JP2001522831A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JP2001522831A JP2000520412A JP2000520412A JP2001522831A JP 2001522831 A JP2001522831 A JP 2001522831A JP 2000520412 A JP2000520412 A JP 2000520412A JP 2000520412 A JP2000520412 A JP 2000520412A JP 2001522831 A JP2001522831 A JP 2001522831A
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amino
urea
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methylphenyl
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ロバート ブリテン デイヴィッド
ジョンストーン クレイグ
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アストラゼネカ ユーケー リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1はパラ位又はメタ位に位置し、かつ 【化２】 であり、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ 1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ 1〜Ｃ6−アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ12及び−ＣＯＮＲ12Ｒ13から選択され、ここでＲ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択されるか、もしくはＲ2及びＲ3はそれらが結合しているフェニルと一緒になって９員又は１０員の二環式環系であり；Ｒ 4はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；Ｒ5は水素及びＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択され；Ｒ6はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び 【化３】 から選択され、ここでｑは１〜６の整数であり、かつＲ14はハロゲノであり；Ｒ7はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、１，３−ベンゾジオキソリ−５−イル及びアリールから選択され、その際、これらはそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ8はアリール、ヘテロアリール、環炭素を介して窒素に結合している二環式ヘテロアリール環系又は環炭素を介して窒素に結合している９員又は１０員の二環式環系であり、この際、環はそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）pＯＨ（ｐは１又は２）、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択される同じか又は異なる置換基２個までで置換されていてよい；Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜Ｃ 4−アルキルから選択されるか、又はＲ8及びＲ9はそれらに結合している窒素と一緒になって、ジヒドロインドリル又はジヒドロキノリニル基を形成し；Ｒ11はカルボキシル、テトラゾリル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルホ及びスルフィノから選択され；Ｙは酸素、イオウ又はスルホニルであり；ｍは０又は１であり；かつｎは０又は１〜４の整数であるが、但し、ｍ及びｎの両方が０であってはならず、かつｍが１である場合、ｎは０である］の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボで加水分解可能なエステル。この化合物は、血管細胞接着分子及びインテグリンベリーレイト抗原４（α4β1）とフィブロネクチンとの相互作用を抑制する。これらは治療学的適用、例えば多発性硬化症、リューマチ性関節炎、喘息、環状動脈疾患及び乾癬を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、Very Late抗原−４（ＶＬＡ−４）又はＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とし ても公知のインテグリンα4β1とそのタンパク質リガンド、例えば血管細胞接着
分子−１（ＶＣＡＭ−１）及びフィブロネクチンとの間の相互作用のインヒビタ
ーである化合物に関する。この発明は更に、このような化合物の製法、それを含
有する薬剤組成物及び治療的使用法でのその使用に関する。
【０００２】 α4β1は、非共有結合グリコプロテインサブユニット（α及びβ）からなり、
かつ他の細胞又は細胞外マトリックスへの細胞接着に関与しているヘテロ二量体
細胞表面レセプターのインテグリンファミリーの一員である。少なくとも１４個
の異なるヒトインテグリンαユニットが、かつ少なくとも８個の異なるβサブユ
ニットが存在し、かつβサブユニットはそれぞれ、１個以上のαサブユニットと
共にヘテロ二量体を形成しうる。インテグリンは、そのβサブユニット組成に基
づき更に分類することができる。α4β1は、Very Late 抗原（VLA）としても公 知のいくつかのβ1インテグリンの１つである。
【０００３】 インテグリンとそのタンパク質リガンドとの間の相互作用は、例えば特定の場
所に細胞をつなぐか、細胞移動を促進するか、又は、細胞への生存シグナルをそ
の環境に提供することにより細胞機能を維持するために重要である。インテグリ
ンにより認識されるリガンドには、細胞外マトリックスタンパク質、例えばコラ
ーゲン及びフィブロネクチン；血漿タンパク質、例えば繊維素；及び細胞表面分
子、例えば免疫グロブリンスーパーファミリー及び細胞結合補体の膜内外タンパ
ク質が含まれる。インテグリンとリガンドとの相互作用の特異性はα及びβサブ
ユニット組成により支配されている。
【０００４】 インテグリンα4β1は、造血前駆体、末梢及び細胞障害性Ｔリンパ球、Ｂリン
パ球、単球、胸腺リンパ球及び好酸球を含む多数の造血細胞及び樹立細胞株上に
発現する［Hemler, M.E. et al(1987), J.Biol. Chem., 262, 11478-11485;Boch
ner, B.S. et al(1991), J.Exp.Med., 173, 1553-1556］。細胞−細胞外マトリ ックスプロテインにのみ結合する他のβ1インテグリンとは異なり、α4β1はＶ ＣＡＭ−１、即ち細胞表面上に、例えば血管内皮細胞上で発現する免疫グロブリ
ンスーパーファミリーの１メンバーに、かつセグメントを結合する選択的にスプ
ライシングされたタイプＩＩＩを含有するフィブロネクチン（ＣＳ−１フィブロ
ネクチン）に結合する［Elices, M.J. et al(1990), Cell, 60, 577-584; Wayne
r, E.A. et al(1989). J.Cell Biol., 109, 1321-1330］。
【０００５】 血液白血球の活性化及び血管外遊出は、炎症性疾患の発生及び進行で重要な役
割を有する。血液から炎症組織に細胞が移動する前に、血管内皮への細胞接着が
必要であり、かつ血管内皮細胞の表面上の細胞接着分子と循環白血球との間の特
異的相互作用により仲介される［Sharar, S.R. et al (1995). Springer Semin.
Imunopathol., 16, 359-378］。α4β1は、炎症の間に白血球、単球及び好酸球
の補充で重要な役割を有すると考えられている。α4β1／リガンド結合は、Ｔ細
胞増殖、胚中心に対するＢ細胞位置、骨髄中での造血前駆細胞位置、胎盤発育、
筋肉発育及び腫瘍細胞転移に関わっている。
【０００６】 α4β1のそのリガンドに対するアフィニティーは通常は低いが、炎症性血管内
皮により発現されるケモカインは、白血球表面上のレセプターを介してα4β1を
アップレギュレーションするように作用する［Weber, C. et al(1996), J.Cell
Biol., 134, 1063-1073］。ＶＣＡＭ−１発現は炎症性サイトカインによりイン ビトロで内皮細胞上で［Osborn, L. et al (1989) Cell, 59, 1203-1211］、か つリウマチ性関節炎［Morales-Ducret, J. et al(1992). J. Immunol., 149, 14
24-1431］、多発性硬化症［Cannella, B. Et al., (1995). Ann. Neurol., 37,
424-435］、アレルギー性喘息［Fukuda, T. et al(1996), Am. J. Respir. Cell
Mol. Biol., 14, 84-94］及びアテローム［O'Brien, K.D. et al(1993). J.Cli
m. Invest., 92, 945-951］のようなヒトの炎症性疾患でアップレギュレーショ ンされる。
【０００７】 α4インテグリンサブユニットに対する単クローン性抗体は、多発性硬化症、 リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、接触性皮膚炎、移植拒絶、インスリン依
存性糖尿病、炎症性腸疾患及び腎炎を含むヒトの炎症性疾患の動物モデルのいく
つかで効果的であると見なされている。
【０００８】 インテグリンはそのリガンドの短ペプチドモチーフを認識する。ＣＳ−１中の
最小α4β1結合エピトープはトリペプチドロイシン−アスパラギン酸−バリン(L
eu-Asp-Val）であるが［Komoriya, A., et al (1991). J. Biol. Chem., 266, 1
5075-15079］、VCAM−１は同様のシークエンスのイソロイシン−アスパラギン酸
−セリンを含む［Clements, J.M., et al(1994). J.Cell Sci., 107, 2127-2135
］。Leu-Asp-Valモチーフを含む２５−アミノ酸フィブロネクチンフラグメント 、ＣＳ−１ペプチドはＶＣＡＭ−１に結合するα4β1の競合阻害剤である［Maka
rem, R., et al (1994). J. Biol. Chem., 269, 4005-4011］。ＣＳ−１中のLeu
-Asp-Valシークエンスをベースとする小さい分子のα4β1阻害剤、例えば、線状
分子フェニル酢酸−Leu-Asp-Phe-D-Pro-アミド［Molossi, S. et al(1995). J.
Clin. Invest., 95, 2601-2610］及びジスルフィド環式ペプチドCys-Trp-Leu-As
p-Val-Cys［Vanderslice, P., et al(1997). J. Immunol., 158, 1710-1718］が
記載されている。
【０００９】 最近では、ＷＯ９６／００５８１（公開日１９９６年１月１１日）及びＷＯ９
６／２０２１６（公開日１９９６年７月４日）中に、Leu-Asp-valシークエンス を含有する環式ペプチドが、ＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンとα4β1インテ
グリンとの結合を阻害すると報告されている。
【００１０】 いくつかの小さい非ペプチドLeu-Asp-Val代用化合物が、α4β1−誘起接着を 阻害するとＷＯ９４／０２４４５（公開日１９９４年２月３日）中に報告されて
いる。
【００１１】 最近では、経口投与可能で、かつＶＣＡＭ／ＶＬＡ４結合を阻害する式Ｉの非
ペプチド化合物がＰＣＴ出願ＷＯ９６／２２９６６中で報告されている：
【００１２】
【化９】
【００１３】 有利な化合物は式Ｉ中のＲ1’はウレア誘導体であり、Ｒ2’は水素であり、Ｒ 3 ’はアルキル又は置換アルキルであり、Ｒ4’はジメトキシルフェニル又はベン
ゾジオキソール−５−イルであり、かつＹはＣＯであるものである。
【００１４】 ＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４との間の相互作
用を阻害する代替化合物に関する、殊に、経口経路で投与可能な化合物に関する
必要性が依然として存在する。
【００１５】 さて我々は、この相互作用を阻害する、置換フェノキシ基を含有する化合物の
群を発見した。
【００１６】 本発明の１アスペクトでは、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化１０】
【００１８】 ［式中、Ｒ1はパラ位又はメタ位に位置し、かつ
【００１９】
【化１１】
【００２０】 であり、 Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6 −シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ1〜 Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6 −アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ12及 び−ＣＯＮＲ12Ｒ13から選択され、ここでＲ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素
又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択されるか、もしくはＲ2及びＲ3はそれらが結合
しているフェニルと一緒になって９員又は１０員の二環式環系であり； Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり； Ｒ5は水素及びＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択され； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、 Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び
【００２１】
【化１２】
【００２２】 から選択され、ここでｑは１〜６の整数であり、かつＲ14はハロゲノであり； Ｒ7はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アル ケニル、１，３−ベンゾジオキソリ−５−イル及びアリールから選択され、その
際、これらはそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基によ
り置換されていてもよく； Ｒ8はアリール、ヘテロアリール、環炭素を介して窒素に結合している二環式ヘ テロアリール環系又は環炭素を介して窒素に結合している９員又は１０員の二環
式環系であり、この際、環はそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ 2 Ｈ、−（ＣＨ2）pＯＨ（ｐは１又は２）、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロ メチルから選択される同じか又は異なる置換基２個までで置換されていてよい； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択される か、又はＲ8及びＲ9はそれらに結合している窒素と一緒になって、ジヒドロイン
ドリル又はジヒドロキノリニル基を形成し； Ｒ11はカルボキシル、テトラゾリル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルホ
及びスルフィノから選択され； Ｙは酸素、イオウ又はスルホニルであり； ｍは０又は１であり；かつｎは０又は１〜４の整数であるが、但し、ｍ及びｎの
両方が０であってはならず、かつｍが１である場合、ｎは０である］の化合物又
はその薬学的に認容可能な塩又はインビボで加水分解可能なエステルが提供され
る。
【００２３】 「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ」は典型的には−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを意味し、その有利な例は−ＣＨ2ＯＣＨ3 である。「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は典型的には−（
Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、その有利な例は−Ｃ
Ｈ2ＮＨＣ2Ｈ5である。
【００２４】 「アリール」は典型的にはフェニル又はナフチル、有利にはフェニルを意味す
る。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから選択される環複素原子４
個までを有する芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」の例には
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、
イソキサゾリル、ピリジニル、ピリジル及びピリミジミルが含まれる。
【００２５】 二環式ヘテロアリール環系は、芳香族５，６−、６，５又は６，６縮合した環
系を意味し、その際、一方又は両方の環が環複素原子を含有する。これらの環系
は独立して、酸素、窒素及びイオウから選択される３個までの複素原子を含有し
てよい。環系が１個を上回る複素原子を有する場合、そのような複素原子の少な
くとも１個は窒素である。有利な二環式ヘテロアリール環系の例は、イソキノリ
ル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルである。
【００２６】 ９又は１０員の二環式環系は、少なくとも１個の複素原子、有利に酸素で置換
されていて良い５員又は６員環、有利に５員又は６員の飽和環に縮合し、かつ芳
香族６員環上の環炭素を介して結合している窒素に結合している芳香族６員環で
ある。Ｒ8の有利な例はテトラヒドロナフタリルである。Ｒ2、Ｒ3及びそれらが 結合しているフェニルが９員又は１０員の二環式環系を形成する場合、有利な基
はジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾピラニルである。
【００２７】 Ｒ2及びＲ3は有利には独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、トリフルオロメチル及びハロゲノから選択され、かつ更に有利には独立
して、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ブ
ロモ及びクロロから選択される。
【００２８】 Ｒ4のための有利な基はＣ1〜Ｃ2アルキルである。Ｒ5は有利には、水素、メチ
ル及びイソプロピルから選択される。有利にはＲ6はＣ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1 〜Ｃ4−アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、かつ更に有利には、 −ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3から選択される。Ｒ7 は有利には、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、１，３−ベンゾジオキソリ−５−イル及び
１−イソプロピル−２−メチルプロピルアセチルから選択され、かつ更に有利に
はアリル及び１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルから選択される。
【００２９】 Ｒ8は有利にはフェニル、チエニル、ピリジル、チアジアゾール、イソキサゾ リル、チアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタリル、イソキノリル、
１，３−ベンゾイミダゾリル及び１，３−ベンゾチアゾリルであり、この際これ
らはそれぞれ、有利には独立してＣ1〜Ｃ4−アルキル、更に有利にはメチル、ハ
ロゲノ、更に有利にはフルオロ、クロロ及びブロモ；−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ 、ヒドロキシ及びメチルチオから選択される２個までの置換基で置換されていて
よい。
【００３０】 Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して有利に、水素及びメチルから選択されるか、 又はＲ8及びＲ9はそれらに結合している窒素と一緒に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドリ−１−イル又は３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルを形成す
る。Ｒ11は有利にはＣＯＯＨである。有利な実施態様では、ｎは１であり、かつ
ｍは０である。Ｙは有利には酸素である。
【００３１】 本発明の有利な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１３】
【００３３】 ［式中、Ｒ2〜Ｒ8、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同様に定義される］のものである。
【００３４】 更に有利であるのは、式中のＲ2がＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、殊にメトキシであ り、Ｒ3、Ｒ5及びＲ10がそれぞれ独立して、水素であり；Ｒ4がＣ1〜Ｃ4−アル キルであり；Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）から選択され、かつ特に−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）又は−ＣＨ2ＣＨ 2 ＳＣＨ3であり；Ｒ7は１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルであり；Ｒ8がアリ
ール又はヘテロアリールであり、その際これらはそれぞれ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
、特にメチル、ＣＨ2ＯＨ、ハロゲノ、特にクロロ又はフルオロ及びヒドロキシ から選択される置換基１個で置換されていてよく、かつＲ9が水素又はＣ1〜Ｃ4 アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9がそれらが結合している窒素と一緒になって
、ジヒドロインドリル又はジヒドロキノリニルを形成し；かつｍ及びｎは０又は
１であるが、但し、ｎ及びｍは両方０又は１であってはならず、かつ最も有利に
はｍは０であり、かつｎは１である化合物である。
【００３５】 特に有利な化合物には、４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−
メトキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオ
キシ）フェニルプロピオン酸）アミド；４−（Ｎ’−フェニルウレア）−３−メ
トキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ（３，４−メチレンジオキシ
）フェニルプロピオン酸）アミド；４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレア
）−３−メトキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミド；７−（Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレア）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシアセチル（ロイ
シン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミ
ド；４−（Ｎ’−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ウレア）−３−メトキシフ
ェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェ
ニルプロピオン酸）アミド；４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリ−イル
カルボニル）アミノ］−３−メトキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミ
ノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミド；４−（Ｎ’
−（２−フルオロフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノキシアセチル（ロイ
シン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミ
ド；４−（Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ウレア）−３−メト
キシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ
）フェニルプロピオン酸）アミド；及び４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レア）−３−イソプロポキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３
，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミドが含まれる。
【００３６】 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はＣＨＲ6の所と、かつ−ＣＨＲ7の所にキ
ラル中心を有する。Ｒ6は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）又は−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣ
Ｈ3であり、従って、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の本発明の化合物はサブユニッ トとしてロイシン又はメチオニンを含有する場合、後者はそのタンパク質由来（
又は天然）構造である。本発明はＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグ
リンＶＬＡ−４との間の相互作用を阻害する全てのジアステレオ異性体をカバー
する。
【００３７】 本発明の別のアスペクトでは、式（ＩＶ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】 ［式中、Ｒ1 aはパラ位又はメタ位に位置し、かつ
【００４０】
【化１５】
【００４１】 であり、 R2 a及びＲ3 aはそれぞれ独立して、水素、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ 6 −シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ
、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ7 a及び−ＣＯＮＲ7 aＲ8 aから選択され、その 際、Ｒ7 a及びＲ8 aは独立して水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4 aはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択され； Ｒ5 aはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、１，３−ベンゾジオキソリ
−５−イル及びアリールから選択され、その際、これらはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され
る少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく； Ｒ6 aはアリール又はヘテロアリールであり、かつこの環は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオ ロメチルから選択される同じか、又は異なる置換基２個までで置換されていてよ
く； Ｙaは酸素又はイオウであり；かつ ｎaは１〜４の整数である］の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビ ボで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４２】 式（ＩＶ）の化合物中で、「アリール」は典型的にはフェニル又はナフチル、
有利にはフェニルを意味する。「ヘテロアリール」は窒素、酸素及びイオウから
選択される環複素原子４個までを有する芳香族５員又は６員の環を意味する。「
ヘテロアリール」の例にはピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、ピリジニル及びピリミジルが含まれる。
【００４３】 Ｒ2 a及びＲ3 aは有利には独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、トリフルオロ
メチル及びハロゲノから選択され、かつ特に有利にはメチル、トリフルオロメチ
ル及びクロロから選択される。Ｒ4 aは有利に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4 −アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、かつ更に有利には、−ＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3から選択される。有利にはＲ 5 a はＣ2〜Ｃ6−アルケニル、更に有利にはアリル及び１，３−ベンゾジオキソリ
−５−イルから選択される。Ｒ6 aは有利には、有利には独立してＣ1〜Ｃ4−アル
キル、特に有利にはメチル、及びハロゲノ、特に有利にはクロロ及びブロモから
選択される置換基２個までで置換されたフェニルである。
【００４４】 ｎの有利な値は１である。
【００４５】 本発明の式（ＩＶ）の化合物は、−ＣＨＲ4 aの所に、かつ−ＣＨＲ5 aの所にキ
ラル中心を有する。Ｒ4 aが−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ ＣＨ3であり、従って式（ＩＶ）の発明の化合物がロイシン又はメチオニンをサ ブユニットとして含有する場合、後者は、そのタンパク質由来（又は天然）構造
である。本発明はＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４
との間の相互作用を阻害する全てのジアステレオ異性体をカバーする。
【００４６】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の薬学的に認容可能な塩には、
酸付加塩、例えば鉱酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素及び臭化水素
、スルホン酸及びホスホン酸によって形成される塩；及び有機酸、殊にクエン酸
、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸等によって形成される塩のようなものが含まれる。別のアス
ペクトでは、好適な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウムのよ
うな塩基塩；マグネシウム及びカルシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミ
ニウム及びアンモニウム塩；及び有機塩基、例えばエタノールアミン、メチルア
ミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン等との塩である
。このような塩は従来公知の好適な方法を用いて製造することができる。
【００４７】 インビボ加水分解可能なエステルは、ヒトの体内で加水分解して親化合物を産
出する薬学的に認容可能なエステルである。このようなエステルは、試験下の化
合物を例えば試験動物に静脈内投与し、かつ試験動物の体液を検査することによ
り同定することができる。ヒドロキシのための好適なインビボ加水分解可能なエ
ステルはアセチルを含み、カルボキシのためには例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ
メチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチル
エステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3〜Ｃ8−シ
クロアルコキシカルボニルオキシＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル、例えば１−シク
ロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエ
ステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及びＣ1 〜Ｃ6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカル ボニルオキシエチルを含む。
【００４８】 ＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４との間の相互作
用を阻害する本発明の化合物の活性をいくつかのインビトロ及びインビボスクリ
ーニングで測定することができる。これらは、従来技術の化合物に比べて改善さ
れた効力を示す。
【００４９】 例えば、本発明の化合物は有利には、後記のＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネク
チンアッセイで＜１０μｎＭ、更に有利には＜１μＭのＩＣ50を有する。
【００５０】 有利な化合物はマウスでのインビボスクリーニングのいくつかで、例えば足せ
き反応でオボアルブミンにより惹起される遅延型過敏性（ＤＴＨ）反応及びコラ
ーゲン惹起関節炎で活性を示している。
【００５１】 それを使用するために、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物又はそ
の薬学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステルを典型的には、通
常の薬学的慣用で薬剤組成物として処方する。
【００５２】 従って、本発明のもう１つのアスペクトでは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（
ＩＶ）の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエス
テル及び薬学的に認容可能な付形剤を含有する薬剤組成物を提供する。
【００５３】 本発明の薬剤組成物は、経口使用では、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性
の溶液、懸濁液又はエマルジョン；経鼻使用では、例えば吹入剤、鼻噴霧器又は
点鼻剤；経膣又は直腸使用では、例えば座薬；吸入による投与では、例えば微粉
末又は液体エアロゾル；舌下又はバッカル使用では、例えば錠剤又はカプセル；
又は非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注射を含む）では、例えば
無菌水性又は油性溶液又は懸濁液又は生分解可能なポリマー中に導入された薬剤
を有するデポー処方の好適な形であってよい。この組成物は局所投与、例えばク
リーム、軟膏及びゲルに好適な形であってよい。スキンパッチも考えられる。こ
の目的のために、本発明の組成物を、従来公知の方法で、例えば一般的に、Comp
rehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, (Editor Hansch et al , Pergamon
Press 1990）の２５．２章に記載されているように処方することができる。
【００５４】 更に、本発明の薬剤組成物は本発明の化合物に加えて、上記の疾患状態１つ以
上を治療するために好適な付加的な薬剤１種以上を含有してもよい。もう１つの
アスペクトでは、本発明の薬剤組成物と共に同時に、又は連続的に付加的な薬剤
を共投与（co-administered）することもできる。
【００５５】 本発明の組成物を通常はヒトに、一日用量が、体重１ｋｇ当たり０．０１〜７
５ｍｇ及び有利には体重１ｋｇ当たり０．１〜１５ｍｇであるように投与する。
本発明の有利な組成物は、各ユニット用量中に本発明の化合物１〜１０００ｍｇ
及び有利に１０〜５００ｍｇを含有する単位用量形、例えば錠剤又はカプセルの
経口投与に好適なものである。
【００５６】 従って、本発明の他のアスペクトでは、ヒト又は動物の治療処置の方法で使用
するための、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に認
容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステルを提供する。
【００５７】 本発明のもう１つのアスペクトでは、本発明は、ＶＣＡＭ−１及び／又はフィ
ブロネクチンとインテグリンレセプターＶＬＡ−４との相互作用により仲介され
る疾患を、そのような処置が必要な場合には治療する方法を提供しており、その
際、この方法は、前記の温血動物に有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ
）の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステル
を投与することからなる。
【００５８】 本発明は、ＶＣＡＭ−１及び／又はフィブロネクチン（殊にＶＣＡＭ−１）と
インテグリンレセプターＶＬＡ−４との相互作用により仲介される疾患又は医療
状態の治療で使用するための、薬剤の製造での式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｉ
Ｖ）の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステ
ルの使用も提供する。
【００５９】 本発明の１実施態では治療を必要とするほ乳類は、多発性硬化症、リューマチ
性関節炎、喘息、冠状動脈疾患又は乾癬を患っている。
【００６０】 本発明の別のアスペクトでは、式中のＲ11がＣＯＯＨである式（ＩＩ）の化合
物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステルの製法を
提供しており、その際、これは、次のもの： ｉ）式（Ｖ）：
【００６１】
【化１６】
【００６２】 の化合物及び式（ＶＩ）： ＮＨＲ5−ＣＨＲ6−ＣＯＮＨ−ＣＨＲ7−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （ＶＩ） 又は ｉｉ）式（ＶＩＩ）
【００６３】
【化１７】
【００６４】 の化合物及び式（ＶＩＩＩ）： ＮＨ2−ＣＨＲ7ＣＨ2−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｌ及びＬ1は離脱基であり、かつ官能基は保護されていてもよい］の化 合物を相互に結合させ、かつ必要ならばその後： ａ）保護基を離脱させ；かつ ｂ）薬剤学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステルを形成するこ
とからなる。
【００６５】 （Ｖ）及び（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の反応をペプチド結合を
生じさせるための通常の結合条件下に行う。これらを、固体支持体（固体層ペプ
チド合成）上で、又は溶液中で、有機化合物の合成で使用される通常の技術を使
用して行うことができる。固体支持体を除いて、全ての他の保護基、結合剤、非
ブロック剤及び精製技術は、固体相及び溶液相ペプチド合成技術の両方で同じで
ある。
【００６６】 反応の間、アミノ酸官能基を必要な場合には、保護基、例えばＢｏｃにより保
護していてよい。このような基は必要な場合には、通常の技術、例えば酸又は塩
基処理を用いて開裂することができる。
【００６７】 カルボキシル基の保護のために好適な保護基にはエステルも含まれる。
【００６８】 ペプチド結合を生じさせるためのカップリング剤には、通常使用されるアジ化
物、対称無水物、混合無水物及び様々な活性エステル及びカルボジイミドが含ま
れる。カルボジイミドの場合には、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することもできる。他のカップ
リン剤には、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（ＴＢＴＵ））、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＨＢＴＵ）]及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１， ３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が含
まれる。
【００６９】 カップリング反応を温度−２０〜４０℃で行うことができる。反応時間は例え
ば１０分〜２４時間の間で変動可能である。中間体及び最終生成物のための好適
な精製方法には、クロマトグラフィー技術、例えば高圧液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）、更に有機化学で使用される他の多くの通常の技術（例えば溶剤抽
出及び結晶化）が含まれる。
【００７０】 次の略語を使用する： Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリ−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｓｕ スクシンイミド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＷＳＣＤＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドメトヨージド又はメトクロリド。
【００７１】 式（Ｖ）及び（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させる
ために有利なカップリング条件は殊に、 ａ）ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ ｂ）ＨＯＢＴ／ＷＳＣＤＩ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ ｃ）ＨＯＢＴ／ＷＳＣＤＩ／ＤＩＰＥＡ／Ｎ−メチルモルホリン である。
【００７２】 式（ＶＩ）の化合物は式（ＩＸ）： ＮＨＲ5ＣＨＲ6ＣＯＬ’ （ＩＸ） の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造することがで
きる。式（ＩＸ）の化合物は有利に、Ｂｏｃ−アミノ酸又はＢｏｃ−アミノ酸−
ＯＳｕの形であり、かつカップリング剤は次のもの： ｄ） ＨＡＴＵ／ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ； ｅ） ＨＯＢＴ／ＷＳＣＤＩ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2；及び ｆ） Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2 から選択する。
【００７３】 保護基は従来技術で公知の適当な試薬、特に有利にはトリフルオロ酢酸を使用
して除去することができる。
【００７４】 式（ＶＩＩ）の化合物は通常の方法で、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＸ）の化合
物とを反応させることにより製造することができる。
【００７５】 式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための方法例は、次のように示される。Ｒ 7 がアリール又は１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルである場合、次の方法を 使用することができる。
【００７６】
【化１８】
【００７７】 [式中、Ｒ15はＣ1〜Ｃ4−アルコキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲ ノ及びトリフルオロメチルから選択されている置換基であるか、又は
【００７８】
【化１９】
【００７９】 は１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルを形成し、かつｐは１〜４の整数である
]。
【００８０】 Ｒ7がＣ2〜Ｃ6−アルケニルである場合、次の方法を使用することができる：
【００８１】
【化２０】
【００８２】 従来技術から認められるように、ＢＦ3Ｅｔ2Ｏは、他の公知のルイス酸で、
【００８３】
【化２１】
【００８４】 は例えばアリルブロミドで、かつＨＣｌ／ＭｅＯＨは例えばＨＢｒ／酢酸で置
換することができる。
【００８５】 式中のＹが酸素であり、ｍが０であり、かつｎが１であり、かつＲ8が６員の 芳香族環である式（Ｖ）の化合物を製造するための方法例は次であり、その際、
Ｒ16及びＲ17は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜 Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ 2 ）pＯＨ（ここでｐは１又は２である）、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメ
チルから選択される：
【００８６】
【化２２】
【００８７】 反応の第１行程では、ナトリウムメトキシド以外の塩基を使用することができ
、かつｔ−ブチルエステル以外のエステルを使用することができるが、これらは
典型的には、最終生成物を形成するために最終酸性加水分解よりもむしろ最終塩
基加水分解を必要とする。式中のｍが０であり、かつｎが２である式（Ｖ）の化
合物では、フェノキシドイオン（ＸＶＩＩ）をアクリルエステルに添加する。式
（ＸＸＩ）の化合物を製造するためのもう１つのルートは式（ＸＩＸ）の化合物
とトリホスゲン、次いで式（ＸＸＩＩ）のアミンとを反応させることに関する。
もしくは、トリホスゲンをアミン（ＸＸＩＩ）と、次いで式（ＸＩＸ）の化合物
と反応させることができる。
【００８８】
【化２３】
【００８９】 式（ＸＸＩ）の化合物は次の反応によっても製造することができる：
【００９０】
【化２４】
【００９１】 Ｙがイオウである場合、本発明の化合物を製造する方法の例は次である。式（
Ｖ）の化合物は、２−（４−アミノフェニルチオ）酢酸とフェニル環上で置換さ
れていてもよいフェニルイソシアネートとの反応により生じさせることができる
。これに、カップリング剤及び式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物を添加する。
【００９２】 Ｙがスルホニルである場合、本発明の化合物を製造する方法の例は次である。
式中、Ｙ＝Ｓである式（ＩＩ）の化合物はオキソン、ｍ−クロロ過安息香酸又は
他の好適な酸化剤を用いての処理により酸化される。方法では、中間体のスルホ
キシド（Ｙ＝ＳＯ）を始めに単離し、かつ更に強力な条件を使用して、スルホニ
ル誘導体を得ることができる。
【００９３】 式（ＩＩ）の化合物中のＲ11がアシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒx）
である場合、これらの化合物を製造する方法の例は、次である。式中のＲ11が−
ＣＯ2Ｈである式（ＩＩ）の化合物を、式：ＲxＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドで、
４−ジメチルアミノピリジン及びカルボジイミドの存在下に処理する。
【００９４】 本発明の化合物は、アミド結合の形成により結合して一緒になっている２つ以
上のユニットを有してもよい。このようなユニットが存在する場合、当業者は、
このようなユニットを結合して一緒にする有利な方法が分かるであろう。
【００９５】 本発明を更に、次の生物学的試験法、データ及び非制限的例で詳述する。
【００９６】 第１表は、例１３〜７６に関する。それは、最終生成物の構造とその分析を示
している。これはコードにより、それを製造した方法も示している。
【００９７】 例 例１ ４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（
メチオニン−３−アミノ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸
）アミドの製造
【００９８】
【化２５】
【００９９】 メタノール（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物中の４−（Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−
３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミ
ド（１．３ｇ、２mmol）の懸濁液を１ＮのＬｉＯＨ（１２．３ｍｌ、１２ｍｍｏ
ｌ）で処理した。反応を室温で２時間攪拌した。水（７５ｍｌ）及びＤＭＦ（１
０ｍｌ）を添加し、かつ反応を更に２時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し
て１／４の容量にし、かつ溶液をクエン酸１Ｍを用いてｐＨ２に酸性化して、白
色固体を得た。この固体をろ過し、水及び次にエーテルで洗浄して酸（６１５ｍ
ｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０１００】
【外１】
【０１０１】 ＨＰＬＣ−Dynamax ６０ＡカラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦ Ａ、２０分に亙り１０％〜７０％、Ｒｔ１７．３５分。
【０１０２】 ａ）メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン−３−アミノ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートの製造 これを、メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−５−
ヘキセノエートの製造のための下記（例３ａ）に記載の方法により製造したが、
但し、メチル３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ネート（ＷＯ９６／２２９６６（Biogen）５２〜５５ページに記載された方法に
より製造し、かつここで援用した）をメチル３−アミノ−５−ヘキセノエートヒ
ドロクロリドの代わりに使用し、かつＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニ
ンをＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシンの代わりに使用した。
【０１０３】 メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン−３−アミノ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
【０１０４】
【外２】
【０１０５】 ｂ）メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネートの製造 これをメチルロイシン−３−アミノ−５−ヘキセノエートの製造のための下記
（例３ｂ）に記載の方法で製造したが、但し、メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ
ロピオネートをメチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−
５−ヘキセノエートの代わりに使用した。
【０１０６】 メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオネート
【０１０７】
【外３】
【０１０８】 ｃ）ｔ−ブチル４−ニトロフェノキシアセテートの製造 メタノール（２００ｍｌ）中の４−ニトロフェノール（２３ｇ）の攪拌溶液を
室温でメタノール（５０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（９．３ｇ）の溶液で
処理した。この溶液を減圧下に蒸発させて乾燥させ、かつ残留物をトルエン（１
００ｍｌ）中に懸濁した。このトルエン懸濁液を減圧下に蒸発させて乾燥させ、
残留物をデカンテーションによりイソヘキサンで洗った。残留固体をジメチルホ
ルムアミド（２５０ｍｌ）中に溶かし、かつ生じた攪拌懸濁液を室温で１０分に
わたり未希釈のｔ−ブチルブロモアセテート（３５ｇ）で処理した。この混合物
を６０℃に２時間加熱し、次いで氷及び水（４００ｍｌ）で希釈した。この混合
物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた抽出物を２Ｎ水酸化
カリウム（２×１００ｍｌ）で０℃で、水（１００ｍｌ）及び飽和食塩水で洗っ
た。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物をイソヘキサン と一緒に砕き、かつ結晶を濾別し、かつイソヘキサンで洗った。ｔ−ブチル−４
−ニトロフェノキシアセテート３６．３ｇ（８６％）。融点８３〜８４℃。
【０１０９】
【外４】
【０１１０】 ｄ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセ
テートの製造 周囲温度で、炭素（１ｇ）上にパラジウム５％を含有する酢酸エチル（２００
ｍｌ）中のｔ−ブチル４−ニトロフェノキシアセテート（１０ｇ）の迅速に攪拌
された溶液を雰囲気の水素にさらした。水素の吸収が終わった時、溶液をろ過し
、かつ濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。合わせた濾液を５℃に冷却し、かつ攪
拌しながら未希釈の２−メチルフェニルイソシアネート（７．９ｇ）で処理した
。溶液を２時間６０℃に加熱した。次いで溶液を０℃に冷却し、かつ沈殿物をろ
過し、かつ冷たい酢酸エチルで洗うと、ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフ
ェニル）ウレア）フェノキシアセテート８．１ｇ（５７％、ｍｐ１７７〜７８℃
）が得られた。
【０１１１】
【外５】
【０１１２】 ｅ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸の製造 塩化メチレン（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル
）ウレア）フェノキシアセテート（５ｇ）の攪拌溶液を０℃で９５％（ｖ／ｖ）
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理した。攪拌を２時間続けたが、その間に溶
液は周囲温度に達した。揮発溶液を減圧下に蒸留により除去し、かつ残留物を水
（２００ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過により集め、かつ水で洗った。粗製生
成物をイソプロパノールから再結晶させて、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル
）ウレア）フェノキシ酢酸３．１ｇ（７３％、ｍｐ２１６〜２１８℃）が得られ
た。
【０１１３】
【外６】
【０１１４】 ｆ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−（メ
チルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオネート）アミドの製造 ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノ
キシ酢酸（７１０ｍｇ、２ミリモル）の溶液をメチルメチオニン−３−アミノ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（６００ｍｇ、２ミ
リモル）、（O−（７−アザベンゾトリアゾリ−１−イル）−１，１，３，３− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（７６０ｍｇ、２ミリモ
ル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、４ミリモル）で処理した。
この混合物を室温で一晩、攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間に分配した
。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、真空 中で白色固体に濃縮した。固体を水及びエーテルで洗浄すると、白色固体として
の結合生成物（１．３ｇ、１００％）が得られた。
【０１１５】
【外７】
【０１１６】 アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ １０％〜７０％２０分に亙り Ｒｔ１９
．０４分。
【０１１７】 例２ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル（ロ
イシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）ア
ミドの製造 これを、例１と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル
）ウレア）フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチ
ルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−
３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）アミドの代わり
に使用した。
【０１１８】
【外８】
【０１１９】 Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ１０〜７０％２０分に亙り
、Ｒｔ１７．５分 ａ） メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−３−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートの製造 これをメチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−５−ヘ
キサノエートの製造のための下記（例３ａ）に記載の方法で製造したが、但し、
メチル３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
（例１参照）を、メチル３−アミノ−５−ヘキサノエートヒドロクロリドの代わ
りに使用した。
【０１２０】
【外９】
【０１２１】 ｂ） メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネートの製造 これをメチルロイシン−３−アミノ−５−ヘキサノエートの製造のための下記
（例３ｂ）に記載の方法で製造したが、但し、メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオネートをメチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−５
−ヘキセノエートの代わりに使用した。
【０１２２】
【外１０】
【０１２３】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−（メ
チルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピ
オネート）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し、メチルロイシン−３−アミノ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートを、メチルメチオ
ニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
の代わりに使用した。
【０１２４】
【外１１】
【０１２５】 ＨＰＬＣ Dynamax ６０Ａ Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ１０〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ１９．０分。
【０１２６】 例３ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル（ロ
イシン−３−アミノ−５−ヘキセン酸）アミドの製造 これを例１の記載と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェ
ニル）ウレア）フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−５−ヘキセ
ノエート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシ
アセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）プロピオネート）アミドの代わりに使用した。
【０１２７】
【外１２】
【０１２８】 ＨＰＬＣ Dynamax ６０Ａ Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ１０〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ１６．８分。
【０１２９】 ａ）メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−５−ヘキ
セノエートの製造 ＨＯＢＴ（２５５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ロイシン（２９７ｍｇ）の溶液、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２７３ｍｇ）に添加し、かつこ
の溶液を１５分間、攪拌した。メチル３−アミノ−５−ヘキセノエートヒドロク
ロリド（１８５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１４０μｌ）
に溶かし、かつ生じた溶液をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン活性化エ
ステルの溶液に、続いてジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ）に添加した
。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に添
加し、水（２×５ｍｌ）、５％クエン酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗い、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させると、メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル ）ロイシン−３−アミノ−５−ヘキセノエート（３３５ｍｇ）が得られた；
【０１３０】
【外１３】
【０１３１】 ｂ）メチルロイシン−３−アミノ−５−ヘキセノエートの製造 メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン−３−アミノ−５−ヘキセノ
エート（１０ｇ）を水（１００ｍｌ）中の９０％ＴＦＡで処理した。この混合物
を３０分間、攪拌し、次いでＴＦＡ及び水を蒸発により除去した。残留物を調整
ＨＰＬＣによりＣ１８シリカカラムで、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡを
用いて溶離すると、適当なフラクションの蒸発でガム状固体が得られた。これを
酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、かつ飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で
２回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発 させると、た淡青色油状物としてメチルロイシン−３−アミノ−５−ヘキセネー
トの単一立体異性体１．６ｇが得られた。ＨＰＬＣ Dynamax ６０Ａ Ｃ１８ カラム；アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ １０〜７０％、２０分に亙り、
Ｒｔ１０．７分；
【０１３２】
【外１４】
【０１３３】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル（メチ
ルロイシン−３−アミノ−５−ヘキセノエート）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し、メチルロイシン−３−アミノ
−５−ヘキセノエートを、メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）プロピオネートの代わりに使用した。４−（Ｎ´−（２
−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−（メチルロイシン−３−アミ
ノ−５−ヘキセノエート）アミド。ｍ／Ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Dynama
x ６０Ａ Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ １０〜７０ ％、２０分に亙り、Ｒｔ１７．７分（純度９２％）、この際、厳密な乾燥又は更
なる同定をせずに使用。
【０１３４】 例４ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−トリフルオロメチ
ル−フェノキシアセチル−（ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）プロピオン酸）アミドの製造 これを例１の記載と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェ
ニル）ウレア）−２−トリフルオロメチルフェノキシアセチル（メチルロイシン
−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートアミ
ドを、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メ
チルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオネート）アミドの代わりに使用した。
【０１３５】
【外１５】
【０１３６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１５．９４分。
【０１３７】 ａ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−トリフル
オロメチルフェノキシアセテートの製造 ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−トリフルオロ
メチルフェノキシアセテートをｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）
ウレア）フェノキシアセテートのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び１ｄ
参照）。
【０１３８】
【外１６】
【０１３９】 ｂ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−トリフルオロメチル
フェノキシ酢酸の製造 これを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のための
方法と同様に製造した（例１ｅ参照）。
【０１４０】
【外１７】
【０１４１】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−トリフルオロメチル
フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）プロピオネートアミドの製造 これを例１ｆと同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル
）ウレア）−２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチ
ルフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の代わりに使用し、かつメチルロイシン
−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例
２ａ及び２ｂ）をメチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオネートの代わりに使用した。
【０１４２】
【外１８】
【０１４３】 ＨＰＬＣ−Dynamax ６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ２０．０５分。
【０１４４】 例５ ４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（
ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン
酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル）
ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチ
ルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの代わりに
使用した。
【０１４５】
【外１９】
【０１４６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１５．０７分。
【０１４７】 ｂ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル）ウレア）フェノキシアセ
テートの製造 これを、ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ
アセテートのための方法と同様に製造したが（例１ｄ参照）、但し、ｔ−ブチル
４−ニトロ−２−クロロフェノキシアセテートを使用して、その際、これはｔ−
ブチル４−ニトロフェノキシアセテートのための方法と同様に製造した（例１ｃ
参照；ｔ−ブチル４−ニトロ−２−クロロフェニルオキシアセテート；
【０１４８】
【外２０】
【０１４９】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の製造 これを４−（Ｎ´−２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のための方
法と同様に製造（例１ｅ参照）。
【０１５０】
【外２１】
【０１５１】 ｄ）４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メ
チルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピ
オネート）アミドの製造 これを例１ｆと同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−クロロフェニル
）ウレア）−フェノキシ酢酸を、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）
−フェノキシ酢酸の代わりに使用し、かつメチルロイシン−３−アミノ−３−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及び２ｂ参照）を
、メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオネートの代わりに使用した。
【０１５２】
【外２２】
【０１５３】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、２０％〜８０％、２０分に亙り、Ｒｔ１６．７１分。
【０１５４】 例６ ４−（Ｎ´−（２−ブロモフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（
ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン
酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−ブロモフェニル）
ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの代わりに
使用した。
【０１５５】
【外２３】
【０１５６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１４．８５分。
【０１５７】 ａ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−ブロモフェニル）ウレア）−フェノキシア
セテートの製造 これをｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシア
セテートのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び１ｄ参照）。
【０１５８】
【外２４】
【０１５９】 ｂ） ４−（Ｎ´−（２−ブロモフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の製造 これを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のための
方法と同様に製造した（例１ｅ）。
【０１６０】
【外２５】
【０１６１】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−ブロモフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メ
チルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピ
オネート）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−ブロモフ
ェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレ
ア）−フェノキシ酢酸の代わりに、かつメチルロイシン−３−アミノ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及び２ｂ参照）をメ
チルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオネートの代わりに使用した。
【０１６２】
【外２６】
【０１６３】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、２０％〜８０％、２０分に亙り、Ｒｔ１６．８７分。
【０１６４】 例７ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフェノキシ
アセチル（ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオン酸）アミドの製造 これを例１の記載と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェ
ニル）ウレア）−３−クロロフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−プロピオネート）アミドを４−
（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオ
ニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート
）アミドの代わりに使用した。
【０１６５】
【外２７】
【０１６６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１４．９７分。
【０１６７】 ａ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフ
ェノキシアセテートの製造 ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセテー
トのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び例１ｄ参照）。
【０１６８】
【外２８】
【０１６９】 ｂ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフェノキシ酢
酸の製造 ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のために記載の
方法と同様に製造した（例１ｅ参照）
【０１７０】
【外２９】
【０１７１】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフェノキシア
セチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−（メチレンジオキシフェ
ニルプロピオン酸）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェ
ニル）ウレア）−３−クロロフェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチルフェニ
ル）ウレア）−フェノキシ酢酸の代わりに、かつメチルロイシン−３−アミノ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及び例２ｂ
）参照）をメチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）プロピオネートの代わりに使用した。
【０１７２】
【外３０】
【０１７３】 ＨＰＬＣ−Dynamax ６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ２０．４５分。
【０１７４】 例８ ４−（Ｎ´−（２−メチル−４−クロロフェニル）ウレア）−フェノキ
シアセチル（ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオン酸）アミドの製造 例１の記載と同様に製造したが、４−（Ｎ´−（２−メチル−４−クロロフェ
ニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−２−
メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの代わり
に使用した。
【０１７５】
【外３１】
【０１７６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１５．１４分。
【０１７７】 ａ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチル−４−クロロフェニル）ウレア）−
フェノキシアセテートの製造 ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセテー
トのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び１ｄ参照）。
【０１７８】
【外３２】
【０１７９】 ｂ）４−（Ｎ´−（２−メチル−４−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシ
酢酸の製造 ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のために記載の
方法と同様に製造した（例１ｅ参照）。
【０１８０】
【外３３】
【０１８１】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチル−４−クロロフェニルウレア）−フェノキシア
セチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネート）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチル−４
−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチルフェ
ニルウレア）−フェノキシ酢酸の代わりに使用し、かつメチルロイシン−−３−
アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及
び２ｂ参照）をメチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）プロピオネートの代わりに使用した。４−（Ｎ´−（２−メチル−
４−クロロフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−ア
ミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドが得
られた。
【０１８２】
【外３４】
【０１８３】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ２０．５３分。
【０１８４】 例９ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−メチルフェノキシ
アセチル（ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−（メチレンジオキシフェニル
）プロピオン酸の製造 これを例１と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウ
レア）−２−メチルフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（
２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−
アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの
代わりに使用した。
【０１８５】
【外３５】
【０１８６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１４．７０分。
【０１８７】 ａ）ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア−２−メチルフェ
ノキシアセテートの製造 これをｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシア
セテートのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び１ｄ参照）。
【０１８８】
【外３６】
【０１８９】 ｂ） ４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−メチルフェノキシ
酢酸の製造 ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸のための方法と
同様に製造した（例１ｅ参照）。
【０１９０】
【外３７】
【０１９１】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２−メチルフェノキシア
セチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネート）アミドの製造 これを例１ｆと同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）
ウレア）−２−メチルフェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウ
レア）−フェノキシ酢酸の代わりに使用し、かつメチルロイシン−３−アミノ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及び２ｂ参
照）をメチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネートの代わりに使用した。
【０１９２】
【外３８】
【０１９３】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ１８．９９分。
【０１９４】 例１０ ４−（Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア）−フェノキシア
セチル（ロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ
ロピオン酸）アミドの製造 これを例１の記載と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２，４−ジクロ
ロフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´
−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−
３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミ
ドの代わりに使用した。
【０１９５】
【外３９】
【０１９６】 ＨＰＬＣ−Vydac ２０１ＨＳ５４カラム、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜９０％、２０分に亙り、Ｒｔ１５．９６分。
【０１９７】 ａ） ｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア）−フェ
ノキシアセテートの製造 これをｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシア
セテートのための方法と同様に製造した（例１ｃ及び１ｄ参照）。
【０１９８】
【外４０】
【０１９９】 ｂ）４−（Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の
製造 これを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸（例１ｅ
）のための方法と同様に製造した。
【０２００】
【外４１】
【０２０１】 ｃ） ４−（Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア）−フェノキシアセ
チル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオネート）アミドの製造 これを例１ｆの記載と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２，４−ジクロ
ロフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸を４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）
ウレア）フェノキシ酢酸の代わり使用し、かつメチルロイシン−３−アミノ−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（例２ａ及び２ｂ参照
）をメチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）プロピオネートの代わりに使用した。４−（Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニ
ル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドが得られた。
【０２０２】
【外４２】
【０２０３】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ２１．９０分。
【０２０４】 例１１ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフェノキ
シアセチル（メチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウ
レア）−３−クロロフェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−
（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３
−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド
の代わりに使用した。
【０２０５】
【外４３】
【０２０６】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ１７．４３分。
【０２０７】 ａ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−クロロフェノキシア
セチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）プロピオネート）アミドの製造 これを例１ｆと同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）
ウレア）−３−クロロフェノキシ酢酸（例７ａ及び７ｂ参照）を４−（Ｎ´−（
２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ酢酸の代わりに使用した。
【０２０８】
【外４４】
【０２０９】 ＨＰＬＣ−Dynamax６０Ａ カラムＣ１８、アセトニトリル／水／０．１％Ｔ ＦＡ、１０％〜７０％、２０分に亙り、Ｒｔ１９．４７分。
【０２１０】 例１２ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェンチオアセチル（
ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）
アミドの製造 ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェンチオアセチル（ロイシン
−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）アミド
（１５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（
２ｍｌ）の混合物を２時間５０℃で攪拌し、次いでＨＯＡｃで酸性化した。この
混合物を真空下に約３ｍｌに濃縮し、次いで水で希釈し、かつ不溶性固体を集め
、かつ水及びＥｔＯＡｃで洗うと、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア
）フェンチオアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）
フェニルプロピオン酸）アミド（１１０ｍｇ、７４％、ｍｐ２０７〜２１０℃）
が得られた。
【０２１１】
【外４５】
【０２１２】 ａ）４−Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェニルチオ酢酸の製造 アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニルチオ）酢酸（３
．０７ｇ）の懸濁液を還流下に攪拌し、その間に２−メチルフェニルイソシアネ
ート（２．１ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を還流下に１時間攪拌した。生じ
た溶液を冷却し、結晶化した淡いグレーの固体を集めると、４−Ｎ´−（２−メ
チルフェニル）ウレア）フェニルチオ酢酸（４．９３ｇ、９３％、ｍｐ１８２〜
１８３℃）が得られた。
【０２１３】 ｂ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェンチオアセチル（ロイ
シン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）ア
ミドの製造 ４−Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェニルチオ酢酸（３６４ｍｇ）
ＤＭＦ（７ｍｌ）、メチル−２−（１，３−ベンゾジオキソリ−５−イル）−２
−（ロイシニルアミノ）プロピオネート（３３６ｍｇ）、１−ヒドロキシベノト
リアゾール（１５６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドヒドロクロリド（２２０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１１
６ｍｇ）の混合物を室温で４日間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希
釈し、かつ沈殿物を集め、かつ水及びＥｔＯＡＣで洗うと、（４−（Ｎ´−（２
−メチルフェニル）ウレア）フェンチオアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３
，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）アミド（５００ｍｇ、７９
％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０２１４】 例１３〜７６を下記及び表１に記載のように製造した。
【０２１５】 例１４ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェニルスルホニルア
セチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピ
オン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し、メチル−２−（１，３−ベンゾジオオ
キソリ−５−イル）−２−（２−{ ［４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルスルホニル］アセチルロイシニ
ルアミノ}プロピオネートを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェ ノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオネート）アミドの代わりに使用した。
【０２１６】 a）メチル−2−（１，3−ベンゾジオキソリ−5−イル）−２−（２−{ ［４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルスルホニル］アセチルロイシニ
ルアミノ}プロピオネートの製造 メチル−2−（１，3−ベンゾジオキソリ−5−イル）−２−（２−{ ［４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルチオ］アセチルロイシニルアミ
ノ}プロピオネート（例１２ｂ、０．３５ｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、メタノール （８ｍｌ）、オキソン（登録商標）（１ｇ）及び水（４ｍｌ）の混合物を室温で
２４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出し、かつ有機相
を乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に砕き、か
つ不溶性固体を捕集すると、メチル−2−（１，3−ベンゾジオキソリ−5−イル ）−２−（２−{ ［４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルスルホニル］アセチルロイシニ
ルアミノ}プロピオネート（０．３２ｇ）が得られた。［ｍ／ｅ６６７（Ｍ＋Ｈ ）+］ 例１６ ２−（４−（Ｎ´−２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ）ブチ
リル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオ
ン酸）アミドの製造 これを例２と同様に製造したが、但し、２ｃ及び１ｆでは２−（４−（Ｎ´−
（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシブチル酸を４−（Ｎ´−（２−メ
チルフェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の代わりに使用下。
【０２１７】 ａ）エチル２−（４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシ
）ブチレートの製造 炭酸カリウム（５．５ｇ、０．０４モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ニト
ロフェノール（５．５６ｇ、０．０４モル）の攪拌溶液に添加した。次いでエチ
ル２−ブロモブチレート（７．８ｇ、０．０４モル）を添加し、かつこの混合物
を４８時間、室温で攪拌した。この混合物を水（６０ｍｌ）中に注ぎ、かつジエ
チルエーテル（７０ｍｌ、２回）で抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗い、
乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させると、油状物（９ｇ）が得られた。
【０２１８】 １０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中のこの油状物（２ｇ
、０．００８モル）に添加し、かつこの混合物を水素下に２時間攪拌し、ろ過し
、かつ乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の残留物を２−
メチルフェニルイソシアネート（１．０５ｇ、０．００８モル）で処理し、かつ
この混合物を１８時間放置した。溶液をろ過し、かつ乾燥するまで蒸発させ、か
つ残留物をエタノールから再結晶化すると、生成物（１．３ｇ）が得られた。
【０２１９】
【外４６】
【０２２０】 ｂ）２−（４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシ）ブチ
ル酸の製造 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）をジメチルスルホキシド（７ｍｌ）中
のエチル２−（４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシ）ブ
チレート（１．２ｇ、０．００３４モル）に添加し、この混合物を室温で１時間
攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、かつｐＨを２Ｎ塩酸で〜２に調節し、生成
物を濾過し、水で洗い、かつ乾燥させると、生成物（１．０ｇ）が得られた。
【０２２１】
【外４７】
【０２２２】 例２３ ４−（２−メチルフェニルウレイド）−フェニルアセチルアミノ−（
２−［メチルスルホニルエチル］グリシニル）アスパラギン酸−α−（２，５−
ジメチルペンチル）エステルの製造 ４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルアセチルアミノ−Ｓ−（２−［
メチルスルホニルエチル］グリシニル）アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチ
ルペンチル）−β−ベンジルジエステル（６５ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）及び炭
素上の１０％ＰＤ触媒（２０ｍｇ）の混合物を水素下に室温で、かつ大気圧下に
４時間攪拌した。この混合物をろ過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、かつ残留
物を酢酸エチルと一緒に砕くと２−（２−フェニルアミノ−ベンゾキサゾリ−６
−イル）−アセチルアミノ（２−［メチルスルホニルエチル］グリシニル）アス
パラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）エステル（５２ｍｇ、９１％）
がオフホワイトの固体として得られた。
【０２２３】 ａ）ＢＯＣ−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベン
ジルジエステルの製造 ＢＯＣ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル（３．２３ｇ）、ジクロロメ
タン（２０ｍｌ）、２，４−ジメチルペンタノール（１．５１ｇ）及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２．０６ｇ）の混合物を攪拌し、かつ４−ジメチルア
ミノピリジン（２０ｍｇ）で処理した。この混合物を１時間、攪拌し、ろ過し、
かつ濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカ上で、ジクロロメタンと酢酸エチルとの極性混合物を徐々に増やして
使用して精製し、かつ適当なフラクションを合わせ、かつ乾燥するまで蒸発させ
ると、ガム状物の生成物（３．５５ｇ）が得られた。［ｍ／ｅ４２２（ＭＨ）＋
］ ｂ）アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエ
ステルの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢＯＣ−アスパラギン酸−α−（２，５−ジ
メチルペンチル）−β−ベンジルジエステル（３．４ｇ）の溶液をトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）で処理し、かつこの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで乾燥
するまで蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の混
合物と一緒に攪拌し、かつ炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。有機層を分離し
、食塩水で洗い、乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させると、アスパラギン酸−
α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステルがガム状物（２．
７ｇ）として得られた。［ｍ／ｅ（ＭＨ）＋］ ｃ）ＢＯＣ−メチオニニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチ
ル）−β−ベンジルジエステルの製造 アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステ
ル（０．６４ｇ）、ＢＯＣ−メチオニン（０．７５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．４１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｌ）、ジクロロメタン（
１０ｍｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドヒドロクロリド（０．５７ｇ）の混合物を１８時間攪拌した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈して３０ｍｌにし、かつ溶液を順次、炭酸水素ナトリウム水
溶液（２回）及び食塩水で洗い、次いで乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させる
と、ＢＯＣ−メチオニニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル
）−β−ベンジルジエステルがガム状物（１．１５ｇ）として得られ、これを更
に精製することなく使用した。
【０２２４】 ｄ）メチオニニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β
−ベンジルジエステルの製造 ＢＯＣ−メチオニニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）
−β−ベンジルジエステル（１ｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）、トリエチルシ
ラン（０．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪
拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物を炭酸カリウム水溶液及び酢酸エ
チルの間に分配させ、かつ有機相を分離し、乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発さ
せた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中のトリエチ
ルアミンの１％水溶液で溶離して精製すると、メチオニニル−アスパラギン酸−
α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステルがガム状物（０．
３２ｇ）として得られた［ｍ／ｅ４５３（ＭＥ）+］。
【０２２５】 ｅ）４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニルアセチルアミノ−メチオニ
ニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエ
ステルの製造 メチオニニル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベ
ンジルジエステル（０．３ｇ）、４−（２−メチル−フェニルウレイド）フェニ
ル酢酸（０．２８ｇ）、ヒドロキシベンゾチリアゾール（０．１３ｇ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．１ｍｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）及び１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１９ｇ
）の混合物を１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ順次、
１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム及び食塩水で洗い、次いで乾燥させ、かつ乾燥
するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルと一緒に砕くと、４−（２−メチルフ
ェニルウレイド）−フェニルアセチルアミノ−メチオニニル−アスパラギン酸−
α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステルが白色固体（０．
４ｇ）として得られた［ｍ／ｅ７１９（ＭＨ）＋］。
【０２２６】 ｆ） 4−（２−メチルフェニルウレイド）−フェニルアセチルアミノ−（２ −［メチルスルホニルエチル］グリシニルアスパラギン酸−α−（２，５−ジメ
チルペンチル）−β−ベンジルジエステルの製造 ４−（２−メチルフェニルウレイド）−フェニルアセチルアミノ−メチオニニ
ル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエス
テル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、オキソン（登録商標）［Aldrich］（ ０．２５ｇ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物を室温で７２時間攪拌した。この混
合物を水で希釈し、かつ不溶性の固体を集めると4−（２−メチルフェニルウレ イド）−フェニルアセチルアミノ−（２−［メチルスルホニルエチル］グリシニ
ルアスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステ
ル（０．１１ｇ）が白色固体として得られた［ｍ／ｅ７１９（ＭＨ）＋］。
【０２２７】 例２８ ６−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）クロマン−２−カルボ
キシル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピ
オン酸）アミドの製造 これを例２と同様に製造したが、但し、２ｃ及び１ｆで６−（Ｎ´−（２−メ
チルフェニル）ウレア）クロマン−２−カルボン酸を４−（Ｎ´−（２−メチル
フェニル）ウレア）−フェノキシ酢酸の代わりに使用した。
【０２２８】 ａ）エチル２−（４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）クロマン−２
−カルボキシレートの製造 ２−メチルフェニルイソシアネート（０．３２ｇ、０．００２４モル）をＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）中の、Barker,G.; Ellis, G.P.; J Chem Soc C, 1970, 2230(援用 することができる）中に記載されているように調製されたエチル6−アミノクロ ム−４−オン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、０．００２２モル）の攪拌溶
液に室温で添加した。この混合物を１８時間攪拌し、かつ生成物を濾過により取
得して、エーテルで洗うと、０．６４ｇが得られ、これをN−メチルピロリジノ ン（２０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合物中、６０℃で、Ｐｄ／Ｃ触媒（０
．４ｇ）の存在下に水素化し、濾過し、かつ乾燥するまで蒸発させ、かつ残留物
を水と一緒に砕いた。固体残留物を乾燥させると、生成物エチル２−（４−（Ｎ
´−（２−メチルフェニル）ウレア）クロマン−２−カルボキシレート（０．４
５ｇ）が得られた。
【０２２９】
【外４８】
【０２３０】 ｂ）６−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）クロマン−２−カルボン酸
の製造 ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中のエチル２−（４−（Ｎ´−（２−メチル
フェニル）ウレア）クロマン−２−カルボキシレート（０．４３ｇ、０．００１
２モル）を水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）で処理し、かつこの混合物を
２時間攪拌し、水（１０ｍｌ）を添加し、かつｐＨを２Ｎ塩酸を用いて〜２に調
整した。生成物を濾別し、水で洗い、かつ空気乾燥させると上記のもの（０．３
５ｇ）が得られた。
【０２３１】
【外４９】
【０２３２】 例４９ ４−（Ｎ´−（２−チエニル）ウレア）フェノキシアセチル（ロイシ
ン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミド
の製造 これを例１と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−チエニル）ウレア）
フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニルプロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウ
レア）フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド４−（Ｎ´−（２−チエニル
）ウレア）フェノキシアセチル（ロイシン−３−の代わりに使用した。
【０２３３】 ａ）４−（Ｎ´−（２−チエニル）ウレア）フェノキシアセチル（メチルロイ
シン−３−アミノ−３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）アミ
ドの製造 プロトンスポンジ（登録商標；Proton-Sponge、Aldrich）（１０２ｍｇ）をTH
F（３ｍｌ）中のチオフェン−２−カルボン酸の攪拌溶液（６１ｍｇ）に室温で アルゴン下に添加した。２０分後にジフェニルホスホリルアジド（１３１ｍｇ）
を添加し、かつこの混合物を還流下に５時間加熱した。この溶液を室温に冷却し
、かつＴＨＦ（５ｍｌ）中の、例３０ｂ中の記載と同様に製造された４−アミノ
フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）プロピオネート）アミド（２４３ｍｇ）の溶液を攪拌下に室温
で添加し、かつこの混合物を１２時間還流させた。冷却した混合物を酢酸エチル
（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間に分配し、かつ酢酸エチル相を１Ｍクエン
酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗った。蒸発により茶色の固体が
得られ、これをエーテルと一緒に砕いた。生成物を濾過により単離した。収量４
３ｍｇ。ｍ／Ｚ（＋ｖｅ）６１１．３（Ｍ＋Ｈ）ｍ／Ｚ（−ｖｅ）６１１．３。
【０２３４】 例３０ ４−（Ｎ´−フェニルウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシ
ン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸）ア
ミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−フェニルウレア）−フェノ
キシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレ
ア）フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの代わりに使用した。
【０２３５】 ａ）４−ニトロフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの製造 ＨＯＢＴ（１．５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロフェノキシ酢酸（
１．９７ｇ）の溶液、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドヒドロクロリド（２．１４ｇ）に添加し、この溶液を１５分間攪
拌した。メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネート（例２ｂ）（２．６９ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かし
、かつ生じた溶液をこの活性エステルの溶液に添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に添加し、水（２回、１０
ｍｌ）、５％クエン酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶
液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させると４−ニトロフェノキシアセチル（メチルロイシ ン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）
アミド３．０２ｇが得られた。
【０２３６】
【外５０】
【０２３７】 ｂ） 4−アミノフェノキシアセチル（メチルロイシン−3−アミノ−3−（３ ，4−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの製造 室温で炭素上５％パラジウム（０．３ｇ）を含有する酢酸エチル（６０ｍｌ）
中の4−ニトロフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド（３．０２ｇ）の迅速
に攪拌されている溶液を水素雰囲気にさらした。水素の取得が止んだら、この溶
液をろ過し、かつ濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を乾燥する
まで蒸発させると4−アミノフェノキシアセチル（メチルロイシン−3−アミノ−
3−（３，4−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド２．７ｇが得
られた。
【０２３８】
【外５１】
【０２３９】 ＨＰＬＣ Dynamax ６０Ａ、Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ２０〜８０％、２０分に亙り、Ｒｔ９．７分、更なる精製をせずに次の工
程で使用。
【０２４０】 ｃ）４−（Ｎ´−フェニルウレア）−フェノキシアセチル（メチルロイシン−
３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミ
ドの製造 ４−アミノフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド（７２７ｍｇ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２８２ｍｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶
かし、かつジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリホスゲン（１６５ｍｇ）の溶液に
アルゴン下に３０分に亙り添加した。生じた溶液を５分間攪拌し、次いでシリン
ジ中に入れ、かつ全量の３分の１をジクロロメタン（２ｍｌ）中のアニリン（０
．０４２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍｌ）の溶液にア
ルゴン下に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を蒸発する
まで乾燥させ、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）中に入れ、水（５ｍｌ）、５％
クエン酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）、水
（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤の 蒸発及びエーテルでの粉砕により４−（Ｎ´−フェニルウレア）−フェノキシア
セチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオネート）アミド２１２ｍｇが白色固体として得られ、これを更なる
精製をせずに加水分解した。ｍ／Ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Dynamax６０ Ａ Ｃ１８カラム；アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ２０〜８０％、２０分
に亙り、Ｒｔ１５．８分（純度９５％）。
【０２４１】 例５４ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−
（Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）プロピオン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウ
レア）フェノキシアセチル−（メチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシン−３
−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド
を４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル（メチルメ
チオニン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネ
ート）アミドの代わりに使用した。
【０２４２】 ａ）ｔ−ブチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシンの製造 ｔ−ブチルブロモアセテート（８．４ｍｌ、１０．１ｇ）をアルゴンの雰囲気
下にジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のイソブチルアミン（５０ｍｌ、３６．
８ｇ）の溶液に−４０℃で攪拌下に５分にわたり添加した。この溶液を室温で１
時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。この混合物をろ過し、かつ濾液を
周囲圧力で蒸留して、エーテルを、次いで過剰のイソブチルアミン（沸点６４〜
６６℃）を除去し、次いで減圧下に生成物が収率８２％（沸点６８℃／３ｍｍ）
で得られた。
【０２４３】
【外５２】
【０２４４】 ｂ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−{ ｔ−ブチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシン}アミドの製造 ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノ
キシ酢酸（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液をｔ−ブチルＮ−（２−メチルプロピ
ル）グリシン）（９３６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ
リ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート）（２．２８ｇ、６ｍｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．
９ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃ及び水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１Ｍクエン酸
、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、かつ真空下に濃縮して白色固体にした。この固 体をクロマトグラフィーによりＫＰ−ＳｉｌＯ（Biotage ＵＫLtd．）で、酢酸
エチル溶離剤を用いて精製すると、白色固体として結合生成物（１．８ｇ、７６
％）が得られた。
【０２４５】
【外５３】
【０２４６】 ｃ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−Ｎ−
（２−メチルプロピル）グリシンの製造 これを例１ｅと同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル
）ウレア）フェノキシアセチル−{ ｔ−ブチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシン}アミドをｔ−ブチル４−（Ｎ ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセテートの代わりに使用した
。
【０２４７】 ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−Ｎ−（２
−メチルプロピル）グリシン ｍ／Ｚ４１４．３（Ｍ＋Ｈ） ｄ）４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−（メ
チルＮ−（２−メチルプロピル）グリシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの製造 塩化メチレン及びＤＭＦ９：１ｖ／ｖの混合物（７０ｍｌ）中の４−（Ｎ´−
（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−Ｎ−（２−メチルプロピ
ル）グリシン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液をメチル３−アミノ−３−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（ＷＯ９６／２２９６６(B
iogen）５２〜５５ページ（援用可能）に記載の方法により製造）（１．６ｇ、 ７．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（２．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７２ｍｇ
、７．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．２ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
及び水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3飽 和溶液で洗い、かつ真空中で濃縮して、透明ガム状物にした。このガム状物をク
ロマトグラフィーによりＫＰ−Ｓｉｌ Ｏ（Biotage、ＵＫ Ltd.）でトルエン ／酢酸エチル溶離を用いて精製すると、結合生成物（１.３ｇ、５８％）が白色 固体として得られた。４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシ
アセチル−（メチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシン−３−アミノ−３−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド
【０２４８】
【外５４】
【０２４９】 例６６ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセチル−
（２−（２−メトキシエチル）グリシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）プロピオン酸）アミドの製造 これを例５４と同様に製造したが、但し５４ｂでメチル２−（２−メトキシエ
チル）グリシンをｔ−ブチルＮ−（２−メチルプロピル）グリシンの代わりに使
用した。メチル２−（２−メトキシエチル）グリシンをヨーロッパ特許出願第６
１８２２１号に記載の方法により製造した。例５４ｃでの置換グリシンエステル
の加水分解は、例１に記載のようにＬｉＯＨを使用して行った。
【０２５０】 例６７ ４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノ
キシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル
プロピオン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、但し、４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）
ウレア）−３−メトキシフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´
−（２−メチルフェニル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチルメチオニン−
３−アミノ−３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルプロピオネート）ア
ミドの代わりに使用し、かつ１ｃで４−ニトロ−３−メトキシフェノールを４−
ニトロフェノールの代わりに使用した。
【０２５１】 ａ) ４−ニトロ−３−メトキシフェノール 水酸化ナトリウムの溶液をＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メト
キシニトロベンゼン（１１．１ｇ）の攪拌溶液に室温で添加し、かつこの混合物
を８５℃で２．５時間加熱した。冷却溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、かつエ
ーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を２ｎのＮａＯＨ
（３×７５ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた水性相を２ＮのＨＣｌの添加によりｐ
Ｈ２にした。沈殿した生成物を捕集し、かつ水で洗浄した。生成物を五酸化リン
上で乾燥させた。収量７．４ｇ、ｍ／Ｚ１７０．１（Ｍ＋Ｈ）これを更に精製す
ることなく次の工程で使用した（例１ｃ参照）。
【０２５２】 例６９ ４−（Ｎ´−（ピリジ−３−イル）ウレア）−フェノキシアセチル（
メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、４−（Ｎ´−（ピリジ−３−イル）ウレア）
−フェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）プロピオネート）アミドを４−（Ｎ´−（２−メチルフェニ
ル）ウレア）フェノキシアセチル（メチルメチオニン−３−アミノ−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミドの代わりに使用した。
【０２５３】 ａ)４−（Ｎ´−（ピリジ−３−イル）ウレア）−フェノキシアセチル（メチ ルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ネート）アミドの製造 ３−ピリジルイソシアネート（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水酢酸エチ
ル中の４−アミノフェノキシアセチル（メチルロイシン−３−アミノ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート）アミド（例３０ｂ）（２８
０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。この混合物を２時間
還流に加熱し、かつ生成物を濾過により捕集した。収量２００ｍｇ（５６％）。
【０２５４】
【外５５】
【０２５５】 例７１ ７−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラニル−４−オキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミドの製造 これを例１と同様に製造したが、１ｅではｔ−ブチル７−（Ｎ´−（２−メチ
ルフェニル）ウレア）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシアセテー
トをｔ−ブチル４−（Ｎ´−（２−メチルフェニル）ウレア）フェノキシアセテ
ートの代わりに、かつ１ｆではメチルロイシン−３−アミノ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）プロピオネートをメチルメチオニン−３−アミノ−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートの代わりに使用した。
【０２５６】 ａ） ４−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾフランの製造 室温で、炭素上３０％パラジウム（０．２ｇ）を含有する氷酢酸（３０ｍｌ）
中の４−ヒドロキシベンゾフラン（２．０ｇ）（G.Keen & P.Maddocks Syn. Com
m., 16(13)、1635-1640(1986)の方法により製造）の迅速に攪拌されている溶液 を水素の雰囲気にさらした。水素の取得がやんだら、溶液を濾過し、かつ濾過ケ
ーキを氷酢酸で洗った。合わせた濾液を乾燥まで蒸発させると、４−ヒドロキシ
ジヒドロベンゾフラン（２．０５ｇ）が得られた。
【０２５７】
【外５６】
【０２５８】 ｂ） ４−ヒドロキシ−７−（ヒドラジン１，２−ジカルボン酸ビス（２，２
，２−トリクロロエチルエステル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造 トリフルオロスルホン酸（０．１１４ｍｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中
の４−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾフラン（１．７７ｇ）の溶液に−７０℃で、
アルゴン雰囲気下に、続いて、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカ
ルボキシレート（ＢＴＥＡＤ）（６ｇ）に添加した。この混合物を−６０℃で３
０分攪拌し、次いで２５％酢酸アンモニウム溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、放
置して室温に加温し、かつ酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有
機層抽出物を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せ、かつBiotage 40Mシステムを使用し、５％酢酸エチル／トルエンで溶離して 精製すると、４−ヒドロキシ−７−（ヒドラジン１，２−ジカルボン酸ビス（２
，２，２−トリクロロエチルエステル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４．
７３ｇ）が得られた。
【０２５９】
【外５７】
【０２６０】 ｃ）ｔ−ブチル−７−（ヒドラジン１，２−ジカルボン酸ビス（２，２，２−
トリクロロエチルエステル）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシア
セテートの製造 ｔ−ブチルブロモアセテート（１．６２ｍｌ）を、粉末化炭酸カリウム（１．
６３ｇ）を含有するブタン−２−オン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ，７−（
ヒドラジン１，２−ジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチルエステル
）−２，３−ジヒドロベンゾフランの溶液に添加し、かつこの混合物を８０℃で
一晩攪拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、ついで、酢酸エチル（５０
ｍｌ）中に入れ、水（２０ｍｌ）で洗い、水性相を再び酢酸エチル（２０ｍｌ）
で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び飽
和食塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。蒸発により、ｔ−ブ チル−７−（ヒドラジン１，２−ジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエ
チルエステル）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシアセテート（．
５．４ｇ）ｍ／Ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）が得られ、これを、更なる精製をせずに次の
工程で使用した。
【０２６１】 ｄ）ｔ−ブチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシ
アセテートの製造 亜鉛粉末（２ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル−７−（ヒドラジン１
，２−ジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチルエステル）−２，３−
ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシアセテート（２ｇ）の攪拌溶液にアルゴン
下に添加した。１時間後に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７０ｍｌ）を添加し、
かつこの混合物を酢酸エチル（３回、１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させた（Ｎａ 2 ＳＯ4）。蒸発及びクロマトグラフィーによる４０Ｓ Biotageシステムで、１０
％酢酸エチル／トルエンでの溶離での精製で、ｔ−ブチル−７−アミノ−２，３
−ジヒドロベンゾフラニル−４−オキシアセテートが淡黄色固体（３４１ｍｇ）
として得られた。
【０２６２】
【外５８】
【０２６３】 ｅ）ｔ−ブチル７−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラニル−４−オキシアセテートの製造 未希釈の２−メチルフェニルイソシアネート（１７１ｍｇ、１６０μｌ）を塩
化メチレン（５ｍｌ）中のｔ−ブチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラニル−４−オキシアセテート（３４１ｍｇ）の攪拌溶液にアルゴン下に室温で
２分かけて添加した。この混合物を１８時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物
をエーテルと一緒に砕き、かつ固体を濾過した。この生成物を更に精製すること
なく使用した。収率７４％。
【０２６４】
【外５９】
【０２６５】 例７７ 薬剤組成物 本発明の化合物を錠剤に、例えば、ラクトースＰｈ．Ｅuｒ、クロスカルメロ ースナトリウム、トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）及びス
テアリン酸マグネシウムと一緒にヒトの治療使用又は予防使用のための錠剤に処
方することができる。
【０２６６】 インビトロ及びインビボアッセイ 次の略語を使用する。材料の好適な源を次に記す。
【０２６７】 ＭＯＬＴ−４細胞 ヒトＴリンパ芽球性白血病細胞（European Collection of
Animal Cell Cultures, Porton Down）。
【０２６８】 フィブロネクチン E.Nengvall, E. Ruoslahti, Int. J. Cancer, 1977, 20,
pages 1-5及びJ.Forsyth et al, Methods in Enzymology, 1992, 215, pages 31
1-316中に記載の方法によりゼラチン−セファロース親和性クロマトグラフィー によりヒト血漿から精製。
【０２６９】 ＲＰＭＩ１６４０ 細胞培地(Life technologies Paisley UK)。
【０２７０】 ＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Life Technologies）。
【０２７１】 ＢＳＡ ウシ血清アルブミン、フラクションＶ（ICN, Thame, UK）。
【０２７２】 ＣＦＡ 完全フロイントアジュバント（Life Technologies)。
【０２７３】 次のアッセイ及びモデルでは該当化合物は、本発明による式（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物に関する。
【０２７４】 １．１ インビトロアッセイ １．１．１ ＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネクチン接着アッセイ ＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネクチン接着アッセイを、ＭＯＬＴ−４細胞膜上
に発現したインテグリンα4−β1とフィブロネクチンとの相互作用を調べるため
に使用した。ポリスチレン９６ウェルプレートをフィブロネクチン（ＰＢＳ中１
０μｇ／ｍｌの１００μｌ）で４℃で一晩被覆した。非特異的接着部位を、ＢＳ
Ａ１００μｌ（２０ｍｇ／ｍｌ）添加することによりブロックした。室温での１
時間のインキュベーションの後に、溶液を吸引した。ＭＯＬＴ−４細胞を血清不
含のＲＰＭＩ−１６４０媒体２Ｅ６細胞／ｍｌ（５０μｌ）中に懸濁させ、かつ
同じ媒体（５０μｌ）中で希釈された化合物の溶液を各ウェルに添加した。５％
（ｖ／ｖ）の吸湿雰囲気中で、３７℃で２時間インキュベーションした後に、非
接着細胞を穏やかな振盪により除去し、それに続けて陰圧吸引した。接着細胞を
比色酸性ホスファターゼアッセイにより定量した。各ウェルに、酢酸ナトリウム
緩衝液５０ｍＭ中のｐ−ニトロフェニルホスフェート１００μｌ（６ｍｇ／ｍｌ
）（ｐＨ５．０、Triton X-100 １％含有）を添加した。３７℃での１時間のイ
ンキュベーションの後に、水酸化ナトリウム（１Ｍ）５０μｌをそれぞれのウェ
ルに添加し、かつ吸光度４０５ｎｍをマイクロプレート分光光度計で測定した。
接着を抑制する化合物はより低い吸光リーディングを示した。基準、対照及び試
験状態を三重反復でアッセイした。抑制率を各プレート上の全（抑制剤なし）基
準及び非特異的（フィブロネクチンなし）基準に対して算出した。
【０２７５】 １．２ インビボ炎症モデル 化合物の活性を次のモデルで実験することができる。
【０２７６】 １．２．１ マウスでのオボアルブミン遅延型過敏症 Ｂａｌｂ／ｃ雌マウス（２０〜２５ｇ）を側腹部で、ＣＦＡとオボアルブミン
（２ｍｇ／ｍｌ）との１：１（ｖ／ｖ）エマルジョンで免疫する。７日後、これ
らのマウスに、右後ろ足の足せきで、生理食塩水（３０μｌ）中の１％熱凝集オ
ボアルブミンのサブ足底（subplantar）注射を試みる。足の腫脹が２４時間にわ
たり表れ、それに続いて、足せき厚を測定し、かつ反対側の注射されなかった足
の厚さと比較する。足せき厚の増加率を算出する。化合物を経口的に栄養により
５匹のマウスのグループに、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の
用量で投与する。免疫反応の抑制を、付形剤処理された動物及び化合物処理され
た群を比較して算出する。
【０２７７】 １．２．２． マウスでのコラーゲン惹起関節炎 ＤＢＡ／１の雄マウスを等容量の、０．０５Ｍ酢酸（２ｍｇ／ｍｌ）中のウシ
コラーゲンタイプＩＩ及びＣＦＡから製造されたエマルジョン０．１ｍｌで免疫
する。この混合物は尾の基部に注射する。２０日後、化合物を経口で栄養により
、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の容量で投与する。第１投
与に続く日に、それぞれの動物に、酢酸中のコラーゲンタイプＩＩ０．１ｍｌの
腹腔内ブースター注射をする。マウスを、関節炎の出現率及び重度に関して、２
８日まで全４本の足で評価する。関節炎の抑制率を、付形剤処置されたマウスと
化合物処置されたマウスの比較により算出する。
【０２７８】
【表１】
【０２７９】
【表２】
【０２８０】
【表３】
【０２８１】
【表４】
【０２８２】
【表５】
【０２８３】
【表６】
【０２８４】
【表７】
【０２８５】
【表８】
【０２８６】
【表９】
【０２８７】
【表１０】
【０２８８】
【表１１】
【０２８９】
【表１２】
【０２９０】
【表１３】
【０２９１】
【表１４】
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
【表１６】
【０２９４】
【表１７】
【０２９５】
【表１８】
【０２９６】
【表１９】
【０２９７】
【表２０】
【０２９８】 方法Ａ１はｐ−アミノフェノキシ酢酸のエステルとイソシアネートとを介する
（例１ｄ）。
【０２９９】 方法Ａ２はｐ−アミノフェノキシ酢酸のエステルとイソシアネートとを介し、
その際、これを溶液で、カルボン酸及びフェニルホスホリルアジドから生じさせ
る（例１ｄ）。
【０３００】 方法Ｂはｐ−アミノフェノキシ酢酸のエステルとトリホスゲン、次いで第２ア
ミンとを介する（例３０ｃに記載の方法と同様の方法）。
【０３０１】 方法Ｃ１は、トリホスゲン、次いで第２アミンとの反応による完全Ｎ−末端ア
ミンを介する（例３０ｃ）。
【０３０２】 方法Ｃ２は、イソシアネートとの反応による完全Ｎ−末端アミンを介する（例
６９ａ）。
【０３０３】 方法Ｋは、Ｃ−末端メチルエステルの加水分解を介する（例１）。
【０３０４】 方法Ｌは、Ｃ−末端ベンジルエステルの水素化分解を介する（例２３）。
【０３０５】 方法Ｐは、電子リッチフェノールへのＢＴＥＡＤを介してのアミノ基の導入で
ある（例７１ｂ）。
【０３０６】 方法Ｑは、求核性種により活性化されたアリールハリドの置換である（例６７
ａ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 ４Ｈ０４５ 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 317/58 Ｃ０７Ｄ 317/58 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C022 CA01 4C063 BB07 CC81 CC92 DD06 DD12 DD15 DD26 DD51 DD62 DD79 DD81 EE01 4C086 AA01 AA03 BA13 NA14 ZA36 ZA59 ZA89 ZA96 ZB15 4C206 AA01 AA04 DA21 MA04 ZA36 ZA59 ZA89 ZA96 ZB15 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB23 AC53 4H045 AA10 AA30 BA11 EA22 FA44 FA57 FA61 HA02 【要約の続き】 【化３】 から選択され、ここでｑは１〜６の整数であり、かつＲ14 はハロゲノであり；Ｒ7はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、 １，３−ベンゾジオキソリ−５−イル及びアリールから 選択され、その際、これらはそれぞれ付加的に、Ｃ1〜 Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロ ゲノ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の 置換基により置換されていてもよく；Ｒ8はアリール、 ヘテロアリール、環炭素を介して窒素に結合している二 環式ヘテロアリール環系又は環炭素を介して窒素に結合 している９員又は１０員の二環式環系であり、この際、 環はそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−ア ルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルア ミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、 −（ＣＨ2）pＯＨ（ｐは１又は２）、シアノ、ハロゲノ 及びトリフルオロメチルから選択される同じか又は異な る置換基２個までで置換されていてよい；Ｒ9及びＲ10 はそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜Ｃ 4−アルキルから 選択されるか、又はＲ8及びＲ9はそれらに結合している 窒素と一緒になって、ジヒドロインドリル又はジヒドロ キノリニル基を形成し；Ｒ11はカルボキシル、テトラゾ リル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルホ及びス ルフィノから選択され；Ｙは酸素、イオウ又はスルホニ ルであり；ｍは０又は１であり；かつｎは０又は１〜４ の整数であるが、但し、ｍ及びｎの両方が０であっては ならず、かつｍが１である場合、ｎは０である］の化合 物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボで加水分 解可能なエステル。この化合物は、血管細胞接着分子及 びインテグリンベリーレイト抗原４（α4β1）とフィブ ロネクチンとの相互作用を抑制する。これらは治療学的 適用、例えば多発性硬化症、リューマチ性関節炎、喘 息、環状動脈疾患及び乾癬を有する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1はパラ位又はメタ位に位置し、かつ 【化２】 であり、 Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6 −シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ1〜 Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6 −アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ12及 び−ＣＯＮＲ12Ｒ13から選択され、ここでＲ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素
    又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択されるか、もしくはＲ2及びＲ3はそれらが結合
    しているフェニルと一緒になって９員又は１０員の二環式環系を形成し； Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり； Ｒ5は水素及びＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択され； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル、 Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び 【化３】 から選択され、ここでｑは１〜６の整数であり、かつＲ14はハロゲノであり； Ｒ7はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アル ケニル、１，３−ベンゾジオキソリ−５−イル及びアリールから選択され、その
    際、これらはそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
    シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基によ
    り置換されていてもよく； Ｒ8はアリール、ヘテロアリール、環炭素を介して窒素に結合している二環式ヘ テロアリール環系又は環炭素を介して窒素に結合している９員又は１０員の二環
    式環系であり、この際、環はそれぞれ付加的に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アル
    コキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ 2 Ｈ、−（ＣＨ2）pＯＨ（ｐは１又は２）、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロ メチルから選択される同じか又は異なる置換基２個までで置換されていてよい； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択される か、又はＲ8及びＲ9はそれらに結合している窒素と一緒になって、ジヒドロイン
    ドリル又はジヒドロキノリニル基を形成し； Ｒ11はカルボキシル、テトラゾリル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルホ
    及びスルフィノから選択され； Ｙは酸素、イオウ又はスルホニルであり； ｍは０又は１であり；かつｎは０又は１〜４の整数であるが、但し、ｍ及びｎの
    両方が０であってはならず、かつｍが１である場合、ｎは０である］の化合物又
    はその薬学的に認容可能な塩又はインビボで加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり； Ｒ3、Ｒ5及びＲ10はそれぞれ独立して水素であり； Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり； Ｒ6はＣ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルか ら選択され； Ｒ7はＣ2〜Ｃ6−アルケニル及び１，３−ベンゾジオキソリ−５−イルから選択 され、その際、これらはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、
    ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択される置換基少なくとも１個で置換さ
    れていてよく； Ｒ8はアリール又はヘテロアリールであり、その際、これらはそれぞれＣ1〜Ｃ6 −アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ハロゲノ及びヒドロキシから選択される１個の置換基 で置換されていてよく；かつ Ｒ9は水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9はそれらが結合し ている窒素と一緒になって、ジヒドロインドリル又はジヒドロキノリニル基を形
    成し；かつ ｍ及びｎは０又は１であるが、但しその際、ｍ及びｎの両方が０又は１にはなら
    ない］の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビボで
    加水分解可能なエステル。
  3. 【請求項３】 式中のＲ2がメトキシである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 化合物が次のもの： ４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノキシアセチ
    ル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン
    酸）アミド； ４−（Ｎ’−フェニルウレア）−３−メトキシフェノキシアセチル（ロイシン−
    ３−アミノ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸）アミド； ４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノキシアセチ
    ル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン
    酸）アミド； ７−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−２，３−ジヒドロベンゾフラニ
    ル−４−オキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ
    ）フェニルプロピオン酸）アミド； ４−（Ｎ’−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノ
    キシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル
    プロピオン酸）アミド； ４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリ−イルカルボニル）アミノ］−３−
    メトキシフェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオ
    キシ）フェニルプロピオン酸）アミド； ４−（Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア）−３−メトキシフェノキシアセ
    チル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオ
    ン酸）アミド； ４−（Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ウレア）−３−メトキシ
    フェノキシアセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フ
    ェニルプロピオン酸）アミド；及び ４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）−３−イソプロポキシフェノキシ
    アセチル（ロイシン−３−アミノ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロ
    ピオン酸）アミド から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＶ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1 aはパラ位又はメタ位に位置し、かつ 【化６】 であり、 Ｒ2 a及びＲ3 aはそれぞれ独立して、水素、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜 Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ 4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシル−Ｃ1〜Ｃ 6 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロ ゲノ、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ7 a及び−ＣＯＮＲ7 aＲ8 aから選択され、 その際、Ｒ7 a及びＲ8 aは独立して水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4 aはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    及びＣ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択され； Ｒ5 aはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、１，３−ベンゾジオキソリ
    −５−イル及びアリールから選択され、その際、これらはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
    、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され
    る少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく； Ｒ6 aはアリール又はヘテロアリールであり、かつこの環は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シアノ、ハロゲノ及びトリフルオ ロメチルから選択される同じか、又は異なる置換基２個までで置換されていてよ
    く； Ｙaは酸素又はイオウであり；かつ ｎaは１〜４の整数である］の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はインビ ボで加水分解可能なエステル。
  6. 【請求項６】 請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物又はその
    薬学的に認容可能な塩と、薬学的に認容可能な溶剤又は付形剤を含有する、薬剤
    組成物。
  7. 【請求項７】 式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に認容可能な塩又はイン
    ビボ加水分解可能なエステルの製法において、その方法が次のもの： ｉ）式（Ｖ）： 【化７】 の化合物及び式（ＶＩ）： ＮＨＲ5−ＣＨＲ6−ＣＯＮＨ−ＣＨＲ7−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （ＶＩ） の化合物又は ｉｉ）式（ＶＩＩ） 【化８】 の化合物及び式（ＶＩＩＩ）： ＮＨ2−ＣＨＲ7ＣＨ2−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） の化合物を相互に結合させ［式中、Ｌ及びＬ1は離脱基であり、かつ官能基は保 護されていてもよい］、かつ必要ならばその後： ａ）保護基を離脱させ；かつ ｂ）薬剤学的に認容可能な塩又はインビボ加水分解可能なエステルを形成するこ
    とからなることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に認容可能な
    塩又はインビボ加水分解可能なエステルの製法。
  8. 【請求項８】 ほ乳類におけるＶＣＡＭ−１及び／又はフィブロネクチンと
    インテグリンレセプタＶＬＡ−４との相互作用を、そのような処置が必要な場合
    に抑制するための方法において、温血ほ乳類に有効量の、請求項１から５までの
    いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に認容可能な塩又は請求項６に記載の
    薬剤組成物を投与することを特徴とする、ほ乳類におけるＶＣＡＭ−１及び／又
    はフィブロネクチンとインテグリンレセプタＶＬＡ−４との相互作用を、そのよ
    うな処置が必要な場合に抑制するための方法。
  9. 【請求項９】 多発性硬化症、リウマチ性関節炎、喘息、冠状動脈疾患又は
    乾癬を治療するための、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＶＣＡＭ−１及び／又はフィブロネクチンとインテグリン
    レセプタＶＬＡ−４との相互作用により仲介される疾患又は状態の治療に使用す
    るための薬剤製造での、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物又は
    その薬学的に認容可能な塩の使用。
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