JPH10511997A - 新規シクロデキストリン−誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロデキストリン誘導体およびその製造法に関し、このシクロデキストリン誘導体は少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の“高級”アルキル基、および少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のスルフェート基を有し、“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた総数はＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の数である。“高級”アルキル基は脂質、そしてより特別には脂肪族または芳香族炭素鎖であり、特に一般構造-O-C(=O)-(CH₂)n-CH₃（式中、ｎは６から24の間である）および／または-OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、ｍは少なくとも６である）を有する直鎖炭素鎖である。本明細書に開示するスルフェート基は、式-OSO₃R(式中、ＲはＨ、Ｎａ、Ｋ、Li、NH₄および／または一価のカチオンを形成する他の原子／分子でよい)を有するスルフェート基である。ＣＤ誘導体は、２段階反応で得られ、この反応でシクロデキストリンをアコイルクロライド、続いてスルホン化SO₃-複合体と接触させる。

Description

【発明の詳細な説明】 新規シクロデキストリン−誘導体およびその製造法 本発明は、シクロデキストリン−誘導体の新規一族、そしてより詳細には“高 級”アルキル基およびスルフェート基を有し、とりわけ生物薬学的応用に有用で あるシクロデキストリン−誘導体の新規一族、ならびにその製造法に関する。 シクロデキストリン（ＣＤ）は、末端で互いに連結している６、７または８個 のグルコピラノース単位の鎖から成る、結晶質の非吸湿性分子のよく知られた一 族である。立体的理由から、シクロデキストリンは内部に軸状の空洞を有する円 環形マクロリングの環状構造を形成する。これら分子の外環面は親水性である。 これら分子の内部の空洞は、非極性的性質である。 様々な目的に使用され、特にシクロデキストリンに関する重要な使用は、シク ロデキストリンの内部空洞に封入され得る薬剤分子および抗原用のキャリアーと してであった。 シクロデキストリンが持つ欠点には、シクロデキストリンが種々の物浬的、化 学的および物理化学的特性（可溶性のような）を有し、これらは意図する目的の 使用のためには適当であるが、他の分子および／または他の使用には適当ではな い、という事実が含まれる。 所望の物理的、化学的および物理化学的特性を有するＣＤを提供するために、 種々の化学的および／または酵素的修飾がＣＤ分子について成され、それらのＣ Ｄ誘導体が提供された。 そのようなＣＤ誘導体においては、ＣＤ分子の少なくとも１つの遊離ヒドロキ シル基（ＣＤ分子の各グルコピラノース単位について、３つの そのような遊離ヒドロキシル基がある）が修飾された。そのような修飾はヒドロ キシル基の水素原子または全ヒドロキシル基自体のいずれかを、多種類の置換基 の１つで置換することにより作成された。このような様式では、作成された置換 基（１つまたは複数）の数および種類に依存して、意図する使用に望まれる特定 の特別な物理化学的特性を有するＣＤ誘導体を得ることができる。 薬剤分子および抗原用のキャリアーとしてのＣＤ誘導体の使用に関して、薬剤 分子または抗原とＣＤ誘導体との複合体化は、薬剤分子の生物学的利用性および 安定性の向上に関して、重要な利点を提供できることに注目されたい。そのよう な場合、ＣＤ誘導体と薬剤分子との間の会合の向上により、薬剤分子の生物学的 利用性および／または安定化の向上を同時に提供できる。 不幸なことには、そのようなＣＤ誘導体の製造は、しばしば困難であり、かつ ／または特に工業的規模では、困難で、経費がかかり、そしてさらに危険な手法 の使用が関与することになる。 ＣＤ誘導体が持つさらなる問題は、従来のＣＤのように、それらが特別な物理 的、化学的および物理化学的特性（内部の軸状の空洞中のゲスト分子の収まり方 に影響を与え得る形のような）を有し、これはこのＣＤを特別に意図する目的の 使用に適するものとするが、他の目的のためのより広い範囲を限定する。 したがって、種々の目的のために、ＣＤのより広範囲の使用を可能にする物理 化学的特性を有するシクロデキストリン誘導体の必要性があることは明らかであ る。さらに、そのようなＣＤ誘導体を工業的規模で製造するために、容易で、安 全で、かつ廉価な方法の必要性も存在するこ とが分かる。 本発明の主目的は、広い種類のゲスト分子、特に薬剤分子および抗原と複合体 を形成でき、そして広い種類の目的に適する物理化学的特性を有するＣＤ誘導体 を提供することである。 本発明の別の主目的は、特定のゲスト分子、そして特に特定の薬剤分子および 抗原と複合体を形成でき、かつ意図する特別な目的のために適する特定の物理化 学的特性を有するＣＤ誘導体を提供することである。 本発明の別の観点では、本発明の主目的は、目的のためのに広い使用を可能に する物理化学的特性を有するＣＤ誘導体の組成物の調製について、ならびに運ば れることを意図する特定のゲスト分子（１つまたは複数）に特に適する特別な物 理化学的特性を有するＣＤ誘導体の製造について、簡便、容易かつ廉価な方法を 提供することである。 さらに本発明の別の観点では、そのように調製されたＣＤ誘導体およびその組 成物を、とりわけワクチンおよび／またはワクチンのアジュバントのような医学 的目的を含む、広範な種々の使用に使用することである。 本発明の教示に従い、本明細書に開示されているのは、広範な種々のゲスト分 子、そして特別には薬剤分子および抗原との複合体を形成できるＣＤ誘導体およ びその組成物であり、これらはその中に持つ分子（薬剤分子のような）の反応性 および／または移動性を安定化し、そして減少することができ、ならびに広範な 種々の使用に適する物理化学的特性を有する。 さらに本発明の教示に従い、本明細書に開示されているのは、特定のゲスト分 子、そして特別には特定の薬剤分子および抗原と複合体を形成 できるＣＤ誘導体およびその組成物であり、これらはその中に持つ特定の分子（ 薬剤分子のような）の反応性および／または移動性を安定化し、そして減少する ことができ、ならびに意図する特別な目的に適する特定の物理化学的特性を有す る。 特に、本明細書に開示されているのは、少なくとも１個、しかしＮ−１個以下 の“高級”アルキル基、および少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のスルフェ ート基を有することを特徴とする、新規シクロデキストリン誘導体であり、“高 級”アルキル基およびスルフェート基を全部の合わせた総数がＮを越えず、そし てさらにＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。 本明細書に開示するように、Ｎは18（シクロデキストリン誘導体がα-ＣＤの 時）、21(シクロデキストリン誘導体がβ−ＣＤの時)、または24(シクロデキス トリン誘導体がγ−ＣＤの時)のいずれかである。 所望により、新規シクロデキストリン誘導体は、さらに少なくとも１個、しか しＮ−２個よりは少ない遊離ヒドロキシル基を有することが特徴であり、そして “高級”アルキル基、スルフェート基およびヒドロキンル基を全部の合わせた総 数がＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキ シル基の総数である。 特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも１個、しかし Ｎ−７以下の“高級”アルキル基および／または少なくとも１個、しかしＮ−７ 以下のスルフェート基を有することが特徴である。 別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも１つ、し かし１３個以下のスルフェート基を有する。 さらに別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は、“高 級”アルキル基が脂質であることをさらに特徴とする。これに関して、“高級” アルキル基は、一般構造が-OC(=O)-(CH₂)n-CH₃（ｎは少なくとも６である）、お よび-OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、ｍは少なくとも６である）であ る直鎖炭素鎖のような脂肪族または芳香族炭素鎖でよい。さらに開示するのは、 ｎが６と24の間のそのような直鎖炭素鎖である。さらに開示するのは、ｎが６と 16の間のそのような直鎖炭素鎖である。 特に開示するのは、ｎが６(オクタノイルクロライド)、８(デカノイルクロラ イド)、10(ドデカノイルクロライド、-OC(=O)-(CH₂)10CH₃、本明細書ではラウロ イルクロライドとも呼ぶ)、12(トラデカノイルクロライド、ミリストイルクロラ イドとしても知られている)、14(ヘキサデカノイルクロライド、パルミトイルク ロライドとしても知られている)、および16(オクタデカノイルクロライド、ステ アロイルクロライドのような)でよい。さらに本明細書で開示するのは、-OC(=O) -(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CH₃(オレオイルクロライド)でよい。 さらに別の特別な態様では、新規シクロデキストリン誘導体は一般式-OSO₃Rを 有するスルフェート基が特徴であり、式中、Ｒは一価のカチオンを形成する原子 および／または分子から成る群から選択される。そのような基の員には、Ｈ、Na 、Ｋ、LiおよびNH₄を含む。特別な態様には、スルフェート基-OSO₃Hおよび-OSO₃ Naが特徴であるシクロデキストリン誘導体を含む。 本発明の教示の別の観点において、開示されているのは、本発明のＣＤ誘導体 を含むＣＤ誘導体の容易で、安全かつ廉価な製造法である。 特に、本明細書に開示されているのは、会合することができる広範な 種類のゲスト分子を用いた使用に適する物理化学的特性を有するＣＤ誘導体の組 成物の調製法、ならびに運ぶことを意図するゲスト分子に特に適する特別な物理 化学的特性を有するＣＤ誘導体およびその組成物の調製法である。 これに関して、本明細書に開示されているのは、シクロデキストリン誘導体お よびその組成物の調製法であり、シクロデキストリンをアコイルクロライド（１ つまたは複数）およびスルホン化SO₃-複合体(1つまたは複数)の両方と接触させ る工程が特徴である。 好適なアコイルクロライドは、オクタノイルクロライド、デカノイルクロライ ド、ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）、テトラデカノイルクロ ライド（ミリストイルクロライド）、ヘキサデカノイルクロライド（パルミトイ ルクロライド）、およびオクタデカノイルクロライド（ステアロイルクロライド およびオレオイルクロライド）である。 好適なスルホン化SO₃-複合体は、HClSO₃(クロロスルホン酸)、SO₃-ピリジン、 SO₃-2-メチルピリジン、SO₃-2,6-ジメチルピリジン、SO₃-ジメチルホルムアミド 、SO₃-トリメチルアミン、SO₃-トリエチルアミン、SO₃-ジメチルアラニン、SO₃- N-エチルモルホリン、SO₃-ジエチルアラニンおよびSO₃-ジオキサンである。 好ましくは、シクロデキストリンをスルホン化SO₃-複合体(1つまたは複数)と 接触させる前に、アコイルクロライド（１つまたは複数）と接触させ、ここでＬ −ＣＤ誘導体が形成される。 この方法はさらに、約１モルのシクロデキストリンを少なくとも約１モルであ るが、約Ｎ−１モル以下のアコイルクロライド（１つまたは複 数）と、および少なくとも約１モルであるが、約Ｎ−１モル以下のスルホン化SO₃ -複合体(１つまたは複数)と接触させることを特徴とし、アコイルクロライドお よびスルホン化SO₃-複合体のモル数の総和はＮを越えず、ここでＮはシクロデキ ストリンが接触したヒドロキシル基の総数である。 好ましくは、そのような接触は有機溶媒（１つまたは複数）の存在下で行われ る。 好適な態様では、シクロデキストリンをアコイルクロライド（１つまたは複数 ）に、約60℃で約６時間接触させる。 別の好適な態様では、シクロデキストリンをスルホン化SO₃-複合体（１つまた は複数）に、室温で少なくとも１時間接触させる。 さらなる態様では、この方法はそのように得られたＣＤ誘導体から有機溶媒（ １つまたは複数）を除去することがさらに特徴である。これに関して、ＣＤ誘導 体からの有機溶媒（１つまたは複数）のそのような除去には、そのように得られ たＣＤ誘導体の透析または限外濾過を含むことが好ましい。 さらに別の態様では、この方法は非透析性界面活性剤の存在下で、ＣＤ誘導体 を透析または限外濾過することをさらに特徴とし、これによりＣＤ誘導体はその 製造（合成）に使用された有機溶媒（１つまたは複数）から分離、または取り出 される。 さらに別の態様では、この方法は有機溶媒（１つまたは複数）から分離、また は取り出されたＣＤ誘導体を凍結乾燥することをさらに特徴とし、これにより乾 燥ＣＤ誘導体生成物が得られる。 本発明の別の観点では、本明細書に開示されるのは、特定のゲスト分 子、そして特に特定の薬剤分子および抗原と複合体を形成できるように、特別な 数および種類のスルフェートおよび“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体が濃 縮された組成物の調製法であり、これはその中で運ばれる特定の分子（薬剤分子 のような）の反応性および／または移動性を安定化かつ減少させることができ、 そして意図する特別な目的に適する特定の物理化学的特性を保持する。 特に本明細書で開示するのは、ＣＤ誘導体あたり特定数のスルフェート基およ び“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体が濃縮された組成物の調製法であり、 これにより調製されるＣＤ誘導体あたりに望まれる各“高級”アルキル基につい て、約１モルのシクロデキストリンを約１モルのアコイルクロライド（１つまた は複数）と接触させ、そしてこれにより調製されるＣＤ誘導体あたりに望まれる 各スルフェート基について、約１モルのSO₃-複合体(１つまたは複数)と接触させ る工程が特徴であり、ここでアコイルクロライド(１つまたは複数)およびスルホ ン化SO₃-複合体のモル数の総和はＮを越えず、そしてここでＮは接触するシクロ デキストリンのヒドロキシル基の総数である。 このように、ＣＤ誘導体の分子あたり特別な数のスルフェート基および“高級 ”アルキル基を有する、ＣＤ誘導体が濃縮された組成物が形成され、会合を意図 する特別なゲスト分子（１つまたは複数）を用いる使用に、特に適する物理化学 的特性を有する。 １つの態様において、本明細書で開示するのは、水溶性がより高く、非極性溶 媒中で溶解性がより低く、そして疎水性面に結合するための能力が低下している ＣＤ誘導体の製造法である。これに関して、アコイルクロライド（１つまたは複 数）は、オクタノイルクロライド、デカノイ ルクロライド、ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）および／また はテトラデカノイルクロライド（ミリストイルクロライド）が好ましい。これに 関してより好ましくは、アコイルクロライド（１つまたは複数）は、オクタノイ ルクロライド、デカノイルクロライドおよび／またはドデカノイルクロライド（ ラウロイルクロライド）である。これに関して最も好ましくは、アコイルクロラ イド（１つまたは複数）は、オクタノイルクロライドおよび／またはデカノイル クロライドである。 さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、水溶性がより低く、非極 性溶媒中で溶解性がより高く、そして疎水性面に結合するための能力が増加して いるＣＤ誘導体の製造法である。これに関して、アコイルクロライド（１つまた は複数）は、ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）、テトラデカノ イルクロライド（ミリストイルクロライド）、ヘキサデカノイルクロライド（パ ルミトイルクロライド）および／またはオクタデカノイルクロライド（ステアロ イルクロライドおよびオレオイルクロライド）が好ましい。これに関してより好 ましくは、アコイルクロライド（１つまたは複数）は、テトラデカノイルクロラ イド（ミリストイルクロライド）、ヘキサデカノイルクロライド（パルミトイル クロライド）および／またはオクタデカノイルクロライド（ステアロイルクロラ イドおよびオレオイルクロライド）である。これに関して最も好ましくは、アコ イルクロライド（１つまたは複数）は、ヘキサデカノイルクロライド（パルミト イルクロライド）および／またはオクタデカノイルクロライド（ステアロイルク ロライドおよびオレオイルクロライド）である。 さらなる態様では、この方法はさらにＨ⁺、Ｋ⁺、Li⁺、Na⁺および／ま たはNH₄ ⁺である一価のカチオンの存在下で、そのように得られたＣＤ誘導体を透 析または限外濾過することを特徴とし、これにより該カチオンの原子／分子を含 むスルフェート基を有するＣＤ誘導体が提供される。 さらなる態様において、そのように得られたＣＤ誘導体の透析または限外濾過 は、Ｈ⁺および／またはNH₄ ⁺の存在下で行われ、これにより、より高い水溶性お よび非極性溶媒中でのより高い溶解性を有するＣＤ誘導体が提供される。 さらなる態様において、そのように得られたＣＤ誘導体の透析または限外濾過 は、Ｋ⁺および／またはNa⁺の存在下で行われ、これにより、より低い水溶性およ び非極性溶媒中でのより低い溶解性を有するＣＤ誘導体が提供される。 本発明のさらに別の観点では、本明細書に開示されるのは、そのように製造さ れたＣＤ誘導体のための使用、とりわけ医学を目的とする使用である。 これに関して、本明細書で開示されるのは、少なくとも１個、しかしＮ−１個 以下の“高級”アルキル基、および少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のスル フェート基を有し、ここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた 総数はＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒ ドロキシル基の総数である、ＣＤ誘導体を有する治療用組成物である。 特に本明細書に開示するのは、種々のワクチンで使用するためのアジュバント であり、このアジュバントは水中油乳剤のＣＤ誘導体を有することが特徴であり 、ＣＤ誘導体は少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の“高級”アルキル基、お よび少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のス ルフェート基を有し、そしてここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を 合わせた総数はＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が得られたシクロデキスト リンのヒドロキシル基の総数である 本発明の教示の性質および物質、ならびにその目的および利点は、添付の図面 を合わせて読む時、以下の記載を参照にして、より完全に認識し、そしてよく良 く理解するようになるだろう。 本発明は、“高級”アルキル基およびスフェート基を有するＣＤ誘導体の一族 に関する出願人の知見、および望ましい物理化学的特性を持つその組成物に関す る。 本発明はさらに、ＣＤ誘導体一族の安全な製造に関する出願人の簡単かつ容易 な方法の知見に関し、ここでＣＤ分子の種々（または全て）のヒドロキシル基（ および／またはその一部）は、広範な種々の使用に適する物理化学的特性を有す るＣＤ誘導体を提供するように、“高級“アルキル基およびスルフェート基で置 換される。 さらに以下に詳細に考察するように、：（１）使用する種々の出発物質の量（ 比率）を変動させる；および／または（２）使用するアコイルクロライド（１つ または複数）を変化させる；および／または（３）本発明の方法の実施において 、透析または限外濾過に使用する水溶液中で採用するカチオン（１つまたは複数 ）を変化させる、いずれかによる本発明の方法の使用において、特定の分子（１ つまたは複数）を用いた使用、および／または特定の使用（１つまたは複数）に 特に適する、特別な物理化学的特性を有する特定のＣＤ誘導体の量が、より高い 、または低い（濃縮されている）異なる組成物を生成できることが判明した。 本明細書で使用するように、用語“高級アルキル基”とは、少なくと も８個の炭素原子の直鎖炭化水素鎖を言う。 本明細書で使用するように、用語“スルフェート基”とは、一般式-OSO₃Rを有 する基を言い、式中、Ｒは一価のカチオンを形成する原子および／または分子か ら成る群から選択される。そのような基の員の例は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉおよび ＮＨ₄である。 本明細書で使用するように、用語“ヒドロキシル基”とは、式-OHを有する基 を言う。 本発明の方法は、同数のグルコピラノース単位を含むシクロデキストリン誘導 体を製造するために、６個のグルコピラノース単位(α-シクロデキストリン)、 ７個のグルコピラノース単位(β-シクロデキストリン)、および／または８個の グルコピラノース単位(γ-シクロデキストリン)のいずれかから成るシクロデキ ストリンを用いて使用できる。 本発明のＣＤ誘導体を製造するための本発明の方法は；（１）第一にシクロデ キストリンを１つ以上のアコイルクロライドと接触させて、脂質ＣＤ（Ｌ−ＣＤ ）誘導体を形成し；そして（２）第二に、形成した脂質ＣＤ誘導体を１つ以上の スルホン化SO₃-複合体と接触させて、本発明のスルホ-脂質性ＣＤ（ＳＬ−ＣＤ ）誘導体を形成することから成る、２−段階反応を行うのに簡便、容易かつ安全 である。 本発明のＣＤ誘導体の合成に含まれるこの２段階は、不規則反応であると考え られ、スルフェート基および“高級”アルキル基含量、そしてその結果、これに より保有する構造および物理化学的特性が変化した、異なるＣＤ誘導体が回収さ れる。 この工程の第一段階では、約１モルのシクロデキストリンを、少なくとも約１ モルの、しかし約Ｎ−１モル以下のアコイルクロライド（１つ または複数）と接触させ、ここでアコイルクロライド（１つまたは複数）および スルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数）のモル数の総和はＮを越えず、そして ここでＮは接触したシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。 この段階で、シクロデキストリンをアコイルクロライド（１つまたは複数）と 約60℃で約６時間接触させる。所望により、シクロデキストリンをさらにアコイ ルクロライド（１つまたは複数）と、室温でさらに約18時間接触させることがで きる。 本工程の第２段階では、約１モルのシクロデキストリンを、約１モルから約Ｎ −１モルのスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数）と接触させ、ここでアコイ ルクロライド（１つまたは複数）およびスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数 ）のモル数の総和はＮを越えず、そしてここでＮは接触したシクロデキストリン のヒドロキシル基の総数である。 この段階で、シクロデキストリンをスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数） と、室温で少なくとも１時間接触させる。所望により、そのような接触は24時間 まで（またはそれ以上）長くてもよい。 上記に関して、室温での工程の達成度は、温度がこの工程に決定的ではないこ とを意味する。そのような特徴は、この工程が広範囲の温度および節約に付随す る広範囲の条件下で行うことを可能にする。 これに関して、本明細書では約10℃以上の室温が許容できるだろうと考える。 好ましくは約15℃以上の温度である。より好ましくは約18℃以上の温度である。 最も好ましくは約22℃以上の温度である。 さらにこれに関して、約50℃以下の室温が許容できる。好ましくは約40℃以下 の温度である。より好ましくは約25℃以下の温度である。最も 好ましくは約22℃以下の温度である。 本発明の２段階は、中に誘導体が作成されるシクロデキストリンが可溶化され ている有機溶媒（１つまたは複数）の存在中で行われる。これに関して好適であ るのは、無水ジメチルホルムアミドおよび無水ピリジンの混合物、および／また は無水N-メチルピロリジノンおよび無水ピリジンの混合物である。 本発明の方法の使用により生成されるＣＤ誘導体（１つまたは複数）は、有機 溶媒から取り出される。ＣＤ誘導体から溶媒のそのような除去には、そのように 得られたＣＤ誘導体の透析または限外濾過を含むことが好ましい。これに関して 、そのような工程において、一価のカチオンを使用できる。これらの一価のカチ オンは、好ましくはＫ⁺、Li⁺、Ｈ⁺、Na⁺およびNH₄ ⁺である。 さらに、そのような透析または限外濾過は、非透析性の界面活性剤の存在中で 成されることができ、これによりＣＤ誘導体を合成するために使用した有機溶媒 から、それらをさらに使用するための水溶液に移すことが特記される。そのよう な非透析性界面活性剤の例は、TWEEN 80およびTRITON X-100である。 溶媒が除去されたＣＤ生成物は、乾燥ＣＤ誘導体生成物を望むならば次に凍結 乾燥できる。そのように行うには、乾燥生成物を水溶液から得るために有用な当 業者に周知の、任意の凍結乾燥法を使用できる。これに関して、好ましくはその ような凍結乾燥が室温で、0.1ミリバール未満の内部圧力および-25℃未満の冷却 トラップで行われることを特記する。 上記のように、本発明の方法の実施において、特定のＣＤ誘導体の製 造には、所望により：（１）出発物質の量（比率）を変動させる：および／また は（２）出発物質の種類を変化させる；および／または（３）透析または限外濾 過に使用する水溶液中のカチオン（１つまたは複数）の種類を変化させることに より、増加および／または減少させることができる。 本発明の工程に使用するスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数）の量を増加 させ、かつ／または使用するアコイルクロライド（１つまたは複数）の量を減少 させることにより、出発物質の量（比率）を変動させることは、“高級”アルキ ル基に対してより多くのスルフェート基を有するＣＤ誘導体を提供できる。逆に 、本発明の工程に使用するスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複数）の量を減少 させ、かつ／または使用するアコイルクロライド（１つまたは複数）の量を増加 させることは、スルフェート基に対してより多くの“高級”アルキル基を有する ＣＤ誘導体を提供できる。 この点を説明するために、５モルのスルホン化SO₃-複合体（クロロスルホン酸 のような）および３モルのアコイルクロライド(ラウロイルクロライドのような) を使用することにより、５個のスルフェート基および３個の“高級”アルキル基 を有するＣＤ誘導体が濃縮された組成物が提供される。同様に、５モルのスルホ ン化SO₃-複合体（クロロスルホン酸のような）および11モルのアコイルクロライ ド(ラウロイルクロライドのような)を使用することにより、５個のスルフェート 基および11個の“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体が濃縮された組成物が提 供される。 本発明の工程に使用するアコイルクロライド（１つまたは複数）を変化 させることにより、特定の分子（１つまたは複数）を用いる使用、および／また は特定の使用（１つまたは複数）に特に適する、特別な所望の物理化学的特性を 有する、異なる“高級”アルキル基を保有するＣＤ誘導体を提供する。例えば、 オクタノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₆-CH₃を有するアルキル基を生じ、デ カノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₈-CH₃を有するアルキル基を生じ、ドデカ ノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₁₀-CH₃を有するアルキル基を生じ、テトラ デカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₁₂-CH₃を有するアルキル基を生じ、ヘ キサデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₁₄-CH₃を有するアルキル基を生じ 、そしてオクタデカノイルクロライドは式-OC(=O)-(CH₂)₁₆-CH₃または-OC(=O)-( CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CH₃を有するアルキル基を生じる。 本発明の工程の透析または限外濾過に使用する水溶液中で採用するカチオン（ １つまたは複数）の種類を、Ｈ⁺、Ｋ⁺、Na⁺、NH₄ ⁺およびLi⁺を使用して変化させ ることにより、特定の分子（１つまたは複数）を用いる使用、および／または特 定の使用（１つまたは複数）に特に適する、特別な所望の物理化学的特性を有す る異なるスルフェート基(それぞれOSO₃H、-OSO₃K、-OSO₃Na、-OSO₃NHおよびOSO₃ Li)を有するＣＤ誘導体を提供する。 上記の様式のように、特定のＣＤ誘導体の製造は、所望するように増加／また は減少でき、これにより得られる組成物が、特定の分子（１つまたは複数）を用 いる使用、および／または特定の使用（１つまたは複数）に特に適する、特別な 物理化学的特性を有する特定のＣＤ誘導体をより高い、または低い量(濃縮され て)で含む。 以下に詳細に説明するように、出願人の知見に基づき、本発明の方法 に従い製造されたＣＤ誘導体の物理化学的特性は、スルフェート基、“高級”ア ルキル基および存在するヒドロキシル基の比率、スルフェート基の対−イオンの 種類、およびＣＤ誘導体の“高級”アルキル基の種類に依存する。“高級”アル キル基の疎水的特性は、これに関して特に注目される。 そのように調整できる本発明のＣＤ誘導体の物理化学的特性には、中でも水性 （水）および非水性（非極性）溶媒中での溶解性、ミセルおよび他の化合物との 混合ミセルを形成する能力、疎水性の表面に吸着する能力および表面−活性／テ ンソ(tenso)−活性を含む。 より高い（または増大した）水溶性のＣＤ誘導体が濃縮されている組成物の調 製は： （１）本発明に使用するスルホン化SO₃-複合体(１つまたは複数)の量を増加させ 、かつ／または本発明に使用するアコイルクロライド(１つまたは複数)の量を減 少させて、存在する“高級”アルキル基の数に対して、より多数のスルフェート 基を有するＣＤ誘導体を提供し；かつ／または、 （２）オクタノイルクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライ ド（ラウロイルクロライド）および／またはテトラデカノイルクロライド（ミリ ストイルクロライド）を、アコイルクロライド試薬（１つまたは複数）として使 用し；かつ／または （３）透析および／または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオン としてＨ⁺および／またはＮＨ₄ ⁺を選択し、これはこれによりそれそれスルフェ ート基-OSO₃Hおよび-OSO₃NH₄を用いて製造されるＣＤ誘導体を提供する、 ことにより増加させることができる。 逆に、より低い（または減少した）水溶性のＣＤ誘導体が濃縮されている組成 物の調製は： （１）本発明に使用するスルホン化SO₃-複合体(１つまたは複数)の量を減少させ 、かつ／または本発明に使用するアコイルクロライド(１つまたは複数)の量を増 加させて、存在する“高級”アルキル基の数に対して、より少数のスルフェート 基を有するＣＤ誘導体を提供し：かつ／または、 （２）ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）、テトラデカノイルク ロライド(ミリストイルクロライド)、ヘキサデカノイルクロライド(パルミトイ ルクロライド)および／またはオクタデカノイクロライド（ステアロイルクロラ イドおよびオレオイルクロライド）を、アコイルクロライド試薬（１つまたは複 数）として使用し；かつ／または （３）透析および／または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオン としてＫ⁺および／またはＮａ⁺を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェー ト基-OSO₃Kおよび-OSO₃Naを用いて製造されるＣＤ誘導体を提供する、 ことにより増加させることができる。 非極性溶媒(クロロホルム、メチル tert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、 ヘキサデカンおよび鉱物油のような)中での、より高い（または増大した）溶解 性のＣＤ誘導体が濃縮されている組成物の調製は： （１）本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体(１つまたは複数)の量を減 少させ、かつ／または本発明の方法に使用するアコイルクロライド(１つまたは 複数)の量を増加させ；かつ／または、 （２）ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）、テトラデカノイルク ロライド（ミリストイルクロライド）、ヘキサデカノイルクロライド（パルミト イルクロライド）および／またはオクタデカノイルクロライド（ステアロイルク ロライドおよびオレオイルクロライド）を、アコイルクロライド試薬（１つまた は複数）として使用し；かつ／または （３）透析および／または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオン としてＨ⁺および／またはＮＨ₄ ⁺を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェ ート基-OSO₃Hおよび-OSO₃NH₄を用いて製造されるＣＤ誘導体を提供する、 ことにより増加させることができる。 逆に、非極性溶媒中での、より低い（または低下した）溶解性のＣＤ誘導体が 濃縮されている組成物の調製は： （１）本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体(１つまたは複数)の量を増 加させ、かつ／または本発明の方法に使用するアコイルクロライド(１つまたは 複数)の量を減少させ；かつ／または、 （２）オクタノイクロライド、デカノイルクロライド、ドデカノイルクロライド （ラウロイルクロライド）および／またはテトラデカノイルクロライド（ミリス トイルクロライド）を、アコイルクロライド試薬（１つまたは複数）として使用 し；かつ／または （３）透析または限外濾過のいずれかに、スルフェート基の対−イオンとしてＫ⁺ および／またはＮａ⁺を選択し、これはこれによりそれぞれスルフェート基-OSO₃ Kおよび-OSO₃Naを用いて製造されるＣＤ誘導体を提供する、 ことにより提供できる。 ミセルを形成する高い(または増大した)能力を有するＣＤ誘導体が濃縮された 組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体（１つまたは複 数）の量を増加させることにより、およびアコイルクロライド（１つまたは複数 ）の量を増加させることにより提供できる。 逆に、ミセルを形成する低い(または低下した)能力を有するＣＤ誘導体が濃縮 された組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体（１つま たは複数）の量を減少させることにより、およびアコイルクロライド（１つまた は複数）の量を減少させることにより提供できる。 高い(または増大した)表面-活性／テンソ-活性を有するＣＤ誘導体が濃縮され た組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体（１つまたは 複数）の量、およびアコイルクロライド（１つまたは複数）の量の両方を増加さ せることにより提供できる。 逆に、低い(または低下した)表面活性／張力活性を有するＣＤ誘導体が濃縮さ れた組成物の調製は、本発明の方法に使用するスルホン化SO₃-複合体(１つまた は複数)およびアコイルクロライド（１つまたは複数）の両方の量を減少させる ことにより提供できる。 疎水性表面に結合する高い（または増大した）能力を有するＣＤ誘導体が濃縮 された組成物の調製は、ドデカノイルクロライド（ラウロイルクロライド）、テ トラデカノイルクロライド（ミリストイルクロライド）、ヘキサデカノイルクロ ライド（パルミトイルクロライド）および／またはオクタデカノイルクロライド （ステアロイルクロライドおよびオレオイルクロライド）を、アコイルクロライ ド試薬（１つまたは複数）と して使用することにより提供できる。 逆に、疎水性表面に結合する低い（または減少した）能力を有するＣＤ誘導体 が濃縮された組成物の調製は、オクタノイルクロライド、デカノイクロライド、 ドデカノイクロライド（ラウロイルクロライド）および／またはテトラデカノイ クロライド（ミリストイルクロライド）を、アコイルクロライド試薬（１つまた は複数）として使用することにより提供できる。 本発明の方法を使用することにより、新規シクロデキストリン誘導体の組成物 を提供できる。 本発明の方法により提供される新規シクロデキストリン誘導体は、６個のグル コピラノース単位(α-シクロデキストリン)、７個のグルコピラノース単位(β- シクロデキストリン)、または８個のグルコピラノース単位(γ-シクロデキスト リン)のいずれかから成るシクロデキストリン誘導体であることができる。 本発明のＣＤ誘導体の物理化学的特性は、存在するスルフェート基(“高級” アルキル基に対するスルフェート基の比率)および“高級”アルキル基の数（お よび程度は低いが存在するヒドロキシル基の数）、ならびにスルフェート基の対 −イオンの性質、および“高級”アルキル基の性質に依存する。 本組成物の新規シクロデキストリン誘導体は、ＣＤ分子に共有的に結合してい るスルフェート基および“高級”アルキル基の両方（そして所望により、ヒドロ キシル基）を有する。特に本発明の新規シクロデキストリン誘導体では、そのよ うな基は、誘導体が得られた従来のＣＤ分子上に存在する種々の遊離ヒドロキシ ル基が置換される。そのようなＣＤ 誘導体の組成物は、広範囲の種々の使用に適する物理化学的特性を有する。 本発明の方法に従い製造されたＣＤ誘導体では、“高級”アルキル基は脂質基 である。これに関して、好適な脂質基は、-OC(=O)-(CH₂)n-CH₃（式中、ｎは少な くとも６である）および-OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃(式中、ｍは少なくと も６である)の一般構造を持つ、直鎖炭素鎖のような脂肪族または芳香族炭素鎖 である。好適であるのは、ｎが６から24の間であるような直鎖炭素鎖である。さ らに好適であるのは、ｎが６から16の間であるような直鎖炭素鎖である。 特に“高級”アルキル基は、ｎが６(オクタノイルクロライド)、８(デカノイ ルクロライド)、10(ドデカノイルクロライド、-OC(=O)-(CH₂)₁₀CH₃、本明細書で はラウロイルクロライドとも呼ぶ)、12(テトラデカノイルクロライド、ミリスト イルクロライドとして知られている)、14(ヘキサデカノイルクロライド、パルミ トイルクロライドとしても知られている)、および16(オクタデカノイルクロライ ド、ステアロイルクロライドのような)である直鎖炭素鎖であることができる。 さらに本明細書で開示するのは、-OC(=O)-(CH₂)₇CH=CH-(CH₃)₇-CH₃(オレオイル クロライド)である。 本発明の方法に従い製造したＣＤ誘導体において、スルフェート基は親水性基 である。好適なスルフェート基は、一般式-OSO₃Rを有するものであり、式中、Ｒ は一価のカチオンを形成する原子および／または分子（から成る群から）選択さ れる。そのような原子／分子の例は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＬｉおよびＮＨ₄である。 特に好適なスルフェート基は、-OSO₃Hおよび-OSO₃Naである。 所望により、新規シクロデキストリン誘導体はさらに、式-OHを有する遊離ヒ ドロキシル基を有してもよい。しかし所望により、本明細書に開示のＣＤ誘導体 は、ヒドロキシル基が無くてもよいことを特記する。 本発明の新規シクロデキストリン誘導体は、少なくとも１個、しかしＮ−１個 以下の“高級”アルキル基、および少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のスル フェート基を有し、ここで“高級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた 総数がＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロ キシル基の総数である。 特に本明細書に開示するＣＤ誘導体は、少なくとも１個、しかしＮ−１個以下 のそのような“高級”アルキル基を有することができ、ここでＮは誘導体が得ら れたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示 するＣＤ誘導体は、Ｎ−７個以下のそのような“高級”アルキル基を有し、ここ でＮは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。 本明細書に開示されるＣＤ誘導体は、少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の そのようなスルフェート基を有し、ここでＮは誘導体を得たシクロデキストリン のヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示されるＣＤ誘導体は、Ｎ −７個以下のそのようなスルフェート基を有し、ここでＮは誘導体を得たシクロ デキストリンのヒドロキシル基の総数である。さらに本明細書に開示されるＣＤ 誘導体は、７個以下のそのようなスルフェート基を有する。 とにかく、スルフェート基および“高級”アルキル基を合わせた総数は、２か らＮの間であり、ここでＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基 の総数である。さらに本明細書のＣＤ誘導体は、４か らＮ−７個の間のスルフェートおよび“高級”アルキル基の総数を有し、ここで Ｎは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数である。 一般的に、新規シクロデキストリン誘導体はさらに、少なくとも１個、しかし 13個以下のスルフェート基を有することが特徴である。 本明細書に開示するＣＤ誘導体がヒドロキシル基を有するならば、少なくとも １個、しかしＮ−２個以下のそのようなヒドロキシル基が存在でき、ここでＮは 誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基を合わせた総数である。さら に本明細書に開示するＣＤ誘導体は、Ｎ−４個以下のそのようなヒドロキシル基 を有し、ここでＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数で ある。 とにかく、スルフェート基、“高級”アルキル基およびヒドロキシル基の総和 はＮを越えず、ここでＮは誘導体を得たシクロデキストリンのヒドロキシル基の 総数である。 上記に関して、もし誘導体を得たシクロデキストリンが６個のグルコピラノー ス単位を有するならば、Ｎは１８であり、もし誘導体を得たシクロデキストリン が７個のグルコピラノース単位を有するならば、Ｎは２１であり、そしてもし誘 導体を得たシクロデキストリンが８個のグルコピラノース単位を有するならば、 Ｎは２４である。 本発明の別の観点では、特定の意図する目的または使用に、特に適する（至適 化された）物理化学的特性を持つＣＤ誘導体を提供する、“高級”アルキル基に 対するスルフェート基の比率を有するＣＤ誘導体が提供される。 これに関して、特別な物理化学的特性を有するＣＤ誘導体を提供する ために、本発明の多数の異なるＣＤ誘導体が本発明の方法に従い合成された。薬 剤分子と複合体化し、そしてそれにより運ばれる薬剤分子の薬学的状態、ならび に物理化学的および生物学的特性のプロフィールに依存して、異なるＣＤ誘導体 が特定の場合に潜在的な利点を持つ、際立った明らかな効力を示す。 中でも水性および非水性溶媒中での溶解性、ミセルを形成する能力、他の化合 物との混合ミセルを形成する能力、疎水性表面へ吸着する能力、および特別な表 面−活性／テンソ−活性のような物理化学的特性を有するＣＤ誘導体が提供され る。 特に、増大した水溶性を有するＣＤ誘導体が提供され、ここで存在する“高級 ”アルキル基に対する存在するスルフェート基の割合は増加する。これはまた、 例えば上記に詳細に考察したような-OSO₃Hおよび-OSO₃NH₄であるスルフェート基 、および／または-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中、nは６−12である）の“高級”アル キル基によっても達成できる。 逆に、低下した水溶性を有するＣＤ誘導体は、存在する“高級”アルキル基に 対して存在するスルフェート基の割合が減少すると提供される。これはまた、例 えば、上記に詳細に考察したような-OSO₃Kおよび-OSO₃Naであるスルフェート基 、および／または-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中、nは12−18である）および／または -OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、ｍは少なくとも６である）の“高級 ”アルキル基によっても達成できる。 比率に関する点を説明するために、以下の例を述べる： ２個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体は、 ２個のスルフェート基および11個以上の“高級”アルキル基を 有するＣＤ誘導体よりも水溶性であるが、２個のスルフェート基および９個以下 の“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体よりも水溶性が低い。同様に、２個の スルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体は、１個の スルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するＣＤ誘導体よりも水溶 性であるが、３個のスルフェート基および10個の“高級”アルキル基を有するＣ Ｄ誘導体よりも水溶性が低い。 非極性溶媒中（クロロホルム、メチル tert-ブチルエーテル、ジクロロメタン 、ヘキサデカンおよび鉱物油のような）で、増大した溶解性を有するＣＤ誘導体 は、存在する“高級”アルキル基に対する存在するスルフェート基の割合を増加 した時に提供される。これはまた、例えば上記に詳細に考察したような-OSO₃Hお よび-OSO₃NH₄であるスルフェート基、および／または-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中 、nは12−18である）および／または-OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、 ｍは少なくとも６である）の“高級”アルキル基によっても達成できる。 逆に、非極性溶媒中では低下した溶解性を有するＣＤ誘導体は、存在する“高 級”アルキル基に対して存在するスルフェート基の割合を増加した時に提供され る。これはまた、例えば、上記に詳細に考察したような-OSO₃Kおよび-OSO₃Naで あるスルフェート基、および／または-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中、nは６−12であ る）の“高級”アルキル基によっても達成できる。 ミセルを形成する能力が増大したＣＤ誘導体は、存在するスルフェート基の数 および存在する疎水性（すなわち“高級”アルキル）基の数を増加した時に提供 される。 逆に、ミセルを形成する能力が減少したＣＤ誘導体は、存在するスル フェート基の数および存在する疎水性（すなわち“高級”アルキル）基の数を減 少した時に提供される。 上記に関して、本発明のＣＤ誘導体は他の化合物と大きな混合ミセルを形成で きる。例えば、ＣＤ誘導体分子あたり1.4のスルフェート基対7.7のラウロイル基 のスルフェート/ラウロイル比率を持つＣＤ誘導体は、TWEEN 80(メルク：MERCK) と大きな混合ミセルを形成し、100,000ダルトンもの高いカット−オフを有する 限外濾過膜を通過しない。他の化合物との混合ミセルの大きさは、親水性（すな わちスルフェート）基および疎水性（すなわち“高級”アルキル）基の比率、疎 水性基の疎水性、およびそれと会合する分子の物理化学的特性に依存する。 増大した表面-活性／テンソ-活性を有するＣＤ誘導体は、存在するスルフェー ト基の総数を増加させ、かつ／または存在する疎水性（すなわち“高級”アルキ ル）基の総数を増加させ、かつ／または存在するスルフェート基および存在する “高級”アルキルの総数を増加させる時、提供される。 減少した表面-活性／テンソ-活性を有するＣＤ誘導体は、スルフェート基の総 数を低下させ、かつ／または存在する疎水性（すなわち“高級”アルキル）基の 総数を低下させ、かつ／または存在するスルフェート基および存在する“高級” アルキル基の総数を低下させる時、提供される。 上記の説明において、本発明のＣＤ誘導体は疎水性表面（例えば、ＣＤ誘導体 あたり1.4のスルフェート基対7.7のラウロイル基のスルフェート基対ラウロイル 基の比率(ＣＤ誘導体あたり)を有する本発明のＣＤ誘導体は、水中スクワラン乳 剤の小滴に結合する。 疎水性表面に結合する能力が増大しているＣＤ誘導体は、上に詳細に考察した ように、-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中、ｎは12−18である）および／または-OC(=O) -(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、ｍは少なくとも６である）の“高級”アルキ ル基により提供される“高級”アルキル基により提供される。 逆に、疎水性表面に結合する能力が低下しているＣＤ誘導体は、上に詳細に考 察したように、-OC(=O)-(CH₂)nCH₃（式中、ｎは６−12である）の“高級”アル キル基により提供される。 本発明の方法を使用することにより、製造され、そして共に存在する他のＣＤ 誘導体から分離されることなく、そのまま使用できる新規シクロデキストリン誘 導体の組成物を提供できる。 しかし所望により、および／または必要に応じて、本発明の方法を使用するこ とにより製造された特定のＣＤ誘導体（１つまたは複数）を、それらの後の使用 のために、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、溶液から の結晶化等のような当該技術分野で周知な古典的方法により、製造されたＣＤ誘 導体の残りから分離、そして精製できる。 本明細書に開示されるＣＤ誘導体は、分子（薬剤分子または抗原）と複合体化 した時、固体および／または半固体および／または液体組成物から、分子の向上 した生物利用性を提供する。CD誘導体はまた増大した安定性および向上した使用 期限も提供する。さらにＣＤ誘導体は、運ぶゲスト分子の副作用（毒性）を減少 させる。最終的に、ＣＤ誘導体は、均一で、取り扱いが容易な粉末（液体からで も）および水性の注射可能な溶液（溶解性が悪い薬剤から）の供給を可能にする 。 本発明の新規ＣＤ誘導体は、現在、そして従来から使用されているＣＤおよび 他のＣＤ誘導体と同じ目的のために使用できる。特に、本明細書では本発明のＣ Ｄ誘導体は、薬剤分子および抗原のキャリャーとして、医学目的に使用できる。 これに関して、本発明のＣＤ誘導体は、当業者に周知の手順および条件下で使 用することにより、薬剤分子および／または抗原（これらも医学的使用のために 当業者に周知である）と複合体化され、そのような医学目的として使用できるワ クチンおよび他の治療用および／または予防用組成物のような、治療用および／ または予防用組成物を提供できる。 そのような医学的使用の例は、ＣＤ誘導体（およびその組成物）のアジュバン トでの使用である。適当なアジュバントには、通常、水中油（水中スクワラン、 水中鉱物油および水中大豆油）と呼ばれるものを含む。 本発明のＣＤ誘導体およびそれらの製造法の好適な態様を記載してきたが、こ れから本明細書で説明のみを意味する以下の実施例を参考として作成する。実施例１ 本明細書中に、そして以下の実施例に記載するように、本発明のシクロデキス トリンを合成するために、種々の出発物質が水と接触することを避けるために最 大限の予防措置をとった。 水は４ｇのβ-ＣＤ（ACROS）試料から、４ｇの試料を120℃で４時間加熱する ことにより除去した。 水は１：１（容量／容量）の無水ジメチルホルムアミド(JANSSEN CHEMICA)お よび無水ピリジン(JANSSEN CHEMICA)混合物から、それらにモレキュラーシーブ( ２Ａ、独国、ダルムシュタットのMERCKによる)を加 え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて少なくとも48時間インキューベーシ ョンすることにより除去した。無水ジメチルホルムアミド／ピリジン混合物は、 次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることによりモレキュラーシーブから分 離した。 乾燥ＣＤの各々の４g試料を、次に各々50mlの無水ジメチルホルムアミド/ピリ ジン混合物試料に溶解した。 次にラウロイルクロライド（MERCK、独国）を、各々の可溶化ＣＤ試料に、以 下の表１に説明する量で加え、そして反応混合物を60℃で６時間インキューベー ションし、続いて15から22℃（室温）の間の温度で18時間インキューベーション した。このように、Ｌ−ＣＤ溶液を得た。 クロロスルホン酸（MERCK、独国）を、以下の表１に説明する量で、上記のよ うに調製した無水ジメチルホルムアミド／ピリジン混合物の各々の試料に加えた 。次にこれらの各試料を、表１に説明するような各Ｌ−ＣＤ溶液に加えた。次に このように得られた反応混合物を、15から22℃（室温）の間の温度で24時間イン キューベーションした。 インキューベーション後、溶媒を60℃で１−２時間、低圧(200ミリバール)で 蒸発させることにより、反応混合物から一部除去した。溶媒はさらに、1,000か ら10,000ダルトンの間のカット-オフを有する再生化セルロース膜(SPECTRA/POR) を使用して、等張リン酸塩緩衝液(1リットルの水あたり、８ｇの塩化ナトリウム 、0.2gの塩化カリウムおよび1.15gのリン酸水素二ナトリウムから成るPBS、pH7. 3)に対して徹底的に透析し、そして続いて超純水に対して濾液中に溶媒が検出さ れなくなるまで透析することにより除去された。透析溶液（ＰＢＳまたは超純水 ）および透析に使用した残渣の容量比を、10:1(容量／容量)より大きく維持 した。透析法は、少なくとも10日間、透析溶液を少なくとも１日に１回交換して 行った。乾燥生成物は、室温で0.1ミリバール未満の内部圧および-25℃未満の冷 却トラップで、残渣を凍結乾燥することにより得た。 次に得られたＣＤ誘導体の化学組成を、Hilgersら、VACCINE 12,653-660(1994 )に記載のように、シクロデキストリン含量、スルフェート含量、総脂質含量、 遊離脂質含量および結合した脂質含量（総脂質含量から遊離脂質含量を引いて算 出）を測定することにより決定した。 ＣＤ誘導体の組成を、生成したシクロデキストリン誘導体の分子あたり結合し たスルフェート基の平均数、および生成したシクロデキストリン誘導体の分子あ たり結合した脂質基の平均数として表した。 生成したシクロデキストリン誘導体の分子あたりの、結合したスルフェート基 および結合した脂質基の平均数の組成を表１にまとめる。 表１に与える結果から、本発明の方法を使用して調製された種々の溶液中に存 在する、本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布が、以下の式 を使用することにより算出できる： 生成したシクロデキストリン誘導体の％＝P(X)・P(Y)・100 式中、Ｘ＝ＣＤ分子あたりの実際のスルフェート基の数、そして 式中、ｅ＝自然対数の基本値(1n)； そして、 ここで平均脂質比率はＮ／２以下であり、そしてＮは誘導体を得たシクロデキス トリン分子あたりのヒドロキシル基の総数である時、 式中、Ｙ＝ＣＤ分子あたりの実際の脂質基の数、そして 式中、ｅ＝自然対数の基本値(1n)； または、平均脂質比率はＮ／２より大きく、そしてＮは誘導体を得たシクロデキ ストリン分子あたりのヒドロキシル基の総数である時、 式中、Ｙ＝ＣＤ分子あたりの実際の脂質基の数、そして 式中、ｅ＝自然対数の基本値(1n)；そして 式中、Ｎ＝誘導体を得たシクロデキストリン分子あたりのヒドロキシ ル基の総数。 このように、実施例中上記のように、本発明の方法を使用することにより調製 された各々の溶液中に存在する本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布を、以下 の表２−２１に説明する。 実施例２ 上記実施例１に記載されたものと同じ様式で、ＣＤ誘導体の組成物を調製した が（そしてその化学組成を決定した）、以下の点が異なった： （１）無水ジメチルホルムアミド／無水ピリジン混合物は、無水ジメチルホルム アミド（４部）および無水ピリジン（３部）の４：３（容量／容量）混合物であ った；（２）各280グラムの乾燥ＣＤ試料を、各2000mlの無水ジメチルホルムア ミド／ピリジン混合物の試料中に溶解した；（３）ラウロイルクロライドおよび クロロスルホン酸の量は、以下の表２２に説明する量に変えた： 実施例中、上記のように本発明の方法を使用して調製された各々の溶液中に存 在する本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布を、上記実施例１に記載の式と同 じ式を使用して決定し、その結果を以下の表２３−２５に説明する。 実施例３ 上記実施例１に記載されたものと同じ様式で、ＣＤ誘導体の組成物を調製した が（そしてその化学組成を決定した）、以下の点が異なった： （１）ジメチルホルムアミドの代わりにN-メチルピロリジノンを溶媒として使用 した；（２）無水N-メチルピロリジノン／無水ピリジン混合物は、無水N-メチル ピロリジノン（５部）および無水ピリジン（２部）の５：２（容量／容量）混合 物であった；（３）各280グラムの乾燥ＣＤ試料を各2000mlの無水N-メチルピロ リジノン／ピリジン混合物の試料中に溶解した；および（４）ラウロイルクロラ イドおよびクロロスルホン酸の量は、以下の表２６に説明する量に変えた： 実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の 溶液中に存在する、本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布を、 上記実施例１に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表２７− ２９に説明する。 実施例４ 上記実施例１に記載されたものと同じ様式で、ＣＤ誘導体の組成物を調製した が（そしてその化学組成を決定した）、以下の点が異なった： （１）ジメチルホルムアミドの代わりにN-メチルピロリジノンを溶媒として使用 した；（２）無水N-メチルピロリジノン／無水ピリジン混合物は、無水N-メチル ピロリジノン（６部）および無水ピリジン（１部）の６：１（容量／容量）混合 物であった；（３）各10グラムの乾燥ＣＤ試料を各35mlの無水N-メチルピロリジ ノン／ピリジン混合物の試料中に溶解した；および（４）ラウリルクロライドお よびクロロスルホン酸の量は、以下の表３０に説明する量に変えた： 実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の 溶液中に存在する本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布を、上記実施例１に記 載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表３１−３２に説明する。 実施例５ 水は310ｇのβ-ＣＤ（ACROS）試料から、310ｇの試料を120℃で４時間加熱す ることにより除去し、約280gの乾燥ＣＤを得た。 水は５：２（容量／容量）の無水N-メチルピロリジノン（５部）および無水ピ リジン(２部)の混合物から、それらにモレキュラーシーブ(２Ａ、独国、ダルム シュタットのMERCKによる)を加え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて少な くとも48時間インキューベーションすることにより除去した。無水N-メチルピロ リジノン／ピリジン混合物は、次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることに よりモレキュラーシーブから分離した。 乾燥ＣＤの各々280グラムの試料を、次に各々2000mlの無水N-メチルピロリジ ノン/ピリジン混合物の試料に溶解した。 次にラウロイルクロライドを、各々の可溶化ＣＤ試料に以下の表３３に説明す る量で加え、そして反応混合物を60℃で６時間インキューベーションし、続いて 15から22℃（室温）の間の温度で18時間インキューベーションした。このように 、Ｌ−ＣＤ溶液を得た。 クロロスルホン酸を、以下の表３３に説明する量で、上記のように調製した無 水N-メチルピロリジノン／ピリジン混合物の各々の試料に加えた。次にこれらの 各混合物を、表３３に説明するような各Ｌ−ＣＤ溶液に加えた。このように得ら れた反応混合物を、15から22℃（室温）の間の温度で24時間インキューベーショ ンした。 インキューベーション後、溶媒に（反応混合物中、１グラムのＣＤあたり）５ ｇのTWEEN 80(ICI)および5gの超純水の両方を加えることにより、溶媒を反応混 合物から除去した。次に２部（容量／容量）の超純水 を、各々の混合物に加え、そして混合物を、10kD(キロダルトン)のカット-オフ を有する再生化セルロース膜(HOECHST)を使用して、元の容量が回収されるまで 限外濾過した。 ２部（容量／容量）の超純水を回収された残渣に加え、続いて限外濾過する手 順を、１２回繰り返し、溶媒濃度が許容できるレベル内であることを確実にした 。 このように、超純水中、ＣＤ誘導体にTWEEN 80を加えた水溶液が得られた。 得られたＣＤ誘導体の化学組成を、実施例１に詳細に記載したように決定し、 そして以下の表３３にまとめる。 実施例中、上記のように本発明の方法を使用することにより調製された各々の 溶液中に存在する本発明の異なるＣＤ誘導体の正確な分布を、 上記実施例１に記載の式と同じ式を使用して決定し、その結果を以下の表３４− ３６に説明する。 実施例６ 4.5グラムのβ-シクロデキストリン(ACROS)試料を、100mlの無水ジメチルホル ムアミド(JANSSEN CHEMICA)および無水ピリジン(JANSSEN CHEMICA)の１：１（容 量／容量）混合物に溶解し、次に混合物にモレキュラーシーブ(２Ａ、独国、ダ ルムシュタットのMERCKによる)を加え、そして混合物を密閉容器中で、室温にて 少なくとも48時間インキューベーションすることにより、水を除去した。無水混 合物は、次に乾燥容器に無水混合物をデカントすることによりモレキュラーシー ブから分離した。 次に6.6グラムのラウロイルクロライド(MERCK、独国)を、可溶化ＣＤ試料に加 え、そして反応混合物を60℃で６時間インキューベーションし、続いて15から22 ℃（室温）の間の温度で18時間インキューベーションした。このように、Ｌ−Ｃ Ｄ溶液を得た。 0.6グラムのクロロスルホン酸(MERCK、独国)を、上記実施例１に記載のように 調製した無水ジメチルホルムアミド／ピリジン混合物の10ml試料に加えた。次に この混合物を、Ｌ−ＣＤ溶液に加えた。このように得られた反応混合物を、15か ら22℃（室温）の間の温度で24時間インキューベーションした。 インキューベーション後、60℃にて低圧（200ミリバール）で１−２時間蒸発 させることにより、溶媒を反応混合物から一部除去した。さらに溶媒を、10,000 ダルトンのカット-オフを有する再生化セルロース膜(SPECTRA/POR)を使用して、 等張リン酸塩緩衝液(組成は実施例１に詳細に記載した)に対して徹底的に透析し 、そして続いて超純水に対して濾液中に溶媒が検出されなくなるまで透析するこ とにより除去した。透析溶液（ＰＢＳまたは超純水）および透析に使用した残渣 の容量比を、10:1 (容量／容量)より大きく維持した。透析法は、少なくとも10日間、透析溶液を少 なくとも１日に１回交換して行った。乾燥生成物は、0.1ミリバール未満の内部 圧および-25℃未満の冷却トラップで、残渣を室温で凍結乾燥することにより得 た。 次に得られたＣＤ誘導体の化学組成物は、Hilgersら、VACCINE 12,653-660頁( 1994)に記載のように、シクロデキストリン含量、結合したスルフェート含量、 総脂質含量、遊離脂質含量および結合した脂質含量（総脂質含量から遊離脂質含 量を引いて算出）を測定することにより決定した。 ＣＤ誘導体の組成物を、生成したシクロデキストリン誘導体分子あたり結合し たスルフェート基の平均数、および生成したシクロデキストリン誘導体分子あた り結合した脂質基の平均数として表した。これに関して、算出した結合脂質基の 平均数は、7.35結合脂質基／CD分子と決定され、そして算出した結合スルフェー ト基の平均数は、1.4結合スルフェート基／CD分子と決定された。 ＳＬ−ＣＤ誘導体の１％（重量／容量）溶液は、得られた約１グラムのＣＤ誘 導体を、約20mlのメチル-tert-ブチルエーテル(MERCK)の最少容量中に溶解し、 ２mlのTWEEN 80を加え(加えたＣＤ誘導体１グラムあたり)、そしてtertメチル- ブチルエーテルを高温（約60℃）および減圧(80ミリバール)で、TWEEN 80中にＳ Ｌ−ＣＤ誘導体の粘稠溶液が得られるまで蒸発させることにより調製した。 1グラムのＳＬ−ＣＤ誘導体あたり10mlの水をゆっくりと加えた。その後、適 当容量のＰＢＳ、およびスクワラン(ALDRICH)または大豆油またはヘキサデカン( SIGMA)のいずれかを各々の試料に加えた。混合物を ミクロ流動化剤（MICROFLUIDICS社、米国）を用いて、２または３μmよりも大き い油滴が顕微鏡(1000倍)で観察されなくなるまで乳化した。mlあたり10mgのＳＬ −ＣＤ、20mgのTWEEN 80、および80mgのスクワラン、大豆油またはヘキサデカン のいずれかをを含有する乳液を、４℃で使用するまで保存した。 ワクチンは、１容量の抗原と１容量のアジュバントを混合することにより調製 した。抗原はVaccine 12,P653-660およびVaccine 12,P661-665(1994)に記載され ているように調製した。異なる抗原の２つの溶液を使用した：溶液Ｉはmlあたり :10μgの不活性化インフルエンザウイルスMRC-11(SOLVAY DUPHAR)および1000μg のOVA(SIGMA)を含み、そして溶液IIはmlあたり:4.4μg/mlの不活性化インフルエ ンザウイルス、A/ブタ株(SOLVAY DUPHAR)、4.0μgの不活性化インフルエンザウ イルス、MRC-11株(SOLVAY DUPHAR)、2.0μgの不活性化インフルエンザウイルス 、X-79株(SOLVAY DUPHAR)、および10⁸TCID₅₀の不活性化仮性狂犬病ウイルス(SOL VAY DUPHAR)を含んだ。 各々体重約20グラムの、メスの８−10週齢のＮＭＲＩマウス（CHARLES RIVER 、独国）は、足の肉趾に0.025mlのワクチンを注射することにより免疫化され、 そして抗体力価を３週間後に測定した。 抗体力価は、幾何級数的手段により表した(²log±SEM)。抗体力価の分析は、 すでにVaccine 12,p653-660(1994)に記載のような、有効性に関する基準を使用 して標準試験により行った。 スチューデント試験は、結果の統計的意味を分析するために行い、そしてＰ＜ 0.05が有意であると考えた。 アジュバント組成物は、マウスを対象として２つの独立した実験で試 験した。 実験結果を、以下の表３７にまとめる。 全てのＳＬ−ＣＤ誘導体／油／水乳液は、インフルエンザウイルス、MRC-11株 およびＯＶＡに対して、体液性の反応を増大させる。実施例７ ８−10週齢のブタの検体を、最終的に、問題のウイルス抗原に対する結果とし ての抗体の存在について試験し、そして検出し得る抗体力価をすでに持つ検体は 排除した。 本発明のＳＬ−ＣＤ誘導体を、上記実施例６に記載のように合成した。 次にSUVAXYN O/W乳剤(SOLVAY DUPHAR)として販売されている水中鉱物油の乳剤 を得、そして水中スクワランの乳剤中のＳＬ−ＣＤ誘導体の組成物は、に上記実 施例６に記載のように調製した。 アジュバント組成物を含むワクチンも、上記実施例６に記載のように調製した 。 水中スクワラン、水中鉱物油のＳＬ−ＣＤ誘導体の組成物、およびアジュバン ト無しの組成物を、不活性化した仮性狂犬病ウイルスおよび不活性化されたイン フルエンザウイルス MRC-11株およびＡ／ブタを杭原として有するブタの検体に ついて、それらのアジュバント効果を試験した。動物を２回免疫化し（０週およ び３週）、そして抗体の力価は第２回目の注射後３週間目（６週）に測定した。 これらの実験結果を、以下の表３８にまとめる。 ＰＲＶ対する抗体（抗−ＰＲＶ）は、水中−スクワラン中−ＳＬ−ＣＤ誘導体 (SL-CD/スクワラン/水)乳液の使用により増加した。測定された抗体力価は、市 販製品中で使用された水中鉱物油により得られた力価に匹敵するか、またはそれ より高かった。Ａ／ブタおよびMRC-11に対する抗体反応も、水中−スクワラン中 −ＳＬ−ＣＤ誘導体(SL-CD/スクワラン/Ｗ)および水中鉱物油の組成物により増 加した。実施例８ アジュバント効果以外に、ワクチンの評価に重要な他の特性がある。中でも、 局所反応重要な観点であり、ならびに注射部位での特定の反応は特定の動物種で 一般的に受け入れられている。局所毒性は、ワクチンの注射後にマウスの足の肉 趾の膨張後、インビボで試験した。この方法は大変感受性が高いことが示された 。 本発明のＳＬ−ＣＤ誘導体を、上記実施例６に記載のように合成した。 水中スクワラン、水中大豆油、および水中ヘキサデカンの水中油乳剤中のＳＬ −ＣＤ誘導体組成物は、上記実施例６に記載のように調製した。 アジュバント組成物を含有するワクチンも、上記実施例６に記載のように調製 した。 ６匹のマウス群を、後部左足の肉趾に皮下注射することにより、25μlのワク チンを用いて処置した。ワクチンは、１mlのＰＢＳあたり10μgのMRC-11および1 mgのオブアルブミン(OVA)を含有する１容量の抗原溶液、および１容量のアジュ バントを含んだ。 足の肉趾の厚さは、注射の１日前、および注射後数日の間隔で、この目的に特 別にユトレヒト大学（ユトレヒト、オランダ）で特別に開発された半−電気的デ バイスにより測定した。この装置の精度は、約0.02mmである。 膨張は処置前の足の肉趾の厚さ、および処置後の足の肉趾の厚さを引くことに より算出し、そのような厚さを0.01mmで表す。 結果を以下の表３９および４０にまとめる： 上記の表から、異なる油中に含まれるＳＬ−ＣＤのリアクトジェニシティーは 、大変低いか、または無かった。スクワランおよびヘキサデカン中のＳＬ−シク ロデキストリン誘導体含有乳剤は、注射後１または２日についていくらか膨潤が 際立ったが、大豆油中のＳＬ−シクロデキストリンは、目に見える顕著な反応が 無かった。 リアクトジェニシティー、すなわち、マウスで試験した局所毒性は、油の種類 の機能に顕著な効果を示している。実施例９ 本発明のＳＬ−ＣＤ誘導体を、上記実施例６に記載のように合成した。 水中スクワラン、水中大豆油、および水中ヘキサデカンの水中油乳剤中のＳＬ −ＣＤ誘導体組成物は、上記実施例６に記載のように調製した。 乳剤の安定性は、組成物を一定期間、高温に暴露することによりインビトロで 試験した。一般的に、乳剤は高温で安定性が低く、そして高温でのこの試験は、 低温で長期間の挙動に関する兆候を与えるものと考えた。 乳剤の安定性は37℃で決定した。0.01(重量/容量)％のチメロサール(SIGMA)を 含んで成る５mlの乳剤の滅菌アリコートを、37℃でインキューベーションし、そ して油滴の形成、油相の出現および他の変化を裸眼で毎日、乳剤を観察すること により確認した。 結果を以下の表４１にまとめる： 本発明のＳＬ−ＣＤ誘導体は、スクワラン、大豆油およびヘキサデカンの乳剤 中に包含された時に注目すべき安定性を有し、37℃で53日以上安定なままである 。 明らかに、本発明の基本的精神から逸脱することなく、多くの変更態様を作成 できる。したがって、当業者は添付の請求の範囲内で、本明細書に特に記載され たもの以外の本発明を実施できると考えるだろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の“高級”アルキル基および少なくと も１個、しかしＮ−１個以下のスルフェート基を有し、“高級”アルキル基およ びスルフェート基を合わせた総数はＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が得ら れたシクロデキストリンのヒドロキシル基の数であることを特徴とする、新規シ クロデキストリン誘導体。 ２．さらに、Ｎが１８、２１または２４のいずれかであることを特徴とする、請 求の範囲第１項に記載の新規シクロデキストリン誘導体。 ３．少なくとも１個、しかし１３個以下のスルフェート基を有することを特徴と する、前記請求の範囲のいずれかに記載の新規シクロデキストリン誘導体。 ４．さらに“高級”アルキル基が脂質であることを特徴とする、前記請求の範囲 のいずれかに記載の新規シクロデキストリン誘導体。 ５．さらに“高級”アルキル基が脂肪族または芳香族炭素鎖であることを特徴と する、前記請求の範囲のいずれかに記載の新規シクロデキストリン誘導体。 ６．さらに鎖が、一般式-OC(=O)-(CH₂)n-CH₃（式中、ｎは少なくとも６である） および／または-OC(=O)-(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)m-CH₃（式中、ｍは少なくとも６で ある）を有する直鎖炭素鎖であることを特徴とする、請求の範囲第４項に記載の 新規シクロデキストリン誘導体。 ７．さらに鎖が、一般式-OC(=O)-(CH₂)n-CH₃（式中、ｎは６から24の間である） を有する直鎖炭素鎖であることを特徴とする、請求の範囲第４項に記載の新規シ クロデキストリン誘導体。 ８．さらに鎖が、式-OC(=O)-(CH₂)₁₀CH₃を有する直鎖炭素鎖であること を特徴とする、請求の範囲第６項に記載の新規シクロデキストリン誘導体。 ９．さらに鎖が、式-OC(=O)-(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CH₃を有する直鎖炭素鎖であ ることを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の新規シクロデキストリン誘導体 。 １０．スルフェート基が-OSO₃R（式中、Ｒは一価のカチオンを形成する原子およ び／または分子である）であることを特徴とする、前記請求の範囲のいずれかに 記載の新規シクロデキストリン誘導体。 １１．さらにＲがＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉおよび／またはＮＨ₄であることを特徴と する、請求の範囲第１０項に記載の新規シクロデキストリン誘導体。 １２．さらにヒドロキシル基を有し、“高級”アルキル基、スルフェート基およ びヒドロキシル基を合わせた総和がＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が由来 するシクロデキストリンのヒドロキシル基の数であることを特徴とする、前記請 求の範囲のいずれかに記載の新規シクロデキストリン誘導体。 １３．シクロデキストリンを、アコイルクロライドおよびスルホン化SO₃-複合体 の両方と接触させる工程を特徴とする、前記請求の範囲第１ないし１２項のいず れかに記載の新規シクロデキストリン誘導体の製造法。 １４．さらにシクロデキストリンを、スルホン化SO₃-複合体との接触に先立ちア コイルクロライドと接触させることを特徴とする、請求の範囲第１３項に記載の 方法。 １５．シクロデキストリンをアコイルクロライドと、約60℃で約６時間 接触させる、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １６．シクロデキストリンを少なくとも約１モル、しかしＮ−１モル以下のアコ イルクロライドと接触させ、アコイルクロライドおよびスルホン化SO₃-複合体の モル数を合わせた総数はＮを越えず、そしてＮはシクロデキストリンが接触した ヒドロキシル基の総数である、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １７．さらに、アコイルクロライドがオクタノイルクロライド、デカノイルクロ ライド、ドデカノイルクロライド、テトラデカノイルクロライド、ヘキサデカノ イルクロライド、オクタデカノイルクロライドおよび／またはオレオイルクロラ イドであることを特徴とする、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １８．さらにスルホン化SO₃-複合体が、HClSO₃、SO₃-ピリジン、SO₃-2-メチルピ リジン、SO₃-2,6-ジメチルピリジン、SO₃-ジメチルホルムアミド、SO₃-トリメチ ルアミン、SO₃-トリエチルアミン、SO₃-ジメチルアラニン、SO₃-N-エチルモルホ リン、SO₃-ジエチルアラニンおよび／またはSO₃-ジオキサンであることを特徴と する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １９．さらに一価のカチオンの存在下で得られたシクロデキストリン誘導体を透 析および／または限外濾過することを特徴とする、請求の範囲第１３項に記載の 方法。 ２０．一価のカチオンが少なくとも１つのＨ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺またはＮＨ₄ ⁺ のいずれかを含む、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．得られたシクロデキストリン誘導体の上記透析および／または限外濾過が 、非透析性界面活性剤の存在中で行われる、請求の範囲第１９ 項に記載の方法。 ２２．薬剤分子および抗原用のキャリアーとして、医学目的用の治療用組成物を 調製するための、請求の範囲第１ないし１２項のいずれかに記載のシクロデキス トリン誘導体の使用。 ２３．さらに、薬剤分子および／または抗原と複合体化され、これにより治療用 組成物が形成されることを特徴とする、請求の範囲第１ないし１２項のいずれか に記載のシクロデキストリン誘導体。 ２４．少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の“高級”アルキル基および少なく とも１個、しかしＮ−１個以下のスルフェート基を有し、“高級”アルキル基お よびスルフェート基を合わせた総数はＮを越えず、そしてさらにＮは誘導体が得 られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数であるＣＤ誘導体を有するこ とを特徴とする、治療用組成物。 ２５．アシュバントが、少なくとも１個、しかしＮ−１個以下の“高級”アルキ ル基および少なくとも１個、しかしＮ−１個以下のスルフェート基を有し、“高 級”アルキル基およびスルフェート基を合わせた総数はＮを越えず、そしてさら にＮは誘導体が得られたシクロデキストリンのヒドロキシル基の総数であるＣＤ 誘導体を有することを特徴とする、ワクチン用のアシュバント。