JPS5859988A - ４ａ−置換アベルメクチン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれた）なる
用語はストレプトミセス　アベルミチリス（ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅａ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ　）（微工研
菌寄第４０２７号及び第４０２８号）の７ベルメクチン
産生菌株の発酵ブロスから分離された一連の化合物を記
載するために用いられる。培養の形態特徴は英国特許第
１、５７３．９５５号に完全に記載されている。

アベルメクチン化合物は一連９マクロライドでありその
各々が１３位に４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。アベルメ
クチン化合物およびその誘導体は極めて高い駆虫及び抗
寄生虫（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ　ａｎｄ　ａｎｔｉ
ｐａｒａｓｉｔｉｃ　）作用を有する。

化合物のアベルメクチン系は次の構造を有２ （式中Ｒ１はイソプロピルまたは８ｅｅ−ブチルである
。そして Ｒ２はメトキシまたはヒドロキシである。

Ｒ８は構造 を有する４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ基であり、そして式中の破線
は一重または二重結合を示す。

Ｒ４はヒドロキシであり、該破線が一重結合を示す場合
にのみ存在する。） ８種の異なったアベルメクチン化合物があり、個々の化
合物の構造に基づいてＡＩａ。

Ａｌｂ、　Ａ２ａ、　Ａ２ｂ、　Ｂｌａ、　Ｂｉｂ、　
Ｂ２ａ、　Ｂ２ｂの称号により示される。

前述の構造式において、個々のアベルメクチン化合物は
以下に示される通りである。

Ｒ４Ｒ＋　　　　　　Ｒ２ Ａｌａ　　　　二重結合　　　ｓｅｅ　−ブチル　　　
−０ＣＨ３Ａｌｂ　　　　二重結合　　　１ａｏ−プロ
ピル　　−０ＣＨｓＡ２ａ　　　　　−ＯＨ５ｅｃ−ブ
チル　　　−０ＣＨ３Ａ２ｂ　　　　　　−ＯＨｉｓｏ
　−プロピル　　−０ＣＲ３Ｂｌａ　　　　二重結合　
　　ｓｅｃ　−ブチル　　　イ■Ｂｉｂ　　　　二重結
合　　　１ｓｏ−プロピル　　−ＯＨＢ　２　ａ　　　
　　−ＱＨｓ　ｅ　ｃ−ブチル　　　−０ＨＢ２ｂ　　
　　　　−ＯＨｉｓｏ　−プロピル　　−〇Ｈアベルメ
クチンマクロライド環の４位のメチル基は４ａ炭素原子
として言及される。

４ａ位の置換は本発明の主な問題である。

チャパラ等による米国特許第４，１７１，１３４号およ
び同第４．１７３．５７１号に開示される通り三糖類部
分に結合される酸素原子よシもむしろ１３位に水素原子
を有するアベルメクチン化合物がアオキ等による米国特
許第３．９．５０，３６０号に開示されるミルベマイシ
ン化合物と密接に関係している。かかる化合物は本イソ
プロピルまたは５ｅｃ−ブチル基よりもむしろ２５位に
メチルまたはエチル基を有する。アオキ等の特許に記載
される化合物はストレプトマイセス属の微生物、Ｂ−４
１−１４６菌株によって産出される。特定のミルベマイ
シン化合物は本発明の４ａ位で変性番受け、かかる化合
物の構造は以下に示される。Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は上
記の式を引用する。

ミルベマイシン　Ｒ３１３位　　Ｒ，Ｈ，３ムα、　　
　　　　−Ｈ−Ｈメチル　−ＯＨα２−Ｈ−Ｈメチル　
−ＯＣＨ３ α、　　　　　　　−Ｈ−Ｈエチル　−ＯＨα、　　　
　　　　−Ｈ−Ｈエチル　−ＯＣＨｓ本発明は４−メチ
ル基がヒドロキシに置換され、該４ａ−ヒドロキシ基が
種々に置換されるアベルメクチン化合物の特定の誘導体
に関するものである。従って本発明の目的はかかる４ａ
−ヒドロキシ化合物およびその誘導体を記載するもので
ある。さらに目的はかかる化合物の製造方法を記載する
ものである。

なおさらに目的は駆虫薬としてかかる化合物の用途を記
載するものである。なおさらに目的は次の説明を解釈す
ることから明白となる。

本発明の化合物は次の構造式ｆを有する。

ＯＨ 毫 Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピルまたはＢｅｃ−ブ
チルである。

Ｒ２は水素、メチル、アセチル、フェノキシアセチルま
たはｔ−ブチルジメチルシリルである。

Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、α−Ｌ−オレア
ンドロシロキシ、４′−アセチル−α−Ｌ−オレアンド
ロシロキシ、４′（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
り一オレアンドロシロキシ、４“−アセチル−４′−（
α−Ｌ′−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ７ンドロ
レロキシまたは４“−（フェノキシアセチル）−４’−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロ
シロキシである。および Ｒ４は水素、アセチル、ベンゾイル、ピリジニルカルボ
ニル、ピロリルカルボニル。

Ｃｏ　（ＣＨ２）ｎｃＯＯＨまたは−Ｃｏ　（ＣＨ２）
ｎｃＯＯＭ　（式中ｎは２，３または４であるおよびＭ
はアルカリ金属またはアンモニウムまたはジ低級アルキ
ルアンモニウムカチオンである。但しＲ１がイソプロピ
ルまたは５ｅｅ−ブチルの場合のみＲ４がピロリルカル
ボニルである）である。〕本発明の好適な化合物の具体
例は、 ４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂ４ａ　
　ｒ（ａ−ピリジニルカルボニル）オキシ）−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ａ−［（２−ピロリルカルボニル）オキシ〕−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ ４ａ−ベンゾイルオキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ　１　ａ／ｎ　１ｂ４　／／　、　ｓ−ジ（
フェノキシアセチル）−４ｍ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ４“、５−ジ（フェノキシアセチル）
−４ａ−アセトキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ５．
１３−ジアセチル−４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチン ８１１Ｌ／Ｂ　１　ｂアグリコン ５．１３−ジアセチル−４ａ−アセトキシ−２２，２３
−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン １３−アセチル−４ａ−アセトキシ−２２゜２３−ジヒ
ドロ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン ４〃、５−ジ（フェノキシアセチル）−４ａ−ヒドロキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／’Ｂ
ｉｂ ４ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２゜２３°−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン ４ａ−ヒドロキシミルベマイシンα１ ４ａ−ヒドロキシミルベマイシンα３ ４ａ−ヒドロキシ−４ｍ−［３−（（２，２゜２−トリ
ク７．ロロエトキシ）カルボニル〕プロパノイル〕ミル
ベマイシンα１ ４α−ヒドロキシ−４ａ−スクシノイルミルベマイシン
α１である。

２５−イソプロピル基を有する″ｂ化合物“は２５　５
ｅｃ−ブチル基を有する対応する１〃化合物′から分離
することが極めて難しく化合物は二つの化合物の混合物
として分離される。従って本出願においてＢｌａ、　Ａ
ｉａなどのような１〃化合物“に対する言及は実際には
Ｂｉｂ、Ａｌｂなどのような対応する１ｂ化合物“のあ
る種の割合を含有すると解釈される。実際にこの割合は
２０％以下の１ｂ”異性体であると見られている。この
出願の命名では概して化合物単独またはその混合物を意
味することを示すためにスラッシュ（１）を用いる。

４ａ−ヒドロキシ化合物は４ａ−未置換化合物を酸化す
ることによって製造する。４ａ−酸素のアシル置換基は
化合物全含有する適当なアシルを該４ａ−ヒドロキシ化
合物と反応させて製造する。

４−メチル基の酸化は選択的に行なわれねばならない。

４−メチルはアリルメチル基であり従って酸化に感受性
があるが、工４位のような分子に存在するもう一つのア
リルメチル基がある。さらに緩かな酸化剤によって酸化
することができる２、６．８ａ、１２゜１３．１６およ
び２４位のような多数のアリルメチンプロトンがある。

このように所望の酸化生成物に対して選択的である方法
が展開されることは驚くべきことであった。

好適な方法は触媒量の二酸化セレンの存在下４−メチル
化合物をｔ−ブチルハイドロパーオキサイドで処理する
ことを包含する。これらの条件下二酸化セレンは実際に
４−メチルを４８−ヒドロキシメチルに酸化しそしてそ
の方法でそれ自体酸化される。ｔ−ブチルハイドロパー
オキサイドは還元されたセレン化合物をさらに分子を酸
化するためにもとの二酸化セレンに酸化する。この方法
では少量の触媒量の二酸化セレンだけを必要とする。

反応は酸化に感受性でない不活性溶媒中で行なわれる。

塩化メチレンが好適であるが、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン等も使用することができる。反応温度は叶〜５
０℃であることができるが室温での反応−が好適である
。

これらの条件下反応は１〜４８時間で大体完了するが、
好適条件下では反応は約２４時間で大体完了する。

出発物質が５−ヒドロキシ基を含有する場合、かかる基
は有利に保護され、ケト基へのる。

４ａ−ヒドロキシ誘導体および次のＲ４による置換の製
造は次の反応機構で略述される。

式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＸは上記で定義した
通りである。

４ａ−ＯＲ４置換化合物を製造するだめの４ａ−ヒドロ
キシの置換は第一級アル；−ルに選択的な方法を用いて
行なわれる。従って第二級または第三級の残存するヒド
ロキシ基は影響されず保護される必要がない。反応はＲ
，−Ｈ化合物および試薬トリフェニルホスフィンおよび
ジ低級アルキルジアゾジカルボキシレートを用いて好適
に行なわれる。メチルおよびエチルエステルの試薬が一
般に好適である。出発４ａ−ヒドロキシ化合物、Ｒ４−
Ｈ化合物および試薬をベンゼン、トルエン。

テトラヒドロフラン、エチルアセテートなどのような不
活性溶媒中−１５〜８０℃で５分から５時間混合する。

トルエン中はとんど室温で反応を実施するのが好ましく
、反応は大体約２０分で完了する。

本発明の化合物に対する究極の出発材料は上記で定義し
たアベルメクチン発酵生成物である。従って本化合物を
製造するためにさらに反応を必要とすることは明白であ
る。詳細には置換基を４“、４’　、５，１３．２２お
よび２３位で製造する。一般に４−メチルの酸化次に４
ａ−ヒドロキシの置換を実施する前にこれらの位置で必
要とする置換基を製造することが好適である。かかる操
作は概して望ましくない副反応を避ける。しかしながら
この技術を必要とせず所望により他の順序を用いること
ができる。

さらに特定の反応中細の望ましくない副反応を避けるた
めにヒドロキシのような特定の官能を保護することが必
要であることができる。次に５，４“、４′および２３
位のアシル置換のような特定の保護位置は本発明の範囲
内に５含されるけれどもかかる保護基は除去されること
ができる。４ａ位以外の位置の本発明の置換基を製造す
るために用いられる種々の操作の検討および感受性のあ
る機能性′ｆＩ−俣護するために用いられる操作は次の
通りである。

アベルメクチン出発材料の構造の分析から容易に明白で
あるように化合物の１−配列に５個の不飽和がある。従
って化合物の１−配列において２２．２３−二重結合を
還元することが必要である一方、残存する４個の不飽和
または本発明の出発材料として用いられる２’２．２３
−ジヒドロアベルメクチンを製造するために分子に存在
する。あらゆる他の官能基は影響されない。水素添加に
対して特定の触媒を選択することが必要であり、一連の
不飽和の中で少なくとも妨げられるものが選択的に水素
添加する。かがる水素添加操作に対して好ましい触媒は
式： ％式％ （式中Ｒ６は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである。）を有す
るものである。還元操作はジャバラ等による米国特許Ｍ
４．１９９，５６９号に完全に記載される。

好適な触媒ではＲ６はフェニルそしてＹは塩素であり、
化合物トリス（トリフェニルホスフィン）ラジウム（Ｉ
）クロライドであり、それはまたウィルキンソンの均質
触媒として知られている。

反応は少量の触媒を用いて行なわれる。触媒量は臨界的
でなく出発材料の各モルに対して触媒０．０５〜０．５
モルが有効に使用されている。０．２５〜０．４０の範
囲のモル割合が好適である。

水素添加は水素雰囲気で行なわれ、標準実験水素添加装
置で大気圧でまたは約４大気圧以下であることができる
。溶媒は通常出発材料および触媒の両方を溶解するため
に使用する。好適な溶媒はベンゼン、トルエン、石油エ
ーテルおよび他のアルカン炭化水素である０計算量の水
素が反応によって吸収された時反応が完了する。これは
一般に約１〜４８時間を必要とする。反応は室温から約
７５℃で行なわれるが、室温が好適である。水素添加生
成物を分離しそして当業者に公知の技術によって精製す
る。

本発明の化合物を製造する他の反応はアベルメクチン出
発材料でまたは水素添加生成物で行なわれることができ
る。アベルメクチン出発材料で他の反応のすべてを完了
し、最終反応として水素添加段階を有することができる
一方、最初に水素添加段階を実施することが好ましい。

２２−２３−二重結合が幾分か求核添加に感受性である
ために、糖基を除去するかまたはヒドロキシ基をアシル
化するための反応条件は２２．２３−二重結合が存在す
る場合には注意深く制御しなければならない。２２．２
３−二重結合を最初に水素添加する場合には次の糖除去
およびアシル化をさらに促進する。

従って本発明の化合物を製造するために実施される追加
の反応はα−Ｌ−オレアンドロシル部分の一つまたは両
方の選択的除去（モロシイツク等による米国特許第４．
２０６．２０５号に記載されている）または感受性ヒド
ロキシ基の選択的アシル化（モロシイツク等による米国
特許第４，２０１，８６１号に記載されている）である
。

単糖類およびアタリコンの両方の製造に一般に適用でき
る反応条件はアベルメクチン化合物または水素添加され
たアベルメクチン化合物を水好適にはジメチルホルムア
ミド、ビス−２−メトキシエチルエーテルなどと混和性
の水性酸性非求核有機溶媒に溶解することを包含し、そ
の水の濃度は０．１〜２０容量チである。濃縮した酸を
０．０１〜１０容量チの範囲に水性有機溶媒に添加する
。反応混合液を一般に約２０〜４０℃で好適には室温で
６゛〜２４時間攪拌する。低濃度の酸約０，０１〜０．
１俤は上記の反応条件下で単糖類を優位に製造する。高
酸濃度約１〜１０％は上記の反応条件下でアグリコンを
優位に製造する。中間の酸濃度は一般に単糖類とアグリ
コンの混合物を製造する。生成物を分離し、混合液をカ
ラム、薄層分取用および高圧液体クロマトグラフィのよ
うな技術によっておよび他の公知の技術によって分離す
る。

上記の方法で使用できる酸は硫酸、ヒドロハリツク酸、
リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸などのような鉱酸および有機酸を包含する。ヒドロ
ハリツク酸は好適には塩酸または臭化水素酸である。

上記の方法で好ましい酸は硫酸である。

さらにアベルメクチン化合物または水素添加されたアベ
ルメクチン化合物の単糖類またはアグリコンの製造のだ
めの操作は単糖類およびアグリコンに対して異なった溶
媒系を利用する。単糖類の製造のだめの操作は２０〜４
０℃好適には室温で６〜２４時間イ時間イソプロパツー
答中１容量チ用いる。アグリコンの製造に対して前述の
反応条件下メタノール中１容量チが適当であることを・
見い出した。

この操作を出発材料（２２，２３−二重結合を有する化
合物）に使用する場合、二重結合に求核付加が可能であ
る。そのように生じる場合にはクロマトグラフィ精製は
さらに反応させるために副反応を除去する。

上記に挙げた酸はこの方法に適当であり、さらに硫酸が
好適な酸である。

上記に記載した化合物を反応混合液から分離し、化合物
の混合液を当業者に公知の技術特に上記で記載したクロ
マトグラフィ技術ヲ用いて分離する。

アシル１化化合物は反応条件がアシル化されるヒドロキ
シ基の反応性に依存して変化するアシル化技術を用いて
製造する。アシＪｂ化されるヒドロキシ基が１個以上あ
る場合には混合物の生成を最少にするために異なった反
応条件を使用する。

使用したアシル化試薬は一般に上記のイ氏級アルカノイ
ル基のｌ＼ライド好適には塩化物である。低級アルカノ
イルノ＼ライド試薬力玉一般に使用される。

さらにアシル化試薬は無水物のまたはｌ＼ロギ酸塩の形
態にあることができる。ハライド試薬で実施される反応
の場合には反応の過程で遊離されるハロゲン化水素と反
応しそして中和することができる塩基性化合物を反応混
合液中に包含することがしばしば有利である。

トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
、ジイソプロピルエチルアミン等のような第三級アミン
が好適である。遊離されるハロゲン化水素のモル故に比
例して等モル量の塩基性化合物を必要とするが溶媒とし
て塩基−性化合物を用いても過剰量は有害ではない。

アベルメクチンのＡ１化合物または水素添加されたアベ
ルメクチンＡ１化合物の場合にはアシル化されるただ１
個のヒドロキシ基。

４〃ヒドロキシがある。それにもかかわらず単糖類また
はアグリコンの生成は４′または１３ヒドロキシ基であ
るアシ、ル化されるただ一つのヒドロキシ基ｆ’Ａ存す
る。。

アベルメクチンＡ１化合物の４／／、４／および１３ヒ
ドロキシ基の場合にはアシル化試薬を適当な溶媒に溶解
し、ピリジンが好適であり、そしてアシル化試薬を添加
する。反応−Ｉｏ℃から室温に４〜２４時間維持する。

生成物を公知の技術を用いて分離する。

Ａ２化合物は二つの有効なヒドロキシ基、４″　（４′
または１３）または２３位を有する。異なったヒドロキ
シ基は反応条件を制御することによって選択的にアシル
化することができる。

４／／（４／または１３）モノアシル化合物はＡ１化合
物に対して上記で記載した反応条件を用いて製造するこ
とができる。２３ヒドロキシは４“　（４′または１３
）位より反応しないことから緩和な反応条件（０℃）は
モノアシル化合物を優位に生成する。反応混合物を室温
から１００℃で１〜２４時同加熱して４　／／　　（、
ｉ　／または１３）、２３−ジアシル化合物を製造する
。２３モモ 希望する場合にはジアシル化合物を室温で１〜２４時間
水酸化ナトリウムのような水性塩基で処理する。４／／
（４／または１３）アシル基は２３モモ 解する。

Ｂ１化合物は４“（４′または１３）および５位に２つ
の有効なヒドロキシ基を有する。

しかしながら２つのヒドロキシ基は同様の反応性を有す
る。ピリジン中アシル化剤の反応をほとんど室温で４〜
２４時間実施する場合にはジアシル化合物を回収する。

反応を０℃で実施する場合には４“　（４′または１３
）および５モモ る。個々の化合物を回収するだめに混合液をアルミナま
たはシリカゲルのクロマトグラフィカラムかまたは分取
層クロマトグラフプレートに装填し個々の化合物を容易
に分離する。

さらに高圧液体クロマトグラフィのような技術をアシル
化化合物の混合物を分離するために使用することができ
る。

Ｂ２化合物は置換に有効な３つのヒドロキシ基：４“　
（４′または１３）、５および２３位を有する。種々の
ヒドロキシ基の相対反応性は他の系の化合物と同一であ
る。従ってトリアジル化合物は室温から１００℃で反応
を実施することによって製造することができる。４“（
４′または１３）、５ジモ化合物は室温以上で反応を実
施することによって製造することができる。０℃で上記
で記載したように分離することができる４“　（４′ま
たは１３）および５モモ 合物を回収する。反応条件および順序を変化することに
よってそして望ましくないアシル基を加水分解すること
によって、モノおよびジアシル化合物の混合物のすべて
を回収することができる。例えば２３−アシル化合物を
製造するためにトリアジル化合物を上記に記載した水性
塩基で加水分解して４“（４′または１３）および５ア
シル基を除去する。０℃で２３モモ 易に分離できるジアシル化合物の混合物を生成する。

１３位置換基（Ｒ３＝ハロゲン、水素）を以下に記載さ
れるアベルメクチン出発材料から製造する。１３位にお
ける反応は一般に他の上記で記載した反応の前゛にまた
は後に行なうこと力ｉできる。

１３位における一連の反応はアベルメクチン出発材料に
見出されるα−Ｌ−オレアンドロシルーα−Ｌ−オレア
ンドロース側鎖の除去で始まる。この反応は、１３位に
ヒドロキシ基を有することによって特徴付けられる１ア
ベルメクチンアグリコン“化合物と同一であるものを製
造する。次にアベルメクチンアグリコン化合物を塩基の
存在下適当に反応するベンゼンスルホニルクロライドま
たはブロマイドでハロゲン化して′１３−デオキシー１
３−ハローアベルメクチンアグリコン“化合物を製造す
る。次にハロゲン全トリアルキルチン仏イドライドとの
反応で除去して１１３−デオキシーアベルメクチンアグ
リコン化合物′を製造する。アグリコン化合物は上記で
記載した操作を用いて製造する。

１３−デオキシ化合物の製造のための操作はチャパラ等
による米国特許第４，１７１，１３°４号および同第４
．１７３．５７１号に詳細に記載される。

２３−ヒドロキシ基はピリジニウムジクロメート、オキ
サリルクロライド−ジメチルスルホキサイド、酢酸無水
物−ジメチルスルホキサイド、クロム酸−ジメチルピラ
ゾール。

クロム酸、トリフルオロメチル酢酸無水物−ジメチルス
ルホキサイド、クロム酸−酢酸な化合物を生成するため
に２３−ケト基に酸化する。オキサルクロライド−ジメ
チルスルホキサイドが好ましい酸化剤である。以下に記
載されるような適当に保護された化合物を使用する。反
応は乾燥水浴温度から室温までで、好適には乾燥水浴温
度から０℃までで実施し、１〜２４時間で完了する。反
応は出発材料が適度に溶解し、酸化剤と反応しないあら
ゆる溶媒で実施される。ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキサイド、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、四塩化炭素などのような溶媒が使用し得る。ピ
リジニウムジクロメート反応に対してジメチルホルムア
ミドおよびジメチルスルホキサイドが好適である。化合
物は当業者に公知の操作を用いて反応混合液から分離さ
れる。

保護化合物の製造の次の説明においてかかる保護化合物
は新規であり、かなりの゛駆虫作用を有することが特に
言及される。これらの保護誘導体は本発明の範囲内に包
含される。

望ましくない副反応を避′けるために５位にヒドロキシ
基を有するアベルメクチン化合物（Ｂ配列の化合物）お
よび少しの程度の２２−ヒドロキシ基の２配列化合物に
おいて該ヒドロキシ化合物が保護されることが重要であ
る。保護基は理想的には容易に合成されるものであり、
他の位置で置換基を変えるだめの反応によって影響され
ず、そして分子のいかなる他の官能に影響を及ぼさずに
容易に除去することができる。アベルメクチンタイプの
分子に対する保護基の好ましいタイプは三置換シリル基
、好適にはトリアルキルシリル基である。好適な具体例
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。反応はジ
メチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中ヒ
ドロキシ化合物を適当に置換されたシリルハライド、好
適にはシリルクロライドと反応させることによって行な
われる。イミダゾールを触媒として添加する。反応は０
〜２５℃で１々〜２４時間で完了する。５位ヒドロキシ
基の反応に対して０℃から室温までで約１／２〜３時間
で完了する。シリル化反応は２３−位のヒドロキシ基（
２配列の化合物）、次に５位のヒドロキシ基で非常に緩
慢であり、保護は一般に不要である。しかしながら２３
−ヒドロキシ基を保護することが望まれる場合には、反
応はほぼ室温から７５℃までで約５〜２４時間で完了す
る。この反応は上記で記載した条件下で５および２３位
、に選択的であり、極めてわずかあるとすればシリル化
が他のヒドロキシ置換位置で観察される。

シリル基は他の予期された反応が行なわれた後、除去す
ることができる。シリル基は触媒量の酸、好適にはｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸によって接触作
用を及ぼすメタノール中のシリル化合物を攪拌すること
によって除去される。１反応は約１〜１２時間で０〜５
０℃で完了する。

本発明の新規な化合物はヒトおよび動物の健康および農
業において駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤および壁
塁駆虫剤のような有　効な寄生虫撲滅作用を有する。

寄生虫症として一般に記載される疾病または疾病群は端
虫として知られる寄生虫に動物宿主が感染したためであ
る。寄生虫症は豚。

羊、馬、牛、山羊、犬、猫および鶏のような家畜の動物
に流行するそして重大な経済的間題である。嬬虫には線
虫として記載される虫の群が広範囲にそしてしばしば種
々の動物に重大な感染を引き起こす。上記で引用された
動物に感染する最も普通の線虫風は Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　　捻転青虫、Ｔｒｉｃｈｏｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｕｓ毛様線虫、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ　、
　　ＮｅｍａｔｏｄｉｒｕＳｌＣｏｏｐｅｒｉａ　、　
　Ａａｃａｒｉｓカイチュウ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　
、　Ｏｅｓｏｐｈａｇｏａｔｏｍｕｍ　％Ｃｈａｂｅｒ
ｔｉａ。

Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　％Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ円虫、Ｔ
ｒｉｃｈｏｎｅｍａ　。

Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　、　Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ
毛細線虫、Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　、　Ｔｏｘｏｃａｒａ
　％Ａｓｃａｒｉｄｉａ回虫、０ｘｙｕｒｉａウマギヨ
ウチユウ、λｎｃｙｌｏｓｔｏｍａズビニ鉤虫、Ｕｎｃ
ｉｎａｒｉａ極東鉤虫、ＴｏｘａｓｃａｒｉｓおよびＰ
ａｒａａｃａｒｉｓ馬回虫である。Ｎｅｍａｔｏｄｉｒ
ｕｓ　１ＣｏｏｐｅｒｉａおよびＯｅｓｐｈａｇｏｓｔ
ｏｍｕｓのようなこれらのいく種かは主に腸管を襲い、
一方Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ捻転胃虫およびＯｓｔｅｒｔ
ａｇｉａのような他はさらに胃にはびこり、さらに Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　　のような他は肺に見出さ
れる。

なおさらに他の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリ
ンパ組織などに位置を確認することができる。寄生虫症
として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰弱９重
量損失、腸管および他の組織および器官の壁への重大な
損傷に通じ、治療されないままであると感染された宿主
の死に至ってしまう。本発明の置換アベルメクチン化合
物は予期しないことにこれらの寄生虫に対して高活性を
有し、さらにまた犬のＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａジロフィ
ラリア、鳴肉類動物のＮａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ
　、　５ｙｐｈａｃｉａサイフアシア、Ａｓｐｉｃｕｌ
ｕｒｉｓ　１だに（ｔｉｃｋ　。

ｍ１ｔｅ　）、しらみ、のみ、あおばえのような動物お
よび鳥の節足動物の外部寄生体、羊のＬｕｃｉｌｉａ　
ｓｐ、　、キンバエ、刺贅虫および家畜のＨｙｐｏｄｅ
ｒｍａ　ｓｐ、皮膚ハエ、馬のＧａａｔｒｏｐｈｉ　ｌ
ｕｓウマバエおよびゲラ肉類のＣｕｔｅｒｅｂｒｏ　ｓ
ｐ、ウジムシのような遊走性双翅の幼虫に対しても活性
である。

本化合物はまたヒトに感染する寄生虫に対しても有用で
ある。ヒトの胃腸管の最も普通の寄生虫種はＡｎｃｙｌ
ｏｓｔｏｍａズビニ鉤虫、Ｎｅｃａｔｏｒアメリカ鉤虫
、Ａｓｃａｒｉｓカイチュウ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄ
ｅｓ糞線虫、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ旋毛虫、Ｃａｐｉ
ｌｌａｒｉａ毛細線虫、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ鞭虫および
Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓギョウチュウである。血液または
胃腸管の外側の他の組織および器官に見出される他の医
学的に重要な寄生虫種はＷｕ　ｃ　ｈ　ｅ　ｒ　ｅ　ｒ
　ｉ　ａ糸状束、Ｂｒｕｇｉａ　、　０ｎｃｈｏｃｅｒ
ｃａおよびＬｏｇ　、　Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓメデイ
ナ虫のようなフイラリア（ｆｉｌｉａｒｉａｌ　）虫お
よび腸管以外の段階・の腸管虫Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄ
ｅｓ糞線虫およびＴｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ旋毛虫である
。化合物はまたヒトに寄生する節足動物、刺整虫および
ヒトを悩ませる他の双翅害虫に対して有用である。

化合物はまた油虫、Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ、　　チャ
バネゴキブ１ハ衣礒、Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、カーペッ
トビートル、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　ｓｐ、およびイエバ
エＭｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａのような家庭害虫に
対して活性である。

化合物はまたＴｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、　Ｔｅｎｏｂ
ｒｉｏ　！ｉｐ。

ゴミムシダマシのような貯蔵穀類およびクモダニ（Ｔｅ
ｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｓｐ、ハダニ）、アリマキ（Ａｃ
ｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　ｓｐ、　）　　のような農
業植物の昆虫害虫に対して、イナゴおよび植物組織に住
む昆虫の幼虫のような遊走直切類に対して有用である。

化合物は土壌線虫およびＭｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｓｐ
ｐ、　　のような植物寄生虫に対して線虫撲滅剤として
有用であり、農業に重要である。

これらの化合物はカプセル、目元または錠剤または哺乳
動物に駆虫薬として用いる場合に液体飲薬のような単位
用量形態で経口的に投与することができる。飲薬は通常
ベントナイトおよび甘味剤のような沈殿防止剤または類
似の賦形剤と共に通常水中の活性成分溶液、懸濁液また
は分散液である。一般に飲薬はまたあわ止め剤を含有す
る。飲薬処方は一般に活性化合物的０．００１〜０．５
重量％を含有する。好適な飲薬処方は０．０１〜０．１
重量％を含有することができる。カプセル剤および巨丸
薬はデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムまた
はリン酸二カルシウムのような担体賦形薬と混和した活
性成分からなる。

乾燥固体単位用量形態でアベルメクチン誘導体を投与す
ることが望まれる場合には所望量の活性化合物を含有す
るカプセル剤、目元。

薬または錠剤を通常使用する。これらの用量形態は活性
成分をデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、植物ゴムなどのような適当に微細に分割し
た希釈剤。

充填剤、崩壊剤および／または結合剤と緊密におよび均
質に混合することによって調製する。かかる単位用量処
方は治療される宿主動物の型、感染の重さおよび型およ
び宿主の電蓄のような因子に依存して駆虫剤の全量およ
び含有量に関して広範囲に変化することができる。

活性化合物を動物の飼料を経て投与される場合、飼料に
緊密に分散されるかまたは表面の調味としてまたはペレ
ットの形態で用いられ、次に最終飼料に添加されるかま
たは所望により別々に与えられる。他方本発明の駆虫剤
化合物は非経口的に例えば活性成分が液体担体賦形剤に
溶解または分散される場合には前胃内（ｊｎｔｒａｒｕ
ｍｉｙ）ａｌ　）　＊筋肉内、気管内または皮下注射に
よって動物に投与することができる。非経口投与に対し
て活性材料は好適には落花生油、綿実油などのような植
物油変種の使用し得る賦形剤と適当に混和される。

ツルケタール、グリセロールホルマールを用いる有機製
剤のような他の非経口賦形剤および水性非経口処方もま
た用いられる。活性単糖類またはアグリコンアベルメク
チン化合物を投与のために非経口処方に溶解または懸濁
する。かかる処方は一般に活性化合物０．００５〜５重
量％を含有する。

本発明の駆虫剤は寄生虫症の治療および／または予防に
主な用途を見出すが、他の寄生虫例えばダニ（ｔｉｃｋ
　）　ｓ　ノミ、シラミ、ダニ（ｍｉｔｅ）　　のよう
な節足動物の寄生虫および飼われている動物および家畜
の他の刺幣虫に起因する疾病の予防および治療にも有用
である。またヒトを含む他の動物に生じる寄生虫疾病の
治療ｉ有効である。最良の結果に対して使用される最適
量は勿論、使用される特定の化合物、治療される動物の
種族および寄生虫感染または侵襲に依存する。一般に良
好な結果は動物の体重Ｉ　Ｋｇ当り約０．００１〜１０
Ｗ１ｇ？、−経口投与することによって本発明の新規な
化合物で得られ、２かかる全服用量は１回でまたは１〜
５日間のような比較的短期間にわたって分割服用量で投
与される。本発明の好適化合物で体重Ｉ　Ｋｇ当り約０
．０２５〜０．５〜を１服用量で投与することによって
かかる寄生虫の優れた制御が動物に得られる。

繰シ返し治療は再感染と戦うために必要とされる場合に
投与され寄生虫の種類および使用される農業技術に依存
する。これらの物質を動物に投与する技術は家畜病治療
分野の当業者に公知である。

本明細書に記載された化合物を動物の飼料の成分として
投与されるかｊたけ飲料水に溶解または懸濁される場合
、活性化合物を不活性担体または希釈剤に緊密に分散し
た組成物が供給される。不活性担体は駆虫剤と反応しな
いものおよび動物に安全に投与することができるものを
意味する。好適には飼料投与に対する担体は動物食糧の
成分であることができる。

適当な組成物は活性成分が比較的大量に存在し、動物へ
の訛接飼ｉにまたは直接にまたは中間希釈または混和段
階後飼料に添加するのに適当な飼料の使用前混合まだは
補充を包含する。かかる組成物に適当な代表的な担体ま
たは希釈剤は例えば醸造家の乾燥穀類、トウモロコシの
穀粉１発酵残渣、粉にしたかき殻、小麦ショート、糖蜜
可溶分、トウモロコシの穂軸の穀粉、食用豆製粉飼料、
ひき割り大豆、粉砕した石灰などを包含する。水素添加
したアベルメクチン活性化合物を粉砕、攪拌、製粉また
は転がしのような方法によって担体に緊密に分散する。

活性成分約０．００５〜２．０重量％全含有する組成物
は特に飼料の使用前混合として特に適当である。動物に
直接洞門する飼料。補充は活性成分約。、。。。２〜０
．３重量％を含有する。

かかる補充を寄生虫疾病の治療および制御に望１れる活
性化合物の濃度を最終飼料に与える量で動物飼料に添加
′する。活性化合物の所望濃度は前述した因子並びに使
用される特定アベルメクチン誘導体に依存して変化する
が、本発明の化合物は望まれる１駆虫剤効果を得るため
に飼料のｏ、ｏｏｏｏｉ〜０．００２％の濃度で通常飼
養される。

本発明のアベルメクチン化合物はまた発育している間に
または貯蔵中に作物に損害を与える農業害虫と戦うのに
有用である。化合物は噴霧、粉剤、エマルジョンなどの
ような公知の技術を用いてかかる農業害虫Ｊ・ら保護・
するために発育または貯゛蔵作物に適用する。

本発明の化合物のｉ重用において個々の置換アベルメク
チン成分を製造し、その形態で使用することができる。

他方個々の水素添加されたアベルメクチン成分の２種ま
たはそれ以上の混合物並びに原アベルメクチン化合物、
他のアベルメクチン化合物寸たはアベルメクチンに関連
し雇い他の活性化合物および本発明の化合物の混合物を
用いることができる。

発酵ブイヨンから本方法の出発材料として作用するアベ
ルメクチン化合物を分離するに際し、種々の７ベルメク
チンが不等量で製造されていることが見−出される。特
に“ａ　“配列化−合物は対応する＋ｌｂ〃配列化合物
より高割合で、製造される。％　ａ〃配列および１ｂ“
配列の相異はア′ベルメクチン化合物中一定であり一２
５位において各々５ｅｃ−ブチル基および１ｓｏ−プロ
ピル基からなる。この相異は勿論本反応のいずれにも干
渉しない。特に関連１ａ”成分から１ｂ１′成分を分離
することは必要としない。これらの密接に関連した化合
物の分離は一般に“ｂ〃化合物が非常に少蓋の重量％の
み存在し、構造上の相異が反応方法および生物学的活性
にほとんど影響しないので実施されない。

特に本発明の化合物に対する出発材料は約８０チアベル
メクチンＢｌａまたはＡｌａおよび２０チアベルメクチ
ンＢｉｂまたはＡｌｂで非常にしばしば製造されるこ・
とが見出されている。従って本発明の好適な組成物はゝ
１ａ“成分約８０チおよび“ｂ“成分約２０％を含有す
るものである。

次の実施例は本発明を十分に理解するだめに提供するも
のであり、本発明の限定として解釈されるべきものでは
ない。

次の実施例において製造される置換アベルメクチン誘導
体は一般に無定形の固体として分離され結晶性固体とし
て分離されない。従って質量分析核磁気共７鳴のような
技術を用いて分析上特徴付けられる。無定形である化合
物ははっきりした融点で特徴付、けられないが使用した
クロマトグラフィおよび分析法は化合物が純粋であるこ
とを示す。

次の実施例において種々の出発材料はアベルメクチン化
合物またはアベルメクチン化合物の誘導体である。アベ
ルメクチン化合物および発酵ブイヨンからの製法および
分離は英１国特許第１．５７３．９５５号に記載される
。アシル化アベルメクチン化合物の製法は１９８０年５
月６日に登録された米国特許第４，２０１，８６１号に
記載される。アベルメクチン化合物の選択的２２．２３
−ジヒドロ誘導体は１９８０年４月２日に登録された米
国特許第４，１９９，５６９号に記載される０アベルメ
クチン化合物の単糖類およびアグリコン誘導体は１９８
０年１月３日に登録された米国特許第４，２０６，２０
５号に記載される。１３−デオキシアベルメクチン化合
物および１３−八日前駆物質は１９７９年１１月６日に
登録された米国特許第４．１７３．５７１号および１９
７９年１０月１６日に登録された米国特許第’４，１７
１，３１４号に記載される。

実施例１ ４ａ−ヒドロキシ　アベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂ二酸
化セレン５．５■を塩化メチレン０．３　ｄに懸濁し、
９０％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド２２μｔ　と
混合しそして室温で３０分間攪拌する。塩化メチレン０
．２　ｍＡに溶解したアベルメクチンＡ　２　ａ　／　
Ａ　２　ｂ　９０■を添加して反応混合液を室温で２４
時間攪拌する。

反応混合液を水４ゴおよびエーテル３−と混合し、振盪
しそして層を分離する。水１−ヲ工−テル２一部で２回
以上抽出し、合わせた抽出液を水１一部で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥しギして窒素の流れ下で蒸発乾
固して薄黄色泡沫８９■を生成する。黄色泡沫を一最少
量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲル０．５ｆｉで被
覆した３盤のシリカゲル分取層クロマトグラフィプレー
トに均等に置く。プレートを酢酸エチルおよび塩化メチ
レン２：１混合液で２回溶離しそしてバンドを分離する
。生成物を酢酸エチルでシリカゲルから抽出し薄黄色固
体２８．８　Ｆを生成して核磁黴共鳴、質量分析および
紫外線分光によって４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＡ
　２　ａ　／　Ａ　２　ｂとして同定する。

実施例２ ４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ二酸化
セレン５５■を塩化メチレン５−おｊび９０％ｔ、−ブ
チルハイドロパーオキサイド０．２２５−と混合し、栓
をして室温で３０分間攪拌する。アベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂ８７０■を添加し反応混合液に栓をして室温で
２４時間攪拌する。水３５ゴおよびエーテル３０−を添
加し、反応混合液を振盪して層を分離する。水層をエー
テル１５づ部で２回以上抽出してエーテル層を合わせそ
して水１９ａ４部で洗浄する。エーテル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥して真邸で濃縮乾固して薄黄色泡沫９９０
■を生成する。泡沫を塩化メチレンに溶解し、シリカゲ
ル２間で被覆した５枚の分取層クロマトグラフィプレー
トに均等に置きそして塩化メチレン中７チメタノ′−ル
で２回溶離する。生成物を含有するバンドを分離し、酢
酸エチルで抽出してそして真５空内で蒸発乾固する。原
点に最も近い主バ・ンドにオフホワイトの黄色泡沫３２
０■を生成して核磁気共鳴、質量分析および紫外線分光
吸収によって４ａ−ヒドロキシアベルメクチン８１　ａ
　／　Ｂ　１　ｂとして同定する。

実施例３ ２２、２３−ジヒドロ−４８−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢｌ’ａ／Ｂ、１ｂ 二酸化セレン１９０■、９０％ｔ−ブチルハイドロパー
オキサイド０，７６−および２２゜２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　３Ｖを用いて実施例１の操
作を行ない、粗物質として２２．２３−ジヒドロ−４８
−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　
ｂ　３．２　ｆ　ｆ得てシリカゲル１０５りのカラムで
精製し塩化メチレン中４多メタノールで溶離して生成物
１．２７２を生成して核磁気共鳴および質量分析を用い
て同定する。

実施例４ ２２、２３−ジヒドロ−４ａ、−（２−ビロールカルボ
ニルオキシ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ２２．２３
−ジヒドロ−４８−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１　
ａ　／Ｂ　１　ｂ　５０■をトルエン０．３−に溶解し
、トリフェニルホスフィン１．　’ｓ、−ｍｙ７ふ・−
よびピロフルー２−カルボン酸７．５■を添加する。反
応混合液を窒素包囲下室温で攪拌し、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート１１．１μｔを添加して反応混合液を２
０分間攪拌する。溶媒を窒素流れ下で除去し残渣を塩化
メチレンに溶解し、シリカゲル１．５調で被覆した分取
層クロマトグラフィプレートに置きそして塩化メチレン
中７％メタノールで溶離する。生成物を含有するパン′
ドを酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固して白色泡沫４３■
を生成して質量分析および核磁気共鳴を用いて２２．２
’３−ジヒドロ−４ａ−（２−ピロールカルボニルオキ
シ）アベルメクチン８１　ａ　／　Ｂ　１　ｂとして同
定する。

実施例５ ２２、２３−ジヒドロ−４ａ−ベンゾイルオキシアベル
メクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ２２．２３−ジヒドロ
−４８−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ
　１　ｂ　５０■をトルエン０．２５ｍ７４に溶解し、
・トリフェニルホスフィン１８＃ｖおよび安息香酸８．
２りと混合する。

反応混合液を窒素包囲下で攪拌し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート１１．１μｔｆ添加して反応混合液を室温
で２０分間攪拌する。溶媒を窒素の流れ下で蒸発し、残
渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル１−で被覆した
２枚の分取層クロマトグラフィプレートに均等に置きそ
して塩化メチレン中７チメタノールで溶離する。原点に
最も近いバンドを酢酸エチルで除去し、最少量の塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲル１篩で被覆した１枚の分取
層クロマトグラフィプレートに置きそして塩化ガラス４
０１１Ｉｙを生成し、質量分析および核磁気共鳴を用い
て２２．２３−ジヒドロ−４ａ−ベンゾイルオキシアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂとして同定する。

実施例６ ２２、２３−ジヒドロ−４ｍ（（３−ピリジニルカルボ
ニル）オキシフアベルメクチン 旧、ａ／Ｂｉｂ ２２．２３−’ジヒドロー４８−ヒドロキシアベルメク
チン８１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　５０■、トルエン０．
３ｍＪ、）リフェニルホスフィン１８■、ピリジン−３
−カルボン酸８．３■およびジエチルアゾジカルボキシ
レート１１．１μｔ　を用いて実施例５の操作を行ない
、分取層クロマトグラフィ処理後白色泡沫６２〜を得て
核磁気共鳴によって２２．２３−ジヒドロ−４８−［（
３−ピリジニルカルボニル）オキシ〕アベルメクチン８
１　ａ　／　Ｂ　１　、ｂとして同定する。

実施例７ ４“、５−ジ（フェノキシアセチル）−４ａ−ヒドロキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ二酸化セレン１１．１
＋ｙ、塩化メチレン０．４ｒｄ、ｔ−ブチルハイドロパ
ーオキサイド４５μｔおよび４　／／　、　ｓ−ジ（フ
ェノキシアセチル）アベルメクチ：／　Ｂ　１　ａ　／
　Ｂ　１　ｂ　２３０　ｍｇを用いて実施例１の操作を
行ない、室温で１９時間反応後粗生成物２３５ＷＩｇを
得る。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル被
覆２霧を有する２枚の分取層クロマトグラフィに均等に
置き、塩化メチ１２９４％メタノールで溶離する。原点
に最も近いバンドを酢酸エチルでプレートから除去し、
シリカゲル１．５　ｔｍ被覆を有する分取層クロマトグ
ラフィプレートに置き、クロロホルム中１嗟チメタノー
ルで溶離して白色ガラス７０１Ｎ！を生成して質量分析
および核磁気共鳴を用いて４“。

５−ジ（フェノキシアセチル）、−４ａ−ヒドロキシア
ベルメクチン８１　ａ　／　Ｂ　１　ｂとして同定する
。

実施例８ ４“、５−ジ（フェノキシアセチル）−４ａ−４“、５
−ジ（フェノキシアセチル）−４ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ２■をピリジン４滴および酢酸
無水物２滴と混合する。反応混合液に栓をして室温で３
０分間攪拌する。水２−を添加し、混合液ラニーチル３
−で３回抽出する。エーテル層を合わせ、水１ゴで３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して窒素流れ下で蒸発
乾固する。残渣を最少量の塩化メチレンに溶解しシリカ
ゲル２５０μｔ　で被覆されクロロホルム中２０％酢酸
エチルで溶離される２枚の分取　　□層りロマトグラフ
ィプレートに置く。生成物を含有するバンドを酢酸エチ
ルで除去して４“１５−ジ（フェノキシアセチル）−４
ａ−７セトキシアベルメクチン８１　ａ／Ｂ　１　ｂを
生成し核磁気共鳴および質量スペクトルで同定する。

実施例９ ５．１３−ジー０−アセチル−４ａ−ヒドロキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　
１　ｂアグリコンおよび４　ａ　−’１３−ジー０−ア
セチル−４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン 二酸化セレン５．５■、塩化メチレン０．１−１９０％
ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド２２μｔ　、５．１
３−ジー０−アセチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン６７■および塩化メチ
レン０．３−を用いて実施例１の操作を行ない、室温で
２２時間攪拌した後黄色泡沫６８ｍｑを得て、クロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルの１閣被覆を有する１枚の分
取層クロマトグラフィプレートに置きそして塩化メチレ
ン中５チメタノールで溶離する。原点に最も近いバンド
を酢酸エチルで除去し、蒸発乾固してオフホワイトのガ
ラス１５１ｒＩｇｅ生成し、質量分析および核磁気共鳴
によって５，１３−ジー０−アセチル−４ａ−ヒドロキ
シ−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂアグリコンとして同定する。原点に次に近いバンドを
同様に除去して物質９．５■を得て質量スペクトルまた
は核磁気共鳴を用いて４ａ“−１３−ジー０−７セチル
ー４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコンとして同定
する。

実施例１０ ４ａ、５．１３−トリー〇−アセチルニ２２゜２３−ジ
ヒドロ−４８−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１　ａ　
／　Ｂ　１　ｂアグリコン５．１３−ジー０−アセチル
−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン２■をピリ
ジン４滴、酢酸無水物２滴と混合し、栓をして室温で３
０分間放置する。同量の水を添加し、混合液をエーテル
で３’＠抽出し、合わせたエーテル抽出液を水１一部で
３回洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、窒素流れで蒸発させて４ａ、５．１３−トリー〇−７
セチルー２２．２３−ジヒドロ−４８−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　ｆ生成し、核
磁気共鳴を用いて同定する。

実施例１１ ４“、５−ジー０−フェノキシアセチル−２２゜２３−
ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１　ａ
／Ｂ　１　ｂ 二酸化セレン７５■および塩化メチレン４．５−１塩化
メチレン１．５−中ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド
０．３−および４／／　、　Ｓ−ジー０−フェノキシア
セチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　
ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１１４２を用いて実施例１の操作
を行ない、４８時間反応させた後粗生成物１．１３ｒｉ
得る。粗、物質をシリカゲル６５２に置き塩化メチレン
９１５％酢酸エチルで溶離する。最初ノ２００−を捨て
その後２〇−留分を採取する。留分４７〜６０が薄黄色
２２２■を生成し核磁気共鳴および質量スペクトルによ
って４“、５−ジー０−フェノキシアセチル−２２，２
３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂとして同定する。

実施例１２ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン二酸化セ
レン２８■、塩化メチレン２．５　ｒｎｌ。

ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド０．１１　ｄおよび
１３−デオ・キシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン２８５■を用
いて実施例１の操作を行ない、１９時間反応させた後粗
生成物３８０Ｆ’１ｌｉｌ’ｅ得る。粗生成物を塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲル被覆２−を有する３枚の分
取層クロマトグラフィプレートに溶解して塩化メチレン
中７チメタノールで溶離する。二番目に緩慢な留分を酢
酸エチルでクロマトグラフィプレートから除去して１３
−デオキシ−２２゜２３−ジヒドロ−４ａ−ヒト゛ロキ
シアベルメクチン８１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン
を生成し、質量分析、核磁気共鳴および紫外線分光によ
って同定する。

実施例１３ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４８−（２−
ピロールカルボニルオキシ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂアグリコン １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ　１　ａ　／Ｂ　１　ｂアグリコ
ン４（ｌｖ、トリフェニルホスフィン２４■、ピロール
−２−酢酸１０Ｗ９、ジエチルアゾジカルボキシレート
１５μｔおよびトルエン０．４−を用いて実施例４の操
作を行ない、２０分反応させ、塩化メチレン中６０チメ
タノールで溶離するシリカゲル２ｍで分取層クロマトグ
ラフィ処理した後１３−デオキシ−２２，２３−ジヒド
ロ−４ａ−（２−ピロールカルボニルオキシ）アベルメ
クチンｓ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン２４■を得て
質量スペクトルおよび核磁気共鳴を用いて同定する。

実施例１４ ４ａ−ヒドロキシミルベマイシンα１ ミルベマイシンα１５３■を塩化メチレン０．２−に溶
解し、二酸化セレン５．５■、塩化メチレン３ｄおよび
ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド２２μｔの混合液に
添加して１８℃で２４時間攪拌する。次に水４−および
エーテル３ゴを添加し、混合液を栓をした１５−遠心分
離管で振盪する。層を分離し、水導をエーテル２−で２
回抽出する。エーテル抽出液を合わせて水１−で３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して窒素流れ下で濃縮す
る。

残渣を５００μシリ力ゲル層を有する３枚の２０ｃｒｒ
Ｌ分取層クロマトグラフィプレートで分離して７％メタ
ノールを含有する塩化メチレンで溶離する。１つの緩慢
な移動バンドを分離し、核磁気共鳴および質量スペクト
ル分析によって４８−ヒドロキシミルベマイシンα１と
して同定する。

実施例１５ ４ａ−ヒドロキシミルベマイシンα３ ミルベマイシンα３５４■を実施例１４の操作に委ねる
時、４ａ−ヒドロキシ−ミルベマイシンα３を得る。

ミルベマイシンα３の代シに２３−ケトーアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ６使用して上記の操作を行ない４ａ−
ヒドロキシ−２３−ケトアベルメクチンＢ　２　ａ　／
　Ｂ　２　ｂ　を得る。

実施例１６　Ａ ４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−［：３−（：　（２，２
゜２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕プロパノイル
〕ミルベマイシンへ。

４ａ−ヒドロキシミルベマイシンα、４１■、トリフェ
ニルホスフィン２７ｗＩｇ、３−［（２，２，２−トリ
クロロエトキシ）カルボニル〕プロパン酸２５■の混合
物をトルエン０．５−とともに窒素包囲下１８℃で攪拌
する。ジエチルアゾジカルボキシレート１５μｔを添加
する。２０分抜工−テル１−を添加し、混合液を遠心分
離して溶液ｆ　２　ｗｎ被覆を有する１枚の２０×２０
ｃｒｎシリ力ゲル分取層クロマトグラフィプレートに適
用する。７％メタノールを含有する塩化メチレンで展開
させた後、ミルベマイシン誘導体を含有する螢光バンド
を酢酸エチルで抽出する。抽出液をさらに塩化メチレン
および酢酸エチルの１：１混合液で展開させる１＋ｍシ
リカゲル被覆プレートの分取用薄層クロマ゛トグラフィ
によって精製して実質的に純粋な４ａ−ヒドロキシ−４
ａ−０，−［３−（（２，２，２−トリクロロエトキシ
）カルボニル〕プロパノイル〕ミルベマイシンα１を生
成し、核磁気共鳴および質量分析によって同定する。

実施例１６　Ｂ ４ａ−ヒドロキシ−４ｍ−０−スクシノイル　ミルベマ
イシンαｌ 実施例１６Ａの生成物３５＋＋ｖ溶液を氷酢酸１．５艷
に溶解し、亜鉛粉２００■と共に讐８℃で１時間激しく
攪拌する。反応混合液をｒ遇し、Ｐ液を高真空下で濃縮
する。残渣を酢酸エチルに取り、希塩酸および水で洗浄
し、乾燥して真空内で濃縮する。残渣を塩化メチレン、
テトラヒドロフランおよび酢酸の混合液で溶離するシリ
カゲルの分取層クロマトグラフィで精製して４ａ−ヒド
ロキシ−４ａ−０−スクシノイルミルベマイシンαＩを
生成し、核磁気共鳴および質量分析で同定する。

実施例１７ ４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−グルタリルアベルメクチ
ンＡ２ａ／Ａ２ｂナトリウム塩４ａヒドロキシアベルメ
クチンＡ２ａ／Ａ２ｂ９２■をピリジン２．０−に溶解
する。

グルタル酸無水物２゛２■および４−ジメチルアミノピ
リジン４■を添加し、混合液を１００℃で３時間加熱す
る。溶媒を高真空下で蒸発して残渣を酢酸エチルに溶解
する。溶液を水中希塩酸で繰り返し洗浄し、乾燥して真
空内で濃縮する。残渣をさらに塩化メチレン、テトラヒ
ドロフランおよび酢酸の混合液で溶離するシリカゲルの
分取用薄層クロマトグラフイニヨって精製して４ａ−ヒ
ドロキシ−４ａ−０−グルタリルアベルメクチンＡ２ａ
／Ａ２ｂを生成し、核磁気共鳴および質量分析によって
通常の方法で特徴付ける。この酸５２ＦＩＩｙをメタノ
ニル３−に溶解し、０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０
．５コで処理し、溶液を真空内でおよび高真空下で再び
濃縮して４ａ−ヒドロキシ−４・ａ−０−グルタリルア
ベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂナトリウム塩を生成する。

実施例１８ ４ａ　ヒドロキシ４ａ−０−アジポイルアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂアンモニウム塩塩化メチレン１．５−中
４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢＩＡ／Ｂ１ｂ８９ｍ
、４−ジメチルアミノピリジン２５ｍｇおよびアジピン
酸１５■の溶液を室温で攪拌する。これにジシクロヘキ
シルカルボジイミド して反応混合液を１８℃で９０分攪拌する。

次にエーテル約８０−を添加し、混合液を分液漏斗に移
す。水性希塩酸でおよび水で繰り返し洗浄し、乾燥して
真空内でおよび高真空下で濃縮する。分取層シリカゲル
クロマトグラフィによって最終精製して４ａ−ヒドロキ
シ−４ａ−０−アジポイルアベルメクチンＢ　１　ａ　
／　Ｂ　１　ｂを生成し核磁気共鳴および質量分析によ
って特徴付ける。遊離酸をメタノール約５ｆｎＩ！に取
シ、水酸化アンモニウム水溶液２，３滴で処理し、真空
内および高真下で溶液を濃縮して４ａヒドロキシ４ａ−
０−アジポイルアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１
　ｂアンモニウム塩を生成する。

実施例１９ １３−デオキシ−４８−ヒドロキシ−５−０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２２．　２３−ジヒドロアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン二酸化セレン５５■、塩
化メチレン４．５−および９０％ｔ−ブチルハイドロパ
ーをキサイド０，２２ゴおよび１３−デオキシ−５−〇
ーｔーブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン６８４■からな
る混合液を１８℃で２４時間攪拌し、次に水を添加しそ
して反応混合液をエーテルで抽出する。エーテル抽出液
を水で洗浄し、乾燥して真空内でふんわりした泡沫に濃
縮する。６％メタノールを含有する塩化メチレンで溶離
する２ＩＩＩ１１厚さのシリカゲルプレートの分取層ク
ロマトグラフィ処理して純粋な１３−デオキシ−４ａ−
ヒドロキシ・−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル２２
。

２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ
アグリコンを分離させ、核磁気共鳴および質量分析デー
タから同定する。

実施例２０ １３−デオキシ−４８−ヒドロキシ−４ａ−０−スクシ
ノイル−５−０　−　ｔ−ブチルジメチルシリル−２２
．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｂアグリ
コン ピリジン１−中゛４　ａ−ヒドロキシ−５−０−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン７０■、コハク酸無水物
３０■、４−ジメチルアミノピリジン３■の溶液を１０
０℃に３時間加熱し、高真空下で濃縮する。残渣をエー
テルに溶解し、希塩酸および水で洗浄する。エーテル抽
出液を乾燥し、真空内で濃縮して分取層クロマトグラフ
ィによって精製して１３−デオキシ−４ａ−ヒドロキシ
−４ａ−０−スクシンイル−５−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１
　ａ　／　Ｂ　ｌ　ｂアグリコンを生成し、核磁気共鳴
および質量スペクトルデータによって特徴付ける。

実施例２１ １３−デオキシ−４８−ヒドロキシ−４ａ−０−スクシ
ノイル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン例２０の
化合物をｐ−トルエンスルホン酸１チを含有するメタノ
ール３−に溶解し、１８℃で３０分間保持する。次に窒
素流れ下で１８℃において濃縮し、残渣を分取層シリカ
ゲルクロマトグラフィプレートに適用して塩化メチレン
、テトラヒドロフランおよび酢酸の混合液で展開する。

生成物を含有するバンドを酢酸エチルで抽出して除去し
て１３−デオキシ−４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−スク
シンイル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１
　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコンを生成し、構造を核磁
気共鳴および質量分析によって確認する。

製造１ ４“、５−ジーＯ−フェノキシアセチルアベルメクチン
Ｂｌａ／ｎｔｂ 塩化メチレン１０ゴ中アベルメクチン Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１　ｆ　′ｆｅピリジン
０．２５　ｍで処理し、水浴中窒素包囲下で冷却する。

フェノキシアセチルクロライド０．３９ｒｄ’ｉ含有す
る塩化メチレン１０−を４５分間にわたって滴加し、反
応混合液を室温に上昇して２時間攪拌する。２４時間後
氷水１００ｍＡ’を添加し、同量のエーテルおよび混合
液を振盪して層を分離する。水層をエーテルで３回以上
抽出し、エーテル層を合わせて水で４回、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で１回洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空内で蒸発乾固して白色泡沫１．．４
４　ｆを生成する。組物質をシリカゲル５０Ｆのカラム
に装填し、塩化、メチ１２９１２％酢酸エチルで溶離し
て１゜−留分を取る。留分９−３０を集め、白色泡沫４
７０■を生成して質量分析および核磁気共鳴によって４
“、５−ジー０−フェノキシアセチルアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂとして同定する。

製造２ ４“１５−ジーＯ−フェノキシアセチル−２２゜２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ２２．
２３−ジヒドロアベルメクチン Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　３　Ｓ’　、塩化メチレ
ン２０ｔｄ、ピリジン０．７６１ｎ！！およびフェノキ
シアセチルクロライド１．１８−および塩化メチレン２
゜−を用いて、製造１の操作を行ない、塩化メチレン中
８％酢酸エチルで溶離するシリカゲル２００９でカラム
クロマトグラフィ処理した後、４″、５−ジーＯ−フェ
ノキシアセチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　３．７４　ｆを得、質量
分析および核磁気共鳴によって同定する。

製造３ ５．１３−ジーＯ−７セチルー２２．２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン水浴中に冷却し
た２“＞−，２ａ−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ
　／　Ｂ　１　ｂ　５００■およびピリジン６−に酢酸
無水物３−を滴加する。

反応混合液を室温で４時間および一５℃で一晩攪拌して
おく。反応混合液を冷水９０−に注入してエーテルで４
回抽出する。合わせたエーテル抽出液を水１５ｆｎ１部
で５回および塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄する。

エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で蒸発
乾固して粗生成物６７０■を生成する。

粗生成物を塩化メチレン中１０チ酢酸エチルで溶離する
シリカゲル２２２カラムで精製する。最初の溶出液１２
０ｍを濃縮して５゜１３−ジー０−アセチル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　
ｂアグリコン５５０■を生成し核磁気共鳴および質量分
光によって同定する。

製造４ ２３−ケト−アベルメクチン８２　ａ／Ｂ　２　ｂＡ、
　４“、５−ジー０−　（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシアセチル）アベルメクチンＢ　２　ａ／Ｂ
　２　ｂ 乾燥窒素を含有する火炎乾燥反応容器においてアベルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　２．０１ｒ９、ジ
エチルエーテル２５−および乾燥ピリジン２．５ｍｇｆ
：混合する。溶液を水浴中０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシアセチルクロライド９４０■
を含有するジエチルエーテル溶液８−を添加する。添加
して白色４沈殿を生成する。反応混合液を水浴中で３０
分間攪拌した後、薄層クロマトグラフィ分析は反応がま
だ完了していないことを示す。溶液１−当りｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシアセチルクロライド１００
■を含有するエーテル溶液をさらに８−添加して反応混
合液をさらに８０分間攪拌する。薄層クロマトグラフィ
分析は反応混合液中に出発材料がないことを示す。冷却
水・２００ゴを反応混合液に添加し、次にジエチルエー
テル１０〇一部で５回抽出する。合わせた仝−チル抽出
液を水２０ｍ／部で７回および水と塩化ナトリウム飽和
水溶液の１＝１混合液で１回洗浄する。エーテル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空内で蒸発乾固し、高真空
下で乾燥して澄明な白色泡沫３．２１を生成し、塩化メ
チ１７９１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル１７５
１のカラムで精製する。最初の溶出液５００ｍ１を捨て
その後２〇−留分を集める。留分３９−６３を集めて白
色泡ｉ１．：ａ４ｒを生成して質量分析および３００　
ＭＨｚ　　核磁気共鳴分析によって４“−５−ジーｏ　
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチル）
−アベルメクチン８２　ａ　／　Ｂ　２　ｂに特徴付け
られる。

Ｂ、　　４“、５−ジー０−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシアセチル）−２３−ケト−アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ４“、５−ジー０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシアセチル）アベルメクチンＢ’２　ａ／Ｂ　２　
ｂ　１２．４ｍ？　（０，０１ミリモル１を乾燥ジメチ
ルホルムアミド０．５−に溶解し、重クロム酸ピリジン
３７．６■（０，１ミリモル）を室温で攪拌しながら１
部分で添加する。反応混合液を室温で３１／！時間攪拌
する。泥分部を除去し、薄層クロマトグラフィシリカゲ
ルプレートで分析して出発材料を示さない０反応を氷水
５−で希釈し、エーテルで３回抽出する。エーテル抽出
液を水で２回および飽和塩化ナトリウムで１回洗浄する
。硫酸マグネシウムで乾燥し真空内で蒸発乾固した後、
白色泡沫１０．５Ｍ＋を回収する。泡沫をシリカゲル２
５０μを有する分取層クロマトグラフィプレートで精製
し、塩化メチレン中５チテトラヒドロフランおよび０．
１５　％エタノールで溶離する。生成物バンドを塩化メ
チレン中２５％酢酸エチルを用いてプレートから除去し
、濾過して蒸発乾固して白色ガラス７．０■を生成し、
質量分析および３００　ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルで
４″、５−ジー０−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシアセチル）−２３−ケト−アベルメクチン８２
　ａ　／　Ｂ　２　ｂとして同定する。

Ｃ，４”、５−ジー（Ｏ−ヒドロキシアセチル）＝２３
−ケトアへルメクチンＢａ／Ｂ２ｂ４“、５−ジー０−
・（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチル）
−２３−ケト−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４．６７
ｖ（０，００３７ミリモル）をメタノール中１％ｐ−）
ルエンスルホン酸１．３８ｍ１に溶解して室温で５５分
間攪拌する。反応混合液を希重炭酸ナトリウム（飽和重
炭酸ナトリウム０．５−および水４．５　ｒｎＩ！から
調製した）５−で希釈してエーテルで３回抽出する。エ
ーテルを水で３回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄して
乾燥し、真空内で蒸発乾固して黄色泡沫４．８■を生成
し、さらに精製せずに次の段階で用いる。　　。

Ｄ、２３−ケト−アベルメクチンＢ　２　ａ／Ｂ　２　
ｂ製造４部分Ｃからの生成物４．８　＃ｖ（０，００４
８モル）を乾燥メタノール０．５−およびメタノール溶
液中ナトリウムメトキサイド３９μｔ（ナトリウム２８
■および乾燥メタノール１０ｍ／から調製した）に溶解
する。反応を室温で９０分間攪拌する。反応混合液を酢
酸１滴を含有する水５ゴで希釈し、エーテルで３回抽出
する。エーテル抽出液を水で３回、希重炭酸ナトリウム
で１回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して窒素流れで蒸発させる。残渣を高
真空下で乾燥してガラス様残渣２．９岬を生成する。

残渣をクロロホルム中５チメタノールで溶離するシリカ
ゲル２５０μで被覆した分取層クロマトグラフィプレー
トで精製する。生成物を含有するバンドを紫外線の位置
に置いて酢酸エチルを有するシリカゲルから除去する。

３バンドをプレートで分離し、中間バンドは３００　Ｍ
Ｈｚ核磁気共鳴スペクトルによって定量した通り２３−
ケト−アベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ　”
：Ｃある。１．５■を分離する。

製造５ アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ　４″、　５−ジー０−
アセテート アベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ　２００　
Ｗ　ｋ乾燥ピリジン３−に溶解し、水浴に冷却する。

酢酸無水物エゴを添加し、反応混合液を０℃で一晩放置
する。反応混合液をベンゼンと混合し、凍結乾燥して固
体物質をクロロホルム中５％テトラヒドロフランで溶離
するシリカゲルプレートの分取層クロマトグラフィによ
って精製して白色固体２０８■を生成して質量分析によ
ってアベルメクチンＢ　２　ａ／Ｂ　２　ｂ４／／　、
Ｓ−ジーＯ−アセテートとして同定する。

製造６ ２３−ケト−アベルメクチン−Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ−４“。

塩化メチレン０．５−中７ベルメクチンＢ　２　ａ　／
　Ｂ　２　ｂ　４”、５−ジー０−アセテート１ｏｏｒ
溶液を塩化メチレン０，７−中塩化オキサリル２０μｔ
およびジメチルホルムア゛ミド３２μｔから一７０℃で
調製した酸化剤溶液に添加する。反応混合液を−７０〜
−５０℃で３０分間維持し、次にトリエチルアミン０．
．１５−を添加し、−５０〜−７０℃で３０分間維持し
、次にトリエチルアミン０．１５−を添加し、−５０〜
−７０℃で５分後反応混合液を室温以下に暖めておく。

混合液を氷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、さら
にシリカゲル上分取層クロマトグラフィ・によって精製
して２３−ケト−７ベルメクチンーＢ　２　ａ　／　Ｂ
　２　ｂ　−４“、５−ジーＯ−アセテートを生成して
ＮＭＲおよび質量スペクトルで同定する。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテツｒ 手続補正書 昭和５７年１１月１１日 特許庁長官若杉和夫　殿 １、事件の表示昭和５７年　特許願第１５２８１８号３
、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 ５、補正の対象　　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

土中：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この度
タイプ印書明細書を提出致しますので御差替え願います
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピルまたは５ｅｃ−ブ
   チルである。 Ｒ２は水素、メチル、アセチル、フェノキシアセチルま
   たはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。 Ｒ３、゛は水素、ヒドロキシ、アセトキシ。 α−Ｌ−オレアンドロシロキシ、４′−アセチル−α−
   Ｌ−オレアンドロシロキシ。 ４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレア
   ンドロシロキシ、４“−７セチルー４７　　　（α−Ｌ
   −オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ
   または４〃−（フェノキシアセチル）−４’−（α−り
   一オレアンドロシロキシである。そしてＲ４は水素、ア
   セチル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルまたはピロ
   リルカルボニル、　ＣＯ（ＣＨ２）　ｎｃＯＯＨまたは
   一〇〇　（ＣＨ２）ｎ　Ｃ００Ｈ（式中ｎは１，２．３
   または４であシ、Ｍ幌アルカリ金属またはアンモニウム
   またはジ低級アルキルアンモニウムカチオンである。）
   である。 但しＲ，がイソプロピルまたは５ｅｔ−ブチルの場合の
   みＲ４はピロリルカルボニルである。〕 含有する化合物。 ２、　　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、４ａ−ヒドロキシ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、　　Ｘが−ＣＨ２−’ＣＨ２−である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５、４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
   クチンＢｌａ／Ｂｉｂである特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６．４ａ（（２−ピロリルカルボニル）オキシ］−２２
   ，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　
   １　ｂである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７、４ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−
   ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ　１　ｂアグリコン
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８、４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−スフレノイル−２２
   ，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂまたは
   そのナトリウム塩である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ９、　Ｒ３が水素である一特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （式中Ｒ１＋　Ｒ２ｒ　Ｒ３およびＸは特許請求の範囲
   第１項で定義した通シである。）を有する化合物’Ｉｔ
   −ブチルヒドロパーオキサイドおよび触媒量の二酸化セ
   レンで酸化してＲ４が水素である特許請求の範囲第１項
   の化合物を生成し、そして該化合物をＲ４−Ｈでアシル
   化してＲ４が水素以外である化合物を生成することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項の化合物の製造方法。 １１、特許請求の範囲第１項の化合物の有効量を寄生虫
   に感染した動物に投与することを特徴とする寄生虫感染
   の治療方法。 １２、不活性担体および特許請求の範囲第１項の化合物
   からなることを特徴とする寄生虫に感染した動物の治療
   に有用な組成物。