かくして13.0ｇの表題化合物
を得る。収率：90％、融点：174〜175℃，〔α〕20 D
−93゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 ５ ラセミ トランス−エブルナモニン 21ｇ（0.05モル）の（±）−トランス−１−エ
チル−１−（2′−エトキシカルボニル−2′−ヒド
ロキシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，
７，12，12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３
−ａ〕キノリジン−塩酸塩を、エチレングリコー
ル100ml、と水5.0ml及び固体水酸化ナトリウム
8.0ｇ（0.2モル）の混合物中に溶解し、次いで反
応を例１で記載したと同様の方法で行なう。かく
して12.48ｇの表題化合物を得る。収率：85％。
融点：135−135.5℃。
例 ６ （＋）−トランス−エブルナモニン 18.4ｇ（0.05モル）の（＋）−1α−エチル−1β
−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bβ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン、100mlのジエチレングリコールモノ
メチルエーテル、５mlの水及び6.0ｇ（0.15モル）
の固体水酸化ナトリウムの混合物を反応させ次い
で例１で記載したと同様に手順を行なう。かくし
て12.35ｇの表題化合物を得る。収率：84％。
融点：145−146℃。
〔α〕20 D＝＋167.4゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 ７ （−）−トランス−エブルナモニン 20.3ｇ（0.05モル）の（−）−1β−エチル−1α
−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン−塩酸塩、100mlのエチレングリコー
ル、5.0mlの水及び6.0ｇ（0.2モル）の固体水酸化
ナトリウムの混合物を反応させ次いで例１で記載
したと同様に手順を行なう。かくして12.7ｇの表
題化合物を収率：86.5％で得る。融点：145〜146
℃。
〔α〕20 D＝−168.1゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 ８ ラセミ シス−エブルナモニン 3.69ｇ（0.01モル）の（±）−１−エチル−１
−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン、10mlのエチレングリコール及び0.8ｇ
（0.02モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、
135℃で30分間攪拌する。しかる後混合物に15.0
mlの水を添加し、次いでPHを、濃塩酸約3.2mlを
添加して約１−1.5の値に調整する。得られた溶
液を60℃で30分間攪拌し、しかる後10mlのジクロ
ロメタン及び50mlの水を添加する。攪拌しながら
濃水酸化アンモニウム水溶液1.7mlを添加し、混
合物をPH９のアルカリ性にする。相を分離し、
各々のジクロロメタン10mlを用いて水相を二回抽
出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し次いで溶剤を常圧蒸留により濾液か
ら除去する。残留物に5.5mlのメタノールを添加
する。冷却後沈澱した結晶を濾別し、冷メタノー
ルの各1.5mlで二回洗浄し次いで乾燥する。かく
して2.72ｇの表題化合物を得る。収率92％；融
点：199−200℃。
〔α〕20 D＝±0゜（Ｃ＝１、クロロホルム） 例 ９ ラセミ シス−エブルナモニン 出発物質として、3.85ｇの（±）−１−エチル
−１−（2′−エトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−
ａ〕−キノリジンを用いる他は、例８に記載した
と同様な手順を行なう。2.7ｇの表題化合物を収
率91.8％で得る。融点：199−200℃ 〔α〕20 D＝±0゜（Ｃ＝１、クロロホルム） 例 10 ラセミ シス−エブルナモニン 出発物質として4.07ｇの（±）−１−エチル−
１−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン−塩酸塩を用いさらに0.8ｇの固体水酸
化ナトリウムの変わりに1.2ｇ（0.03モル）の固
体水酸化ナトリウムを用いる他は例８に記載した
と同様の手順を行なう。かくして2.71ｇの表題化
合物を得る。収率：91.9％、融点：198−200℃。
〔α〕20 D＝±0゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 11 （−）−シス−エブルナモニン 3.6ｇ（0.01モル）の（−）−１−α−エチル−
1β−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン、10mlのエチレングリコール及び0.8
ｇ（0.02モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物
を、160℃で５分間攪拌し、次いで15.0mlの水を
添加し次いで濃塩酸3.2mlを添加してPHを１〜1.5
の値に調整する。得られた溶液を60℃で30分間攪
拌し、しかる後10mlのジクロロメタン及び50mlの
水を添加する。攪拌しながら濃水酸化アンモニウ
ム溶液1.7mlを添加して混合物をアルカリ性（PH
＝９）にする。相を分離し、次いで水相をジクロ
ロメタン各10mlを用いて二回抽出する。合した有
機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶
剤を濾液から留去し、次いで残留物に5.5mlのメ
タノールを添加する。溶液を10℃未満の温度に冷
去し、沈澱した生成物を濾別し、メタノール1.5
mlで二回洗浄しそして乾燥させる。かくして2.72
ｇの表題化合物を得る。収率92％、融点：174−
175℃。
〔α〕20 D＝−93.1゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 12 （＋）−シス−エブルナモニン 出発物質として、3.69ｇの（±）−1β−エチル
−1α−（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，
12，12bβ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−
ａ〕キノリジンを用いる他は、例１に従つて手順
を行なう。2.72ｇの表題化合物を収率92％で得
る。融点：175℃： 〔α〕20 D＝94゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。
例 13 ラセミ １−エチル−１−（2′−ヒドロキシカ
ルボニル−2′−ヒドロキシイミノ−エチル）−
１，２，３，４，６，７，12，12b−オクタヒ
ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン 9.25ｇ（0.025モル）の（±）−エチル−１−
（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン、8.0ｇ（0.2モル）の固体水酸化ナトリ
ウム、100mlのエタノール及び5.0mlの水の混合物
を、水500mlに溶解したクエン酸16ｇの溶液を添
加することによりPH値を6.3に酸性化する。得ら
れた溶液をジクロロメタン各50mlで６回抽出する
合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出
し、相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次いで濾液を蒸発させる。残留
物にエーテル50mlを添加し、混合物を加熱煮沸
し、次いで冷却し、沈澱した生成物を濾過しそし
て乾燥させる。かくして7.2ｇの表題化合物を収
率81％で得る。融点：124℃（分解）。
IR（KBr）：ν＝3400（NH，OH）；1635（COOH）
cm-1。
NMR（DMSO−d0）：δ＝9.9s（COOH）；3.5s（三
位のCH）； 1s（CH3）；6.95−7.35m，４（芳香族Ｈ）。
例 ４ ラセミ シス−エブルナモニン 3.55ｇ（0.01モル）の（±）−１−エチル−１
−（2′−ヒドロキシカルボニル−2′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，12，
12b−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン、15mlのエチレングリコール及び1.2ｇ
（0.03モル）の固体塩化ナトリウムの混合物を、
135℃で30分間攪拌し、しかる後20mlの水を添加
し、濃塩酸約3.5mlを添加してPHを１〜1.5に調整
し、しかる後濃水酸化アンモニウム水溶液を添加
することにより該溶液をアルカリ性（PH９）にす
る。ジクロロメタン各25mlを用いて三回混合物を
抽出する。合したジクロロメタン相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶剤を常圧
蒸留により除去し次いで残留物にメタノール５ml
を添加する。混合物を冷却し、次いで沈澱した生
成物を濾別し、メタノールで洗浄しそして乾燥さ
せる。かくして2.65ｇの表題化合物を得る。収率
90％、融点：198−200℃。
〔α〕20 D＝±0゜（Ｃ＝１、クロロホルム）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： （式中、R1はC1〜6アルキル基である） で表わされるエブルナモニン誘導体並びにそれら
    の光学および幾何異性体の製造方法であつて、 次の一般式： （式中、R1は式で定義された意味であり、
    R2はR1と同じであるか又は異つておりC1〜6アル
    キル基であるか、又は水素原子である） で表わされるヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−
    インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体又はそ
    れらの酸付加塩を、有機プロトン性溶又は混合溶
    剤中、60℃〜200℃の温度で、所望により水もし
    くは水性鉱酸の添加のもと、無機塩基と反応させ
    ることを特徴とする、前記方法。 ２ 前記一般式（式中R1は特許請求の範囲第
    １項で定義された意味を有し、R2はR1と同一又
    は異つたC1〜6アルキル基を表わす）で表わされる
    ヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ
    〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体又はそれらの酸
    付加塩を、０℃〜40℃の温度で塩基性加水分解に
    ゆだね、次いでこの様にして得られた一般式
    （式中R1は特許請求の範囲第１項で記載された意
    味であり、R2は水素を表わす）で表わされるヒ
    ドロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ〔２，
    ３−ａ〕キノリジン誘導体を有機プロトン性溶媒
    又は混合溶媒中、60℃〜200℃の温度で、所望に
    より水もしくは水性鉱酸の添加のもとで、無機塩
    基と共に反応させることを含んでなる、特許請求
    の範囲第１項記載の方法。 ３ 有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する
    一価もしくは多価アルコール又はそれらのエーテ
    ル、又はそれらの溶剤の混合物を用いることを含
    んでなる、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
    の方法。 ４ 塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いるこ
    とを含んでなる、特許請求の範囲第１項〜第３項
    のいずれかに記載の方法。 ５ 次の一般式： （式中R1はC1〜6アルキル基であり、R2は水素
    を表わす） で表わされる新規なヒドロキシイミノ−オクタヒ
    ドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体
    並びにそれらの塩及びそれらの光学的及び幾何異
    性体の製造方法であつて、一般式（式中R1及
    びR2は同一であるか又は異つており、C1〜6アル
    キル基を表す）で表わされるヒドロキシイミノ−
    オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕−キノリ
    ジン誘導体を０℃ないし40℃の温度で塩基性加水
    分解に委ねることを含んでなる、前記方法。 ６ 有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する
    一価もしくは多価アルコール又はそれらのエーテ
    ル、又はそれらの溶剤の混合物を用いる事を含ん
    でなる、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いるこ
    とを含んでなる、特許請求の範囲第５項又は第６
    項記載の方法。
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