JPH11228529A - 置換されたジアミノカルボン酸 - Google Patents

置換されたジアミノカルボン酸

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JPH11228529A
JPH11228529A JP10162707A JP16270798A JPH11228529A JP H11228529 A JPH11228529 A JP H11228529A JP 10162707 A JP10162707 A JP 10162707A JP 16270798 A JP16270798 A JP 16270798A JP H11228529 A JPH11228529 A JP H11228529A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な置換されたジアミノカルボン酸の提
供。 【解決手段】 本化合物は次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1はフェニルなど、Ｒ2は水素、アルキルな
ど、Ｒ3およびＧは水素、アルキル、フェニルアルキル
など、Ａは共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−など、Ｂ
は−(ＣＨ2)m−など、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−また
は−Ｓ−を表す）で示される。この化合物は、疾患の過
程において、マトリックス−分解メタロプロティナーゼ
の活性増加が関与する疾患を予防および治療する医薬を
製造するのに好適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な置換ジアミノカルボン
酸、その製法および医薬としてのその使用に関するもの
である。特許出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、ＷＯ ９５／
３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３には、アリー
ルスルホンアミドヒドロキサム酸およびマトリックスメ
タロプロティナーゼ阻害剤としてのこれらの化合物の作
用が記載されている。特定のアリールスルホンアミドカ
ルボン酸は、トロンビン阻害剤（ＥＰ ０ ４６８２３
１）およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＥＰ ０ ３
０５ ９４７）の製造のための中間体として使用されて
いる。また、特許出願ＥＰ ０ ７５７ ０３７には、メ
タロプロティナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミノカ
ルボン酸誘導体の作用が記載されている。さらに、アリ
ールスルホニル基はα−アミノカルボン酸のアミノ官能
基の有効な保護基として有用であることが証明されてい
る（R. Roemmele, H. Rapoport,J. Org. Chem. 53(198
8) 2367-2371)。
【０００２】結合組織疾患を処理するための活性化合物
の研究過程において、本発明によるジアミノカルボン酸
はマトリックスメタロプロティナーゼの強力な阻害剤で
あることが見出された。ストロメリシン（マトリックス
メタロプロティナーゼ３）および好中球コラゲナーゼ
（ＭＭＰ−８）の酵素は、特にプロテオグリカンの分解
における軟骨組織の重要な構成成分として実質的にかか
わりをもっているので（A.J. Fosang等、J. Clin. Inve
st. 98(1996) 2292-2299)、特定の価値は、実質的にこ
れらの両酵素の阻害にある。
【０００３】従って、本発明は式Ｉ
【化２１】 の化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性体お
よび（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩
に関するものである。
【０００４】上記式において、Ｒ1は、１．フェニル、 ２．１個または２個の 2.1. 線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキ
ル、 2.2. −ＯＨ、 2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、 2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、 2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル−Ｏ−、 2.6. ハロゲン、 2.7. −ＣＦ3、 2.8. −ＣＮ、 2.9. −ＮＯ2、 2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、 2.11. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、 2.12. メチレンジオキソ、 2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、 2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ− によって置換されたフェニル、または ３．未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分
によって置換された以下の群3.1〜3.16 3.1. ピロール、 3.2. ピラゾール、 3.3. イミダゾール、 3.4. トリアゾール、 3.5. チオフェン、 3.6. チアゾール、 3.7. オキサゾール、 3.8. イソオキサゾール、 3.9. ピリジン、 3.10. ピリミジン、 3.11. インドール、 3.12. ベンゾチオフェン、 3.13. ベンズイミダゾール、 3.14. ベンズオキサゾール、 3.15. ベンゾチアゾール、または 3.16. ベンゾトリアゾール からのヘテロ芳香族基であり、
【０００５】Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異な
り、そして １. 水素原子、 ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 ３. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 ４. フェニル−(ＣＨ2)o−（式中、フェニルは未置換
または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
置換分によって置換されており、そしてｏは整数０、１
または２である）または ５. ピコリルであるか、または ６. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４〜
７員の環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−
Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を
形成し、Ｒ3およびＧは、同一または異なり、そして １. 水素原子、 ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは線状、分枝
鎖状または環状である）、 ３. (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−、 ４. フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換
または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、
１、２または３である）、 ５. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリ
ールは3.1〜3.16に定義された通りでありそして（また
は）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換
されており、そしてｍは整数０、１、２または３であ
る）、
【０００６】６. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、 6.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは未置換また
は2.1〜2.14に記載されたような置換分または(Ｃ3〜
Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されている）、 6.2. (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル（シクロアルキルは
未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によ
って置換されている）、 6.3. (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−（アルケニルは未置換
または１〜３個の 6.3.1. フェニル（フェニルは未置換または2.1〜2.14
に記載されたような１〜３個の置換分によって置換され
ている）、 6.3.2. ヘテロアリール（ヘテロアリールは3.1〜3.16
に定義された通りであり、そして未置換または2.1〜2.1
4に記載されたような１〜３個の置換分によって置換さ
れている）、または 6.3.3. 2.1〜2.14に記載された基によって置換されて
いる）、 6.4. フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換
または2.1〜2.14に記載されたような１〜３個の置換分
によって、−Ｏ−ＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2−、−ＮＨ−
Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3によって、またはベンジルによって置換
されており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合に
よっては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、
そしてｍは整数０、１、２または３である）、 6.5. ナフチル、 6.6. アダマンチルまたは 6.7. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリ
ールは3.1〜3.16に定義された通りであり、そして(また
は）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換
されており、そしてｍは整数０、１、２または３であ
る）である〕、 ７. Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りで
ある）、 ８. Ｒ6−ＣＨ(ＮＨ2)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述し
た通りである）、 ９. Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ8は 9.1. 水素原子、 9.2. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 9.3. フェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換ま
たは2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置
換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、
２または３である）または 9.4. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m（式中、ヘテロアリー
ルは3.1〜3.16に定義した通りでありそして（または）
2.1〜2.14に記載したような置換分によって置換されて
おり、そしてｍは整数０、１、２または３である）であ
り、そして
【０００７】Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ルであり、またはＲ7およびＲ8は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し、そし
て環は未置換または環中の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−によって置換されている〕、 １０. Ｒ6−ＳＯ2−（式中、Ｒ6は上述した通りであ
る）、 １１. Ｒ6−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6お
よびＲ7は上述した通りである）、 １２. Ｒ6−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ7)−〔式中、Ｒ6およびＲ
7は上述した通りであるか、または 12.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、 12.2. −ＮＯ2または 12.3. −ＳＯ2−(ＣＨ2)q−フェニル（式中、フェニル
は未置換または2.1〜2.14に記載したような１個または
２個の置換分によって置換されており、そしてｑは整数
０、１、２または３である）である〕、
【０００８】１３. 式
【化２２】 （式中、ｍは整数０、１、２または３であり、そしてＷ
は窒素、酸素または硫黄原子である）であり、または
【０００９】Ｒ3およびＧはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、式IIａ〜IIｂ
【化２３】 （式中、ｒは整数１または２であり、Ｒ10は2.1〜2.14
に記載されたような基であり、そしてＲ7およびｍは上
述した定義を有し、そして式IIｇにおいて、環中の炭素
原子は、場合によっては酸素、硫黄、ＳＯ2または窒素
原子（窒素原子は未置換またはＲ2によって置換されて
いる）によって置換されていてもよい）の環を形成し、
【００１０】Ａは、(ａ) 共有結合、(ｂ) −Ｏ−、
(ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−または(ｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した定義を
有する）、(ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)q（式中、ｑは整数１、
２、３、４または５である）または(ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ
−であり、Ｄは−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは整数１、２、
３、４、５または６であり、そして鎖炭素原子の１個
は、場合によっては任意に置換された−ＮＨ−、−Ｏ−
または−Ｓ−原子によって置換されていてもよい）であ
りそしてＸは−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子
である。
【００１１】Ｒ1が、１. フェニル、または ２. フェニル〔該基は１個の １. ハロゲン、特に塩素または弗素または ２. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一ま
たは異なりそして 2.1. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または 2.2. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５−
６員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または
−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を形成する）
によって置換されている〕であり、
【００１２】Ｒ2が水素原子であり、ＧおよびＲ3が異な
っており、そしてＧは水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルであり、そしてＲ3は、１. フェニル−(ＣＨ2)
m（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載され
たような１個または２個の置換分によって置換されてお
り、そしてｍは整数１である）、 ２. ヘテロアリール−(ＣＨ2)n（式中、ヘテロアリー
ルは3.10に定義した通りであり、そして未置換または2.
1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されて
おり、そしてｎは０である）、 ３. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、 3.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル（アルキルは線状、分枝鎖
状または環状である）、 3.2. フェニル−(ＣＨ2)r−（式中、フェニルは未置換
または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
置換分によって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基
の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換
されていてもよく、そしてｒは０、１、２または３であ
る）または 3.3. ヘテロアリール−(ＣＨ2)o−（式中、ヘテロアリ
ールは3.1〜3.15に定義された通りであり、そして未置
換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって
置換されており、そしてｏは０、１、２または３であ
る）である〕
【００１３】４. Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ8
およびＲ7はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
って、５−または６−員環を形成し、そして環は未置換
または環炭素原子は酸素原子によって置換されている）
であるか、またはＲ3およびＧはこれらが結合している
窒素原子と一緒になって、式IIｇ（式中、ｒは１であ
る）の環を形成し、Ａは共有結合であり、Ｂは−(Ｃ
Ｈ2)p−であり、そしてｐは０であり、Ｄは−(ＣＨ2)q
−であり、そしてｑは整数２、３または４であり、そし
てＸは−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が好ましい。
【００１４】“Ｒ4およびＲ5は環アミノ基と一緒になっ
て４〜７員の環を形成し、そして（または）炭素原子の
１個は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換され
ている”と言う表現は、例えばピロリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、ピペリジンまたはチオモルホリンから
誘導された基を意味するものである。“ハロゲン”と
は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものであ
る。“アルキル”または“アルケニル”の用語は、炭素
鎖が直鎖状または分枝鎖状である炭化水素基を意味する
ものである。環状アルキル基は、例えば３〜６員の単環
式系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルである。さらに、アルケニ
ル基はまた、数個の二重結合を有することができる。化
学反応の出発物質は既知であるかまたは文献から既知の
方法によって容易に製造することができる。
【００１５】さらに本発明は、式Ｉの化合物および（ま
たは）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式
Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を製造する方法に
関するものであり、そしてこの方法は、(ａ) 塩基の存
在下、または適当である場合は脱水剤の存在下におい
て、式III
【化２４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、ＤおよびＧは式Ｉにおいて定義され
た通りである）のジアミノカルボン酸を式IV
【化２５】 〔式中、Ｒ1、ＡおよびＢは式Ｉにおいて定義した通り
であり、そしてＹはハロゲン原子、イミダゾリルまたは
−ＯＲ9（式中、Ｒ9は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ル、フェニル、スクシンイミジル、ベンゾトリアゾリル
または場合によっては置換されていてもよいベンジルで
ある）である〕のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの
化合物を得るか、または
【００１６】(ｂ) 上述した条件下において、式Ｖ
【化２６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｄ、ＧおよびＲ9は上述した定義を
有する）のジアミノカルボン酸エステルを式IVのスルホ
ン酸誘導体と反応させて式VI
【化２７】 の化合物を得、そして好ましくは塩基または酸の存在下
において基Ｒ9を除去して、式VIの化合物を式Ｉの化合
物に変換するか、または
【００１７】(ｃ) 式VII
【化２８】 （式中、Ｒ2およびＤは上述した定義を有し、そしてＥ
はアミノ官能基の保護基である）の保護されたジアミノ
カルボン酸を式IVのスルホン酸誘導体と反応させて式VI
II
【００１８】
【化２９】 の化合物を得、それから適当な開裂剤によって保護基Ｅ
を除去して式VIIIの化合物を式Ｉ
【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義
を有し、そしてＲ3およびＧは水素原子である）の化合
物に変換し、そして適当である場合は、この式Ｉの化合
物を塩基の存在下においてＲ3−Ｙ（式中、Ｒ3およびＹ
は上述した定義を有する）によって反応させて、式Ｉ
【化３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、Ｘは上述した定義を
有し、そしてＧは水素である）の化合物を得るか、また
は
【００１９】(ｄ) 出発物質としての式IX
【化３２】 （式中、Ｒ2、Ｒ9、ＤおよびＥは上述した定義を有す
る）の保護されたジアミノ酸エステルを、方法変形(ｃ)
に記載されたと同じ方法で式Ｘ
【化３３】 のエステルに変換し、該化合物を場合によっては、方法
変形(ｂ)によって式Ｉの相当する化合物に変換するか、
または
【００２０】(ｅ) 式XI
【化３４】 （式中、Ｄは式Ｉにおいて定義した通りであり、そして
ＥおよびＦは相互に異なっているＮ−アミノ保護基であ
る）のジアミノカルボン酸を、そのカルボキシル基によ
って中間体鎖Ｌを経て、式ＰＳの重合体樹脂にカップリ
ングさせて式XII
【００２１】
【化３５】 の化合物を得、該化合物を保護基Ｆの選択的除去後に、
塩基の存在下、または適当である場合は脱水剤の存在下
において、式IV
【化３６】 （式中、Ｒ1、Ａ、ＢおよびＹは上述した定義を有す
る）のスルホン酸誘導体と反応させて式XIII
【化３７】 の化合物を得、そして保護基Ｅの除去後に、式XIIIの化
合物を塩基または脱水剤の存在下において式XIV Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙ (XIV) （式中、Ｒ6およびＹは上述した定義を有する）のカル
ボン酸誘導体と反応させて式XV
【００２２】
【化３８】 の化合物を得、そしてこの化合物を支持物質からの除去
後に式Ｉ
【化３９】 （式中、Ｒ1、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義
を有する）の化合物に変換することからなる。
【００２３】使用される式III（但し、Ｒ2、Ｒ3および
Ｇは水素原子である）の出発化合物は、好ましくは２,
３−ジアミノプロピオン酸、２,４−ジアミノ酪酸、オ
ルニチン、リジンおよびホモリジンである。Ｒ3および
Ｇがアミノ官能基と一緒になってグアニジル基である場
合は、アルギニンを使用するのが好ましい。方法変形
(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)におけるように、式VII、IXおよ
びXIの出発化合物のアミノ官能基が保護基ＥまたはＦを
有している場合は、この選択的アミノ基誘導化は、Houb
en-Weyl “Methoden der Org. Chemie"〔Methods of Or
ganic Chemistry〕、Volume １５／１に記載されている
ような方法によって行われる。
【００２４】この目的に適当な保護基ＥおよびＦは、好
ましくはペプチド化学において慣用的に使用されている
Ｎ−保護基、例えばウレタン型の保護基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル(Ｚ)、ｔ−ブトキシカルボニル(Ｂ
ｏｃ)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏ
ｃ)およびアリルオキシカルボニル(Ａｌｏｃ)、または
酸アミド型の保護基、特にホルミル、アセチルまたはト
リフルオロアセチルまたはアルキル型の保護基、例えば
ベンジルである。（トリメチルシリル）エトキシカルボ
ニル(Ｔｅｏｃ)基は、特にこの目的に対して適している
ことが証明された（P. Kocienski, Protecting Groups,
Thieme Verlag 1994）。選択的に誘導化された化合物
の多くは、また商業的に入手することができる。方法変
形(ｃ)に記載したような本発明による式Ｉの化合物の製
造は、α−アミノ基へのスルホン酸エステルの導入後に
側鎖保護基Ｅの除去を実施し、次いで場合によっては側
鎖における遊離アミノ基の多段階誘導化を実施すること
ができる。この操作中、カルボキシル基は遊離形態でま
たは基−ＯＲ2とのエステルの形態で存在することがで
きる。基−ＯＲ9が直鎖状の(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル基で
ある場合においては、式Ｉのこのエステルは、この形態
（プロドラッグ）で治療に使用することもできる。
【００２５】Ｒ9が第３ブチル基である場合において
は、エステル開裂は好ましくは最後の合成段階において
ジエチルエーテル中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を
使用して既知方法によって行われる。
【００２６】式IVのスルホン酸誘導体を製造するための
出発物質は、好ましくは、例えば式XVIａ〜XVIｇのスル
ホン酸またはその塩である。
【化４０】 式中、Ｒ10はフェニル２.１〜２.１４に記載された基で
ある。
【００２７】式XVIａおよびXVIｂのアリールスルホン酸
の製造に際しては、適当である場合は触媒、三酸化硫黄
およびその付加化合物の存在下においてHouben-Weyl“M
ethoden der Organischen Chemie”〔Methods of Organ
ic Chemistry〕、Volume 9,450-546頁に記載された濃硫
酸を使用するスルホン化法またはハロスルホン酸、例え
ばクロロスルホン酸を使用するスルホン化法を使用する
のが好ましい。特に、式XVIｂのジフェニルエーテルの
場合においては、溶剤としての無水酢酸および濃硫酸の
使用（例えば、C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53(193
1) 1114 参照）または過剰のクロロスルホン酸を使用す
る反応（J.P. Bassin, R. CremlynおよびF. Swinbourn
e；Phosphorus, Sulfur and Silicon 72（1992）157）
が適当であることが証明された。式XVIｃ、XVIｄまたは
XVIｅによるスルホン酸は、相当するアリールアルキル
ハライドを、水性または水性／アルコール性溶液中で、
亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸アンモニウムのような亜
硫酸塩と反応させるそれ自体既知の方法で製造すること
ができ、そして反応をテトラ有機アンモニウム塩、例え
ばテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下におい
て促進することができる。
【００２８】使用される式IVによるスルホン酸誘導体
は、特にスルホニルクロライドである。これらの化合物
の製造に際しては、一般に２０℃〜使用される反応媒質
の沸点の反応温度で、溶媒の不存在下またはオキシ三塩
化燐のような溶媒または塩化メチレン、シクロヘキサン
またはクロロホルムのような不活性溶媒の存在下に、相
当するスルホン酸またはその塩、例えばナトリウム、ア
ンモニウムまたはピリジニウム塩を既知の方法で五塩化
燐または塩化チオニルと反応させる。
【００２９】方法変形(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)によ
る式IVのスルホン酸誘導体と式III、Ｖ、VIIまたはIXの
アミノ酸との反応は、有利には、ショッテン・バウマン
反応の方法で進行する。このために適当な塩基は、特に
アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであ
るが、アルカリ金属の酢酸塩、酸性炭酸塩、炭酸塩およ
びアミンもまた使用される。反応は、水中でまたは水−
混和性または不混和性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリ
ル中で行われる。反応温度は一般に、−１０℃〜５０℃
に保持される。反応を無水の媒質中において実施する場
合は、触媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの
存在下で、塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエチルア
ミンの存在下におけるテトラヒドロフランまたは塩化メ
チレン、アセトニトリルまたはジオキサンが特に使用さ
れる。他の変形においては、式III、Ｖ、VIIまたはIXの
アミノカルボン酸を、はじめにビス−トリメチルシリル
トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリ
ル化剤によって、そのシリル化形態に変換し、次いでこ
れらの化合物をスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化
合物を得る。
【００３０】式XIIにおいてＰＳで示される重合体支持
体は、Wang樹脂（S.W. Wang, Journal of the American
Chemical Society（1973）, 1328 ｐ−ベンジルオキシ
ベンジルアルコールポリスチレン樹脂）として知られて
いる中間鎖としてリンカーＬを有する交叉結合したポリ
スチレン樹脂である。あるいはまた、種々な中間鎖Ｌを
有するガラス、綿またはセルロースのような他の重合体
支持体も使用することができる。Ｌによって示される中
間鎖は、重合体支持体に共有的に結合しており、そして
式XIのジアミノ酸との可逆性のエステル−様結合を可能
にする。この中間鎖Ｌは、反応の間ジアミノカルボン酸
にしっかり結合しているが、強酸性反応条件下、例えば
純粋なトリフルオロ酢酸下で再びリンカー上に存在する
基を遊離する。リンカーからの式Ｉの所望の化合物の遊
離は、反応順序の種々な段階において実施することがで
きる。
【００３１】(１) Ｒ3およびＧが水素である式Ｉの化
合物の場合においては、α−スルホニルアミノ−ω−カ
ルボン酸誘導体は、保護基Ｅの除去後、トリフルオロ酢
酸による樹脂の処理によって遊離される。 (２) Ｒ3が水素でありそしてＧがＲ6−Ｃ(Ｏ)−である
式Ｉの化合物を得る場合は、樹脂からの化合物の遊離
は、Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙによるアシル化後、(１)における
ようにして実施される。 (３) Ｒ3およびＧがＲ6−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物
の場合においては、除去は、アシル化触媒、例えばジメ
チルアミノピリジンを用いてジアシル化後に、(１)にお
けるようにして実施される。
【００３２】(４) さらに、この操作により、適当な試
薬、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニ
ル、クロロホルメート、イソシアネート、スルホン酸誘
導体または環状無水物を使用して、Ｒ3およびＧに対し
て式Ｉにおいて定義された基２〜１３を、固体支持体に
結合されたα−スルホニルアミド−ω−アミノカルボン
酸にこの位置でカップリングさせることができる。得ら
れた化合物を固体の支持体から除去した後に、相当する
置換されたアミン、ウレタン、尿素、スルホンアミドま
たはアミドもまた得られる。
【００３３】Ａ．操作(ｅ)による固体の支持体に式XIの
保護されたジアミノカルボン酸をカップリングさせる一
般的操作 Wang樹脂（Nova-Biochem；荷重０.５ミリモル／ｇ）２
ｇを、乾燥ジクロロメタン２０ml中で３０分膨潤する
（注射器底部上にテフロンフィルターを有する５０mlの
ＰＥＴ注射器）。溶剤を濾過した後、注射器に、乾燥ジ
クロロメタン約１０ml中の適当なω−Ｔｅｏｃ−α−Ｆ
ｍｏｃジアミノカルボン酸（D.H. Rich等、Synthesis 1
98；346によって製造した）３.５ミリモル、ジイソプロ
ピルカルボジイミド３.５ミリモルおよびＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン０.５ミリモルの溶液を充填しそして
室温（ＲＴ）で１６時間（ｈ）振盪する。反応混合物を
濾去した後、樹脂をジクロロメタンで数回洗浄しそして
乾燥しそして計量して収量を測定する。
【００３４】Ｂ．α−Ｆｍｏｃ保護基の除去 Ａにおけるようにして製造された樹脂を、注射器中で乾
燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）約２０ml中で膨潤さ
せ、次いで溶剤を濾去した後、２５％強度のピペリジン
／ＤＭＦ溶液で処理しそしてＲＴで４５分（min）振盪
する。得られた混合物を濾過しそして注射器中に残留す
る樹脂を乾燥ＤＭＦで数回洗浄する（濾液およびすべて
の洗浄溶液は、Ｆｍｏｃ除去を測定するために貯蔵する
ことができる；実施方法については、Solid Phase Pept
ide Synthesis-a practical approach, E. Athertonお
よびR.C. Sheppard, IRL Press at Oxford University
Press 1989参照）。
【００３５】Ｃ．遊離α−アミノ基のスルホン化 それから、注射器の内容物を、挿入したフィルタープレ
ートを具備した４個の小さな注射器に均一に分配し、そ
して乾燥ＤＭＦ ３ml中の式IVの種々のスルホン酸誘導
体（各場合とも１ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（各場合とも１ミリモル）の溶液で処理し、そ
してＲＴで２４ｈ振盪する。それから試薬溶液を洗浄除
去しそして樹脂をＤＭＦで数回洗浄する。 Ｄ．Ｔｅｏｃ保護基の除去 Ｃにおけるようにして製造された樹脂を、ＤＭＦ中の１
モルＮ−テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液
（それぞれの場合において約３ml）で処理しそしてＲＴ
で２時間振盪する。試薬溶液を濾過しそして残留する樹
脂をＤＭＦで数回洗浄する。それから、４個の個々の注
射器のそれぞれの注射器内容物を、例えばさらに３個の
注射器のそれぞれに分配する（それぞれの場合におい
て、１×０.０５ミリモルおよび２×０.１ミリモル）。
【００３６】Ｅ.１．固体支持体からの除去 それぞれの場合において、注射器の内容物の約１／５を
ジクロロメタン（約１０ml）で洗浄して固体支持体から
物質を除去し、乾燥しそしてトリフルオロ酢酸９５％、
Ｈ2Ｏ ２％およびトリイソプロピルシラン３％の溶液約
１mlと一緒にＲＴで１時間振盪する。注射器からの濾過
溶液を蒸発しそしてジエチルエーテルで沈澱させる。固
体残留物をさらに精製するために濾過しそして乾燥す
る。 ２．式Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙのカルボン酸誘導体によるアシ
ル化 他の注射器に、それぞれの場合において、ＤＭＦ中の無
水酢酸の１モル溶液（遊離アミンを基にして１当量また
はビス−アシル化に対して３当量）および相当する量の
トリエチルアミンを充填し、そしてＲＴで１６時間振盪
する（アシル化の完了はKaiser-Ninhydrin試験によって
チェックすることができる；実施方法に対しては、Soli
d Phase Peptide Synthesis-a practical approach, E.
AthertonおよびR.C. Sheppard, JRL Press at Oxford
University Press 1989参照）。 ３．固体の支持体からの式XVの化合物の除去 ２において製造した樹脂を、１.に記載したようにジク
ロロメタンで洗浄し、乾燥しそしてトリフルオロ酢酸／
Ｈ2Ｏ／トリイソプロピルシラン（９５／２／３）でＲ
Ｔで１時間処理する。得られた溶液を１.に記載したよ
うに処理する。
【００３７】生理学的に許容し得る塩は、塩を形成する
ことのできる式Ｉの化合物（その立体異性体を包含す
る）から、それ自体既知の方法で得られる。塩基性試
薬、例えば水酸化物、炭酸塩、酸性炭酸塩、アルコレー
トそしてまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメ
チル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまた
はトリエタノールアミンまたは塩基性アミノ酸、例えば
リジン、オルニチンまたはアルギニンを使用する場合
は、カルボン酸は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩または場合によっては置換されたアンモニウム
塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有している場
合は、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することも
できる。これに適した酸は、無機および有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロ
モベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン
酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石
酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００３８】本発明はまた、医薬的に適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、添加剤および（または）他の
活性化合物および補助剤と一緒に、式Ｉの化合物および
（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩およ
び（または）式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の少な
くとも１種の化合物の有効な量を含有する医薬組成物に
関するものである。
【００３９】薬理学的性質のために、本発明による化合
物は、疾患の過程においてマトリックス−分解メタロプ
ロティナーゼの活性の増加が関与するすべての疾患の予
防および治療に適している。これらは、変形性関節疾
患、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷または半月また
は膝蓋骨損傷または靭帯の裂傷後の関節の比較的長い不
動化後の軟骨分解を包含する。さらにこれらはまた、結
合組織の疾患、例えば膠原症、歯根膜疾患、創傷治癒疾
患および運動機構の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的
または代謝的に関連した急性および慢性の関節炎症、関
節症、筋痛症および骨代謝の疾患を包含する。さらに、
式Ｉの化合物は、潰瘍化、アテローム性動脈硬化症およ
び狭窄症の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物
は、炎症、癌疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不良
および敗血症ショックの治療に適している。本発明によ
る医薬組成物は、一般に、経口的または非経口的に投与
される。直腸的または経皮的投与もまた可能である。本
発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得
る賦形剤および適当ならば他の適当な活性化合物、添加
剤または補助剤を使用して、式Ｉの少なくとも１種の化
合物を適当な投与形態にすることからなる医薬の製法に
関するものである。
【００４０】適当な医薬製剤は、例えば顆粒、粉末、被
覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロッ
プ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、点滴剤または注
射溶液そしてまた活性化合物を持続的に放出する製剤で
あり、そしてこれらの製剤においては、慣用の補助剤、
例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走
剤または滑沢剤、風味料、甘味剤および可溶化剤が使用
される。しばしば使用される補助剤は、炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、セルロースおよ
びその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマ
ワリ油、落花生油または胡麻油、ポリエチレングリコー
ルおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アル
コール、例えばグリセロールなどである。医薬製剤は、
好ましくはそれぞれの単位が活性成分として本発明によ
る式Ｉの化合物の特定の投与量を含有する投与単位で製
造されそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤ま
たは坐剤のような固体の投与単位においては、この投与
量は約１０００mgまで、好ましくは約５０〜３００mgで
あってよく、そしてアンプル形態の注射溶液において
は、約３００mgまで、好ましくは約１０〜１００mgであ
ってよい。
【００４１】体重約７０kgの成人患者の治療に対して
は、式Ｉによる化合物の効能によって、約２０〜１００
０mg、好ましくは約１００〜５００mgの一日当たりの投
与量が適用される。しかしながら、場合によっては、よ
り高いまたはより低い一日当たりの投与量を適用するこ
とができる。一日当たりの投与量は、個々の投与単位、
さもなければいくつかのより小さい投与単位の形態で一
回の投与によって、および小分けした投与量を特定の時
間間隔で多数回投与することによって投与することがで
きる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは一般に、内部標準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して室温（Ｒ
Ｔ）で、Varianからの２００MHz装置上で記録した。そ
れぞれの場合において使用された溶剤を示した。一般
に、最終生成物は質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ）によって決定した。温度データは℃で示した。ＲＴ
は、室温（２２〜２６℃）を意味する。略号は説明通り
であるかまたは慣例に相当する。
【００４２】実施例１ (Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）シトルリン 方法変形(ａ)によって製造 Ｒ−シトルリン１.７ｇ（９.７ミリモル）を、０.５Ｎ
ＮａＯＨ １９.４mlに溶解しそして、ＴＨＦ ４０mlの
添加後、さらに水酸化ナトリウム溶液１９.４mlおよび
同時に４−クロロビフェニルスルホニルクロライドの１
モル溶液９.７mlで０℃で徐々に処理する。室温で１６
時間撹拌した後に、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し
そして酢酸エチル２０mlで処理する。１Ｍ ＨＣｌで酸
性にすることによって、白色の沈澱を沈降させ、これを
吸引濾去しそして乾燥する。 収量：２.２６ｇ（理論値の５４％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.2-1.7(2m, 4H), 2.9(dd, 2H),
3.7(dd, 1H), 5.4(s, 2H), 5.9(t, 1H), 7.5-7.9(2d,
s, 8H), 8.2(d, 1H)。
【００４３】実施例２ (Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｌｙｓ
(Ｂｏｃ)−ＯＨ 方法変形(ｃ)によって製造 Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ ５.１５ｇ（２１ミリモ
ル）の反応を実施例１に記載したように実施して（４−
クロロビフェニルスルホニル）−Ｒ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−
ＯＨを得る。しかしながら、処理は酢酸エチルによる抽
出および減圧下における溶剤の蒸発によって行なう。 収量：９.３ｇ（理論値の８９％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(m, 15H), 2.8(dd, 2H),
3.7(m, 1H), 6.7(t, 1H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(m, 4
H), 8.2(d, 1H)。
【００４４】実施例３ (Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｌｙｓ−
ＯＨ 実施例２からの化合物４.９７ｇ（１０ミリモル）を、
塩化メチレン中の５０％強度のＴＦＡ １５mlでＲＴで
３０分処理する。減圧下で蒸発して所望の化合物を得
る。 収量：３.７３ｇ（理論値の９４％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(m, 6H), 2.8(dd, 2H), 3.
7(m, 1H), 6.6(m, 2H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(m, 4
H), 8.2(d, 1H)。
【００４５】実施例４ ４−クロロビフェニルスルホニル−Ｎ−エプシロン−
（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）−Ｌｙ
ｓ−ＯＨ 実施例３からの（４−クロロビフェニルスルホニル）リ
ジン０.１５ｇ（０.３４５ミリモル）を、アセトニトリ
ル５ml中で、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニ
ルクロライド５０.１mg（０.３４５ミリモル）およびＮ
ａＨＣＯ3 ８６.９mg（１.０３５ミリモル）と一緒にＲ
Ｔで６時間撹拌する。それから、溶剤を減圧下で溜去
し、残留物を酢酸エチルにとりそして溶液を、塩酸そし
てまた中性の条件下で振盪することによって数回抽出す
る。有機相を乾燥しそして乾燥剤を濾去した後、溶液を
減圧下で蒸発する。 収量：０.１１ｇ（理論値の６３％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(mm, 7H), 2.6(2s, 3H),
2.8, 3.1(2m, 2H), 3.7(m, 1H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.
9(m, 5H), 8.2(d, 1H), 8.8(2s, 1H)。
【００４６】実施例５ （４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｎ−デルタ−
（フェニルスルホニルアミノカルボニル）−Ｏｒｎ−Ｏ
Ｈ 方法変形(ｄ)によって製造 ５ａ．４−クロロビフェニルスルホニル−Ｏｒｎ(Ｚ)−
ＯｔＢｕを得るＨ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯｔＢｕの反応 Ｈ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯｔＢｕ−塩酸塩１１.２７ｇ（３１.
４ミリモル）を、ＴＨＦ ２００ml中において０℃で、
４−クロロビフェニルスルホニルクロライド９.０２ｇ
（３１.４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン１０.７ml（６１.８ミリモル）と反応させる。４時間
後に、バッチを減圧下で蒸発し、そして残留物を酢酸エ
チル中にとった後に、塩酸、中性および塩基性条件（炭
酸ナトリウム溶液）下で振盪することによって抽出す
る。有機相を乾燥した後に、蒸発乾固後に所望の化合物
を得る。 収量：１６.７ｇ（理論値の９３％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.5(s, 9H), 1.3-1.5(m, 4H), 2.9
(m, 2H), 3.6(m, 1H),5.0(s, 2H), 7.3(m, 6H), 7.5,
7.7(2d, 4H), 7.8(s, 4H), 8.2(d, 1H)。
【００４７】５ｂ．ベンジルオキシカルボニル保護基
(Ｚ)の除去 ５ａからの生成物１６.７ｇ（２９ミリモル）を、１：
１のメタノール−酢酸エチルに溶解し、そして僅かに過
圧して１０％Ｐｄ／Ｃ ４ｇを使用して１６時間水素添
加する。それから、触媒を濾去しそして残留物を減圧下
で蒸発する。 収量：１１.２ｇ（理論値の９１％）1 H-NMR：保護基の特有のシグナル（５.０；７.３）は存
在しない。
【００４８】５ｃ．フェニルスルホニル尿素誘導体を得
る５ｂの反応 ５ｂに記載した化合物０.５ｇ（１.１４ミリモル）を、
ジメチルアセトアミド中でＲＴで、フェニルスルホニル
イソシアネート０.２３mlと反応させる。１６時間後に
溶剤を除去しそして酢酸エチルから沈澱した結晶性生成
物をエーテルで後処理する。ジエチルエーテル残留物を
減圧下で除去する。 収量：０.５３ｇ（理論値の７５％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.1(s, 9H), 1.3-1.5(m, 4H), 2.9
(m, 2H), 3.6(m, 1H),6.5(t, 1H), 7.4-7.9(mm, 14H),
8.2(d, 1H), 10.6(s, 1H)。
【００４９】５ｄ．実施例５ｃの保護基の除去 上述した生成物５ｃ ０.５２ｇをＴＦＡ ５mlと一緒に
ＲＴで４５分撹拌する。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留
物をトルエンを使用して２回共蒸発し、ジエチルエーテ
ルに懸濁しそして実施例５の生成物を白色の結晶性の固
体として分離する。 収量：０.４ｇ（理論値の８４％）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.3-1.5(m, 4H), 2.9(m, 2H), 3.6
(m, 1H), 6.5(t, 1H),7.4-7.9(mm, 14H), 8.2(d, 1H),
10.6(s, 1H)。
【００５０】実施例６ ２−(２Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−フタールイミドイル−ペンタン酸 ２−(２Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−アミノ−ペンタン酸塩酸塩（方法変形ｃによ
って製造した）０.７ｇ（１.６７ミリモル）を、フター
ル酸無水物０.３５８ｇ（２.４２ミリモル）と一緒に１
時間１５０℃に加熱する。ガスの発生が止んだ後、反応
混合物をジクロロメタンにとり、そしてシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：１０／１０／
１の酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸）する。 収量：２９.６mg（理論値の３４.６％） 融点：１７８℃1 H-NMR（DMSO-d6）：1.3-1.7(m, 4H), 3.4-3.6(t, 2H),
3.7-3.8(m, 1H), 7.5(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.7-7.9
(m, 8H), 8.2(d, 1H, NH), 12.6(s, 1H, ブロード, O
H)。
【００５１】実施例７ ２−（２Ｒ）−（４−クロロビフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソインド
ール−２−イル）ペンタン酸 ２−（２Ｒ）−（４−クロロビフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−アミノ−ペンタン酸塩酸塩０.３２ｇ（０.７
６ミリモル）を、フタールアルデヒド０.１８６ｇ（１.
３５ミリモル）と一緒に氷酢酸３０mlに溶解し、そして
１００℃で３時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、そし
て沈降した沈澱を吸引濾去し、そしてシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：１０／１０／２
の酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸）する。 収量：１８５mg（理論値の５２％） 融点：＞２３４℃（分解）1 H-NMR（DMSO-d6）：1.4-1.7(m, 4H), 3.1(m, 1H), 3.4
-3.6(m, 2H), 4.4(d,1H), 4.5(d, 1H), 6.9(s, 1H, ブ
ロード, OH), 7.4-7.9(m, 13H)。
【００５２】実施例８ Ｒ−（４−ビフェニルエチルスルホニル）−Ｌｙｓ−Ｏ
Ｈ 方法変形(ｅ)によって製造 α−Ｆｍｏｃ−ε−Ｔｅｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨ（０.
１８ミリモル）を、上述した条件下で、Wang樹脂１００
mg（０.０５ミリモル）にカップリングさせ、そしてα
−Ｆｍｏｃ保護基の除去後に、０.１８ミリモルの４−
ビフェニルエチルスルホニルクロライド／ジイソプロピ
ルエチルアミンと反応させる。１−モルテトラブチルア
ンモニウムフルオライド／ＤＭＦ溶液によるε−Ｔｅｏ
ｃ保護基の除去および樹脂からの得られたリジン誘導体
の除去（９５／２／３のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／
Ｈ2Ｏ／トリイソプロピルシラン）後に、得られた溶液
を蒸発する。固体の残留物を、ジエチルエーテルで洗浄
し、１０％強度の水性酢酸に溶解し、そして凍結乾燥し
て無定形の白色の粉末の形態で標記化合物２０mgを得
る。 ＨＰＬＣ（ＲＰ１８；ＵＶ ２１０nm）：グラジエント
０〜１５分。Ｂ＝５〜７０％（Ａ＝Ｈ2Ｏ １００％／ト
リフルオロ酢酸０.１％；Ｂ＝アセトニトリル１００％
／トリフルオロ酢酸０.１％）。 ＴR＝９.４９分（９５％）
【００５３】実施例９ Ｒ−（４−ビフェニルエチルスルホニル）−Ｎ−ε−ア
セチル−Ｌｙｓ−ＯＨ 実施例８に記載したように、α−Ｆｍｏｃ−ε−Ｔｅｏ
ｃ−Ｄ−リジン０.３５ミリモルをWang樹脂２００mg
（０.１０ミリモル）にカップリングさせ、Ｆｍｏｃを
脱保護しそして４−ビフェニルエチルスルホニルクロラ
イド／ジイソプロピルエチルアミンと反応させる。ε−
Ｔｅｏｃ保護基の除去後に、得られたリジン誘導体を無
水酢酸０.１５ミリモル／ジイソプロピルエチルアミン
０.１５ミリモルと一緒に室温で１５時間撹拌する。Ｄ
ＭＦ、ジクロロメタンで十分洗浄し、そして樹脂を一夜
乾燥（０.１mmHg）した後、トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ／
トリイソプロピルシラン＝９５／２／３を使用して所望
の化合物を固体の支持体から除去し、そして実施例８に
おけるように処理して、無定形の粉末として化合物４０
mgを得る。 ＨＰＬＣ（ＲＰ１８；ＵＶ ２１０nm）：グラジエント
０〜１５分。Ｂ＝５〜７０％（Ａ＝Ｈ2Ｏ １００％／ト
リフルオロ酢酸０.１％；Ｂ＝アセトニトリル１００％
／トリフルオロ酢酸０.１％）。 ＴR＝１０.３９分（９３％） 以下の表１に示した実施例の化合物は、上記実施例と同
様にして製造された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】
【表７】
【００６１】
【表８】
【００６２】
【表９】
【００６３】
【表１０】
【００６４】
【表１１】
【００６５】
【表１２】
【００６６】
【表１３】
【００６７】
【表１４】
【００６８】
【表１５】
【００６９】
【表１６】
【００７０】
【表１７】
【００７１】
【表１８】
【００７２】
【表１９】
【００７３】
【表２０】
【００７４】
【表２１】
【００７５】
【表２２】
【００７６】
【表２３】
【００７７】
【表２４】
【００７８】
【表２５】
【００７９】
【表２６】
【００８０】
【表２７】
【００８１】
【表２８】
【００８２】
【表２９】
【００８３】
【表３０】
【００８４】
【表３１】
【００８５】
【表３２】
【００８６】
【表３３】
【００８７】
【表３４】
【００８８】
【表３５】
【００８９】薬理学的実施例 ヒトのストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒
ドメインの酵素活性の製造および測定 ２種の酵素−ストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中
球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ye等（Biochemistr
y；31（1992）11231-11235）によって製造した。酵素活
性または酵素阻害剤作用を測定するために、場合によっ
ては酵素阻害剤を含有していてもよい１０ｖ／ｖ％の強
度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlを使用して、
緩衝溶液７０μlおよび酵素溶液１０μlを１５分インキ
ュベートする。基質１ミリモル／Ｌを含有する１０ｖ／
ｖ％の強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlの添
加後、酵素反応を蛍光スペクトロスコピー（３２８nm(e
x)／３９３nm(em)によってモニターする。
【００９０】酵素活性は、吸光増加／分として示され
る。表２に示されたＩＣ50値は、それぞれの場合におい
て、酵素の５０％阻害を与える阻害剤の濃度として測定
される。緩衝溶液は、０.０５％のBrij（Sigma, Deisen
hofen, Germany）そしてまたトリス／ＨＣｌ ０.１モル
／Ｌ、ＮａＣｌ ０.１モル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ０.０１モ
ル／Ｌおよびピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス〔２−エタン
スルホン酸〕０.１モル／Ｌを含有する（pH＝６.５）。
【００９１】酵素溶液はYe等によって製造された酵素ド
メインの１種５μg／mlを含有する。基質溶液は蛍光発
生物質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−
Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−
ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニ
ル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelberg, Ger
many）１ミリモル／Ｌを含有している。
【００９２】
【表３６】
【００９３】
【表３７】
【００９４】
【表３８】
【００９５】
【表３９】
【００９６】
【表４０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/33 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/33 ＡＢＪ 31/34 ＡＤＵ 31/34 ＡＤＵ 31/38 31/38 31/40 31/40 31/415 ６１３ 31/415 ６１３ 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 ＡＥＤ 31/44 ＡＥＤ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/22 311/22 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 207/34 207/34 207/38 207/38 209/46 209/46 209/48 213/81 213/81 213/82 213/82 215/14 215/14 233/64 １０６ 233/64 １０６ 233/74 233/74 235/08 235/08 241/24 241/24 261/10 261/10 275/04 275/04 277/06 277/06 295/18 Ｚ 295/18 307/24 307/24 307/68 307/68 333/24 333/24 333/38 333/38 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 マンフレート・シユドク ドイツ連邦共和国65795ハツテルスハイム. ホーホハイマーシユトラーセ６ベー (72)発明者 ブルクハルト・ハーゼ ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．ケ ーニヒシユタイナーシユトラーセ28 (72)発明者 ベルンハルト・ナイセス ドイツ連邦共和国77652オツフエンブルク. フレーサーヴエーク５ツエ (72)発明者 ギユンター・ビレン ドイツ連邦共和国65527ニーデルンハウゼ ン．プラツターシユトラーセ27ベー

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性体お
    よび（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る
    塩。上記式において、 Ｒ1は、１．フェニル、 ２．１個または２個の 2.1. 線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキ
    ル、 2.2. −ＯＨ、 2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、 2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、 2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
    ル−Ｏ−、 2.6. ハロゲン、 2.7. −ＣＦ3、 2.8. −ＣＮ、 2.9. −ＮＯ2、 2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、 2.11. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、 2.12. メチレンジオキソ、 2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、 2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ− によって置換されたフェニル、または ３．未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分
    によって置換された以下の群3.1〜3.16 3.1. ピロール、 3.2. ピラゾール、 3.3. イミダゾール、 3.4. トリアゾール、 3.5. チオフェン、 3.6. チアゾール、 3.7. オキサゾール、 3.8. イソオキサゾール、 3.9. ピリジン、 3.10. ピリミジン、 3.11. インドール、 3.12. ベンゾチオフェン、 3.13. ベンズイミダゾール、 3.14. ベンズオキサゾール、 3.15. ベンゾチアゾール、または 3.16. ベンゾトリアゾール からのヘテロ芳香族基であり、 Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり、そして １. 水素原子、 ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 ３. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 ４. フェニル−(ＣＨ2)o−（式中、フェニルは未置換
    または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
    置換分によって置換されており、そしてｏは整数０、１
    または２である）または ５. ピコリルであるか、または ６. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４〜
    ７員の環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−
    Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を
    形成し、 Ｒ3およびＧは、同一または異なり、そして １. 水素原子、 ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは線状、分枝
    鎖状または環状である）、 ３. (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−、 ４. フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換
    または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
    置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、
    １、２または３である）、 ５. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリ
    ールは3.1〜3.16に定義された通りでありそして（また
    は）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換
    されており、そしてｍは整数０、１、２または３であ
    る）、 ６. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、 6.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは未置換また
    は2.1〜2.14に記載されたような置換分または(Ｃ3〜
    Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されている）、 6.2. (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル（シクロアルキルは
    未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によ
    って置換されている）、 6.3. (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−（アルケニルは未置換
    または１〜３個の 6.3.1. フェニル（フェニルは未置換または2.1〜2.14
    に記載されたような１〜３個の置換分によって置換され
    ている）、 6.3.2. ヘテロアリール（ヘテロアリールは3.1〜3.16
    に定義された通りであり、そして未置換または2.1〜2.1
    4に記載されたような１〜３個の置換分によって置換さ
    れている）、または 6.3.3. 2.1〜2.14に記載された基によって置換されて
    いる）、 6.4. フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換
    または2.1〜2.14に記載されたような１〜３個の置換分
    によって、−Ｏ−ＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2−、−ＮＨ−
    Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3によってまたはベンジルによって置換さ
    れており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合によ
    っては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、そ
    してｍは整数０、１、２または３である）、 6.5. ナフチル、 6.6. アダマンチルまたは 6.7. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリ
    ールは3.1〜3.16に定義された通りであり、そして(また
    は）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換
    されており、そしてｍは整数０、１、２または３であ
    る）である〕、 ７. Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りで
    ある）、 ８. Ｒ6−ＣＨ(ＮＨ2)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述し
    た通りである）、 ９. Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ8は 9.1. 水素原子、 9.2. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、 9.3. フェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換ま
    たは2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置
    換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、
    ２または３である）または 9.4. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m（式中、ヘテロアリー
    ルは3.1〜3.16に定義した通りであり、そして（また
    は）2.1〜2.14に記載したような置換分によって置換さ
    れており、そしてｍは整数０、１、２または３である）
    であり、そしてＲ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キルであり、またはＲ7およびＲ8は、これらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し、そ
    して環は未置換または環中の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−
    または−ＮＨ−によって置換されている〕、 １０. Ｒ6−ＳＯ2−（式中、Ｒ6は上述した通りであ
    る）、 １１. Ｒ6−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6お
    よびＲ7は上述した通りである）、 １２. Ｒ6−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ7)−〔式中、Ｒ6およびＲ
    7は上述した通りであるか、または 12.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、 12.2. −ＮＯ2または 12.3. −ＳＯ2−(ＣＨ2)q−フェニル（式中、フェニル
    は未置換または2.1〜2.14に記載したような１個または
    ２個の置換分によって置換されており、そしてｑは整数
    ０、１、２または３である）である〕、 １３. 式 【化２】 （式中、ｍは整数０、１、２または３であり、そしてＷ
    は窒素、酸素または硫黄原子である）であり、またはＲ
    3およびＧはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、式IIａ〜IIｂ 【化３】 （式中、ｒは整数１または２であり、Ｒ10は2.1〜2.14
    に記載されたような基であり、そしてＲ7およびｍは上
    述した定義を有し、そして式IIｇにおいて、環中の炭素
    原子は、場合によっては酸素、硫黄、ＳＯ2または窒素
    原子（窒素原子は未置換またはＲ2によって置換されて
    いる）によって置換されていてもよい）の環を形成し、 Ａは、(ａ) 共有結合、 (ｂ) −Ｏ−、 (ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−または (ｄ) −Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｂは、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した定義を
    有する）、 (ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)q（式中、ｑは整数１、２、３、４
    または５である）または (ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｄは−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは整数１、２、３、４、５
    または６であり、そして鎖炭素原子の１個は、場合によ
    っては任意に置換された−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−原
    子によって置換されていてもよい）であり、そしてＸ
    は、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、１. フェニル、または ２. フェニル〔該基は１個の 2.1. ハロゲン、特に塩素または弗素または 2.2. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一ま
    たは異なりそして 2.2.1. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または 2.2.2. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５
    −６員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−また
    は−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を形成す
    る）によって置換されている〕であり、 Ｒ2が水素原子であり、 ＧおよびＲ3が異なっており、そしてＧは、水素原子ま
    たは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルでありそしてＲ3は、１. フ
    ェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換または2.1
    〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によ
    って置換されており、そしてｍは整数１である）、 ２. ヘテロアリール−(ＣＨ2)n（式中、ヘテロアリー
    ルは3.10に定義した通りであり、そして未置換または2.
    1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されて
    おり、そしてｎは０である）、 ３. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、 3.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル（アルキルは、線状、分枝
    鎖状または環状である）、 3.2. フェニル−(ＣＨ2)r−（式中、フェニルは未置換
    または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の
    置換分によって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基
    の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換
    されていてもよく、そしてｒは０、１、２または３であ
    る）または 3.3. ヘテロアリール−(ＣＨ2)o−（式中、ヘテロアリ
    ールは3.1〜3.15に定義された通りであり、そして未置
    換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって
    置換されており、そしてｏは０、１、２または３であ
    る）である〕 ４. Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ8およびＲ7は
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、５−ま
    たは６−員環を形成しそして環は未置換または環炭素原
    子は酸素原子によって置換されている）であるか、また
    はＲ3およびＧはこれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、式IIｇ（式中、ｒは１である）の環を形成
    し、 Ａは共有結合であり、 Ｂは−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは０であり、 Ｄは−(ＣＨ2)q−であり、そしてｑは整数２、３または
    ４であり、そしてＸは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１
    記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 式(Ｘ) 【化４】 （式中、Ｒ1、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ3およびＤは、請求
    項１記載の式Ｉの化合物に記載した定義を有し、そして
    Ｒ9は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニル、ス
    クシンイミジル、ベンゾトリアゾリルまたはベンジルで
    ある）の化合物および（または）式Ｘの化合物の立体異
    性形態および（または）式Ｘの化合物の生理学的に許容
    し得る塩。
  4. 【請求項４】 (ａ) 塩基の存在下または適当である場
    合は脱水剤の存在下において、式III 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、ＤおよびＧは式Ｉにおいて定義され
    た通りである）のジアミノカルボン酸を式IV 【化６】 〔式中、Ｒ1、ＡおよびＢは式Ｉにおいて定義した通り
    であり、そしてＹはハロゲン原子、イミダゾリルまたは
    −ＯＲ9（式中、Ｒ9は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ル、フェニル、スクシンイミジル、ベンゾトリアゾリル
    または場合によっては置換されていてもよいベンジルで
    ある）である〕のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの
    化合物を得るか、または(ｂ) 上述した条件下におい
    て、式Ｖ 【化７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｄ、ＧおよびＲ9は上述した定義を
    有する）のジアミノカルボン酸エステルを式IVのスルホ
    ン酸誘導体と反応させて式VI 【化８】 の化合物を得、そして好ましくは塩基または酸の存在下
    において基Ｒ9を除去して、式VIの化合物を式Ｉの化合
    物に変換するか、または(ｃ) 式VII 【化９】 （式中、Ｒ2およびＤは上述した定義を有し、そしてＥ
    はアミノ官能基の保護基である）の保護されたジアミノ
    カルボン酸を式IVのスルホン酸誘導体と反応させて式VI
    II 【化１０】 の化合物を得、それから適当な開裂剤によって保護基Ｅ
    を除去して式VIIIの化合物を式Ｉ 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義
    を有し、そしてＲ3およびＧは水素原子である）の化合
    物に変換し、そして適当である場合は、この式Ｉの化合
    物を塩基の存在下においてＲ3−Ｙ（式中、Ｒ3およびＹ
    は上述した定義を有する）によって反応させて式Ｉ 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、Ｘは上述した定義を
    有し、そしてＧは水素である）の化合物を得るか、また
    は(ｄ) 出発物質としての式IX 【化１３】 （式中、Ｒ2、Ｒ9、ＤおよびＥは上述した定義を有す
    る）の保護されたジアミノ酸エステルを、方法変形(ｃ)
    に記載されたと同じ方法で式Ｘ 【化１４】 のエステルに変換し、該化合物を場合によっては、方法
    変形(ｂ)によって式Ｉの相当する化合物に変換するか、
    または(ｅ) 式XI 【化１５】 （式中、Ｄは式Ｉにおいて定義した通りであり、そして
    ＥおよびＦは相互に異なっているＮ−アミノ保護基であ
    る）のジアミノカルボン酸を、そのカルボキシル基によ
    って中間体鎖Ｌを経て、式ＰＳの重合体樹脂にカップリ
    ングさせて式XII 【化１６】 の化合物を得、該化合物を保護基Ｆの選択的除去後に、
    塩基の存在下、または適当である場合は脱水剤の存在下
    において、式IV 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ａ、ＢおよびＹは上述した定義を有す
    る）のスルホン酸誘導体と反応させて式XIII 【化１８】 の化合物を得、そして保護基Ｅの除去後に、式XIIIの化
    合物を塩基または脱水剤の存在下において式XIV Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙ (XIV) （式中、Ｒ6およびＹは上述した定義を有する）のカル
    ボン酸誘導体と反応させて式XV 【化１９】 の化合物を得、そしてこの化合物を支持物質からの除去
    後に、式Ｉ 【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義
    を有する）の化合物に変換することからなる、請求項１
    〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
  5. 【請求項５】 医薬的に適当なそして生理学的に許容し
    得る賦形剤、添加剤および（または）他の活性な化合物
    および補助剤と一緒に、請求項１〜３の何れかの項記載
    の式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を含有する医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 疾患の過程において、マトリックス−分
    解メタロプロティナーゼの活性増加が関与する疾患の予
    防および治療用の医薬を製造するための請求項１〜３の
    何れかの項記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物の使
    用。
  7. 【請求項７】 変形性関節疾患、例えば骨関節症、脊椎
    症、関節損傷または半月または膝蓋骨損傷または靭帯の
    裂傷後の関節の比較的長い不動化後の軟骨分解、結合組
    織の疾患、例えば膠原症、歯根膜疾患、創傷治癒疾患お
    よび運動機構の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的また
    は代謝的に関連した急性および慢性関節炎症、関節症、
    筋痛症および骨代謝の疾患、潰瘍、アテローム性動脈硬
    化症および狭窄症を処理するためのそしてまた炎症、癌
    性疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不良および敗血
    症ショックを治療するための請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】 医薬的に適当なそして生理学的に許容し
    得る賦形剤および適当である場合は、他の適当な活性化
    合物、添加剤または補助剤を使用して、請求項１〜３の
    何れかの項記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物を適当
    な投与形態にすることからなる、医薬組成物の製法。
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