JPH11209378A - 新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物

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JPH11209378A
JPH11209378A JP10323208A JP32320898A JPH11209378A JP H11209378 A JPH11209378 A JP H11209378A JP 10323208 A JP10323208 A JP 10323208A JP 32320898 A JP32320898 A JP 32320898A JP H11209378 A JPH11209378 A JP H11209378A
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ジョゼフ・パラディノ
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ガーナム・アタシィ
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アラン・ピエール
Gordon Tucker
ゴルドン・テュケ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

(57)【要約】 【課題】 メタロプロテイナーゼ阻害物質であるため、
がん、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化などの治
療において有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式： 【化２５】 〔式中、ｍは、１〜４の整数；ｎ及びｐは、０〜４の整
数；Ｘは、酸素原子など；Ｒ1は、水素原子など；Ｒ2〜
Ｒ4は、水素原子など；Ｒ5は、水素原子など；Ｒ6〜Ｒ8
は、水素原子など；Ｒ9は、−ＳＯ3Ｈなどを表す〕で示
される化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容し
うる酸又は塩基とのその付加塩；その製造方法；並びに
それを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なメタロプロ
テイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】生理的状態において、結合組織の合成
は、細胞外マトリックスの分解との動的平衡にある。こ
の分解は、存在するマトリックスの細胞により分泌され
る亜鉛プロテイナーゼ（メタロプロテイナーゼ）による
ものであり；これらのプロテイナーゼには、コラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼ又はIV型のコラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）及びストロムライシン
（ＭＭＰ−３）があるが、これらに限定されない。
【０００３】正常状態において、これらの分解酵素は、
その合成及び分泌に関して、その細胞外酵素活性に関し
てと同様、α２−マクログロブリン又はＴＩＭＰ（メタ
ロプロテイナーゼの組織阻害物質（Tissue Inhibitors
of Metallo - Proteinases））のような天然の阻害物質
（これらは、メタロプロテイナーゼと不活性複合体を形
成する）により調節される。
【０００４】これらの酵素が関係している病態における
共通因子は、活性化酵素の活性とこれらの天然の阻害物
質の活性との間の不均衡であり、そしてその結果、過剰
な組織分解が生じる。
【０００５】メタロプロテイナーゼにより触媒される細
胞外マトリックスの再吸収による、統制がなく加速され
た膜分解は、慢性関節リウマチ、関節症、腫瘍の侵襲及
び増殖（悪性播種及び転移の形成を含む）、潰瘍、アテ
ローム性動脈硬化症などのような多くの病態に共通のパ
ラメーターである。
【０００６】メタロプロテイナーゼ阻害物質のＢＢ９４
は、最近臨床使用において抗腫瘍活性を示し、卵巣がん
において活性であることが判明した（Becketら, DDT 19
96,1(1), 16）。
【０００７】したがってメタロプロテイナーゼ阻害物質
は、プロテイナーゼと阻害物質との間の平衡を復帰させ
て、結果としてこれらの病態の進展を有利に調節するこ
とが期待できる。
【０００８】いくつかの数のメタロプロテイナーゼ阻害
物質（特に特許出願ＷＯ ９５／３５２７５、ＷＯ ９
５／３５２７６、ＥＰ ６０６０４６及びＷＯ ９６／
００２１４に記載された化合物）が文献に報告されてい
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であるだけでなく、メタロプロテイナーゼ阻害物質で
あることも証明され、このため、がん、関節症及び慢性
関節リウマチのようなリウマチ性疾患、アテローム性動
脈硬化症などの治療において有用である可能性がある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１３】
【００１２】〔式中、ｍは、１〜４の整数を表し、ｎ及
びｐは、同一であっても又は異なってもよく、各々他と
独立に０〜４の整数を表し、Ｘは、酸素若しくは硫黄原
子又は単結合を表し、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル基、ヒド
ロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコ
キシ基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であっても又
は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ5は、
水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテロアリ
ールオキシ基を表し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一であっ
ても又は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいは一緒になって（Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8）、
Ｒ6基と結合する窒素原子並びにＲ7及びＲ8基と結合す
る炭素原子と共に、場合により置換されている複素環を
形成し、そして残りの基（それぞれＲ8又はＲ7）は上記
の意味の１つを有し、Ｒ9は、下記の基： ＊ −ＳＯ3Ｈ、 ＊ −ＣＯ2Ｒ1 0（ここで、Ｒ1 0は、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）、 ＊ −ＣＯ−ＮＲ1 1Ｒ1 2（ここで、Ｒ1 1及びＲ1 2は、同
一であっても又は異なってもよく、各々水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あ
るいはＲ1 1及びＲ1 2は、一緒になってこれらと結合する
窒素原子と共に、場合により置換されている複素環を形
成する）、 ＊ −ＮＲ1 3Ｒ1 4（ここで、Ｒ1 3及びＲ1 4は、同一であ
っても又は異なってもよく、各々水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ1 3及びＲ1 4は、一緒になってこれらと結合する窒素原
子と共に、場合により置換されている複素環を形成す
る）、の任意の１つを表す〕で示される化合物、その光
学異性体、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】ここで、 − アリール基とは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナ
フチル又はテトラヒドロナフチル基〔これらの基の各々
は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ又はヒ
ドロキシから選択される、同一であるか又は異なる１つ
以上の基により場合により置換されていてもよい〕を意
味すると解釈され、 − ヘテロアリール基とは、１つ以上の上記で定義の基
により場合により置換されていてもよく、かつ酸素、窒
素又は硫黄から選択される、同一であるか又は異なる１
つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する、アリール基
を意味すると解釈され、 − 複素環とは、酸素、窒素又は硫黄から選択される、
同一であるか又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原
子を含有する、飽和又は不飽和の、単環式又は二環式
の、４〜７員基〔該複素環は、ハロゲン、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、又はアミノ（同一で
あっても又は異なってもよい、１つ又は２つの直鎖又は
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により、場合により置換
されていてもよい）から選択される、同一であるか若し
くは異なる１つ以上の基、又は１つの複素環により、場
合により置換されていてもよい〕を意味すると解釈され
ることを理解する必要がある。
【００１４】薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１５】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに
限定されない。
【００１６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも及び、この方法は、出発物質として式（II）：
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式
（Ｉ）と同義である）で示されるラセミ体又は純粋なエ
ナンチオマーの形態のＤ−トリプトファン化合物を使用
し、そのインドール環系のアミン官能基を式（III）： Ｚ−（ＣＨ2)m−ＣＯ2Ｒａ （III）、 （式中、ｍは、式（Ｉ）と同義であり、Ｚは、ハロゲン
原子を表し、そしてＲａは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す）で示されるハロゲン化化合物
と反応させて、式（IV）：
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍ
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、この
式（IV）の化合物の側鎖のアミン官能基を接触水素化反
応により脱保護して、式（Ｖ）：
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍ
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、これ
を強酸及びホルムアルデヒドの存在下で環化して、式
（VI）：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍ
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、この
式（VI）の化合物を塩基性媒質中で式（VII）：
【００２５】
【化１８】
【００２６】（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）と同義であり、
そしてＺは、ハロゲン原子を表す）で示されるハロゲン
化化合物と縮合して、式（VIII）：
【００２７】
【化１９】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ
及びｍは、上記と同義である）で示される化合物を得
て、これを塩基性媒質中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下で式（IX）： Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ1 5 （IX）、 （式中、Ｒ1 5は、アリル又はベンジル基を表す）で示さ
れるＯ−置換ヒドロキシルアミンと縮合して、式
（Ｘ）：
【００２９】
【化２０】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ1 5、Ｒａ及びｍは、上記と同義である）で示される化
合物を得て、このカルボン酸官能基を、例えばトリフル
オロ酢酸の存在下で脱保護して、式（XI）：
【００３１】
【化２１】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1 5
及びｍは、上記と同義である）で示される化合物を得
て、これを式（XII）：
【００３３】
【化２２】
【００３４】（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ｎ及び
ｐは、式（Ｉ）と同義である）で示されるアミンと縮合
して、式（XIII）：
【００３５】
【化２３】
【００３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ1 5、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同
義である）で示される化合物を得て、この式（XIII）の
化合物のヒドロキシルアミン官能基を脱保護して、式
（Ｉ）：
【００３７】
【化２４】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義であ
る）で示される化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物
を、必要であれば、従来の精製法により精製し、適切で
あれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そし
て必要ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に変換することを含む。
【００３９】式（II）、（III）、（VII）、（IX）及び
（XII）の化合物は、市販の製品であるか、又は有機合
成の従来法により得られるかのいずれかである。
【００４０】本発明はまた、活性成分として、単独で、
又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦
形剤若しくは担体と組合せて、少なくとも１つの式
（Ｉ）の化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容
しうる酸又は塩基とのその付加塩を含む医薬組成物にも
及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経
口（静脈内、筋肉内又は皮下）、鼻内、直腸内、経皮、
経舌、眼内又は呼吸器系内投与に適した組成物、そして
特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚
用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤、エーロゾル、点眼
又は点鼻剤などを挙げることができる。
【００４１】有用な用量は、疾患の性質及び重篤度、投
与の経路、併用療法の適用、及び更に患者の年齢及び体
重によっても適合させることができる。用量は、１日当
たり０．０１ｇ〜２ｇで変化させることができ、これを
１回又はそれ以上の回数で投与する。
【００４２】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００４３】使用される出発物質は、既知であるか、又
は既知の方法により調製される物質である。
【００４４】調製工程Ａ〜Ｇでは、本発明の化合物の調
製に有用な合成中間体が得られる。
【００４５】実施例及び調製に記載される化合物の構造
は、通常の分光測定法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析法
など）により決定した。
【００４６】実施例１：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（３−モルホリン−４−イル
プロピル−カルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩
【００４７】工程Ａ：１−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
トリプトファン テトラヒドロフラン中のＮａＨＭＤＳ（１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩）
の溶液（１M）６００mlを、−７８℃で不活性雰囲気下
で、無水テトラヒドロフラン１リットル中のＮα−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン１００ｇの
溶液に滴下により加えた。１時間後、温度を０℃にし
て、無水テトラヒドロフラン５０ml中のブロモ酢酸tert
−ブチル６４ｇの溶液を滴下により加えた。次に反応物
混合物を周囲温度にして、次に溶媒を真空下で留去し
た。残渣をジクロロメタンで希釈して、４N塩酸水溶液
を加えることにより溶液を酸性にした。ジクロロメタン
による抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
真空下で濃縮した。目的生成物１３６ｇを得た。
【００４８】工程Ｂ：１−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕−Ｄ−トリプトファン 工程Ａで得られた生成物１３６ｇをメタノール１．５リ
ットルで希釈して、１０％ Ｐｄ／Ｃ ５ｇの存在下で
１．２バールのＨ2圧下で水素化した。周囲温度で１２
時間の反応後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮し
た。目的生成物８７ｇを淡黄褐色の粉末の形態で得た。 融点：２６０℃
【００４９】工程Ｃ：９−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−（３Ｒ）−カルボン酸 水６００ml中の工程Ｂの生成物８５ｇの懸濁液に、０．
１N硫酸溶液１３０mlを加えて、次に３７％ホルムアル
デヒド溶液１３０mlを滴下により加えた。周囲温度で４
８時間の反応後、反応混合物を濾過し、水で洗浄して、
次にＰ2Ｏ5で乾燥した。目的生成物に対応する白色の固
体８２．６ｇを得た。 融点：２３０℃
【００５０】工程Ｄ：９−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕−２−〔（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン−（３Ｒ）−カルボン酸 水７５０ml及び次にトリエチルアミン８５mlを、ジオキ
サン１．５リットル中の工程Ｃの生成物８０ｇの溶液に
加えた。反応混合物を０℃に冷却して、ジオキサン１０
０mlで希釈した４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ド６０ｇを滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温
度にして、撹拌を１２時間行った。真空下でジオキサン
を留去後、残った溶液を水で希釈し、次に４N塩酸溶液
を加えることにより酸性にして、ジクロロメタンで抽出
した。次いで合わせた有機相を水で洗浄し、次に飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下
で濃縮した。残渣をペンタンから結晶化して、目的生成
物１１５．２ｇを白色の粉末の形態で得ることができ
た。 融点：１５０℃
【００５１】工程Ｅ：９−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕−２−〔（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−アリルオキシ）カルボキサ
ミド Ｏ−アリルヒドロキシルアミン２４．１ｇ、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール２７ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド４１．２ｇ及びトリエチルアミン３１mlを、０℃
でジメチルホルムアミド１．５リットル中の工程Ｄの化
合物１００ｇの溶液に加えた。周囲温度で１２時間の撹
拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、次いで順に１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的
生成物１２０ｇを油状物の形態で得た。
【００５２】工程Ｆ：２−〔（４−メトキシフェニル）
スルホニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−
β−カルボリン−（３Ｒ）−〔（Ｎ−アリルオキシ）カ
ルボキサミド〕−９−エタン酸 トリフルオロ酢酸７０mlを、０℃で無水ジクロロメタン
５００ml中の工程Ｅの化合物５０ｇの溶液に加えた。周
囲温度で１２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、得
られた残渣をエチルエーテルから結晶化して、目的生成
物３０．８ｇを淡黄褐色の固体の形態で得た。 融点：１６０℃
【００５３】工程Ｇ：２−〔（４−メトキシフェニル）
スルホニル〕−９−〔（３−モルホリン−４−イルプロ
ピルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−アリ
ルオキシ）カルボキサミド Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン１ml、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール０．９５ｇ及びジシクロヘキシル
カルボジイミド１．５ｇを、０℃でジメチルホルムアミ
ド５０ml中の工程Ｆの化合物３．５ｇの溶液に加えた。
周囲温度で１２時間後、反応混合物を最初に濾過して過
剰のジシクロヘキシルカルボジイミドを除去し、次に真
空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で
３回そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し；次い
で有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒
を留去した。次いで目的生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム：９５／５／０．５）により単離し
た。
【００５４】工程Ｈ：２−〔（４−メトキシフェニル）
スルホニル〕−９−〔（３−モルホリン−４−イルプロ
ピルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒド
ロキシ）カルボキサミド塩酸塩 酢酸０．７ml及びＰｄ（ＰＰｈ3)2Ｃｌ2 ０．１４ｇ
を、周囲温度で不活性雰囲気下で、ジクロロメタン５０
ml中の工程Ｇで得られた化合物２．５ｇの溶液に加え
た。５分後、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ２．３mlを加
えて、反応混合物を周囲温度で１時間維持し、次いで蒸
発乾固した。次に残渣をヘキサンで希釈した。沈殿物が
形成したため、これを濾過し、塩酸水溶液で希釈し；次
に後者を水及び次にヘキサンで洗浄した。濾過及び凍結
乾燥後、目的生成物２ｇを得た。 元素微量分析：
【００５５】
【表１】
【００５６】実施例２：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（２−モルホリン−４−イル
エチルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）カルボキサミド酢酸塩 工程Ｇで試薬としてＮ−（２−アミノエチル）モルホリ
ンを使用して、実施例１に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００５７】
【表２】
【００５８】実施例３：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（４−モルホリン−４−イル
ブチルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ｇで試薬としてＮ−（４−アミノブチル）モルホリ
ンを使用して、実施例１に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００５９】
【表３】
【００６０】実施例４：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−３−メチル−９−〔（２−モルホリ
ン−４−イルエチルカルバモイル）メチル〕−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３
Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで基質として２−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ〕−２−メチル−３−（１Ｈ−３−インドリ
ル）−（２Ｒ）−プロパン酸を使用し、そして工程Ｇで
実施例２に使用した試薬を使用して、実施例１に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【００６１】実施例５：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−３−メチル−９−〔（３−モルホリ
ン−４−イルプロピルカルバモイル）メチル〕−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−
（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで基質として実施例４の工程Ａに使用した化合物
を使用して、実施例１に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
【００６２】実施例６：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−４，４−ジメチル−９−〔（２−モ
ルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル〕−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで基質として２−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ〕−３−メチル−３−（１Ｈ−３−インドリ
ル）−（２Ｒ）−ブタン酸を使用し、そして工程Ｇで実
施例２に使用した試薬を使用して、実施例１に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【００６３】実施例７：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−４，４−ジメチル−９−〔（３−モ
ルホリン−４−イルプロピルカルバモイル）メチル〕−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで実施例６に使用した基質を使用して、実施例１
に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得
た。
【００６４】実施例８：２−｛〔４−（４−ピリジルオ
キシ）フェニル〕スルホニル｝−９−〔（２−モルホリ
ン−４−イルエチルカルバモイル）メチル〕−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３
Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ｄで試薬として４−（４−ピリジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニルクロリドを使用し、そして工程Ｇで実施
例２の試薬を使用して、実施例１に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
【００６５】実施例９：２−｛〔４−（４−ピリジルオ
キシ）フェニル〕スルホニル｝−９−〔（３−モルホリ
ン−４−イルプロピルカルバモイル）メチル〕−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−
（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ｄで実施例８の試薬を使用して、実施例１に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【００６６】実施例１０：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−（２−〔１，４′〕−ビピペリ
ジン−１′−イル−２−オキソエチル）−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−
（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ｇで試薬として〔１，４′〕−ビピペリジンを使用
して、実施例１に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。元素微量分析：
【００６７】
【表４】
【００６８】実施例１１：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔２−（２−モルホリン−４
−イルエチルスルファニル）エチルカルバモイル〕メチ
ル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド
塩酸塩 工程Ｇで試薬として２−〔（２−モルホリノエチル）ス
ルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例１に記載
されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００６９】
【表５】
【００７０】実施例１２：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔３−（３−モルホリン−４
−イルプロピルスルファニル）プロピルカルバモイル〕
メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサ
ミド塩酸塩 工程Ｇで試薬として３−〔（３−モルホリノプロピル）
スルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例１に
記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００７１】
【表６】
【００７２】実施例１３：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔２−（３−モルホリン−４
−イルプロピルスルファニル）エチルカルバモイル〕メ
チル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Ｇで試薬として２−〔（３−モルホリノプロピル）
スルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例１に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００７３】
【表７】
【００７４】実施例１４：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔３−（２−モルホリン−４
−イルエチルスルファニル）プロピルカルバモイル〕メ
チル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Ｇで試薬として３−〔（２−モルホリノエチル）ス
ルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例１に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００７５】
【表８】
【００７６】実施例１５：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔Ｎ−メチル−（２−モルホリ
ン−４−イルエチルカルバモイル）メチル〕−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３
Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ｇで試薬としてＮ−（２−メチルアミノエチル）−
モルホリンを使用して、実施例１に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００７７】
【表９】
【００７８】実施例１６：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（２−スルホエチルカルバモ
イル）メチル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ
−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カル
ボキサミド 工程Ｇで試薬として２−アミノエチルスルホン酸を使用
して、実施例１に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ−Ｈ〕-＝５６５
【００７９】実施例１７：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（１，１−ジメチル−（２−
モルホリン−４−イル）エチルカルバモイル）メチル〕
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸
塩 工程Ｇで試薬としてＮ−〔（２−アミノ−２−メチル）
プロピル〕モルホリンを使用して、実施例１に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析：
【００８０】
【表１０】
【００８１】実施例１８：６−ヒドロキシ−２−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕−９−〔（３−カル
ボキシプロピルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−
（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド二塩酸塩 工程Ａで基質としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−５
−ヒドロキシ−Ｄ−トリプトファンを使用し、そして工
程Ｇで試薬として４−アミノブタン酸を使用して、実施
例１に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を
得た。
【００８２】実施例１９：６−メトキシ−２−〔（４−
メトキシフェニル）スルホニル〕−９−〔（３−カルバ
モイルプロピルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−
（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで基質としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−５
−メトキシ−Ｄ−トリプトファンを使用し、そして工程
Ｇで４−アミノブチルアミドを使用して、実施例１に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【００８３】実施例２０：６−メトキシ−２−〔（４−
メトキシフェニル）スルホニル〕−９−｛〔（４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル）ブチルカルバモイ
ル〕メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−
β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボ
キサミド塩酸塩 工程Ａで実施例１９の工程Ａに使用した基質を使用し、
そして工程Ｇで試薬としてＮ，Ｎ−ジメチル−５−アミ
ノペンタンアミドを使用して、実施例１に記載されたの
と同様の方法により、目的生成物を得た。
【００８４】実施例２１：６−メトキシ−２−〔（４−
メトキシフェニル）スルホニル〕−９−｛〔（３−（Ｎ
−エチル）カルバモイル）プロピルカルバモイル〕メチ
ル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド
塩酸塩 工程Ａで実施例１９の工程Ａに使用した基質を使用し、
そして工程Ｇで試薬としてＮ−エチル−４−アミノブチ
ルアミドを使用して、実施例１に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
【００８５】実施例２２：６−ヒドロキシ−２−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕−９−〔（４−アミ
ノブチルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−
ヒドロキシ）カルボキサミド二塩酸塩 工程Ａで実施例１８の工程Ａに使用した基質を使用し、
そして工程Ｇで試薬として１，４−ブタンジアミンを使
用して、実施例１に記載されたのと同様の方法により、
目的生成物を得た。
【００８６】実施例２３：６−メトキシ−２−〔（４−
メトキシフェニル）スルホニル〕−９−｛〔６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチル）アミノヘキシルカルバモイル〕メチル｝
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ａで実施例１９の工程Ａに使用した基質を使用し、
そして工程Ｇで試薬としてＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，
６−ヘキシルジアミンを使用して、実施例１に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【００８７】実施例２４：６−メトキシ−２−〔（４−
メトキシフェニル）スルホニル〕−９−｛〔２−（Ｎ−
プロピル）アミノエチルカルバモイル〕メチル｝−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−
（３Ｒ）−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド塩酸塩 工程Ａで実施例１９の工程Ａに使用した基質を使用し、
そして工程Ｇで試薬としてＮ−１−プロピル−１，２−
エタンジアミンを使用して、実施例１に記載されたのと
同様の方法により、目的生成物を得た。
【００８８】実施例２５：２−（４−フルオロベンゼン
スルホニル）−９−〔（３−モルホリン−４−イルプロ
ピルカルバモイル）メチル〕−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−ヒド
ロキシ）カルボキサミド 工程Ｄで試薬として４−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリドを使用して、実施例１に記載されたのと同様の方
法により、目的生成物を得た。
【００８９】実施例２６：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔３−（２−メチルピペリジ
ノ）プロピルカルバモイル〕メチル｝−２，３，４，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−
（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ｇで試薬として１−（３−アミノプロピル）−２−
ピペコリンを使用して、実施例１に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
【００９０】実施例２７：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔３−（ヒドロキシスルホニ
ル）プロピルカルバモイル〕メチル｝−２，３，４，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−
（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ｇで試薬として３−アミノ−１−プロパンスルホン
酸を使用して、実施例１に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。
【００９１】実施例２８：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−｛〔２−（２−アミノエトキ
シ）エチルカルバモイル〕メチル｝−２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ
−ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ｇで試薬として２−（２−アミノエトキシ）−エチ
ルアミンを使用して、実施例１に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
【００９２】実施例２９：２−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−９−〔（３−モルホリン−４−イル
プロピルカルバモイル）エチル〕−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−（３Ｒ）−（Ｎ−
ヒドロキシ）カルボキサミド 工程Ａで試薬として１−ブロモプロパン酸tert−ブチル
を使用して、実施例１に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
【００９３】本発明化合物の薬理学的試験 実施例３０：メタロプロテイナーゼの酵素阻害 ４つの組換えヒト酵素のＭＭＰ−１（間質コラゲナー
ゼ）、ＭＭＰ−２（７２kDaゼラチナーゼＡ）、ＭＭＰ
−３（ストロムライシン１）及びＭＭＰ−９（９２kDa
ゼラチナーゼＢ）をＡＰＭＡ（４−アミノフェニル酢酸
第二水銀）により活性化した。酵素試験は、擬似ペプチ
ド基質：ＤｎｐＰｒｏＣｈａＧｌｙＣｙｓ（Ｍｅ）Ｈｉ
ｓＡｌａＬｙｓ（Ｎｍａ）ＮＨ2、を使用して行い、こ
れをグリシンとシステインの間で切断して、蛍光性誘導
体を得た（Anal. Biochem., 212, 58 - 64, 1993）。５
０mMトリス、２００mM ＮａＣｌ、５mM ＣａＣｌ2、
０．１％ブリジ（Brij）３５（pH７．７）の緩衝液中で
行う反応は、全容量１００μl中の２０μM基質を使用し
て３７℃で開始した。６時間後得られた蛍光を、励起及
び発光のため３４０nm及び４４０nmのフィルターの組合
せを取り付けた蛍光計中の９６ウェルプレートで測定し
た。本試験において、本発明の化合物は、酵素ＭＭＰ−
１では３０〜４００nM、そして酵素ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−３及びＭＭＰ−９では０．１〜４２nMのＩＣ5 0を示し
た。更に具体的には、実施例２の化合物は、酵素ＭＭＰ
−１で３２．６nMのＩＣ5 0を示し、そして実施例１１の
化合物は、酵素ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９
でそれぞれ１．６nM、３．１nM及び０．１nMのＩＣ5 0を
示した。
【００９４】実施例３１：インビトロ血管形成 ８〜１２週齢のオスのフィッシャー（Fischer）３４４
ラットの胸部大動脈部分を、NicosiaとOttinetti（199
0）の方法によりＩ型コラーゲンゲルに浸漬した。血清
を含まない培地で５日間の培養後、調製物を顕微鏡を使
用して検査し、偽血管の形成を、ディジタル化及び画像
解析後に血管密度によって定量した。一例として、実施
例２、１３及び１５の化合物１μMで試験すると、５０
〜１００％の新血管新生の阻害が起こった。
【００９５】 実施例３２：医薬組成物 活性成分各１０mgを含む１０００錠を調製するための処方： 実施例１の化合物……………………………………………………１０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース………………………………………２ｇ コムギデンプン………………………………………………………１０ｇ 乳糖…………………………………………………………………１００ｇ ステアリン酸マグネシウム……………………………………………３ｇ タルク……………………………………………………………………３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジョゼフ・パラディノ フランス国、エフ−78700 コンフラン・ サントノラン、リュ・デ・クドリエ、４ (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、エフ−92210 サン・クルド、 リュ・ジョセフイン、４ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、エフ−78580 レ・ザ・リュ エット・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジ ャノード、９ (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、エフ−75017 パリ、リュ・ カルディネ、112ビス (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 マッシーモ・サバティーニ フランス国、エフ−92380 ガルグ、リ ュ・デュ・ルガール、10

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｍは、１〜４の整数を表し、 ｎ及びｐは、同一であっても又は異なってもよく、各々
    他と独立に０〜４の整数を表し、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又は単結合を表し、 Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ6）トリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖若しくは分
    岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキシ基を表し、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であっても又は異なってもよ
    く、各々他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテ
    ロアリールオキシ基を表し、 Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても又は異なってもよ
    く、各々他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは一緒になっ
    て（Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8）、Ｒ6基と結合する窒
    素原子並びにＲ7及びＲ8基と結合する炭素原子と共に、
    場合により置換されている複素環を形成し、そして残り
    の基（それぞれＲ8又はＲ7）は上記の意味の１つを有
    し、 Ｒ9は、下記の基： ＊ −ＳＯ3Ｈ、 ＊ −ＣＯ2Ｒ1 0（ここで、Ｒ1 0は、水素原子又は直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）、 ＊ −ＣＯ−ＮＲ1 1Ｒ1 2（ここで、Ｒ1 1及びＲ1 2は、同
    一であっても又は異なってもよく、各々水素原子又は直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あ
    るいはＲ1 1及びＲ1 2は、一緒になってこれらと結合する
    窒素原子と共に、場合により置換されている複素環を形
    成する）、 ＊ −ＮＲ1 3Ｒ1 4（ここで、Ｒ1 3及びＲ1 4は、同一であ
    っても又は異なってもよく、各々水素原子又は直鎖若し
    くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
    Ｒ1 3及びＲ1 4は、一緒になってこれらと結合する窒素原
    子と共に、場合により置換されている複素環を形成す
    る）、の任意の１つを表す〕で示される化合物、その光
    学異性体、或いは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
    の付加塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、出発物質として式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示されるラセミ体又は純粋なエナンチオマーの形
    態のＤ−トリプトファン化合物を使用し、 そのインドール環系のアミン官能基を式（III）： Ｚ−（ＣＨ2)m−ＣＯ2Ｒａ （III）、 （式中、ｍは、式（Ｉ）と同義であり、Ｚは、ハロゲン
    原子を表し、そしてＲａは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表す）で示されるハロゲン化化合物
    と反応させて、式（IV）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍは、上記と同
    義である）で示される化合物を得て、 この式（IV）の化合物の側鎖のアミン官能基を接触水素
    化反応により脱保護して、式（Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍは、上記と同
    義である）で示される化合物を得て、 これを強酸及びホルムアルデヒドの存在下で環化して、
    式（VI）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びｍは、上記と同
    義である）で示される化合物を得て、 この式（VI）の化合物を塩基性媒質中で式（VII）： 【化６】 （式中、Ｒ5は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、
    ハロゲン原子を表す）で示されるハロゲン化化合物と縮
    合して、式（VIII）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ及びｍは、上
    記と同義である）で示される化合物を得て、 これを塩基性媒質中でジシクロヘキシルカルボジイミド
    の存在下で式（IX）： Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ1 5 （IX）、 （式中、Ｒ1 5は、アリル又はベンジル基を表す）で示さ
    れるＯ−置換ヒドロキシルアミンと縮合して、式
    （Ｘ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1 5、Ｒａ及びｍ
    は、上記と同義である）で示される化合物を得て、 このカルボン酸官能基を、脱保護して、式（XI）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1 5及びｍは、上
    記と同義である）で示される化合物を得て、 これを式（XII）： 【化１０】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ｎ及びｐは、式
    （Ｉ）と同義である）で示されるアミンと縮合して、式
    （XIII）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
    9、Ｒ1 5、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である）で
    示される化合物を得て、 この式（XIII）の化合物のヒドロキシルアミン官能基を
    脱保護して、式（Ｉ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
    9、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である）で示され
    る化合物を得て、 この式（Ｉ）の化合物を、必要であれば、精製し、適切
    であれば、その異性体に分離し、そして必要ならば、薬
    学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する
    ことを含む方法。
  3. 【請求項３】 活性成分として、単独で、又は１つ以上
    の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは
    担体と組合せて、少なくとも１つの請求項１記載の化合
    物を含む医薬組成物。
  4. 【請求項４】 メタロプロテイナーゼ阻害剤としての、
    請求項３記載の医薬組成物。
JP10323208A 1997-11-14 1998-11-13 新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 Pending JPH11209378A (ja)

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