DE2944036C2 - Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern - Google Patents

Description

15

20

25

(IVb)

CH₃

worin R eine Alkylgruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Dehydratisierung von Vincam- 30 insäureestern der allgemeinen Formel IHa und/oder
IUb

(HIa) 35

40 worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen, mit Wasser kein azeotropes Gemisch bildenden, bei der Temperatur der Dehydratisierung einen niedrigen Dampfdruck aufweisenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens ■^53βγτ⁼¹·ο~² vornimmt und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n.an als Lösungsmittel — gegebenenfalls chloriertes — Benzol oder — gegebenenfalls chlorierte — Benzolhomologe verwendet

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure eine aromatische Sulfonsäure oder Carbonsäure verwendet.

Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel la und/oder Ib

45

(HIb)

ROOC

50

und/oder Epivincaminsäureestern der allgemeinen
Formeln IVa und/oder IVb

55

(IVa)

60

ROOC

worin R eine Alkyigruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen steht.

Die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apovincaminsäureäthylester, verfügen über sehr wertvolle pharmakologische Wirkungen, z. B. senken sie den Blutdruck und erweitern die Blutgefäße des Gehirns.

Es ist bekannt, daß der Apovincaminsäuremethylester

am einfachsten aus dem Vincaminsäuremethylester durch Dehydratisierung hergestellt wird. Diese Dehydratisierung wurde bisher nach folgenden Methoden vorgenommen:

a) durch Wärmeeinwirkung bei 220⁰C [Tetrahedron Letters 1961, 702—706; Collection Czech. Chem. Commun. 29,433 -446 (1964)];

b) durch Kochen in Essigsäureanhydrid [Tetrahedron Letters 1961, 702-706; 1962, 1147-1154; Collection Czech. Chem. Commun. 29. 433—446 (1964), ungarische Patentschrift Nr. 1 51 295];

c) durch Kochen in Ameisensäure [Tetrahedron Letters 1962,1147—1154; ungarische Patentschrift Nr. 1 51 295, französische Patentschrift Nr. 21 91 894];

d) durch Umsetzen mit Schwefelsäure in Dichlormethan [ungarische Patentschrift Nr. 1 60 367];

e) durch Kochen mit Phosphoroxychlorid beziehungsweise durch Umsetzen mit Phosphorpentoxyd oder Phosphorhalogeniden [ungarische Patentschrift Nr. * 51 295];

f) durch Kochen in salzsaurem Alkohol [Chem. Zvesti 17,41—53(1963);

g) durch Kochen in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart einer Lewis-Säure (DE-OS 28 33 967).

Die unter f) erwähnte Methode wurde auch angewandt, wenn als Ausgangsstoff statt Vincaminsäuremethylester Vincaminsäure verwendet wurde. In diesem Falle geht beim Kochen in salzsaurem Alkohol nicht nur die Dehydratisierung vor sich, sondern es wird gleichzeitig der dem verwendetem Alkohol entsprechende Ester gebildet (ungarische Patentschrift 1 63 434). Statt Salzsäure können auch andere starke Säuren, wie Schwefelsäure oder Alkylsulfonsäuren. verwendet werden.

Im folgenden wird auf die Nachteile der genannten Verfahren näher eingegangen. Mit allen den Verfahren wurde nur der Apovincaminmethylester (dessen Herstellung nicht den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildet) hergestellt. Lediglich mit dem Verfahren c) gelang es, auch den Äthylester herzustellen. Bei den Verfahren a), b) und c) wird die Dehydratisierung unter energischen Reaktionsbedingungen vorgenommen; z. B. wird das Ausgangsmaterial lange Zeit bei hoher Temperatur gehalten. Dadurch kann es leicht zu einer Schädigung oder Zersetzung des Materials kommen; das Gemisch verfärbt sich, Harzbildung und unerwünschte Nebenreaktionen treten ein. Bei dem Verfahren a), bei dem die Temperatur 220⁰C beträgt, wird eine Ausbeute von lediglich 61% erhalten. Bei der Methode b) wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 140⁰C gekocht, die Ausbeute beträgt 75%. Bei dem Verfahren c) ist eine 97%ige Ausbeute nur dadurch erreichbar, daß das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang in Ameisensäure gekocht wird. Bei einer Kochzeit von nur einer Stunde beträgt die Ausbeute lediglich 64%. Nachteilig ist bei diesem Verfahren ferner, daß die Ameisensäure eine stark beizende, giftige und blasenziehende Substanz ist, deren Dämpfe die Schleimhäute schädigen und mit der Luft ein explosives Gemisch bilden. Die Anwendung im industriellen Maßstabe ist aus diesen Günden außerordentlich unangenehm.

Mit dem Verfahren e) wird eine sehr niedrige Ausbeute von insgesamt 42% erhalten.

Die Verfahren d), f) und g) sind etwas günstiger, sie haben jedoch mit den übrigen Verfahren den Nachteil gemeinsam, daß die Dehydratisierung nicht vollständig verläuft und das Endprodukt durch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial verunreinigt ist. Wie eigene Erfahrungen zeigten, tritt diese Verunreinigung bei der Untersuchung des Schmelzpunktes der Endprodukte jedoch nicht in Erscheinung; so kann z. B. aus dem Schmelzpunkt des (+)-Apovincamins nicht auf dessen (+)-Vincamingehalt geschlossen werden. Diese Erscheinung wird durch folgende Meßergebnisse gestützt:

Zusammensetzung der Substanz Schmelzpunkt

100%(+)-Apovincamin 161 —162° C

95% (+)-Apovincamin + 159—161°C
5% (+> Vincamin

90% (+)-Apovincamin + 158 — 159° C
10%(+)-Vincamin

85% (+y Apovincamin + 158 -160° C
15% (+)-Vincamin

in den die Verfahren c). d) und f) beschreibenden Literaturstellen ist als einziger Kennwert der erhaltenen Substanz der Schmelzpunkt angegeben, der — wie die obige Tabelle zeigt — allein zur Kennzeichnung der Qualität des erhaltenen Stoffes nicht geeignet ist Der Schmelzpunkt des gemäß Tetrahedron Letters 1962, 1147—54 (Verfahren c/) hergestellten (+)-Apovincamins beträgt z. B. 162-164° C, das spezifische Drehvermögen ist jedoch niedrig: [λ]?: +121° (c= 1, in Chloroform). Demgegenüber liegt das spezifische Drehvermögen des reinen (-t-)-Apovincamins bei [λ]?: +145" (c= 1, in Chloroform) [HeIv. Chim. Acta 1975, 58/4. 1131-11451

In eigenen Reproduktionsversuchen wurden gemäß den Verfahren d) und f) mit Ausgangsmaterial verunreinigte Produkte minderer Qualität erhalten. Das gemäß dem Verfahren d) erhaltene Produkt war z. B, wie g3schromatographische Messungen zeigten, zu 14% mit nicht dehydratisiertem Vincamin verunreinigt.

Apovincaminsäureester können allgemein außer durch Dehydratisierung auch durch Verestern der Apovincaminsäure hergestellt werden (ungarische Patentschrift Nr. 1 63 434). Nachteilig bei diesem Verfahren ist die niedrige Ausbeute (58—61%) sowie die Tatsache, daß die als Ausgangsstoff verwendete Apovincaminsäure im allgemeinen vorher aus einem Apovincaminsäureester durch Hydrolyse hergestellt werden muß.

Die Herstellung der Apovincaminsäureester durch

so Dehydratisierung von Vincaminsäureestern ist im wesentlichen eine Gleichgewichtsreaktion. Wenn demnach das bei der Reaktion abgespaltene Wasser im Reaktionegemisch verbleibt, so begünstigt dies die rückläufige Reaktion, und eine gewisse Menge des entstandenen Apovincaminsäureesters wird wieder zu Vincaminsäureester umgesetzt. Aus dieser Tatsache ergab sich die Erkenntnis, daß die Gleichgewichtsreaktion in Richtung der Bildung der Apovincaminsäureester praktisch vollständig gemacht werden kann, wenn man das gebildete Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Es wurde gefunden, daß Vincaminsäureester sowie Epivincaminsäureester, ferner deren Gemische in einfacher Weise zu Apovincaminsäureestern umgesetzt werden können, wenn man den entsprechenden Vincaminsäureester in einem mit Wasser nicht mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Sie-

detemperatur des Reaktionsgemisches, mit einer starken Säure umsetzt und dabei das bei der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich durch azeotrope Destillation entfernt Durch die kontinuierliche Entfernung des gebildeten Wassers wird das Gleichgewicht der Reaktion in Richtung der Dehydratisierung verschoben, die Reaktion verläuft praktisch quantitativ, und der erhaltene Apovincaminsäureester ist nicht durch den als Ausgangsstoff verwendeten Vincaminsäureester verunreinigt. Dieser. Vorteil weist keines der bisher bekannten Verfahren auf. Vorteilhaft ist weiterhin, daß die Dehydratisierung unter schonenden Bedingungen innerhalb kurzer Zeit (etwa innerhalb einer halben Stunde) abläuft, im Gegensatz zu den bei den früheren Verfahren erforderlichen Reaktionszeiten von 5—24 Stunden. Die Dehydratisierung wird in Gegenwart einer nicht zersetzend wirkenden Säure vorgenommen, was den Vorteil hat, daß mit Zersetzung des Endproduktes und dem Ablauf von Nebenreaktionen nicht gerechnet zu werden braucht Die Ausbeute der Dehydratisierung ist sehr hoch, sie liegt bei 95—98%. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besieht darin, daß es nicht nur für den Methylester, sondern auch für Alkylester mit längerer Kohlenstoffkette, z. B. den Äthyl-, PropyK Butylester, anwendbar ist Der größte Vorteil des Verfahrens ist jedoch, daß das in hoher Ausbeute erhaltene Endprodukt reiner Apovincaminsäureester ist der, wie dünnschichtchromatographische Messungen zeigen, keine Verunreinigungen durch das Ausgangsprodukt enthält. Als Medium für die Dehydratisierung kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das mit Wasser nicht mischbar ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bildet So sind z. B. Benzol und seine Homologen, ferner deren Hafogenderivate geeignet Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Reaktion werden z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw. eingesetzt. Die Reaktionstem-

sungsmittels ab.

Die Dehydratisierung kann nur in Gegenwart starker Säuren vorgenommen werden. Die Dissoziationskonstante der verwendeten Säure muß Ksäur^ 10~² betragen. Ferner darf die Säure mit Wasser kein azeotropes Gemisch bilden, Ihr Dampfdruck muß bei der Reaktionstemperatur vernachlässigbar gering sein, und das Wasser muß sich in ihrer Gegenwart durch azeotrope Destillation entfernen lassen. Die niederen Alkylsulfonsäuren und die Schwefelsäure, die ausreichend starke Säuien sind, kommen wegen ihrer stark wasserbindenden Eigenschaften nicht in Frage, da von ihnen das Wasser durch azeotrope Destillation nicht abgetrennt werden könnte.

Für die Durchführung der Dehydratisierung sind folgende starke Säuren geeignet: einen Ring oder zwei Ringe enthaltende aromatische Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, P-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, d-Camphersulfonsäure usw. Als starke Säuren können ferner ein- oder zweibasige Carbonsäuren, z. B. Oxcalsäure, verwendet werden.

Der Ausgangsstoff für die Dehydratisierungsreaktion, der entsprechende Vincaminsäureester, wird mittels der in der ungarischen Patentschrift Nr. 1 63 143 beschriebenen Synthese hergestellt, die ein auch großtechnisch gut ausführbares Verfahren ist. Eine der Zielsetzungen der Erfindung war es, ein gute Ausbeuten ergebendes, industriell gut ausführbares Verfahren zur Herstellung hochreiner Apovincaminsäureester zu finden, welches sich an die Synthese gemäß der genannten Patentschrift anschließt. Mit diener Synthese wird ein Gemisch aus Vincaminsäureestern der aligemeinen Forme! UIa und/ oder HIb

beziehungsweise Epivincaminsäureestern der allgemeinen Formel IVa und/oder IVb

CH₂
CH₃

erhalten, wobei die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist. Mit der vorliegenden Erfindung wird das Ziel verfolgt, dieses Gemicch ohne zwischenzeitliche Isolierung und ohne Trennung des Epimerengemisches beziehungsweise ohne Epimerisierung unmittelbar im Reaktionsgemisch zu dem entsprechenden Apc /incamiiisäureester umzusetzen, wobei die Reaktion schonender verlaufen soll als die bekannter. Dehydratisierungsverfahren und auch zur großtechnischen Ausführung geeignet sein soll. Ein solches Verfahren bedeutet einen großen wirtschaftlichen Vorteil, da sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch dem epivincaminsäureester bei der Dehydratisierung gleichermaßen Apovincaminsäureester entsteht, d. h. es werden zwei Schritte eingespart: die Abtrenr-'ing des Endproduktes und die Trennung des Epimerengemisches beziehungsweise Epimerisierung.
Gemäß der ungarischen Patentschrift Nr.

63 143

wird ein cis-!-Äthyl-l-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3.4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel Ha und/oder Hb

(Ha)

(Hb)

ROOC

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Silbercarbonat-Celit®-Reagens oxydiert und nach Beendigung der Oxydation das Silbercarbonat-Celit®-Reagens entfernt, wobei das Gemisch des Vincaminsäureesters der allgemeinen Formel HIa und/oder IHb und seines Epimeren, des Epivincaminsäureesters der allgemeinen Formel IVa und/oder IVb, in toluolischer Lösung erhalten wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, die auch großtechnisch ausführbar ist, wird ohne vorherige Isolierung oder Epimerisierung der toiuoiischen Lösung eine für die enindungsgemäSe Reaktion geeignete Säure zugegeben, und das entstehende Wasser wird durch azeotrope Destillation kontinuierlich entfernt. Auf diese Weise entsteht sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch aus dem Epivincaminsäureester innerhalb kurzer Reaktionszeit der gewünschte Apovincaminsäureester. Der Wegfall der Isomerisierung und der Abtrennung bringt nicht nur eine Ausbeutesteigerung mit sich, sondern darüber hinaus bedeutende technologische Vorteile, da die Kapazität der Vorrichtung größer und der Aufwand an Arbeitszeit geringer wird. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus dem einfachen tetracyclischen Indolochinolizin der allgemeinen Formel Ha beziehungsweise Hb in insgesamt drei Schritten mit 70—74%iger Ausbeute der entsprechende pentacyclische Apovincaminsäureester erhalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt

Beispiel 1 (+)- Apovincaminsäureäthylester

0,5 g (+)-Vincaminsäureäthylester werden zusammen mit 5,0 g p-ToIuoIsulfonsäure in 300 ml Toluol eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit einem Marcuson-Aufsatz durch azeotrope Destillation entfernt wird. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieseleel-PIatte. Fließmittel Chloroform: Äthanol : Benzol = 80 : 20 :40, Entwickeln in Joddampf). Wenn der Ausgangsstoff dünnschichtchromatograpisch nicht mehr nachweisbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und danach mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und die erhaltene toluolische Lösung im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft. Dazu werden 80 ml Äthanol gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf etwa 6—8 ml eingeengt, wobei sich langsam eine Substanz abzuscheiden beginnt. Die niederschlaghaltige Lösung wird eine Stunde lang bei 0°C stehengelassen, dann wird das Produkt abfiltriert, mit 5 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet.

4,55 g ( + )-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 148—149°C schmilzt. Reinheitsgrad (bestimmt durch Titrieren mit Perchlorsäure): 99,7%. [off = +143,9° (c= I, in Chloroform).

Beispiele 2 bis 11

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, setzt jedoch die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Stoffe ein. Ausbeuten, Schmelzpunkte usw. sind ebenfalls in diesen Tabellen angegeben.

Die IR- und UV-Spektren der gemäß den Beispielen 2— 11 hergestellten Produkte stimmen mit den Spektren der in bekannter Weise hergestellten entsprechenden Verbindungen überein. Die Produkte wurden auch dünnschichtchromatograpisch unterslicht, wobei Kieselgel-Platten und als Flteßmittel ein Gemisch aus Chloroform : Äthanol : Benzol im Verhältnis 80 : 20 : 40 Verwendung fanden. Entwickelt wurde mit l°/oiger Cerammoniumsulfatlösung in Phosphorsäure, ausgewertet wurde in UV-Licht der Wellenlänge 360 nm. Bei Auftragen von 100 mg Substanz konnte z. B. neben dem Fleck des ( + )-Apoviricatnirisüurcäihyic5icfS (Rr ~ 0,48) nur citl Spurenfleck wahrgenommen werden.

Tabelle I

Beispiel Zielverbindung

Einwaage

Reaktionszeit Min.

Ausbeute
g %

Schmp. [λΗ? Reinheit

"C %

(+)-Apovincaminsäureäthylester

(+)-Apovincaminsäureäthylester

(—)- Apovincaminsäureäthy lecter

(+)-Apovincaminsäureäthylester

5,0 g (+ J-Vincaminsäureäthylester

5,0 g p-Toluolsulfonsäure · H₂O

300 ml Benzol

5,0 g (+ )-Vincaminsäureäthylester

5,0 g p-Toluolsulfonsäure · H₂O

300 ml Xylol

5,0 g (— J-Vincaminsäureäthylester

5,0 g p-Toluolsulfonsäure · H₂O

300 ml Toluol

5,0 g (+ )-Vincaminsäureäthylester

5,0 g p-Toluolsulfonsäure · H₂O

300 ml Toluol

(+ )-Apovincaminsäureäthylester 5,0 g

5,0 g

300 ml Toluol

Gemisch aus (+ )-Vincaminsäureäthyiester und (- )-Epivincaminsäureäthylester p-Toluolsulfonsäure · H₂O

30

30

4,60 97,0

4,50 94,8

4,53 95,5

4,58 96,4

4,52 95,3

148-149 +147,3° 100,0

148-149 +146,2° 99,3

144-145 -144,7° 98,6

126-127 0 99,5

147-148 +143,9° 98,8

Β3Μ^^

Tabelle II Beispiel

Einwaage

Ausbeute g

Schmp.°C

Reinheit

(Titrieren mit HCIO₄)

5,0 g (+ )-Vincaminsäureäthylester

5,0 g Benzolsulfonsäure

300 ml Toluol

5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester

6,0 g Naphthalin-2-sulfonsäure · H₂O

300 ml Toluol

5,0 g ( + )-Vincaminsäureäthylester

6,5 g d-Camphersulfonsäure

300 ml Toluol

5|0 g (+)-Vincaminsäureäthylester

12,5 g Oxalsäure

300 ml Toluol

5.0 g ( + )-Vincaminsäureäthylester

6,0 g Salicyl-5-sulfonsäure · H₂O

300 ml Toluol

4,58

4,51

4,57

4,50

4,56

96.5

95,1

96,1

94,8

96,0

148-149

148-149

148-149

147-148

148-150

+146,8°

+ 146,0°

+ 144,2°

+ 143,8°

+ 146,5°

99,2%

99,8%

98,6%

98,8%

99,1%

Gemäß den Beispielen 7 — 11 wurde in jedem Falle (+ )-Apovincaminsäureäthylester hergestellt. Die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.

Beispiel 12

(+)- Apovincaminsäureäthylester

60 g trockenes Silbercarbonat/Celit®-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-l-Äthyl-l-(2'-hydroxy-2'-äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht.

Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar ist, enthält das Reaktionsgemisch nur noch (+ )-Vincaminsäureäthylester und ( —)-Epivincaminsäureäthylester. Das Silbercarbonat/Celit^e-Reagens wird bei 80⁰C aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Zu der Lösung werden 15 g p-Toluolsulfonsäurerponohydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde la?!? ^ekccht wobei das Gebildete Wasser durch einen Marcuson-Aufsatz azeotrop abdestilliert wird. Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert.

Die nach der Dehydratisierung erhaltene toluolische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 450 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann wird die Lösung mit 3 χ 450 ml 0,25 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrig-sauren Phasen werden mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 3 eingestellt, dann wird die Lösung mit 1.5 g Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert der geklärten Lösung wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird mit 3 χ 180 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 20—30 ml eingeengt, und zu dem eingeengten Rückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Dann wird auch die äthanolische Lösung im Vakuum auf etwa 20—30 ml eingeengt. Der Rückstand wird bei 0°C eine Stunde lang stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit 10 ml 96°/oigem Äthanol gewaschen. 9,6 g (67,6%) (-t ^Apovincaminsäureäthylester werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 145—147°C, sein (durch Titrieren mit Perchlorsäure bestimmter) Reinheitsgrad beträgt 99,8%. [λ]?= +148,2° (c= !,Chloroform).

Beispiel 13
(+)-Apovincaminsäureäthylester

Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das R iaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zuerst mit 450 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung, dann mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über festem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 120 ml 96%iges Äthanol gegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 20—30 ml eingeengt und dann bei 0°C eine Stunde lang stehengelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert \.χ\ά mit 10 ml Äthanol gewaschen. 10,4 g (73,5%) ( + )-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 145— 147"C schmilzt. Reinheitsgrad: 98,6% (Titrieren mit Perchlorsäure).

[λ]?= +142° (c= I.Chloroform).

50

61 g trockenes Silbercarbonat/Celi^-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-l*-Äthyl-1 -(2'-hydroxy-2'-ätnoxycarbonyläthyl)-1,23,4,6,7,12,12ococtahydroindoloß^-ajchinolizin werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Silbercarbonat/Celit®- Reagens abfiltriert und mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt Dann wird die Lösung mit 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt Das Reaklionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel la und/oder Ib 5

ROOC

(Ia)

ROOC

10