CZ143998A3 - Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití - Google Patents

Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ143998A3
CZ143998A3 CZ981439A CZ143998A CZ143998A3 CZ 143998 A3 CZ143998 A3 CZ 143998A3 CZ 981439 A CZ981439 A CZ 981439A CZ 143998 A CZ143998 A CZ 143998A CZ 143998 A3 CZ143998 A3 CZ 143998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
substituted
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ981439A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr. Thorwart
Wilfried Dr. Schwab
Manfred Dr. Schudok
Burkhard Dr. Haase
Bernhard Dr. Neises
Günter Dr. Billen
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19719585A external-priority patent/DE19719585A1/de
Priority claimed from DE19719428A external-priority patent/DE19719428A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ143998A3 publication Critical patent/CZ143998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných diaminokarboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583* jsou popsány arylsulfonaminohydroxamové kyseliny a jejich působení jako inhibitorů matricové metaloproteinasy. Zvláští arylsulfonaminokarboxylovš kyseliny slouží jako meziprodukty k přípravě inhibitorů thrombinu (EP 0 468 231) a inhibitorů aldosa-reduktasy (EP 0 305 947). V přihlášce EP 0 757 037 je popsáno rovněž působení derivátů sulfonylaminokarboxylových kyselin jako inhibitorů metaloproteinasy.
Dále se jako účinná chránící skupina aminové funkce α-aminokarboxylových kyselin osvědčila arylsulfonylová skupina (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988)
2367 - 2371).
Při výzkumu prováděném s cílem nalézt účinné sloučeniny k léčení onemocnění vazivové tkáně bylo nyní zjištěno, že silnými inhibitory matricových metaloproteinas jsou diaminokarboxylové kyseliny podle vynálezu. Přitom je zvláštní význam přičítán inhibici stromelysinu (matricové metaloproteinasy 3) a neutrofilové kolagenasy (MMP-8), jelikož oba tyto enzymy se v rozhodující míře podílí zejména na odbourávání proteoglykanu, jako důležité složky chrupavčité tkáně (A. J. Fosang a kol., J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292 až 2299) .
Podstata vynálezu týká sloučenin obecného vzorce ve kterém
R1
R2 D
představuj e
1.
skupinu, skupinu, fenylovou fenylovou substituována cyklickou nebo rozvětvenou uhlíku, která je jednou nebo dvakrát
2.1.
2.2.
2.3.
přímou, vou skupinou s 1 až 7 atomy hydroxyskupinou, skupinou uhlíku v alkylo2.4.
2.5.
alkyl-C(0)-0- s alkylové části, alkyl-O- s 1 až části, alkyl-0-alkyl-Ον první alkylové
2.6.
2.7.
2.8.
2.9.
2.10.
2.11.
až atomy s 1 až části a atomy uhlíku v atomy až 4 skupinou alkylové skupinou uhlíku atomy uhlíku ve druhé alkylové části, halogenem, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, skupinou alkyl-O-C(0)- s 1 až 6 uhlíku v alkylové části, atomy
2.12. methylendioxoskupinou,
2.13. skupinou R4-(R5) N-C (0) - , či
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
3. heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až 3.16.
3.1. pyrrolovou skupinu,
3.2. pyrazolovou skupinu,
3.3. imidazolovou skupinu,
3.4. triazolovou skupinu,
3.5. thiofenovou skupinu,
3.6. thiazolovou skupinu,
3.7. oxazolovou skupinu,
3.8. isoxazolovou skupinu,
3.9. pyridinovou skupinu,
3.10. pyrimidinovou skupinu,
3.11. indolovou skupinu,
3.12. benzothiofenovou skupinu,
3.13. benzimidazolovou skupinu,
3.14. benzoxazolovou skupinu,
3.15. benzothiazolovou skupinu, a
3.16. benzotriazolovou skupinu, přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenaj í vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu HO-C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4. skupinu fenyl-(CH2) o-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a o představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
5. pikolylovou skupinu, nebo
6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, symboly R3 a G které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy
1. atom vodíku,
2. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
4. skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
5. skupinu heteroaryl-(CH2) m- , ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až
3.16. a popřípadě je substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
6. skupinu RS-C(O)-, kde R° znamená
6.1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
která je nesubstituovaná nebo substituovaná
jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14. . nebo
cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy
uhlíku,
6.2. cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy
uhlíku, která je nesubstituovaná nebo
substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1.
až 2.14.,
6.3. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná
6.3.1. fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná jak je popsáno v bodech
2.1. až 2.14.,
6.3.2. heteroarylovou skupinou, jak je definovaná v bodech 3.1. až 3.16., která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
6.3.3. zbytky popsanými v bodech 2.1. až
2.14.,
6.4.
skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná
6.5.
6.6.
6.7.
jak je popsáno v bodech 2.1. skupinou -O-CF3, -SO2-NH2, nebo benzylovou zbytku - (CH2) nahrazen zbytkem -COOH, a celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2) m-, heteroarylová bodech 3.1.
až 2.14., -NH-C (O) -CF3 atom vodíku část význam až 3.16. a substituovaná až 2.14., a m /
skupinou, a je kde ve popřípadě· m znamená které má definovaný popřípadě v bodech 2.1.
je jak je popsáno představuje celé číslo 0, 1, nebo 3, skupinu RS-O-C(O)-, ve které má Rs výše definovaný význam, skupinu RS-CH (NH2)-C (O) -, ve které má R6 výše definovaný význam, skupinu Rs-N (R7)-C (O) - , kde
R8 představuje
9.1. atom vodíku,
9.2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
9.3. skupinu fenyl-(CH2)m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo • · · · • · · · · · · • · · · · · • · · • · · · · · ·
9.4.
skupinu heteroaryl - (CH2) m-, heteroarylová bodech 3.1.
část význam až 3.16. a ve které má substituovaná až 2.14.
nebo 3 definovaný popřípadě v bodech 2.1.
je jak je popsáno představuje celé číslo 0, 1, , a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo symboly R7 a R8 společně s atomem dusíku, na který až sedmičlenný nesubstituovaný uhlíku nahrazen’
R7 j sou kruh, nebo .
11.
.
síry, nebo skupinou
R° výše definovaný které mají symboly výše definované významy, navázány, tvoří čtyřpřičemž tento kruh je je v tomto kruhu atom atomem kyslíku, atomem -NH- , skupinu Rs-SO2-, ve které má význam, skupinu R6-SO2-N(R7)-C (O) - , ve R6 a R7 skupinu RS-NH-C (=NR7) - , ve které R7 výše definované významy, nebo skupinu alkyl-C(O)- s 1 až alkylové části, nitroskupinu, nebo skupinu -SO2-(CH2) q-fenyl, fenylová část nesubstituo' nebo dvakrát substituovaná
12.1.
12.2.
12.3.
bodech 2.1.
číslo 0, 1, 2 skupinu vzorce až 2.14., a nebo 3, nebo
mají symboly R6 a znamenaj í vždy atomy uhlíku v j ak ve které je nebo jednou je popsáno v znamená celé
1, 2 nebo 3, a W kde m představuje celé číslo 0, znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo .
• · symboly R3 a G společně s atomem navázány, tvoří kruh jednoho z
dusíku, na který jsou obecných vzorců Ha až lip
(llo) (HP)
kde
r znamená celé číslo 1 nebo 2,
R10 představuj e zbytek definovaný v bodech 2.1. až
2.14., a
symboly R7 a m mají výše definovaně významy, přičemž v případě obecného vzorce lig je atom uhlíku v kruhu popřípadě nahrazen kyslíkem, sírou, skupinou S02 nebo nesubstituovaným nebo skupinou R2 substituovaným atomem dusíku,
A znamená
a) kovalentní vazbu,
b) atom kyslíku,
c) skupinu -CH=CH-, nebo
d) skupinu -C=C-,
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m má výše definovaný význam,
b) skupinu -O-(CH2)q, kde g představuje celé číslo 1,
2, 3, 4 nebo 5, nebo
c) skupinu -CH=CH-,
D znamená skupinu -(CH2)m-, ve které m představuje celé číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě nahrazen popřípadě substituovanou skupinou -NH-, atomem kyslíku nebo síry, a
X představuje skupinu -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry, nebo/a stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I.
Výhodná je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuj e • * ·♦· · • ·
1. fenylovou skupinu, nebo
2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
1. halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo
2. skupinou R4-(R5)N-, kde jsou zbytky R4 a R5 stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2.1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
2.2. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů* uhlíku nahrazen kyslíkem nebo skupinou -NH-,
R2 představuje atom vodíku, symboly G a R3 jsou rozdílné, přičemž
G znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 představuje
1. skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 1,
2. skupinu heteroaryl-(CH2) n- , ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodu 3.10. a je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n má hodnotu 0,
3. skupinu RS-C(O)-, kde R6 znamená
3.1. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku,
3.2. skupinu fenyl-(CH2) r-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v • · • · bodech 2.1. až 2.14., a atom vodíku zbytku
- (CH2)- je popřípadě nahrazen zbytkem
-COOH, a kde r znamená celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo
3.3. skupinu heteroaryl-(CH2) 0-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., a je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
2.1. až 2.14., a o má hodnotu 0, 1, 2 nebo
3, nebo
4. skupinu R8-N (R7)-C (O) - , kde symboly R3 a R7 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány,’ tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, přičemž tento kruh je nesubstituovaný nebo je zde kruhový atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku, nebo symboly R3 a G společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří kruh obecného vzorce lig, kde r má hodnotu 1,
A znamená kovalentní vazbu,
B představuje skupinu -(CH2)p-, kde p má hodnotu 0,
D znamená skupinu -(CH2)q~, ve které g představuje celé číslo 2, 3 nebo 4, a
X představuje skupinu -CH=CH-.
Výraz symboly R4 a R°, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH- zarhnuje například zbytky odvozené od pyrrolidinu, piperazinu, morfolinu, piperidinu nebo thiomorfolinu. Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod. Termínem alkyl nebo alkenyl se rozumí uhlovodíkové zbytky, jejichž uhlíkové řetězce jsou přímé nebo rozvětvené. Cyklickými alkylovými zbytky jsou například tří- až šesti• · · · · · členné monockly, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Alkenylové zbytky mohou dále obsahovat rovněž více dvojných vazeb.
Výchozí látky pro níže uvedené chemické reakce jsou známé, nebo je lze snadno připravit na základě způsobů známých z literatury.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
R2 D
HN--CH--COOH ve kterém mají symboly R2, R3,
D a G významy definované u
obecného vzorce I, podrobí reakci s derivátem sulfonové
kyseliny obecného vzorce IV
R1—A— X 0 II -S-Y II o (IV)
ve kterém mají symboly R1, A a B významy definované u
obecného vzorce I, a Y představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -0R9, kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulíku, fenylovou skupinu, sukcinimidylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo
b) ester diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou, za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo' že se
9999
(V) ve kterém ma j í významy, podrobí obecného vzorce IV symboly R2, reakci s sloučeniny obecného za výše
VI vzorce
R3, D, G a derivátem definovaných
R9 výše definované sulfonové kyseliny podmínek za vzniku
R2 D
R3 G \ / N
a sloučenina obecného vzorce VI se výhodně za přítomnosti báze nebo sloučeninu obecného vzorce I, nebo že odštěpením zbytku R9, kyseliny, převede na se
c) chráněná diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce
VII
HN-E
D (VII) H I
R --N--CH COOH ve kterém mají symboly R2 a D výše definované významy a E představuje chránící skupinu aminové funkce, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obe sloučeniny obecného vzorce VIII ho vzorce IV, za vzniku
HN-E
R2 D
O
N--CH-- COOH
O (VIII) • · • φ ♦ φ · · φ φ a poté se sloučenina obecného vzorce VIII převede odštěpením chránící skupiny E pomocí vhodného reakčního činidla na sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém mají symboly R1,
R2, A, B, D a X výše definované významy a symboly R3 a G představují vždy atom vodíku, a tato’ sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R3-Y, ve kterém mají symboly R3 a Y výše definované významy, za přítomnosti báze, za vzniku
sloučeniny obecného vzorce I
zH
N
O R2 D
_ 1 FY || I |
R ---A-- \ /--B — X — s — - N-- CH-- COOH
0
ve kterém mají symboly R1, (I)
R\ A,
B, D a X výše definované významy a symbol G představuje atom vodíku, nebo že se
d) jako výchozí sloučenina použije chráněný ester diaminokyseliny obecného vzorce IX
HN-E
DO
H | ||9
R-- N -- CH -- C OR ve kterém mají symboly R2, R9, D a E výše definované významy, a tento chráněný ester diaminokyseliny se stejným způsobem, • « e » · · • «
j ako j e popsán ve variantě c) způsobu, přemění na ester
obecného vzorce X R3 \ NH
0 R2 D 0 (X)
R 1---A - X - B-- s — - N--- CH--- C--- OR 9
O
který se popřípadě podle varianty b) způsobu přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
e) diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce XI
H-N-E
DO h III
F-N --- CH---C OH (XI) ve kterém D má význam definovaný u obecného vzorce I a symboly E a F představují vzájemně odlišné chránící skupiny aminové funkce, svojí karboxylovou skupinou naváže přes spojovací řetězec L na polymerní pryskyřici PS, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
H-N-E
která se po selektivním odštěpení chránící skupiny
F reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce podrobí
IV
(IV) ve kterém mají symboly R1, A, B a Y výše definované významy, za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
R6-C(O) -Y (XIV) ve kterém mají symboly R6 a Y výše definované významy, za přítomnosti báze nebo prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
O
O (XV) a sloučenina obecného vzorce XV se po odštěpení od nosného materiálu převede na sloučeninu obecného vzorce I
O
O ·* ·· • · · · < a · · • a»· · a • · a • a ea ·· ···· • · • ··· • ·♦ • a ♦ · • · • · · • a ··· · ···
- 16 ·· ···· • ·· • ···· • ·* • ·· ·· ·· ve kterém mají symboly R1, Rs, A, B, D a X výše definované významy.
Jako výchozí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých symboly R2, R3 a G představují atomy vodíku, se používají zejména 2, 3-diaminopropionová kyselina, 2,4-diaminomáselná kyselina, ornithin, lysin a homolysin. Pokud symboly R3 a G představují společně s aminovou funkcí guanidylovou skupinou, použije se výhodně arginin. Pokud jsou aminové funkce výchozích sloučenin opatřeny chránící skupinou E nebo F, jako je tomu ve variantách c) , d) a e) způsobu u výchozích sloučenin obecných vzorců VII, IX a XI, provádí se tato, selektivní derivatizace aminoskupin pomocí způsobů popsaných v práci Houben-Weyl Methoden der Org. Chemie, svazek 15/1.
Jako vhodné chránící skupiny E a F se přitom používají zejména chránící skupiny pro dusík obvyklé v chemií peptidů, například chránící skupiny urethanového typu, jako je benzyloxykarbonylová skupina (Z), terč.butyloxykarbonylová skupina (Boc) , 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe) nebo skupiny typu skupin vytvářejících amidy kyselin, zejména formylová, acetylová nebo trifluoracetylová skupina, nebo skupiny alkylového typu, jako je benzylová skupina. Obzvláště vhodná je zde rovněž (trimethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina (Teoc) (P.
Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994) . Mnohé ze selektivně derivatizovaných sloučenin jsou rovněž dostupné na trhu, takže příprava sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jak je popsána ve variantě c) způsobu, spočívá v tom, že se po reakci esteru sulfonové kyseliny s a-aminoskupinou provede odštěpení chránící skupiny postranního řetězce E, na které může popřípadě navazovat vícestupňová derivatizce volné aminoskupiny v postranním řetězci. Během tohoto postupu může být karboxylové skupina přítomná ve volné formě nebo ve formě esteru obsahujícího zbytek -0R9. Pokud v případě zbytku -0R9 symbol R9 představuje přímý alkylový zbytek s 1 až 3 atomy
uhlíku, lze tyto estery obecného vzorce I použít v terapii rovněž v této formě (jako profarmaka).
V případě, že R9 znamená terč.butylový zbytek, provádí se rozštěpení esteru výhodně v posledním stupni syntézy pomocí známých způsobů, za použití chlorovodíku v diethyletheru nebo trifluoroctové kyseliny.
Jako výchozí produkty pro přípravu derivátů sulfonové kyseliny obecného vzorce IV se výhodně použijí sulfonové kyseliny nebo jejich soli obecných vzorců XVIa - XVIg
(XVIa)
^-=7 ΰ
R
O
S-OH (XVId)
O • ·
kde R10 představuje zbytek definovaný v bodech 2.1. až 2.14. pod fenylovou skupinou.
K přípravě arylsulfonových kyselin obecných vzorců XVIa a XVIb se používá zejména sulfonační postup, který je popsán v práci Houben/Weyl Methoden der Organischen Chemie, svazek 9, str. 450 - 546, za použití koncentrované kyseliny sírové popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, oxidu sírového a jeho adičních sloučenin nebo halogensulfonových kyselin, jako je kyselina chlorsulfonová. Zejména v případě difenyletheru obecného vzorce XVIb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové a anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla (srov. C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), nebo reakce s nadbytkem kyseliny chlorsulfonové (J. P. Bassin, R. Cremlyn a F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) . Sulfonové kyseliny obecných vzorců XVIc, XVId nebo XVIe lze připravit o sobě známým způsobem, kdyse odpovídající arylalkylhalogenid podrobí reakci se siřičitany, jako je siřičitan sodný nebo siřičitan amonný, ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku, přičemž reakci lze urychlit přítomností tetraorganoamoniových solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid.
Jako deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IV lze použít zejména chloridy sulfonových kyselin. K jejich přípravě se odpovídající sulfonové kyseliny, rovněž ve formě jejich solí, jako jsou sodné, amoniové nebo pyridiniové soli, podrobí známým způsobem reakci s chloridem fosforečným nebo • · ·· · ·· ···· · ♦ · · · · ··· ······· ·· ··· ·· ··
- 19 thionylchloridem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, jako je oxychlorid fosforečný, nebo inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid, cyklohexan nebo chloroform, obecně při reakčních teplotách od 20° C do teploty varu použitého reakčního prostředí.
Reakce derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV s aminokyselinami obecných vzorců III, V, VII nebo IX podle variant a) , b) , c) nebo d) způsobu se výhodně provádí jako Schotten-Baumannova reakce. Jako báze jsou přitom vhodné obzvláště hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, rovněž však acetáty, hydrogenuhličitany a uhličitany alkalických kovů a aminy. Reakce se provádí ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném či nemísitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran, aceton, dioxan nebo acetonitríl, přičemž reakční teplota se obecně udržuje mezi -10° C a 50° C. V případě, že se reakce provádí v bezvodém prostředí, používá se především tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, acetonitril nebo dioxan za přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-ethyl- nebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti N,N-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru.
Podle jiné varianty lze aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce III, V, VII nebo IX nejprve převést pomocí silylačního činidla, jako je bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA),na jejich silylovanou formu, a tu poté podrobit reakci s deriváty sulfonových kyselin, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Polymerním nosičem označeným v obecném vzorci XII symbolem PS je příčně zesítěná polystyrénová pryskyřice s linkerem označeným jako spojovací řetězec L, známá jako Wangova pryskyřice (S. W. Wang, Journal of the Američan Chemical Society (1973), 1328, p-benzyloxybenzylalkohol-polystyrénová pryskyřice). Alternativně lze použít jiné polymerní nosiče, jako je sklo, bavlna nebo celulosa, s různými • · · · • · • · · · · · · · · ·· • · ·· · · · ···· · • · · · · ··· •••«•ΦΦ ·· ··· ·· ··
- 20 spojovacími řetězci L.
Spojovací řetězec označený L je kovalentně navázán na polymerní nosič a umožňuje reverzibilní vazbu esterového typu s diaminokyselinou obecného vzorce XI, která během dalších reakcí na navázané diaminokarboxylové kyselině zůstává stabilní; nicméně za silně kyselých reakčních podmínek, například v přítomnosti kyseliny trifluoroctové, se skupina nacházející se na linkeru znovu uvolní. Uvolnění požadované sloučeniny obecného vzorce I z linkeru lze provádět na různých místech reakční sekvence.
1) V případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém· symboly R3 a G představují atomy vodíku, se derivát a-sulfonylamino-co-karboxylové kyseliny po odštěpení chránící skupiny E, uvolní reakcí pryskyřice s kyselinou trifluoroctovou.
2) Pokud má být získána sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje atom vodíku a G znamená skupinu RS-C(O)~, provede se uvolnění této sloučeniny z pryskyřice po jednoduché acylaci se sloučeninou RS-C(O)-Y, jak je popsáno v bodu 1).
3) V případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symboly R3 a G znamenají vždy skupinu R6-C(O)-, provede se odštěpení teprve po důkladné diacylaci s použitím katalyzátoru acylace, například dimethylaminopyridinu, jak je popsáno v bodu 1).
4) Dále tato varianta způsobu umožňuje, že v tomto místě reakční sekvence mohou být na a-sulfonylamido-ro-karboxylovou kyselinu navázanou na pevném nosiči napojeny zbytky 2 až 13 definované u obecného vzorce I pro symboly R3 a G za použití vhodných reakčních činidel, například alkylhalogenidů, alkenylhalogenidů, chlorformiátů, isokyanátů, derivátů sulfonových kyselin nebo cyklických anhydridů. Po odštěpení získaných sloučenin od pevného nosiče lze tak získat rovněž • ·
- 21 například odpovídající substituované aminy, urethany, močoviny, sulfonamidy nebo amidy.
A. Obecný postup navázání chráněných diaminokarboxylových kyselin obecného vzorce XI na pevný nosič podle varianty e) způsobu:
g Wangovy pryskyřice (Nova-Biochem, 0,5 mmol/g) se nechá botnat po dobu 3 0 minut ve 2 0 ml suchého dichlormethanu (v polyethylentereftalátové stříkačce o objemu 50 ml s teflonovým filtrem). Po odfiltrování rozpouštědla se stříkačka naplní roztokem 3,5 mmol odpovídající ω-Teoc-cc-Fmoc-diaminokarboxylové kyseliny (připravené jak popsali D. H. Rich a kol., Synthesis 198; 346), 3,5 mmol diisopropylkarbodiimidu a 0,5 mmol N,N-dimethylaminopyridinu ve zhruba 10 ml suchého dichlormethanu a stříkačka se třepe po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Po odfiltrování reakční směsi se pryskyřice několikrát promyje dichlormethanem a vysuší se a zváží pro stanovení výtěžku.
B. Odštěpení chránící skupiny Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny) v poloze a
Pryskyřice připravená jak je popsáno ve stupni A. se ve stříkačce nechá botnat ve zhruba 20 ml suchého dimethylformamidu (DMF) , poté se po odfiltrování rozpouštědla přidá 25% roztok piperidinu v dimethylformamidu a stříkačka se třepe po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Výsledná směs se zfiltruje a pryskyřice, která zbyde ve stříkačce, se několikrát promyje suchým dimethylformamidem. (Filtrát a všechny promývací roztoky lze uschovat ke stanovení odštěpení skupiny Fmoc. Provedení tohoto stanovení viz: Solid Phase Peptide Synthesis - a practical approach, E. Atherton a R. C. Sheppard, IRL Press at Oxford University Press 1989.) • · • · • · · · ♦ • · · · ·
C. Sulfonace volné a-aminoskupiny
Obsah stříkačky se nyní rovnoměrně rozdělí například do 4 menších stříkaček opatřených vloženými filtračními destičkami, přidají se roztoky různých derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV (vždy 1 mmol) a diisopropylethylaminu (vždy 1 mmol) ve 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se třepe po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se roztok reakčních činidel vymyje a pryskyřice se několikrát promyje dimethylformamidem.
D. Odštěpení chránící skupiny Teoc ((trimethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina)
K pryskyřici připravené jak je popsáno ve stupni C. se přidá 1M roztok N-tetrabutylamoniumfluoridu v dimethylformamidu (vždy zhruba 3 ml) a směs se třepe po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Roztoky reakčních činidel se odfiltrují a zbylá pryskyřice se několikrát promyje dimethylformamidem. Obsah každé ze 4 jednotlivých stříkaček se nyní rozdělí například vždy do tří dalších připravených stříkaček (vždy 1 x 0,05 mmol a 2 x 0,1 mmol).
E .
1: Odštěpení od pevného nosiče
Vždy zhruba 1/5 obsahu stříkačky se k odštěpení látky od pevného nosiče promyje zhruba 10 ml dichlormethanu, vysuší se a třepe se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se zhruba 1 ml roztoku tvořeného z 95 % kyselinou trifluoroctovou, ze 2 % vodou a ze 3 % triisopropylsilanem. Roztok odfiltrovaný ze stříkačky se odpaří a vysráží se diethyletherem. Pevný zbytek se odfiltruje a vysuší pro další čištění.
2: Acylace pomocí derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce R6-C(O)-Y:
Ostatní stříkačky se naplní vždy 1M roztoky acetan23 hydridu (1 ekvivalent vztaženo na uvolněný amin, ekvivalenty pro bis-acylaci) a odpovídajícího triethylaminu v dimethylformamidu a třepou se po hodin při teplotě místnosti ověřit například pomocí provedení viz: Solid Phase approach, E. Atherton a R. University Press 1989) .
(úplné proběhnutí Kaiser-ninhydrinového Peptide Synthesis - a C. Sheppard, JRL Press nebo množství dobu 16 acylace lze testu practical at Oxford
Odštěpeni nosiče sloučenin obecného vzorce XV od pevného
Pryskyřice methanem, vysuší teplotě místnosti triisopropylsilanu stupni 1. Získané stupni 1.
připravené a působí se na směsí kyseliny : 2 v poměru roztoky ve stupni 2 se promyjí dichlor-’ ně po dobu 1 hodiny při trifluoroctoví, : 3, se zpracuj í vody jak je popsáno jak je popsáno ve ve přijatelných solí ze sloučenin
Příprava fyziologicky obecného vzorce I schopných vytvářet soli, včetně jejich stereoisomerních forem, se provádí o sobě známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří stabilní soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických amoniové soli, a to s hydroxidy, uhličitany, amoniak nebo organické triethylamin, ethanolamin bázické zemin nebo popřípadě substituované bázickými reakčními činidly, jako jsou hydrogenuhličitany, alkoxidy, jakož i báze, například trimethyl- nebo nebo triethanolamin nebo rovněž aminokyseliny, například lysin, ornithin nebo
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bázické lze se arginin. skupiny, adiční soli s anorganické tak chlorovodíková, sulfonová, sulfonová, octová, silnými kyselinami připravit rovněž stabilní kyselinami. Zde přicházejí v úvahu jak rovněž organické kyseliny, jako je kyselina bromovodíková, sírová, fosforečná, methanbenzensulfonová, p-toluensulfonová, 4-brombenzencyklohexylamidosulfonová, trifluormethy1sulfonová, šťavelová, vinná, jantarová nebo trifluoroctová.
• · • · • · ···· ··· · · · · • · · ···· · ··· • · · · · ·· ···· · • · ·· · · · · ······· ·· ··· ·· ··
- 24 Vynález se týká rovněž léčiv, která se vyznačují tím, že obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přídadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k profylaxi a terapií takových onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinas odbourávájících matrix. Patří sem. degenerativní onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po zraněních kloubů nebo delším znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo přetržení vazů. Dále sem patří rovněž onemocnění vazivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periodontu, poruchy hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické arthritidy, arthropatie, myalgie a poruchy kostního metabolismu. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodně k léčení ulcerace, atherosklerosy a stenos. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné rovněž k léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají orálně nebo parenterálně. Možná je rovněž rektální nebo transdermální aplikace.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
Vhodnými pevnými nebo galenickými formami přípravků jsou například granuláty, prásek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, činidla vytvářející povlaky, nadouvadla, maziva nebo lubrikační činidla. Jako často používané pomocné látky je třeba uvést uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a jiné cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako je rybí tuk, slunečnicový, podzemnicový nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní vodu a jedno- nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerol.
Farmaceutické preparáty se připravují a podávají výhodně ve formě dávkovačích jednotek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určenou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. V případě pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až zhruba 1000 mg, výhodně však zejména 50 až 300 mg, a v případě injekčních roztoků ve formě ampulí až zhruba 300 mg, zejména však zhruba 10 až 100 mg.
Při léčení dospělého pacienta o hmotnosti zhruba 70 kg jsou, vždy podle účinnosti konrétní sloučeniny obecného vzorce I, indikovány denní dávky zhruba 20 mg až 1000 mg účinné látky, zejména zhruba 100 mg až 500 mg účinné látky. Podle okolností lze však použít rovněž vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávku lze podat najednou ve formě jediné dávkovači jednotky, nebo rovněž více menších dávkovačích jednotek, nebo rovněž podáním více rozdělených dávek v určitých intervalech.
Vynález ilustrují následující příklady. Hodnoty 1H-NMR-spekter byly získány na přístroji firmy Varian (200 MHz), zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako
- 26 vnitřního standardu a při teplotě místnosti. Použitá rozpouštědla jsou uvedená u každého konkrétního případu. Konečné produkty byly zpravidla testovány metodami hmotové spektrometrie (FAB (fast atom bombardment = ionizace rychlými neutrálními částicemi), ESI (elektrosprayová ionizace)). Teplota místnosti označuje teplotu 22 - 26° C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R) - (4-chlorbifenylsulfonyl)citrullin (příprava podle varianty a) způsobu)
1,7 g (9,7 mmol) R-citrullinu se rozpustí v 19,4 ml 0,5N hydroxidu sodného a po přidání 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0° C přidá dalších 19,4 ml roztoku hydroxidu sodného a současně 9,7 ml 1M roztoku chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí na rotační odparce a přidá se 20 ml ethylacetátu. Okyselením 1M kyselinou chlorovodíkovou se vysráží bílá srženina, která se odsaje a vysuší. Výtěžek činí 2,26 g (54 % teorie).
^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,2 - 1,7 (2m, 4H) , 2,9 (dd, 2H) , 3,7 (dd, IH) , 5,4 (s, 2H) , 5,9 (t, IH) ,
7,5 - 7,9 (2d, s, 8H), 8,2 (d, IH)
Příklad 2
R-(4-chlorbifenylsulfonyl)-Lys(Boc)-OH (příprava podle varianty c) způsobu)
Příprava (4-chlorbifenylsulfonyl)-R-Lys(Boc)-OH z 5,15 g (21 mmol) H-D-Lys(Boc)-OH se provede jak je popsáno v příkladu 1. Výsledná směs se však zpracuje tak, že se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výtežek činí 9,3 g (89 % teorie).
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,1 - 1,7 (m, 15H) , 2,8 (dd, 2H) , 3,7 (m, IH) , 6,7 (t, IH) , 7,6, 7,8 (2d, 4H) ,
7,9 (m, 4H), 8,2 (d, IH)
Příklad 3
R-(4-chlorbifenylsulfonyl)-Lys-OH
4,97 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se nechá po dobu 30 minut reagovat při teplotě místnosti s 15 ml 50% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Odpařením za sníženého tlaku se získá požadovaná sloučenina. Výtežek činí 3,73 g (94 % teorie).
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,1 - 1,7 (m, 6H) , 2,8 (dd, 2H) , 3,7 (m, IH) , 6,6 (m, 2H) , 7,6, 7,8 (2d, 4H) ,
7,9 (m, 4H), 8,2 (d, IH)
Příklad 4
4-chlorbifenylsulfonyl-N-epsiIon-(5-methylisoxazol-4-karbony 1) -Lys-OH
0,15 g (0,345 mmol) (4-chlorbifenylsulfonyl)lysinu z příkladu 3 se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti míchá s 50,1 mg (0,345 mmol) chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 86,9 mg (1,035 mmol) hydrogenuhličitaňu sodného v 5 ml acetonitrilu. Poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem a několikrát se vytřepe s kyselinou chlorovodíkovou, jakož i s vodou s neutrálním pH. Po vysušení organické fáze a odfiltrování vysoušecího činidla se zbytek odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek činí 0,11 g (63 % teorie).
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,1 - 1,7 (mm, 7H) , 2,6 (2s, 3H), 2,8, 3,1 (2m, 2H), 3,7 (m, IH), 7,6, 7,8 (2d,
4H), 7,9 (m, 5H), 8,2 (d, IH), 8,8 (2s, IH)
• · · • · · ······· ··
- 28 Příklad 5 (4-chlorbifenylsulfonyl-N-delta-(fenylsulfonylaminokarbonyl) -Orn-OH (příprava podle varianty d) způsobu)
5a. Přeměna H-Orn(Z)-OtBu na 4-chlorbifenylsulfonyl-Orn(Z) -OtBu
11,27 g (31,4 mmol) H-Orn(Z)-OtBu-hydrochloridu se podrobí reakci s 9,02 g (31,4 mmol) chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny a 10,7 ml (61,8 mmol) diisopropylethylaminu při teplotě 0° C ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 4 hodin se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek . se po vyjmutí ethylacetátem vytřepe za kyselého (kyselina chlorovodíková), neutrálního a bázického (roztok uhličitanu sodného) pH. Po vysušení organické fáze se odpařením do sucha získá požadovaný produkt. Výtěžek činí 16,7 g (93 % teorie).
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,5 (s, 9H) , 1,3 - 1,5 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 5,0 (s, 2H), 7,3 (m,
6H), 7,5, 7,7 (2d, 4H), 7,8 (s, 4H), 8,2 (d, IH)
5b. Odštěpení benzyloxykarbonylové chránící skupiny (Z)
16,7 g (29 mmol) produktu ze stupně 5a se rozpustí ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:1a hydrogenuje se po dobu 16 hodin za použití 4 g 10% palladia na uhlí za mírného přetlaku. Poté se katalyzátor odfiltruje a zbytek se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek činí 11,2 g (91 % teorie) .
^-H-NMR: chybí charakteristické signály chránící skupiny (5,0;
7,3)
5c. Přeměna sloučeniny ze stupně 5b na derivát fenylsulfonylmočoviny
0,5 g (1,14 mmol) sloučeniny uvedené ve stupni 5b se při teplotě místnosti podrobí v dimethylacetamidu reakci s
0,23 ml fenylsulfonylisokyanátu. Po uplynutí 16 hodin se rozpouštědlo odstraní a krystalický produkt, vysrážený z • · 4
- 29 ethylacetátu, se následně zpracuje etherem. Zbytky diethyletheru se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek činí 0,53 g (75 % teorie).
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,1 (s, 9H) , 1,3 - 1,5 (m, 4H) , 2,9 (m, 2H) , 3,6 (m, IH) , 6,5 (t, IH) ,
7,4 - 7,9 (mm, 14H), 8,2 (d, IH), 10,6 (s, IH)
5d. Odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny ze stupně 5c
0,52 g výše uvedeného produktu ze stupně 5c se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut s 5 ml kyseliny trifluoroctové. Kyselina trifluoroctová se odstraní za sníženého, tlaku, dvakrát se koevaporuje s toluenem, zbytek se suspenduje v diethyletheru a oddělí se jak je popsáno v příkladu 5 ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek činí 0,4 g (84 % teorie).
ΧΗ-ΝΜΚ (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,3 - 1,5 (m, 4H) , 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 6,5 (t, IH), 7,4 - 7,9 (mm, 14H), 8,2 (d, IH), 10,6 (s, IH)
Příklad 6
2-(2R)-(4-chlorbifenylsulfonylamino)-5-ftalimidoylpentanová kyselina
0,7 g (1,67 mmol) hydrochloridu 2- (2R) - (4-chlorbifenylsulfonylamino)-5-aminopentanové kyseliny (připraveného podle varianty c) způsobu) se zahřívá s 0,358 g (2,42 mmol) anhydridu kyseliny ftalové po dobu 1 hodiny na teplotu 150° C. Poté, co se přestane vyvíjet plyn, vyjme se reakční směs dichlormethanem a chromatograficky se zpracuje na sloupci silikagelu, za použití směsi ethylacetátu, petroletheru a ledové kyseliny octové v poměru 10 : 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 29,6 mg (34,6 % teorie). Teplota tání produktu je 178° C.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,3 - 1,7 (m, 4H),
- 30 ·· ··♦ ·
3,4 - 3,6 (t, 2H) , 3,7 - 3,8 (m, IH) , 7,5 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,7 - 7,9 (m, 8H) , 8,2 (d, IH, NH) , 12,6 (s, IH, široký signál, OH)
Příklad 7
2-(2R)-(4-chlorbifenylsulfonylamino)-5-(1-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentanová kyselina
0,32 g (0,76 mmol) hydrochloridu 2-(2R)-(4-chlorbifenylsulfonylamino)-5-aminopentanové kyseliny se rozpustí spolu s 0,186 g (1,35 mmol) ftaldialdehydu ve 30 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100° C. Roztok se ochladí na teplotu 0° C, vysrážená sraženina se odsaje a chromatograficky se zpracuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, petroletheru a ledové kyseliny octové v poměru 10 : 10 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 185 mg (52 % teorie) . Produkt taje za rozkladu při teplotě více než 234° C.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,4 - 1,7 (m, 4H) , 3,1
(m, IH) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4, 4 (d, IH) , 4,5 (d, IH) ,
6,9 (s, IH, široký signál, OH), 7,4 - 7,9 (m, 13H)
Příklad 8
R-(4-bifenylethylsulfonyl)Lys-OH (příprava podle varianty e) způsobu)
0,18 mmol a-Fmoc-s-Teoc-D-Lys-OH se za výše popsaných podmínek naváže na 100 mg (0,05 mmol) Wangovy pryskyřice, a po odštěpení chránící skupiny Fmoc v poloze a se provede reakce s 0,18 mmol 4-bifenylethylsulfonylchloridu a diisopropylethylaminu. Po odštěpení chránící skupiny Teoc v poloze ε za použití 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v dimethylformamidu a odštěpení získaného derivátu lysinu od pryskyřice (za použití směsi kyseliny trifluoroctové, vody a triisopropylsilanu v poměru 95 : 2 : 3) se získaný roztok odpaří.
• · • ·
Pevný zbytek se promyje diethyletherem, rozpustí se v 10% vodné kyselině octové, lyofilizuje se do sucha a získá se 20 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního bílého prášku.
HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie; RP 18, detekce UV 210 nm): gradient 0-15 minut: B = 5 - 70 % (roztok A: 100 % vody s 0,1 % kyseliny trif luoroctové; roztok B: 100 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové): TR = 9,49 minut (95 %)
Příklad 9
R-(4-bifenylethylsulfonyl)-N-epsilon-acetyl-Lys-OH
Jak je popsáno v příkladu 8, naváže se 0,3 5 mmol a-Fmoc-s-Teoc-D-Lysinu na 200 mg (0,10 mmol) Wangovy pryskyřice, odstraní se chránící skupina Fmoc a provede se reakce s 4-bifenylethylsulfonylchloridem a diisopropylethylaminem. Po odštěpení chránící skupiny Teoc v poloze ε se získaný derivát lysinu míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin s 0,15 mmol acetanhydridu a 0,15 mmol diisopropylethylaminu. Po důkladném promytí dimethylformamidem a dichlormethanem a sušení pryskyřice (za tlaku 13,3 Pa) přes noc se požadovaná sloučenina odštěpí od pevného nosiče za použití směsi kyseliny trifluoroctové, vody a triisopropylsilanu v poměru 95 : 2 : 3, a zpracuje se jak je popsáno v příkladu 8.
HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie; RP 18, detekce
UV 210 nm): gradient 0-15 minut: B = 5 - 70 % (roztok A: 100 % vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové; roztok B: 100 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové): TR = 10,39 minut (93 %)
Sloučeniny z příkladů uvedených v následující tabulce 1 se připraví analogicky k výše popsaným příkladům. V této tabulce MS znamená hmotová spektrometrie a t.t. znamená teplota tání.
- 32 Tabulka 1
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
1 ty rVHi 0 0 Ξ TSÁOH X ° chirální 426,1 R-lsomer
cr Az J
2 0 CH, A-Z 497,2 R-lsomer
CX o O o o X x0H “ty chirální
3 nh: cr j 3 397,2 R-lsomer
o o r
Ck Jj chirální
4 o H 506,1 R-lsomer
Ze-
o o X ΖΖ-'Υ JJ o
Cl·^
• · • · • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
5 ž h%X) 0 0 588,2 (M + Na) S-lsomer
O 0 V o chirální
6 Cl 178 513,2 R-lsomer
4
Q •
F \___o> Y chirální
\=°
HC
7 Cl 233-35 521,1 R-lsomer
4. (M+Na)
íT*i z=r6
V 0
v_ 4 °ΐ Yjh chirální
8 nh2 391,2 (M + H) R-lsomer
0 0 \\// N H
Cr ÍX F0H 0
• · · · • ·
- 34 • · · · ··· · · · · • 9 9 9999 9999
9 · 9 9 99 99999
99 9999
999 9999 99 999 9999
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
9 ¥ 433,2 R-lsomer
(M + H)
[Γ ^Íí 3X H V 0
10 CH 383,1 R-lsomer
O 0 V ¥ N v
cr O /A Ij ΰ chirální
11 CIH nh2 383,1 S-lsomer
O 0 V I OH
¥ N
A l| ΰ chirální
cr
12 CIH NH, y 397,2 S-lsomer
O o J y N YH
cr D chirální
• ·
- 35 • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
13 H3C CHj vr I CIH 0 0 f X A chirální 425,2 S-lsomer
14 ( Y YCH· / 0 CH3 °\V° f ΠΓδ Ν>Υ0Η | chirální 483,2 R-lsomer
15 >-«γΟχ/θ q chirální 517,1 S-lsomer
16 0 J u O 0 f Yr^-nr“ - - o chirální 529,2 (M-1) S-lsomer
• ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
17 0 j V 0 0 χ A. .o__ chirální N if 69-70 R-lsomer
18 r¥Hl S 0 0 O : W/ ZfX žr 0 chirální 443,1 R-lsomer
19 xfi 0 0 f \\// CIH ^γύ y Ij chirální 489,1 S-lsomer
20 /¥ °. .0 Ξ \\// : 492,1 R-lsomer
- 37 • ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· · · · · • · · ···· · · · · • » ·· · ·· ···· · • « ·· · ··· ······· ·· ··· ·· ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
21 A· 579,2 S-lsomer
Ar □vo | chirální r'“V
ay A J 0
cA M
22 ΓΎ“· 579,2 R-lsomer
AA A A, Ar 0 0 ; >AsC z-A-0H chirální T N H •
cA AA
23 o 440,1 R-lsomer
O 0 Í Ύ' 7. OH I] chirální
CH -Άχ·
24 o X A 440,1 S-lsomer
Ti O O { x^k xk>*< ΑΊΑ if ° Chirální
Cl- A Π
• · • ·
- 38 • · ··· ···· • · · · · · · ··· • ·· · · · ···· · • · · · · · · ···· ·· Φ·* ·· ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
25 ,Ν. _Νχ ..0 ÚY L J NH2 0 0 0 f \\// /V 'N hirální 0 chiralm 470,2 S-lsomer
26 .N Νχ ..0 f Y Ϊ. NH, 0 0 0: \V/ : λ „S X .OH fY í pvV 0 , . p Y chirální cr'5;/2 470,2 R-lsomer
27 p HO 176 465,1 Racemát
28 chirální O 167 465,2 S-lsomer
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
29 Cl 238 499,2 Racemát
4 _A
O o fť>A _A
o A HO =o
30 A 168 479,2 Racemát
A O W/ o=s ΗθΆθ 0 ΛΑ •
31 Cl 132 513,2 Racemát
i
-υ S· H O /> = o
32 Cl 179 513,2 S-lsomer
4 A
AA ° °A- A
oK °^N 0 chirální
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
33 Z O ° II \___// P9 A 181 493,2 Racema't
34 Cl cx.. = P ξ__chirální ' x____ V*' 'NH Nn..... >=0 Her 213-15 521,1 (M+Na) S-leomer
35 o A ωκ / % O ; z' .·- .· 1Y 450,1 (M-1) Racemát
36 1 T rcH> J o CH, O 0 f rn V ° chirální 483,1 S
··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
37 ch, 571,2 R.S/R.R
οο/Λ Z^|
W I i| \V/ ϊ 'Vy“ H,C^CH,
/// I chirální
αχ
38 H A 559,1 R(A)
/Ό o 0 = HO'' \\// ř '!':V O YV V
I 1 f| ζ^γ chirální •
o/ II
39 ΧΌ O O V HO'' 'W o Ό A 559,2 R(B)
I 1 vy^v chirální
I
40 / 0 0 = \\// ? X^s.. z\ ΌΗ Y Af ch3 /w 0 467,2 R
A Jy || v 0 chirální
Cl' A/ II
41 A A 451,2 R
Αύ oo> ° υ3Ά0Η γ 0
Cl' J chirální
• · · φ φ φ • φ • · • · • · · · φ φ ·· • φ · φ · · φ φ · φφ φφ
př. vzorec t.t. (°C) MS (Μ+ Η) ροζη.
42 ζί'' Η Η <ν 0 Ο = \\ // Ξ ϊΥΎ Ό 502,2 R
./Υ. > 0
Cl chirální
43 CH| 3 530,1 R
/Υ Ο 0 Ξ \\ U : rs'“Ar I Η η y “
•
1 | ο chirální
CI —
44 Η30γί 511,2 S
Η
rY ΥΥ
0
Ο Ο j
('ís''' .S. Υ\ .OH
< Ν V
Η II
I Ύ^χ- ) 0 chirální
1
45 ΗΟ\ Υ\ 469,2 S
Η 1
<Ύ ΥΥ
/J 0
Ο 0 J
-S. /Υ ^ΟΗ
< Ν^Χ
Η II
1 -1 0 chirální
1 γ^γ
• · · ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
46 /ϊύ 0 0 = W // Ξ nrn 481,2 R
47 -./3 0 0 = \\ // = r^Vs'NXV H 0 chirální 505,2 R
48 rvsW0H o chirální ci^55-^ 531,2 R
49 ňrx O O f W <7 I ArsAr° χγΜ h s 1 ll chirální ci5^ 481,1 S
- 44 • · · · · • · · · · ·· ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
50 A O 0 f [ J chirální 488,1 S
51 H í^l) zNyV ) 0 0 0 f W'/ I Λ H O chirální 488,1 S
52 h rr°'CH‘ 0 0 f W I yav ~ Lji H o y J chirální 547,2 S
53 H ξΗ3 0 ch, rNvkN^oxVcHJ í I H CH, O 0 f rrs-sVH q-U ° ciAA 554,2 s,s
·· ··
- 45 • · · • · ·· • · · · ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
54 ch3 H Ξ 3 rNy^'NH2 0 0 y 0 aXVCl H o 454,2 s,s
55 /n° O 0 f HO-^O í^Vs'nAY0H 1 H ji i,- Ί - o chirální Cl·55^ 559,2 S.R/S.S
56 h CH3 J 0 0 0 0 f iVA 1 J H o chirální 553,1 S
57 CH, /ΝγΑ-ΟΗ3 ) ICH· 0 0 f rrsAOH h S chirální 467,2 S
··
- 46 • · • · · • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
58 nh2 CIH J 0 0 f ci JsC J\/OH η rr m 399,2 S
59 | Π Ych3 J o ch3 3 0 0 f CIH I H H 0 hsc- 3 N I ch3 492,3 S
60 H CH1 Z/ \\ J 0 O O 0 f rrsA H “ L ji chirální 583,1 S
61 H H rNYN>. J 0 0 0 ΟΛ/,° f H 2 chirální 566,2 S
• ·· A A * · A A A A A A • 999 · · ····· • A « · A · A · ·· · • A A · · · · 99 · ·· • A · · A ·· A
AAA AAA· A· AAA·· ··
př. vzorec t.t. (υο MS (M+ H) pozn.
62 A A 451,2 S
ď f 1 (A 0 0 w // γ%· 1] H í 0 chirální
63 V i 519,2 s
rNv A
/A O o w // rs'N H •
1 .TsX IJ H 0
Cl' chirální
64 V0H 495,2 s
I 0 0 V Λ H 1 Α'ΝΛ H j j r0H II 0
1 1 0
cV i chirální
65 H ΓΆ 479,2 s
rY
Cl' 7\ | i O 0 w // r S'N I] H ¢: 0 chirální
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
66 /!r° 0 O f H ° 1 ll chirální Cl^5^ 465,2 S
67 0 chirální CQ^VH o >-N z o H°-i °V\ 0 Φ Cl 529,2 S
68 /? chirální có· )—N 0 Ho_< ο*δν\ o c Cl t.t. 223- 225°C s
·« ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·« ·· • ·« ·· · · • · € ♦ « • · • · 3 · + · ·
- 49 ·· ··*· ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
69 ( 465,2 S
0 0 f VS'nA Π H ) 0
| (ý Y 0 -OH
Cl' I chirální
70 h3c ch3 507,3 S
.NvA-ch,
0 0 í ❖ // 1 YS'Y 1] H J •
ir .OH
0 chirální
Cl'
71 505,1 s
r iX)
o. O f J n 0
Cl' { 1 Ύγ/ >'νΛ 1] H Y o OH chirální
72 F I 555,1 s
r .1 />
o. .0 f II 0
1 rsAr H o ,OH
Cl' 1 J<YZZJ chirální
• ·♦ ·· · · • · • · · • · ·······
- 50 •· ···· •· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
př- vzorec t.t. (UC)~ MS (M+ H) pozn.
73 H>cy X 0 545,2 S
0
Cl 1 Ϊ /Á/ 0 0 w // r% 1] H ^°H 0 chirální
74 HO'. Λ Ό 503,1 S
ci 1 1 Z^ O 0 w // Z%' 1] H VH 0 chirální
75 rV Vh’ 494,1 s
O 0 w // rV II 0
J H 0
ci AZ chirální
76 0 565,2M-H s
O 0 Ζζ U H HO---A H /'z' /f w J 0 0 VH 0 γΖ^Χ [ 0
Cl 1 Z^Z chirální
• · • · • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
77 rNACHl 480,2 S
^J<S T / 0 O 0 f ν^Ά ) H s
Cl' J chirální
78 rV° 478,2 S
Cl' Γ i oo/T V5'NAr0H JI H 0 chirální
79 Π 573,1 S
H V Az^Y
II II Jo 0 o o f 'V I -L.
ď iT i 3 H Ž chirální
80 0 frA Jo o 0 O f « η I 573,1 S
Cl Άν f 1 í z5\Ach h s chirální
• ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
81 H 525,2 s
o. .0 Γ” rvcr
I f I z\/ >'νΛ H r°H 0
ď I chirální
82 H 439,1 s
O o /X
X-X ty χΑ^ y% I] H v o chirální •
Cl'
83 AyQ 521,2 s
o. .0 f > 0 Cl
XX J H Sk0H
/X- I | Xj/ Y 0 chirální
C< -^χ
84 H HXS χχΧ 498,2 s
o ° f J I
| <s'x °h
I I ,Αχζ H II o Cl
cZ I chirální
• · • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
85 O 0 í” v Λ j¥ r0H A 512,2 S
A\ | 1 AS'X H
ci” Γ T X/ chirální
86 JAzF 523,2 S
iX ?
O 0 ¥ 1) H F *
ZxX. A A- s ΙγΟΠ 0
í chirální
Cl”
87 Λ A 523,2 s
O O w u VS'N- 1] H r 0
// V
I Ax> 0 chirální
Cl” 1
88 rNY íA 505,2 s
O 0 \\ // AA J H / ° T F
f 1 'xA // /A V 0
Cl” chirální
• ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
89 H rV 535,2 S
o. o f J O
I II I i /Y/ a? J H yoh 0 chirální
Cl
90 A\/Cl 521,2 s
rN\ •G
0 0 / 0
xY' r%' J H YH
YY I chirální
Cl
91 rV a. 521,2 s
o. p r 0
I /Λχ, rs^ Ij H VH 0
Cl II chirální
92 H rV a.“ 557,1 s
O 0 r 0
AV I] H YH 0
Cl f chirální
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
93 F 0 0 f yyU S chirální 523,2 s
94 0 0 f ý/A“ J<x > chirální Cl 523,2 s
95 rBT^F 0 0 f \\ // 1 rrs'” i Cl chirální 505,2 s
96 h nr 0 0 f tyA0 Aj s Jk Jj chirální 528,2 s
• e · · • · ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) Ί---------------------------- pozn.
97 ,'V a, 523,2 s
o o i V JI ) 0 yoh 0 F
iT -SA H
cix I chirální
98 YY A<x 0 II V' J 0 c 0 0 455,2 s
Cl' I chirální
99 H li il 477,2 s
0 A
| I Αχχ ArY 0 H •K.OH 0
οΓ h T chirální
100 H3CK __ 507,2 s
A A
An' J 0 H £ ° A0H
| T π
cr l \ÍZ chirální
101 P\ 513,2 s
rv A)
I p\ I X z rL' VH 0
cr II AA chirální
• · · · • · · · · ·♦ · · · · • · · · · · · · ··· • · · · · ·♦ ···· · • · ·· · ··· •·»···* ·· · · · ·· · ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
102 Λ O 503,2 S
/7 0 X/S- Y\/0H J 11 N Π ° H II JJ O Hvirální
οΓ li
103 H /// [i 577,2 S
Cl i I iT i<sF 0 / 0 0 H a chirální •
104 M y-cH, 547,2 S
Cl' í I „ > o c 0 / II I H.C J ° H J chirální
105 \ o -n— Ή 571,2 s
ď i T iT l/ °H J chirální
106 rsF 559,2 s
Cl' 1 i| > 0 0 0 f .S. >\/OH Γ η if > 0 ch3 chirální
- 58 <·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
107 rV u 502,2 S
I o II yh' Ij 0 H o chirální
Cl I
108 H rNY 507,2 S
I J | ? J 0 H 0 u chirální
Cl
109 F 1 573,2 s
rZÍ PF
í cr | I Η 4Z 0 H J 0 F r0H 0 chirální
110 H ΖίΑ T 0 537,2 s
Cl I l| 4Z 0 H ) 0 YOH 0 chirální
- 59 • · · · · · · ·· • · · · ·· · • · · · · · • · « · · •Φ····· · ··· · ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
111 rsÍ’ 0 > 0 II I η Π ° 0 f| T chirální 507,2 S
112 Y NH 0 z,° 1 <vs^n^v0H Cl aJ h I h. Ί. 489 s
113 Yo O O f rř'k'JH xk. Jj chi rál ní Cl 541,3 s
114 rrkVH zyU 0 JL JI chirální Cl 517,03 s
• · • · • · · · ··
- 60 «· ο · ··· ···· • · · ···· · · · · • · · · · ······· • · · · · · · · ······· ·· ··· · · · ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
115 556,1 S
H í Y
r¥ Y
) ° 1 Cl
o. .0 f
„S. / L .OH
Y nx y
j] H II 0
i
cix I chirální
116 rY Y 519,2 S
J o l xý-r
0 0 f F
v JI r0H •
YX
1 H II
0
Yv |
cix YY chirální
117 H 487,2 s
rV Ύ
J °
ojd f
x /S. , Y0H
/X Y N
/z Y JJ H II 0
1 chirální
Cl'
118 H rNv CH, 483,3 s
Ύ,
J O
O 0 J
x Yx Yx „OH
Y N' 1) H n
0
chirální
-p/
Cl
- 61 • · · ···· · · · · • · · · · · · ···· · • · «· · · · · ······· ·· ··· · · · ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
119 H ť <ννΗ’ 490,3 S
Cl Axx I Ť -\\2 'A> 0 o Λ Ý y-v II Η J 0 OH A0H o chirální
120 A- 507,2 S
I As/ ° i V?'NA J 0 H J 0 A chirální •
Cl I
121 A 585,3 s
χγ 0 ti s^S jj Ó xl” H 0
Cl chirální
122 493,2 s
Cl .A' A>, yk3 I] 0 H • o chirální
• · • ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
123 ^ch3 510,3 S
N^CH,
r
Cl ΧΑγ i T j- J 0 H VH 0 II 0 chirální
124 CH. / 3 o ch3 603,2 S
xk χθ Y- 1 •
H Αύ JÍ II Ύ x-Y o 1 ch3
1 i A j O H o
Cl T chirální
125 rv Ϋ 528,2 s
<r\ 1 1 A 0 H > 0 yoh 0
f Cl chirální
126 538,2 s
H rV i Ί /A/
A\ í i) -ΆχΤ A 0 H ) 0 yoh 0
Cl chirální
- 63 · • ·
př. vzorec t.t. (UC) MS (M+ H) pozn. .
127 . /9° ^XJ0H J || ] chirální 488,2 S
128 H /yn^ 0 0 f 1 h II chirální 496,2 S
129 Λγ...... o o f 0 Ρψ rř«V JU H S 1 || chirální οιΎΥ 555,2 s
130 /AA 0 0 f x-Y h o 1 || chirální 555,2 s
• · ·· ·· • · · ··· ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
131 FYY 531,2 S
Μ\γγο
NH
0 0 f /Y/0H 'N^Yf £j H O 7| chirální
Cl' I
132 Cl^x. 547,2 S ·
kJ<YYY0
NH
0 0 f Υτ'5'νΎη yY/ 0 ll chirální
Cl' Υγ.
133 rv^0 o o / ° υΎ™ Xj H s 515,3 S
cX I chirální
134 ζ^υ'υ °x^Z) 0 0 f Y%VH XjJ h o 549,1 S
Cl I YY chirální
·♦ • · ·♦ • ·
- 65 • · ·· ·· • · • · · ·· ·· ·· ···
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
135 γ c 512,2 S
I γγ 0 II yh JJ 0 N H 0 II 0 I h ch I irální
Cl
136 CH. I 3 Ah3 530,2 s
rY -C J
I AY -Yn o H I J s yoh 0
í Cl chirální
137 n. A ζ 530,2 s
γγ I Y' 0 II γΥ JJ o N' H í 7 V 0 A ch3
Cl I X-Y chirální
138 0 II 546,2 s
Ao'
ty Y
o f J o
I /ΥΥ í JJ 4'»o H r0H o
I Cl chirální
• ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
139 CH I o^. 3 547,2 s
/n
O I J o θ — CH,
YuV II o H rOH
cV I chirální
140 r V zX? 503,2 s
J
I JL .OH
I i| Ύ^Ν'' O H Y
Cl I chirální
141 r Ύ x> 527,2 s
° f J O
I i| A Ί| N O H Ύ .OH
I T
Cl chirální
142 °,nh2 566,2 s
V y
J o
S JL
I T
II z-<í>. A o
I J chirální
ciJ
143 0 o f H r Yo o 480,2 s
A' YS'N Ij H ,-OH
I
ν' I chirální
·· ····
př. vzorec t.t. (υο) MS (M+ H) pozn.
144 ?H> a ΓνΊτ 465,3 S
I 0 0 \X // 1] H •4 0
Cl I chirální
145 A VxAA 487,3 S
|l o o ❖ // rs'N J H 0^ o X
Cl chirální
146 || [ I 0 0 w // rs^ H / Y Y,CH> VJH 0 449,2 S
Αγ II chirální
147 cr I Ao ω«· ' o xz \ o AszU J o o V o chirální 458,2 s,s
148 H 545,3 s
Cl I | [ i AAa 8 £ 4',A 0 H rvP’H rOH chirální
• · • · • ·· ·· ·· ···· • ·· • ·· · · • ·· • ·· ·· ···
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
149 í H 516,2 s
0 / 0 NH,
ZSX ^OH
I l| OH II
II Cl chirální
150 H 467,2 s
0 (OY™' ) 0 H,C
1 Jv II 0 H V0H 0
Cl I chirální
151 yS? 517,2 s
° t J o CH,
Jl IJ 0 H v0H 0
i T chirální
Cl
152 r!Y^? 517,2 s
° < J 0 CH,
Γ 0 H Π
|
Cl 1 chirální
153 522 s
h \ iF
Ů f J ΐ
i Ί -r η n ll o H γ0Η 0 chirální
Cl
- 69 ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
154 rA? s f 0 CH’ YYll'NX ° H H 0 Jl J chirální 490,2 S
155 .i < >\/0H YVh Nx V <Uv 0 H ° JI X chirální Cl 463 S
156 Cl γΑ\ J O CH, O 0 f rvsA I h Ji JY J chirální 551,2 S
157 /r^o 0, o f fVA°H yyJM H o L J chirální Cl 529,2 S
158 V O ΓΎ O O f ^ys-Jyoh ^XJ ° J'. Jj chirální Cl 524,0 S
• · · · · · ·· • · · · · • · ··· · ··· • · · · ···· · • « · · · · ·· ··· ·· ··
př. vzorec t.t. (UC) MS (M+ H) pozn.
159 6ίΖ Y 471,2 s
14 ť'^'' i il O O ť asaA H J 8 r0H 0 chirální
160 □ 487,1 S
XX/ 1 O O 1 /¥ Η H 0 1 Cl
Ij chirální
161 rV ζλ 417,2 S
l iT O 0 w // XS'N' Π H X: o chirální
162 1 αχ. O 0 | ¥s'nJ l| H »’Y /Γ v0H 0 X ' 537,1 S
Cl --- chirální
163 cn, rNAr 535,1 S
Zx . Cl Y O o Λ '/ Zrs'N- H H 11 O Cl chirální
·« *··« ·· ·· • · · · · · · • · ♦·· · · ·· • · · · ··· · · • · · · · · ·· ··· ·· ··
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
164 H 598,1 S
YY
ΊΓ 1 F
0 O o
XOH o
γγ N
I] LI H c chirální
Cl
165 H ^rc' 579,2 S
Y 'Ύ V
J H 1 0^ XCH,
o o Π
\X // I
VS'N' Ύ
Η H II
Cl IJ rhí rál ní
166 Cl l 579,2 s
Y sY
h 1 II
Y nyY T
Y II 0 1 AH,
O o \\ // ť Y
YS'n Yf
l] H li
||
Cl^5^ u chirální
167 H Yfcl 537,2 s
γ 'Ύ T
J II o OH
O o f
W '/ I
Ύ'ν' Yr
J H II
Cl l| chirální
168 0 — N C H 3 500,2 R
iC 0
Η N \ 0
Y OH °
Η N
o 0
Y chirální
II -ss5-1
999 ·
př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
169 Η Ί N^>N N H 226-227°C S
li H £
°H chirální
170 177-179°C S
h N^N -NH
%/ Jí f
ίΎ « r OH
cr I J chirální
171 -. r a 1 547 S
Cl
°'Yp
Γ 0
X JI 1 H X OH
i T chirální
cr
- 73 ·· ···· • 9
' př. vzorec t.t. (°C) MS (M+ H) pozn.
172 —/ 0 chirální HN\ ^0 Φ “Al 131-133°C
• ·4 ·· ···* ··44
4 4 · · · « · 44 • · 4 · 4 4* · ··· · · · · · · »·· ··
4 4 4 ····
Μ··*·· 44 4·4 ··44
Farmakologické příklady
Příprava a stanovení enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu a neutrofilové kolagenasy
Oba enzymy (stromelysin (MMP-3) a neutrofilová kolagenasa (MMP-8)) se připraví jak popsali Ye a kol. (Biochemistry; 31 (1992), strany 11231 - 11235) . Pro měření aktivity enzymu nebo působení inhibitoru enzymu se 70 μΐ pufračního roztoku a 10 μΐ roztoku enzymu inkubuje s 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který popřípadě obsahuje inhibitor enzymu, po dobu 15 minut. Po přidání 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahuje 1 mmol/1 substrátu, se enzymová reakce sleduje pomocí fluorescenční spektrometrie (vlnová délka excitačního záření je 328 nm, vlnová délka emitovaného záření 393 nm).
Enzymová aktivita se projevuje jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty ICS0 uvedené v tabulce 2 představují takové koncentrace inhibitoru, které vedou vždy k 50% inhibicí enzymu.
Pufrační roztok obsahuje 0,05 % přípravku Brij (Sigma, Deisenhofen, SRN), jakož i 0,1 mol/1 Tris-HCl, 0,1 mol/1 chloridu sodného, 0,01 mol/1 chloridu vápenatého a 0,1 mol/1 piperazin-N,N'-bis-[2-ethansulfonové kyseliny] (pH = 6,5).
Roztok enzymu obsahuje 5 μg/ml enzymových domén připravených jak popsali Ye a kol.. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/1 fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, od firmy Bachem, Heidelberg, SRN) .

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná ·· ·· diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I
    R3 X G . / N O 0 R2 I I O D1 II I I II R —A — < > X — B-S- II 0 -N- CH—C-OH
    (I) ve kterém
    R1 představuj e 1. fenylovou skupinu, 2 . fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
  2. 2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku,
    2.2. hydroxyskupinou,
    2.3. skupinou alkyl-C(0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.4. skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.5. skupinou alkyl-0-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
    2.6. halogenem,
    2.7. trifluormethylovou skupinou,
    2.8. kyanoskupinou,
    2.9. nitroskupinou,
    2.10. karboxylovou skupinou,
    2.11. skupinou alkyl-O-C(0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.12. methylendioxoskupinou,
    2.13. skupinou R4-(R5) N-C (0) - , či
    2.14. skupinou R4-(RS)N-, nebo
  3. 3. heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až 3.16.
    3.1. pyrrolovou skupinu,
    3.2. pyrazolovou skupinu,
    3.3. imidazolovou skupinu,
    3.4. triazolovou skupinu,
    3.5. thiofenovou skupinu,
    3.6. thiazolovou skupinu,
    3.7. oxazolovou skupinu,
    3.8. isoxazolovou skupinu,
    3.9. pyridinovou skupinu,
    3.10. pyrimidinovou skupinu,
    3.11. indolovou skupinu,
    3.12. benzothiofsnovou skupinu,
    3.13. benzimidazolovou skupinu,
    3.14. benzoxazolovou skupinu,
    3.15. benzothiazolovou skupinu, a
    3.16. benzotriazolovou skupinu, přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. skupinu HO-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
  4. 4. skupinu fenyl-(CH2) o-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až
    2.14., a o představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
  5. 5. pikolylovou skupinu, nebo
  6. 6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která • · • · · ·
    - 82 je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, symboly R3 a G které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy
    1. atom vodíku,
    2. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    4. skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substi-. tuovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    5. skupinu heteroaryl-(CH2) ra-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až
    3.16. a popřípadě je substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3,
    6. skupinu RS-C(O)-, kde Rs znamená
    6.1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14. nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
    6.2. cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    6.3. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná
    6.3.1. fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná jak je popsáno v bodech
    2.1. až 2.14., • · • · · · · ·
    6.3.2. heteroarylovou skupinou, jak je definovaná v bodech 3.1. až 3.16., která je nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
    6.3.3. zbytky popsanými v bodech 2.1. až
    2.14.,
    6.4.
    skupinu fenyl-(CH2)m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou až třikrát substituovaná až 2.14., -NH-C (O) -CF3 atom vodíku jak je popsáno v bodech 2.1. skupinou -O-CF3, -SO2-NH2, nebo benzylovou skupinou, a popřípadě m znamená
    6.5.
    6.6.
    6.7.
    zbytku - (CH2) nahrazen zbytkem -COOH, a celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2) m-, heteroarylová bodech 3.1.
    část význam až 3.16. a substituovaná je kde ve které má definovaný popřípadě v bodech 2.1.
    je jak je popsáno až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1,
    2 nebo 3, skupinu RS-O-C(O)-, ve které má Rs výše definovaný význam, skupinu R6-CH (NH2) -C (O) -, ve které má R6 výše definovaný význam, skupinu Rs-N (R7)-C (O) - , kde R8 představuje
    9.1. atom vodíku,
    9.2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    9.3. skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé
    9 · • · · * • «
    - 84 ··«· · · · ···· • φ · ···· · · ·· • φ · · · ·· ΦΦΦΦ φ • · · φ · · · · ······· · · φφφ φφ · φ číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo
    9.4. skupinu heteroaryl-(CH2) m-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1.
    až 3.16.
    a popřípadě je substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1.
    až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1,
    2 nebo 3, a
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo symboly R7 a R8 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, přičemž tento kruh je nesubstituovaný nebo je v tomto kruhu atom uhlíku nahrazen
    10.
    11.
    12.
    13 .
    atomem kyslíku, atomem síry, nebo skupinou -NH- , skupinu Rs-SO2-, ve které má Rs výše definovaný význam, skupinu Rs-SO2-N (R7)-C (O) - , ve které mají symboly Rs a R7 výše definované významy, skupinu Rs-NH-C (=NR7) - , ve které mají symboly Rs a R7 výše definované významy, nebo znamenají vždy
    12.1. skupinu alkyl-C(O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    12.2. nitroskupinu, nebo
    12.3. skupinu -SO2-(CH2) q-fenyl, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a g znamená celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo skupinu vzorce kde m představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, a W • ·
    - 85 znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo symboly R3 a G společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří kruh jednoho z obecných vzorců Ha až lip (lim) (lln) (Ho) (Hp)
    - 86 kde r znamená celé číslo 1 nebo 2,
    R10 představuje zbytek definovaný v bodech 2.1. až
    2.14., a symboly R7 a m mají výše definované významy, přičemž v případě obecného vzorce lig je atom uhlíku v kruhu popřípadě nahrazen kyslíkem, sírou, skupinou S02 nebo nesubstituovaným nebo skupinou R2 substituovaným atomem dusíku,
    A znamená
    a) kovalentní vazbu,
    b) atom kyslíku,
    c) skupinu -CH=CH-, nebo
    d) skupinu -C=C-,
    B představuje
    a) skupinu -(CH2)m-, kde m má výše definovaný význam,
    b) skupinu -O-(CH2)q, kde g představuje celé číslo 1,
    2, 3, 4 nebo 5, nebo
    c) skupinu -CH=CH-,
    D znamená skupinu -(CH2)m-, ve které m představuje celé číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě nahrazen popřípadě substituovanou skupinou -NH-, atomem kyslíku nebo síry, a
    X představuje skupinu -CH-CH-, atom kyslíku nebo atom síry, nebo/a stereoisomerní forma substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelná sůl substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
    2. Substituovaná diaminokarboxylové kyselina obecného • · · · vzorce I podle nároku 1, ve které
    R1 představuje
    1. fenylovou skupinu, nebo
    2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
    2.1. halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo
    2.2. skupinou R4-(R5)N-, kde jsou zbytky R4 a Rs stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
    2.2.1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
    2.2.2. symboly R4 a R5, společně s amino-. skupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem nebo skupinou -NH-,
    R2 představuje atom vodíku, symboly G a R3 jsou rozdílné, přičemž
    G znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R3 představuje
    1. skupinu fenyl-(CH2) m-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 1,
    2. skupinu heteroaryl-(CH2) n-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodu 3.10. a je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n má hodnotu 0,
    3. skupinu R6-C(O)-, kde R6 znamená
    3.1. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3.2. skupinu fenyl-(CH2) r-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a atom vodíku zbytku
    -(CH2) - je popřípadě nahrazen zbytkem
    -COOH, a kde r znamená celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo
    3.3. skupinu heteroaryl-(CH2) o-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., a je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
    2.1. až 2.14., a o má hodnotu 0, 1, 2 nebo
    3, nebo
    4. skupinu Ra-N (R7)-C (O) -, kde symboly R3 a R7 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, přičemž tento kruh je nesubstituovaný nebo je zde kruhový atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku, nebo symboly R3 a G společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří kruh obecného vzorce lig, kde r má hodnotu 1,
    A znamená kovalentní vazbu,
    B představuje skupinu -(CH2)P-, kde p má hodnotu 0,
    D znamená skupinu -(CH2)q-, ve které g představuje celé číslo 2, 3 nebo 4, a
    X představuje skupinu -CH=CH-.
    3. Sloučenina obecného vzorce X
    O (X) ve kterém mají symboly R1, A, X, B, R2, R3 a D významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, a R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulíku, fenylovou skupinu, sukcinimidylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo/a stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce X nebo/a fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce X.
    4. Způsob přípravy substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1. až 3, vyznačující se tím, že se
    a) diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
    N (III)
    HN--CH-- COOH kterém mají symboly R2,
    I, podrobí vzorce IV ve obecného vzorce kyseliny obecného
    G významy definované u derivátem sulfonové (IV) symboly R1, ve kterém mají obecného vzorce I, a Y představuje lovou skupinu nebo skupinu -0R9, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulíku, významy definované u atom halogenu, imidazolykde R9 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I, sukcinimidylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou, za přítomnosti ·· ····
    - 90 b) ester diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V nebo že se
    R2 D o (V)
    I I II 9
    HN-CH-C-O— R ve kterém mají významy, podrobí obecného vzorce IV symboly R2, reakci s
    R3, D, G a derivátem
    R9 výše definované sulfonové kyseliny oodmínek za vzniku sloučeniny obecného de f inovaných za výše vzorce a sloučenina obecného vzorce VI se odštěpením zbytku R9, výhodně za přítomnosti báze nebo kyseliny, převede na substituovanou diaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I, nebo že se
    c) chráněná diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce
    VII
    HN-E 19 (VII)
    2 H I
    R N CH COOH ve kterém mají symboly R2 a D výše definované významy a E představuje chránící skupinu aminové funkce, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII • · ♦ · · • ··· · · ·· • · · · · · · • · · ····· ·· ··· ·· ··
    HN-E
    CH-- COOH a poté se sloučenina obecného vzorce VIII převede odštěpením chránící skupiny E pomocí vhodného reakčního činidla na substituovanou diaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I
    NH
    B--- S--- N--- CH
    COOH ve kterém mají symboly R1, R2, A, B, D a X výše definované významy a symboly R3 a G představují vždy atom vodíku, a tato substituovaná diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I se popřípadě podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R3-Y, ve kterém mají symboly R3 a Y výše definované významy, za přítomnosti báze, za vzniku substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I
    B--- S--N--CH-- COOH
    d) jako výchozí sloučenina použije chráněný ester diaminove kterém mají symboly R1, R2, R3, A, B, D a X výše definované významy a symbol G představuje atom vodíku, nebo že se
    - 92 • · kyseliny obecného vzorce IX
    HN-E
    DO h I II9
    N -- CH -- C OR (IX) ve kterém mají symboly R2, R9, D a E výše definované významy, a tento chráněný ester diaminokyseliny se stejným způsobem, jako je popsán ve variantě c) způsobu, přemění na ester obecného vzorce X (X) který se popřípadě podle varianty b) způsobu přemění na odpovídající substituovanou diaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I, nebo že se
    e) diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce XI
    H-N-E
    D (XI)
    Η |
    F--- N--- CH--- C-- OH ve kterém D má význam definovaný u obecného vzorce I a symboly E a F představují vzájemně odlišné chránící skupiny aminové funkce, svojí karboxylovou skupinou naváže přes spojovací řetězec L na polymerní pryskyřici PS, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII • »
    - 93 H-N-E (XII) která se po selektivním odštěpení chránící skupiny F podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV
    R
    O
    O (IV) ve kterém mají symboly R1,
    A, B a Y výše definované významy, za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
    H-N-E
    0 D 0 R 1---- A B -- S — Η | — N CH— — C-- 0 -- L 0 (XIII) sloučenina obecného vzorce XIII se po odštěpení chránící skupiny E podrobí rekci s derivátem karboxylové kyseliny
    obecného vzorce XIV
    RS-C(O)-Y (XIV) ve kterém mají symboly R6 a Y výše definované významy, za přítomnosti báze nebo prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV r·
    a sloučenina obecného vzorce XV se po odštěpení od nosného materiálu převede na substituovanou diaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I 0 HN R6 (I) 0 D Í X | 1 • s - H - N — - CH--- C-- OH 0
    ve kterém mají symboly R1,
    Rs, A, B, D a X výše definované významy.
    5. Léčivo, obsahuje účinné diaminokarboxylové nebo více z nároků v y množství kyseliny
    1 až 3, u j í c í se nejméně jedné obecného vzorce I tím , že substituované podle jednoho spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přídadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
    6. Použití nejméně jedné substituované diaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k profylaxi a terapii takových onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinas odbourávajících matrix.
    •A «···
  7. 7. Použití podle nároku 6 k přípravě léčiva k léčení degenerativních onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po zraněních kloubů nebo delším znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo přetržení vazů, onemocnění vazivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periodontu, poruchy hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické arthritidy, arthropatie, myalgie a poruchy kostního metabolismu, ulcerace, atherosklerosy a stenos, ale rovněž k léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
  8. 8. Způsob přípravy léčiva, vyznačující se tím, že se nejméně jedna substituovaná diaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
CZ981439A 1997-05-09 1998-05-07 Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití CZ143998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719585A DE19719585A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719428A DE19719428A1 (de) 1997-05-12 1997-05-12 Substituierte Diaminocarbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ143998A3 true CZ143998A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=26036417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981439A CZ143998A3 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6159995A (cs)
EP (1) EP0877019B1 (cs)
JP (1) JP4177484B2 (cs)
KR (1) KR19980086893A (cs)
AR (1) AR012675A1 (cs)
AT (1) ATE210639T1 (cs)
AU (1) AU736700B2 (cs)
BR (1) BR9801604A (cs)
CA (1) CA2237052A1 (cs)
CZ (1) CZ143998A3 (cs)
DE (1) DE59802394D1 (cs)
DK (1) DK0877019T3 (cs)
ES (1) ES2165640T3 (cs)
HU (1) HUP9801045A3 (cs)
ID (1) ID20809A (cs)
PL (1) PL326218A1 (cs)
PT (1) PT877019E (cs)
TR (1) TR199800818A3 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
CN1195735C (zh) * 1998-02-04 2005-04-06 诺瓦提斯公司 抑制使基质退化的金属蛋白酶的磺酰氨基衍生物
CN1304402A (zh) * 1998-04-03 2001-07-18 三共株式会社 磺酰胺衍生物
ATE227295T1 (de) 1998-07-16 2002-11-15 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
CZ20013155A3 (cs) 1999-03-03 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteas
EP1165501A1 (en) * 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
US6506786B2 (en) * 2001-02-13 2003-01-14 Pharmacor Inc. HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives
WO2002072577A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Novartis Ag Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors.
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2006114001A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
CA2632095A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
US8410300B2 (en) * 2006-09-21 2013-04-02 Taimed Biologics, Inc. Protease inhibitors
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2576643T3 (es) 2007-03-09 2016-07-08 Second Genome, Inc. Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
LT3262028T (lt) 2014-12-17 2022-01-10 Pimco 2664 Limited N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas
US11289654B2 (en) 2016-12-22 2022-03-29 Guangzhou Chinaray Optoelectronic Materials Ltd. Polymers containing furanyl crosslinkable groups and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
DK0766665T3 (da) * 1994-06-22 1999-12-06 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3053222B2 (ja) * 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
PL326700A1 (en) * 1995-11-17 1998-10-26 Warner Lambert Co Sulphonamide-based inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
EP0915086A4 (en) 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
ID20809A (id) 1999-03-11
JP4177484B2 (ja) 2008-11-05
US6159995A (en) 2000-12-12
JPH11228529A (ja) 1999-08-24
AU736700B2 (en) 2001-08-02
BR9801604A (pt) 1999-06-08
ES2165640T3 (es) 2002-03-16
HU9801045D0 (en) 1998-07-28
EP0877019A1 (de) 1998-11-11
TR199800818A2 (xx) 1998-11-23
ATE210639T1 (de) 2001-12-15
PL326218A1 (en) 1998-11-23
AR012675A1 (es) 2000-11-08
HUP9801045A2 (hu) 1999-06-28
CA2237052A1 (en) 1998-11-09
TR199800818A3 (tr) 1998-11-23
KR19980086893A (ko) 1998-12-05
AU6482498A (en) 1998-11-12
US6355673B1 (en) 2002-03-12
PT877019E (pt) 2002-05-31
DK0877019T3 (da) 2002-04-08
DE59802394D1 (de) 2002-01-24
HUP9801045A3 (en) 2000-09-28
EP0877019B1 (de) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ143998A3 (cs) Substituované diaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
CZ143898A3 (cs) Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
JP2000502664A (ja) アルファ―ｖ―インテグリン阻害剤としてのチロシン誘導体
CA2321538A1 (en) Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
SK17252002A3 (sk) Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
CA2321348A1 (en) Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties
CA2250464A1 (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
GB2441396A (en) Indoline sulfonamide compounds
IE60332B1 (en) N-(2&#39;aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
CN1658877B (zh) 碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物
RU2632206C2 (ru) Новые алкилирующие средства
US6706753B2 (en) Integrin receptor inhibitors
KR20230035602A (ko) CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물
RU2212405C2 (ru) Замещенные 6- и 7-аминотетрагидроизохинолин-карбоновые кислоты
KR20010080385A (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
KR101771760B1 (ko) 우레탄, 요소, 아미딘 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
RU2196768C2 (ru) Замещенные диаминокарбоновые кислоты
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
CA2374362C (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
US5310916A (en) Trifunctional agents useful as irreversible inhibitors of A1-adenosine receptors
WO2016107541A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
WO2016107227A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
DE19719428A1 (de) Substituierte Diaminocarbonsäuren
WO2016107542A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic