CN113735924A - 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法 - Google Patents
一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种23‑酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,在惰性溶剂中一定温度下,5位和4”位至少有一个羟基的阿维菌素B2a/B2b衍生物与烷基氯硅烷进行反应,得到保护的阿维菌素B2a/B2b衍生物,再加入氧化剂将23‑羟基氧化为羰基,最后在酸性条件下脱去保护基,得到目标产物式Ⅰ,本发明制备方法简单易操作,避免了传统脱保护方法将23‑羰基还原为羟基的情况。
Description
技术领域
本发明涉及一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,属于有机合成反应领域。
背景技术
随着对阿维菌素系列化合物研究的深入,目前可以分离出含量很高的阿维菌素B2系列化合物。研究发现阿维菌素B2系列化合物与阿维菌素B1系列化合物有着不同的杀虫谱和杀虫效果,因此具有很高的研究意义。
如阿维菌素B2a对地下线虫有良好的杀虫活性,用药后,阿维菌素B2a被代谢为23-酮阿维菌素B2a,对23-酮阿维菌素B2a进一步研究,得到23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物,发现23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物如化合物式Ⅰ对害虫也有一定的杀虫活性,因此有很大的研究价值。
其中:
其中:
R1为氢或甲基;
R2为羟基或其他基团;
R3为羟基或其他基团;
R2或R3至少有一个为羟基。
阿维菌素B1类化合物中也涉及到对羟基的保护氧化以及还原脱保护,其是使用氯甲酸烯丙酯对阿维菌素B2a进行羟基保护,固光、二甲亚砜进行氧化,用硼氢化钠还原脱保护,但是在脱保护反应时,23位的羰基也会被还原为羟基,无法得到目标产物式Ⅰ。
另外,有文献提到在吡啶作用下,阿维菌素B2a与苯氧乙酰氯进行保护反应,在二甲亚砜、草酰氯、三乙胺作用下进行氧化反应,能够得到目标产物式Ⅰ。但按此方法进行反应,只能得到极少的目标产物。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,得到的23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物式Ⅰ的收率达到80%以上。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是:
一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,所述23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物为式Ⅰ所示化合物:
其中:
R1为氢或甲基;
R2为羟基或其他基团;
R3为羟基或其他基团;
R2或R3至少有一个为羟基;
制备方法包括如下步骤:
S1、以式II所示化合物为原料,将其溶于惰性溶剂中,一定温度下加入保护剂和有机碱,将5位和/或4”位的羟基进行保护;
其中:
R1为氢或甲基;
R2为羟基或其他基团;
R3为羟基或其他基团;
R2或R3至少有一个为羟基;
S2、向S1中加入有机碱和一定量的氧化剂和助氧化剂,将23位的羟基氧化成羰基,加碱除去过量的氧化剂,水洗除去反应生成的盐,分层,得有机相;
S3、向有机相中加入一定量的酸,将保护剂脱掉,水洗分层,有机相蒸出溶剂即得到如式I所示的目标产物。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤S1中的保护剂为烷氧基氯硅烷,保护剂与原料式II的摩尔比为1.0~3.0:1.0,反应温度为-20℃~10℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤S1中的保护剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤S1中的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、醋酸仲丁酯或乙酸异丙酯,惰性溶剂溶剂与原料式II的重量比为2~5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述步骤S1和S2中有机碱为三乙胺、四甲基乙撑二胺或二异丙胺,有机碱与保护剂的摩尔比为1~1.5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤S2中所述的氧化剂为二甲亚砜;助氧化剂为固体光气或磷酸苯酯二酰氯,氧化剂、助氧化剂与原料式II的摩尔比为1.0~5.0:0.5~4.0:1.0,反应温度为:-20℃~30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述助氧化剂为磷酸苯酯二酰氯。
本发明技术方案的进一步改进在于:步骤S3中所述的酸为有机强酸和无机强酸,酸与原料式II的摩尔比为0.1~2.0:1.0,反应温度为:0℃~30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于:所述酸为三氟乙酸。
本发明适用于含有多个活性不同的羟基,需要将活性较低位置的羟基氧化为羰基的化合物制备。
原料式II中的R2和R3同时为羟基时即为阿维菌素B2a/B2b,反应方程式如下:
原料式II中的R2和R3只有一个为羟基时,以阿维菌素B2a/B2b为原料,非羟基取代基经一系列反应制得。
由于采用了上述技术方案,本发明取得的技术进步是:
1、保护剂烷基氯硅烷的使用,很好的保护了23位以外的羟基,使23位的羟基得以完全被氧化;
2、烷基氯硅烷在三氟乙酸的作用下很容易脱掉,原位变成羟基,大环结构和23位的羰基则不会受到影响,可以得到含量及收率都较高的目标产物。
3、传统的烯丙基保护方法,氧化后可以得到被保护的23-羰基阿维菌素B2a/B2b衍生物,但在脱保护时,使用催化剂和硼氢化钠,会将23位羰基还原回羟基,无法得到目标产物23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明:
本发明适用于含有多个活性不同的羟基,需要将活性较低位置的羟基氧化为羰基的化合物制备。
R2和R3同时为羟基的制备过程:
实施例1 23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)95%的阿维菌素B2a/B2b,加入50g二氯甲烷中,降温至-20℃,加入2.4g(0.022mol)三甲基氯硅烷,慢慢滴加四甲基乙撑二胺2.6g(0.022mol),滴加完毕,-10~0℃保温0.5h,再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol),二甲亚砜1.6g(0.02mol),滴加磷酸苯酯二酰氯4.2g(0.02mol),滴完,温度缓慢升至0~10℃,保温2h,加入1%的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8,分层,有机相中加入三氟乙酸1.2g(0.01mol),室温下搅拌2h,水洗,分出水相,有机相蒸出二氯甲烷,得到类白色固体9.0g,23-酮阿维菌素B2a/B2b含量95.6%,收率90.7%。
核磁共振氢谱:
lH NMR(400.13MHz):5.55(m,3H),5.42(t,J=5.0,1H),5.28(t,J=5.0,1H),5.00(m,lH),4.87(brd,lH),4.70(m,2H),4.40(br d,J=6.0,lH),4.20(br q,J=7.7,lH),4.00(d,J=6.6,lH),3.90(br s,lH),3.86(m,2H),3.80(dq,J=8.8,6.8,lH),3.84(ddd,J=12.5,5.8,4.6,lH),3.70(s,lH),3.68(m,lH),3.55(dd,J=10.8,2.0,lH),3.40(s,3H),3.35(m,lH),3.30(q,J=2.2,lH),3.23(dd,J=9.1,8.7,lH),2.80(s,1H),2.67(s,3H),2.52(m,lH),2.41-2.17(m,3H),2.10-1.90(m,2H),1.80(br s,3H),1.76(m,lH),1.70(d,J=4.5,2H),1.65-1.50(m,6H),1.44(brs,3H),1.34(d,J=6.7,3H),1.20(d,J=6.2,3H),1.19(d,J=7.0,3H),1.13(d,J=7.6,3H),0.93-0.88(m,9H),0.80(m,1H).
液质分析LC-MS[M+Na]+:911.48,23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值:911.48。
核磁共振及液质结果显示所得类白色固体即为式Ⅰ所示化合物。
实施例2 23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)95%阿维菌素B2a/B2b,加入50g二氯甲烷中,降温至-10℃,加入4.5g(0.03mol)三乙基氯硅烷,滴加四甲基乙撑二胺3.5g(0.03mol),滴加完毕,0~10℃保温2h,再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol),二甲亚砜2.4g(0.03mol),滴加磷酸苯酯二酰氯4.2g(0.02mol),滴完,温度缓慢升至20℃,保温1h,加入1%的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8,分层,有机相中加入三氟乙酸0.6g(0.005mol),室温下搅拌2h,水洗,分出水相,有机相蒸出二氯甲烷,得到类白色固体8.7g,23-酮阿维菌素B2a/B2b含量93.9%,收率86.2%。
核磁共振氢谱和质谱分析结果同实施例1。
核磁共振及液质分析结果显示所得类白色固体即为式Ⅰ所示化合物。
R2为羟基、R3为乙酰胺基的制备过程:
实施例3 4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)96.0%4”-乙酰胺基阿维菌素B2a/B2b,加入50g二氯乙烷中,降温至-20℃,加入1.1g(0.01mol)三甲基氯硅烷,慢慢滴加四甲基乙撑二胺1.2g(0.01mol),滴加完毕,-10~0℃保温2h,再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol),二甲亚砜1.6g(0.02mol),滴加磷酸苯酯二酰氯3.2g(0.015mol),滴完,温度缓慢升至10℃,保温2h,加入1%的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8,分层,有机相中加入三氟乙酸0.6g(0.005mol),室温下搅拌2h,水洗,分出水相,有机相蒸出二氯甲烷,得到浅黄色固体8.5g,4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b含量93%,收率83.3%。
核磁共振氢谱和质谱分析结果:
lH NMR(400.0MHz):5.90(m,lH),5.75(dd,J=9.8,2.6,lH),5.53(m,3H),5.20(m,lH),4.90(br d,J=5.0,lH),4.75(m,2H),4.52(br d,J=4.5,lH),4.33(br q,J=7.7,lH),4.18(br s,lH),4.08(m,2H),3.99(dq,J=9.9,6.5,lH),3.85(ddd,J=12.4,5.0,6.8,lH),3.70(s,lH),3.62(s,3H),3.54(s,3H),3.48(m,lH),3.40(q,J=3.5,lH),3.33(dd,J=7.8,7.6,lH),2.97(s,3H),2.64(m,lH),2.50(s,3H),2.41-2.35(m,3H),2.20(s,lH),2.15-2.00(m,2H),1.90(brs,3H),1.88(m,lH),1.82(d,J=4.4,2H),1.78-1.49(m,5H),1.42(brs,3H),1.30(d,J=5.8,3H),1.35(d,J=6.8,3H),1.20(d,J=7.0,3H),1.16(d,J=7.6,3H),0.99-0.89(m,9H),0.88(m,1H),.
液质分析LC-MS[M+Na]+:952.50,4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值:952.50。
核磁共振及液质分析结果显示所得浅黄色固体即为式Ⅰ所示化合物。
其中,4”-乙酰胺基-5-阿维菌素B2a/B2b是以阿维菌素B2a/B2b为原料,在二氯甲烷中,先将5位羟基用氯甲酸烯丙酯进行保护,再将4”位羟基氧化,经氨化、酰化得到4”-乙酰胺基-5-保护的阿维菌素B2a/B2b,再将5-保护脱掉得到。
R2为羟基、R3为甲磺酰甲胺基的制备过程:
实施例4 4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)96.0%4”-甲磺酰甲胺基阿维菌素B2a/B2b,加入50g醋酸仲丁酯中,降温至0℃,加入1.1g(0.01mol)三甲基氯硅烷,慢慢滴加三乙胺1.5g(0.015mol),滴加完毕,-10~0℃保温2h,再加入三乙胺2.0g(0.02mol),二甲亚砜2.0g(0.025mol),滴加磷酸苯酯二酰氯3.2g(0.015mol),滴完,温度缓慢升至10℃,保温2h,加入1%的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8,分层,有机相中加入三氟乙酸1.1g(0.01mol),室温下搅拌2h,水洗,分出水相,有机相蒸出醋酸仲丁酯,得到浅黄色固体9.0g,4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b含量95.0%,收率89.2%。
核磁共振氢谱和质谱分析结果:
lH NMR(400.0MHz):5.53(m,3H),5.40(m,lH),4.76(br d,J=2.0,lH),4.70(m,2H),4.50(br d,J=4.8,lH),4.42(br q,J=6.6,lH),4.30(d,J=6.6,lH),4.00(br s,lH),3.88(m,2H),3.85(s,1H),3.82(dq,J=11.5,6.2,lH),3.74(ddd,J=11.5,5.0,3.8,lH),3.68(s,lH),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.38(m,lH),3.32(s,1H),3.30(q,J=3.2,lH),3.23(dd,J=10.8,8.4,lH),3.00(s,3H),2.87(br d,J=5.8,lH),2.67(s,3H),2.52(m,lH),2.31-2.25(m,3H),2.21(dd,J=10.8,5.0,lH),2.05-1.90(m,2H),1.87(br s,3H),1.78(m,lH),1.72(d,J=5.7,2H),1.70(d,J=5.6,2H),1.63-1.46(m,6H),1.49(brs,3H),1.34(d,J=7.5,3H),1.23(d,J=8.8,3H),1.16(d,J=8.4,3H),1.11(d,J=9.7,3H),0.96-0.91(m,9H),0.89(m,1H).
液质分析LC-MS[M+Na]+:1002.49,4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值:1002.49。
核磁共振及液质分析结果显示所得浅黄色固体即为式Ⅰ所示化合物。
其中,4”-甲磺酰甲胺基阿维菌素B2a/B2b是以阿维菌素B2a/B2b为原料,在二氯甲烷中,先将5位羟基用氯甲酸烯丙酯进行保护,再将4”位羟基氧化,经甲氨化、磺酰化得到4”-甲磺酰甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/B2b,再将5-保护脱掉得到。
Claims (9)
1.一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物为式Ⅰ所示化合物:
其中:
R1为氢或甲基;
R2为羟基或其他基团;
R3为羟基或其他基团;
R2或R3至少有一个为羟基;
制备方法包括如下步骤:
S1、以式II所示化合物为原料,将其溶于惰性溶剂中,一定温度下加入保护剂和有机碱,将5位和/或4”位的羟基进行保护;
其中:
R1为氢或甲基;
R2为羟基或其他基团;
R3为羟基或其他基团;
R2或R3至少有一个为羟基;
S2、向S1中加入有机碱和一定量的氧化剂和助氧化剂,将23位的羟基氧化成羰基,加碱除去过量的氧化剂,水洗除去反应生成的盐,分层,得有机相;
S3、向有机相中加入一定量的酸,将保护剂脱掉,水洗分层,有机相蒸出溶剂即得到如式I所示的目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤S1中的保护剂为烷氧基氯硅烷,保护剂与原料式II的摩尔比为1.0~3.0:1.0,反应温度为-20℃~10℃。
3.根据权利要求2所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤S1中的保护剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤S1中的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、醋酸仲丁酯或乙酸异丙酯,惰性溶剂溶剂与原料式II的重量比为2~5:1。
5.根据权利要求1所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤S1和S2中有机碱为三乙胺、四甲基乙撑二胺或二异丙胺,有机碱与保护剂的摩尔比为1~1.5:1。
6.根据权利要求1所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:步骤S2中所述的氧化剂为二甲亚砜;助氧化剂为固体光气或磷酸苯酯二酰氯,氧化剂、助氧化剂与原料式II的摩尔比为1.0~5.0:0.5~4.0:1.0,反应温度为:-20℃~30℃。
7.根据权利要求6所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述助氧化剂为磷酸苯酯二酰氯。
8.根据权利要求1所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:步骤S3中所述的酸为有机强酸和无机强酸,酸与原料式II的摩尔比为0.1~2.0:1.0,反应温度为:0℃~30℃。
9.根据权利要求8所述的一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,其特征在于:所述酸为三氟乙酸。
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