JPH08311011A - フッ素含有ベンゾイルグアニジン類 - Google Patents

フッ素含有ベンゾイルグアニジン類

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JPH08311011A
JPH08311011A JP8144881A JP14488196A JPH08311011A JP H08311011 A JPH08311011 A JP H08311011A JP 8144881 A JP8144881 A JP 8144881A JP 14488196 A JP14488196 A JP 14488196A JP H08311011 A JPH08311011 A JP H08311011A
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methyl
diaminomethylene
compound
acid
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JP8144881A
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Dieter Dr Dorsch
ディーター・ドルシュ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Rolf Dr Gericke
ロルフ・ゲリッケ
Klaus-Otto Dr Minck
クラウス−オットー・ミンク
Norbert Beier
ノルベルト・バイエル
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗不整脈作用を有しおよび細胞のＮａ＋／Ｈ
＋対向輸送体の阻害剤として作用する新規化合物を提供
する。 【解決手段】 式Ｉ： ［Ｒ１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ａ，ＣＮ，ＮＯ２，
ＣｎＦｍＨ２ｎ＋１−ｍＯｐ、アルキニルを表わし、Ｒ
２はＣｎＦｍＨ２ｎ＋１−ｍＯｐを表わし、Ｒ３はＨ，
Ａ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣｎＦｍＨ
２ｎ＋１−ｍＯｐ，ＳＯｑ−Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，
Ｈｅｔ，ＯＲ６，ＳＲ６等を表わし、Ｒ４およびＲ５は
各々互いに独立してＨまたはＡ、もしくは一緒になって
アルキレンを表わし、Ｒ６はＰｈまたはＡを表わし、Ａ
はアルキルを表わし、ＸはＯ，ＳまたはＮＲ７を表わ
し、Ｐｈはフェニルを表わし、Ｈｅｔは複素環を表わ
し、ｍは２ｎ＋１を、ｎは１，２または３を、ｐは０ま
たは１を、ｑは１または２を表わす］で示されるフッ素
含有ベンゾイルグアニジン類およびそれらの生理学的に
許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、有用な性質を有す
る新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物と構造的に類似している
化合物が、例えばＥＰ ０ ４１６４９９において公知
である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
として有用な新規化合物、特に不整脈、梗塞および狭心
症、さらには低酸素障害および虚血障害の治療および予
防のための薬剤の活性成分として有用な新規化合物を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は、
式Ｉ：
【化４】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、ＣnＦmＨ2n+1-mＯp、２〜４個の炭素原子を有する
アルキニルまたは−Ｘ−Ｒ4を表わし、Ｒ2はＣnＦmＨ
2n+1-mＯpを表わし、Ｒ3はＨ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣnＦmＨ2n+1-mＯp、ＳＯq−Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、
Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＳＲ6、Ｓ−ＨｅｔまたはＮＲ7−Ｈｅ
ｔを表わし、Ｒ4およびＲ5は各々互いに独立してＨまた
はＡ、もしくは一緒になって４〜５個の炭素原子を有す
るアルキレンを表わし、アルキレンにおけるＣＨ2基が
Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡにより置換されていてもよく、
Ｒ6はＰｈまたはＡを表わし、Ｒ7はＨまたはＡを表わ
し、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わ
し、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ7を表わし、Ｐｈは非置換ま
たはＡ、ＯＡ、ＮＲ4Ｒ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ
nＦmＨ2n+1-mＯpによってモノ、ジまたはトリ置換され
ているフェニルを表わす、Ｈｅｔは１〜４個の窒素、酸
素および／または硫黄原子を有する単環または二環の飽
和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、非置換であ
るかまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣnＦmＨ2n+1-mＯp、
Ａ、Ｘ−Ｒ4、ＮＯ2、ＣＮおよび／またはカルボニル酸
素によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
およびＮまたはＣを介してベンゾイル基に結合してお
り、ｍは１、２、３、４、５、６または７で、多くは２
ｎ＋１を表わし、ｎは１、２または３を表わし、ｐは０
または１を表わし、およびｑは１または２を表わし、但
しＲ3がＳＯq−Ｒ6またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5である場合、Ｒ
1はＨのみを表わす］で示されるフッ素含有ベンゾイル
グアニジン類およびそれらの生理学的に許容される塩で
ある。
【０００５】式Ｉで示される化合物およびそれらの生理
学的に許容される塩は、良好な耐容性と共に価値のある
薬理的性質をもつことが発見された。
【０００６】新規化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+対向輸送体
の阻害剤、即ち細胞のＮａ+／Ｈ+交換メカニズムを阻害
する活性化合物であり[Duesing et al.、Med. Klin.87,
378-384頁,(1992)]、従って酸素欠乏の結果として起こ
る不整脈を治療するのに特に適している良好な抗不整脈
剤である。
【０００７】アシルグアニジンのなかで最もよく知られ
た活性化合物はアミロリドである。しかし、この化合物
は特に心臓のリズムの乱れを治療する時望ましくない降
圧および塩類利尿作用を主として示し、しかるに抗不整
脈作用は非常に弱くしか表われない。
【０００８】本出願の発明による物質は良好な心保護効
果を示し、したがって梗塞の治療、梗塞の予防および狭
心症の治療に特に適している。さらに、該物質はあらゆ
るタイプの病理的な低酸素および虚血の障害に対抗する
ので、それによって一次的または二次的におこる疾病は
治療される。活性化合物は予防の適用にも非常に適して
いる。
【０００９】病理的な低酸素および虚血状態におけるこ
れらの物質の予防効果故に、さらなる適用の可能性が、
一時的に供給不足になる臓器に対する外科の介在、除か
れた臓器の保護に対する臓器移植、血管または心臓の血
管形成術、神経系の虚血、ショック状態の治療および本
態性高血圧の予防的治療に対してある。
【００１０】本化合物は更に、動脈硬化、糖尿病の末期
合併症、癌疾患、組織肥大および過形成のみならず特に
肺、肝臓および腎臓の繊維症等の細胞増殖によって起こ
る障害の治療薬としても使用できる。更に本物質は、例
えば赤血球、血小板または白血球におけるＮａ+／Ｈ+対
向輸送体の亢進した活性に伴う疾患を認識するための診
断的な使用に適してもいる。
【００１１】化合物の作用は、例えばJ. Membrane Bio
l.120,41-49頁(1991)におけるN.EscobalesおよびJ.Figu
eroaまたはMol. Pharmacol.44,1041-1045頁(1993)にお
けるL.Counillon、 W. Scholz、 H. J．LangおよびJ. Pou
yssegurによって記載されているそれ自体公知の方法の
助けによって決定される。
【００１２】適した実験動物は、例えばマウス、ラッ
ト、モルモット、イヌ、ネコ、サルおよびブタである。
【００１３】本化合物は従って、ヒトおよび動物の医療
に於ける薬剤の活性化合物として使用される。それら
は、さらに薬剤の活性化合物を製造するための中間体と
しても使用できる。
【００１４】上記式において、Ａは１〜６個、好ましく
は１〜４個、特には１、２または３個の炭素原子を有す
る分枝または非分枝のアルキル基であり、特に好ましく
はメチルであり、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびイソブチルも好ましく、さらにｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（３−
メチルブチル）、ヘキシルおよびイソヘキシル（４−メ
チルペンチル）も好ましい。
【００１５】Ｒ1は好ましくはＨ、特に好ましくはＡ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＣnＦmＨ2n+1-mＯpであり、ＣnＦmＨ
2n+1-mＯpは好ましくはＣＦ3、Ｃ2Ｆ5または１〜４個の
炭素原子を有する部分的にフッ素化されたアルキルであ
る。
【００１６】Ｒ2は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＣnＦmＨ2n+1-mＯpであり、ＣnＦmＨ2n+1-mＯpは好
ましくはＯＣＦ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2
Ｆ5、またはＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ2ＨＦ4、Ｃ2Ｈ2Ｆ3、
Ｃ2Ｈ3Ｆ2またはＣ2Ｈ4Ｆ等の１〜４個の炭素原子を有
する部分的にフッ素化されたアルキルである。
【００１７】Ｒ3は、好ましくはＨ 3Ｃ−ＳＯ2−または
Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、または、好ましくはＨである。二つの
基Ｒ2およびＲ3の一つは、好ましくはベンゾイル基の４
位にあり、他方は３位または５位にある。しかし、基Ｒ
2がアミド基のパラ位にある配列が特に好ましい。基Ｒ3
がＡ−ＳＯ2−である場合は、これはメタ位に位置する
のが好ましい。３位にメチルスルホニル基および６位に
アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を有す
るベンゾイル基も特に好ましい。
【００１８】Ｒ4およびＲ5は、好ましくはＨまたはＡで
ある。Ｒ4およびＲ5が、一緒になってアルキレンである
ならば、アルキレン基は好ましくは非分枝であり、特に
好ましくは−（ＣＨ2）k−で、ｋは４または５であり、
また好ましくは−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−
（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＡ
−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−または−ＣＨ2−ＮＡ−（ＣＨ2）
2−または−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−（ＣＨ2）4
−または−ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2−である。
【００１９】Ｐｈは好ましくは、非置換またはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3によ
ってモノ置換されているフェニルである。
【００２０】Ｒ6は好ましくはＡ、特にはメチルであ
り、またそのほか好ましくは、非置換フェニルである。
基Ｘは、好ましくはＯまたはＮＨである。
【００２１】Ｈｅｔは、好ましくは２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピ
ロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１
−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサ
ゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−
または５−イソチアゾリル、、２−、３−または４−ピ
リジル、、２−、４−、５−、６−ピリミジニル、さら
に好ましくは１，２，３−トリアゾ−ル−１−、−４−
または−５−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−１−、
−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾ−ル−４−または−５−
イル、１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−または−５
−イル、１，３，４−チアジアゾ−ル−２−または−５
−イル、１，２，４−チアジアゾ−ル−３−または−５
−イル、１，２，３−チアジアゾ−ル−４−または−５
−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオ
ピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、
３−または３−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３
−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１
−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、
１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾ
リル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサ
ゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソ
キサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
チアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズ
イソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−
２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４
−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１
−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、
２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−
アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８
−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または
８−キナゾリニルである。複素環基は部分的または完全
に水素添加されていてもよい。したがって、Ｈｅｔは例
えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または
−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４
−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３
−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒ
ドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−
１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、
２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−また
は−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニ
ル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾ
リル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３
−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、
−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５
−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒド
ロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６
−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニ
ル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ
−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキ
サニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５
−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリ
ダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または
−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−
３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キ
ノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−
８−イソキノリニルである。
【００２２】繰り返しでてくるＨｅｔ、ＰｈまたはＣn
ＦmＨ2n+1-mＯp等のすべての基が、互いに独立して同一
または異なっていてよいのは本発明全体にあてはまる。
【００２３】従って本発明は、特に前記の基の少なくと
も一つが上述の好ましい意味を有する式Ｉで示される化
合物に関するものである。いくつかの好ましい化合物群
が式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ−Ｉｈによって示さ
れ、その中で詳しく記載されていない基は式Ｉにおいて
示された意味を有する。即ち、Ｉａでは、Ｒ1はＨであ
り、Ｒ3は−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＮＨ2または水素
である；Ｉｂでは、Ｒ1はＨ、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ2はＯＣＦ3、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2
Ｆ5、またはＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ2ＨＦ4、Ｃ2Ｈ2Ｆ3、
Ｃ2Ｈ3Ｆ2またはＣ2Ｈ4Ｆ等の１〜４個の炭素原子を有
する部分的にフッ素化されたアルキルである；Ｉｃで
は、基Ｒ2またはＲ3の一つがＣnＦmＨ2n+1-mＯpであ
り、他方の基が水素、ＣＦ3、ＣｌまたはＢｒである；
Ｉｄでは、Ｒ1はメチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ
であり、Ｒ2および／またはＲ3はＣnＦmＨ2n+1-mＯpで
ある；Ｉｅでは、基Ｒ2およびＲ3の両方が互いに独立し
てＣnＦmＨ2n+1-mＯpである；Ｉｆでは、Ｒ1はメチル、
エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ2はＣnＦmＨ
2n+1-mＯpであり、Ｒ3は水素である；Ｉｇでは、基Ｃn
ＦmＨ2n+1-mＯpがグアニジノカルボニル基に対してパラ
位にあり、Ｒ1はメチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ
である；Ｉｈでは、Ｒ1はＮＯ2またはＣＮであり、Ｒ３
はＣnＦmＨ2n+1-mＯpである。
【００２４】さらに、本発明は請求項１に記載の式１で
示される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味を有し、
およびＱはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−
ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨの他の反応性エステルまた
は容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化
合物をグアニジンと反応させるか、
【００２５】または式ＩＩＩ：
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は上記と同じ意味を有し、および
Ｒ6はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉまたは他の求核的脱離基を表
わす］で示されるベンゾイルグアニジンを、 式ＩＶ： ＣnＦmＨ2n+1-mＯp−Ｌ ＩＶ ［式中、ｍ、ｎおよびｐは上記と同じ意味を有し、Ｌは
Ｈ、（ＣＨ3）3−Ｓｉ、ＣＯ2ＫまたはＣＯ2Ｎａ、アル
カリ金属カチオン、ＮＨ + 4、Ａｇ+またはＣｕ+］で示
される化合物と反応させるか、
【００２６】または、一個またはそれ以上の水素原子の
代わりに一個またはそれ以上の還元される基、および／
または加えて一個またはそれ以上のＣ−Ｃおよび／また
はＣ−Ｎ結合を有する式Ｉに対応する化合物を還元剤で
処理するか、または、一個またはそれ以上の水素原子の
代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を有
する式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解剤で処理する
か、および／または得られた式Ｉで示される塩基を酸と
処理しその塩に変換することを特徴とする前記製造方法
に関する。
【００２７】式Ｉの化合物は、文献（例えば、Houben-W
eyl、Methoden der Organischen Chemie [Methods of Or
ganic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart;O
rganic Reactions、 John Wiley & Sons、 Inc., New Yo
rk;のような標準的な文献、また上記の特許出願）に記
載のそれ自体公知の方法により、公知のおよび述べ．ら
れた反応に適した反応条件下で製造される。この場合、
それ自体公知であるが、ここで詳しくは述べられていな
い変法も使われる。
【００２８】所望により、出発化合物は、それらが反応
混合物から単離されず直ちに反応に付され式Ｉの化合物
を与えるようにその場でも製造される。
【００２９】好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｑが特に好
ましくはＣｌまたは−Ｏ−ＣＨ3である式ＩＩの活性カ
ルボン酸誘導体をグアニジンと反応させることにより製
造される。フリーのカルボン酸ＩＩ（Ｑ＝ＯＨ）をそれ
自体公知の方法で反応させ対応する活性誘導体とし、こ
のものを中間体の単離無くグアニジンと直ちに反応させ
るといった反応の変法はとくに適切である。中間体の単
離が不要な方法は、例えばカルボニルジイミダゾル、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはMukaiyama変法[An
gew. Chem. 91, 788-812(1979) ]による活性化である。
【００３０】式ＩＩのカルボン酸は、適当な安息香酸か
ら出発して、式ＩＶの適当な化合物による芳香族求核置
換により製造される。反応は化合物ＩＩＩおよびＩＶの
反応に類似しておこなわれる。それは以下に述べられ
る。
【００３１】式ＩＶの特に適当な化合物は、例えば部分
的または完全にフッ素化されたアルカンカルボン酸のア
ルカリ金属塩である。
【００３２】式ＩＩの反応性カルボン酸誘導体とグアニ
ジンとの反応はそれ自体公知の仕方で、好ましくはプロ
トン性または非プロトン性の極性または非極性の不活性
有機溶媒中でおこなわれる。
【００３３】化合物ＩＩＩおよびＩＶの反応に対する適
当な溶媒は、以下に挙げられる。しかるに、特に好まし
い溶媒はメタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオ
キサンまたは水のみならずこれらからつくられる混合物
である。適当な反応温度は、例えば２０°から溶媒の沸
点の間の温度である。反応時間は５分から１２時間であ
る。反応に酸捕捉剤を用いるのは当を得ている。目的に
合うものは、反応において干渉しないタイプの塩基であ
ればよい。しかし、炭酸カリ等の無機塩基またはトリエ
チルアミンまたはピリジン等の有機塩基、もしくは過剰
のグアニジンの使用が特に適当である。
【００３４】請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
は、さらに式ＩＩＩのベンゾイルグアニジンを式ＩＶの
化合物と反応させることによって製造される。式ＩＩＩ
の出発化合物は、適宜置換された安息香酸、または例え
ば酸ハライド、エステルまたは無水物といったそれらか
ら誘導される反応性酸誘導体を、アミド製造でそれ自体
公知であり且つ一般に通常である反応条件下にグアニジ
ンと反応させて簡単に製造される。変わって、特に適当
なのは、式ＩＩの化合物とグアニジンとの反応に対して
上述された反応の変法である。
【００３５】式ＩＶの化合物は、それらの製法と同じく
それ自体公知である。それらが未知の場合、それらはそ
れ自体公知の方法により製造される。
【００３６】化合物ＩＩの製造および化合物ＩＩＩと式
ＩＶの化合物との反応は、それ自体公知の仕方で、好ま
しくはプロトン性または非プロトン性の極性不活性有機
溶媒中でおこなわれる。
【００３７】ＩＩの製造、ＩＩとグアニジンとの反応ま
たはＩＩＩとＩＶとの反応において、塩基の存在下また
は過剰な塩基性成分とおこなうのは同じく好都合であ
る。適当な塩基は、好適には例えば、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネートまたは
アルコキシド、またはトリエチルアミンまたはピリジン
等の有機塩基であり、これらは過剰に用いられたり、同
時に溶媒として役立つ。
【００３８】適当な不活性溶媒としては特に、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレ
ングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メ
チルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレング
リコールジメチルエーテル（ジグリーム）などのグリコ
ールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、
アセトニトリルなどのニトリル、ニトロメタンまたはニ
トロベンゼンなどのニトロ化合物、エチルアセテートな
どのエステル、ヘキサメチルホスフォルアミドなどのア
ミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホ
キシド、ジクロロメタン、クロロフォルム、トリクロロ
エチレン、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンまたはキ
シレンなどの炭化水素が挙げられる。これらの溶媒どう
しの混合物も適当である。
【００３９】特に好ましい仕方は、トリメチルシリルオ
キシ誘導体の形の過剰な化合物ＩＶを溶媒無添加で式Ｉ
ＩＩのベンゾイルグアニジンと１００°から４００°の
間の温度、特に好ましくは１００〜２００°で反応する
ことである。式ＩＶの化合物、好ましくはカリウムまた
はナトリウム塩または対応するカルボン酸塩を、ＣｕＩ
の存在下式ＩＩＩのベンゾイルグアニジンまたは適当な
前駆体、例えばエステルと反応させる。
【００４０】さらに、式Ｉの化合物において基Ｒ1、Ｒ2
および／またはＨｅｔの一つ以上が、別の基Ｒ1、Ｒ2お
よび／またはＨｅｔに変換される。
【００４１】例えば、水素原子をハロゲン化によりハロ
ゲン原子に、ニトロ化によりニトロ基に変換したり、お
よび／またはアミノまたはヒドロキシル基をアルキル化
またはアシル化したり、および／またはベンジル基を水
素化分解（例えば、パラジウムのような触媒上の水素に
より、またはメタノール中アンモニウムホルメートによ
り）除去することができる。
【００４２】ニトロ化は通常の条件下、例えば０〜３０
°の温度で濃硝酸および濃硫酸の混合物を用いて行われ
る。
【００４３】同じことがハロゲン化に当てはまり、例え
ば通常の不活性溶媒中約０〜３０°の温度で塩素または
臭素を用いて行われる。
【００４４】１級または２級アミノ基および／またはヒ
ドロキシ基は、アルキル化剤により処理することにより
対応する２級または３級アミノ基および／またはアルコ
キシ基に変換される。適当なアルキル化剤としては、例
えばメチルクロリド、メチルブロミドまたはメチルヨー
ダイド、ジメチルスルフェートまたはメチルｐ−トルエ
ンスルフェート等の式Ａ−Ｃｌ、Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉ
の化合物または対応する硫酸またはスルホン酸のエステ
ルが挙げられる。さらに、例えば蟻酸の存在下にホルム
アルデヒドを用いて一つまたは二つのメチル基を導入す
ることが可能である。アルキル化は、不活性溶媒、例え
ばＤＭＦの存在または非存在下に約０°から約１２０°
の間の温度で好適に行われ、触媒、好ましくはｔｅｒｔ
−ブトキシドまたはＮａＨ等の塩基が存在していてもよ
い。
【００４５】式Ｉの塩基は、酸を用いて会合酸付加塩に
変換できる。この反応に対する適当な酸は、特には、生
理学的に許容される塩を生成するものである。従って、
例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン
酸等の無機酸、また有機酸特に、脂肪族、脂環式、芳香
族脂式、芳香族または複素環モノまたは多塩基性カルボ
ン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻酸、酢
酸、、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−
または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メ
タン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および
−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用いられ
る。
【００４６】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容される塩は、特に化学的手法によらない医薬製剤の製
造に使用される。この場合、それらは少なくとも一つの
固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤
と一緒にしたり、適宜一つまたはそれ以上の活性化合物
と一緒にして適当な投与形態にできる。
【００４７】本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化
合物および／またはその生理学的に許容される塩の一つ
を含有する組成物、特に医薬製剤に関する。
【００４８】これらの製剤はヒトまたは動物の臨床にお
ける医薬として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（例
えば経口）、非経腸または局所投与に適し、本新規化合
物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアル
コール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリア
セテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンま
たは石油ゼリー等の有機または無機物質である。経口投
与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、
非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液
剤、また懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には
軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル
剤、スプレー剤、フォーム剤、エアゾル剤、溶液剤（例
えば、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコー
ル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、
１，２−プロパンジオール、またはこれらの互いどうし
および／または水との混合物中の溶液剤）または粉剤が
用いられる。本新規化合物はまた凍結乾燥され、得られ
た該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に用いられる。
【００４９】特に、局所投与にはリポソーム製剤も適当
である。この製剤は滅菌されたりおよび／または滑沢
剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸
透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、矯味剤および／ま
たは芳香物質等の補助剤を含む。所望により、それらは
一つまたはそれ以上の活性化合物、たとえば一つまたは
それ以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００５０】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネ
コ、ラットまたはマウス等の哺乳動物に投与され、およ
びヒトまたは動物の体の治療、また疾病の抑制、特に循
環器系障害の治療および／または予防に使用される。そ
れらは、従って不整脈、特にこれが酸素欠乏による場
合、狭心症、梗塞、例えば脳卒中または脳浮腫等の神経
系の虚血およびショック状態の治療、および予防的治療
に使用される。
【００５１】さらに、本物質は細胞増殖が役割をはたす
障害、例えば動脈硬化、糖尿病の末期合併症、癌、線維
症、また組織肥大および過形成等の治療剤として用いら
れる。
【００５２】これに関連して、本発明による物質は一般
に、例えばアプリンジンのような公知の抗不整脈剤と類
似して、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ、特には０．０
２〜０．５ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、
好ましくは約０．０００１〜０．１、特には０．０００
３〜０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重である。しかし、個々の意
図される患者に対する特定の用量は、あらゆる種類の因
子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体
重、一般健康状態、性および食事、投与の時間および経
路、***速度、薬剤の組み合わせおよび治療の対象であ
る特定の障害の重症度による。経口投与が好ましい。
【００５３】つぎの実施例で“通常の処理”が意味する
のは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物は酢酸
エチル等の有機溶媒で抽出され、有機層が分離され、芒
硝で乾燥され、ろ過されそして留去され、クロマトグラ
フィーおよび／または結晶化により精製される。
【００５４】実施例１ ＴＨＦ１５ｍｌ中の０．５ｇの２−メチル−４−フェノ
キシ−５−トリフルオロメチル安息香酸［メチル２−メ
チル−４−フェノキシ−５−ブロモベンゾエートをＣｕ
Ｉおよびテトラメチルアンモニウムヨーダイド存在下ト
リフルオロ酢酸カリと反応させ、次いで加水分解して得
られる］およびカルボニルジイミダゾール３００ｍｇの
溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３８３ｍｇのグアニ
ジンに加える。混合物はさらに２時間撹拌される。通常
の処理をしてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
フェノキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミドが得
られる。
【００５５】以下の化合物は、グアニジンとの反応によ
り同様にして得られる。２−メチル−５−ジフルオロメ
トキシ安息香酸を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−５−ジフルオロメトキシベンズアミド；２−メチ
ル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香
酸を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−５−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
３−メチルスルホニル−４−（ペンタフルオロエチル）
安息香酸を用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチルス
ルホニル−４−（ペンタフルオロエチル）ベンズアミ
ド；３−メチルスルホニル−４−トリフルオロメトキシ
安息香酸を用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチルス
ルホニル−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；３
−メチルスルホニル−４−ジフルオロメトキシ安息香酸
を用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル
−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；３−メチルス
ルホニル−４−フルオロメトキシ安息香酸を用いてＮ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−フルオ
ロメトキシベンズアミド；
【００５６】２−メチル−４−ペンタフルオロエチル−
５−メチルスルホニル安息香酸を用いてＮ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−ペンタフルオロエチル−５−
メチルスルホニルベンズアミド；２−メチル−４−トリ
フルオロメトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸を用
いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−トリフル
オロメトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；２
−メチル−４−ジフルオロメトキシ−５−メチルスルホ
ニル安息香酸を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチ
ル−４−ジフルオロメトキシ−５−メチルスルホニルベ
ンズアミド；２−メチル−４−フルオロメトキシ−５−
メチルスルホニル安息香酸を用いてＮ−ジアミノメチレ
ン−２−メチル−４−フルオロメトキシ−５−メチルス
ルホニルベンズアミド；３−メチルスルホニル−４−
（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオ
キシ）−６−トリフルオロメチル安息香酸を用いてＮ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）
−６−トリフルオロメチルベンズアミド。
【００５７】実施例２ １．１ｇのメチル３−メチルスルホニル−４−トリフル
オロメチルベンゾエート［ｍ．ｐ．１４６−１４７°；
メチル３−メチルスルホニル−４−ブロモベンゾエート
をトルエン中ＣｕＩおよびテトラメチルアンモニウムヨ
ーダイド存在下、トリフルオロ酢酸カリと反応させて得
られる］をメタノール１５ｍｌ中のグアニジン９２８ｍ
ｇ溶液に加える。混合物を５０°で４５分撹拌し、溶媒
留去および通常の処理をしてＮ−ジアミノメチレン−３
−メチルスルホニル−４−トリフルオロメチルベンズア
ミド、ｍ．ｐ．２３３−２３４°、が得られる。
【００５８】希釈塩酸水溶液による処理および凍結乾燥
の後、そこから対応する塩酸塩が得られる。
【００５９】以下の化合物は、グアニジンとの反応によ
り同様にして得られる。メチル２−メチル−４−トリフ
ルオロメチル−５−メチルスルホニルベンゾエート
（ｍ．ｐ．１３５−１３６°）を用いてＮ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−トリフルオロメチル−５−メ
チルスルホニルベンズアミド、ｍ．ｐ．２１２−２１３
°（塩基）、塩酸塩；メチル２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンゾエートを用いてＮ−ジ
アミノメチレン−２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ベンズアミド、塩酸塩；メチル２−メチ
ル−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシベンゾエー
トを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブ
ロモ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩；メチル２−エチル−４−ブロモ−５−トリフルオロ
メトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシベ
ンズアミド、塩酸塩；メチル２，４−ジブロモ−５−ト
リフルオロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノ
メチレン−２，４−ジブロモ−５−トリフルオロメトキ
シベンズアミド、塩酸塩；メチル２−イソプロピル−４
−ブロモ−５−トリフルオロメトキシベンゾエートを用
いてＮ−ジアミノメチレン−２−イソプロピル−４−ブ
ロモ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩；
【００６０】メチル２−イソプロピル−４−クロロ−５
−トリフルオロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジア
ミノメチレン−２−イソプロピル−４−クロロ−５−ト
リフルオロメトキシベンズアミド、塩酸塩；メチル２−
メチル−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシベンゾ
エートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４
−クロロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩
酸塩；メチル２−メチル−４−シアノ−５−トリフルオ
ロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン
−２−メチル−４−シアノ−５−トリフルオロメトキシ
ベンズアミド、塩酸塩；メチル２−ニトロ−４−クロロ
−５−トリフルオロメトキシベンゾエートを用いてＮ−
ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−クロロ−５−トリ
フルオロメトキシベンズアミド、塩酸塩；メチル２−ニ
トロ−４−ブロモ−５−トリフルオロメトキシベンゾエ
ートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−
ブロモ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩；メチル２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）−４
−ブロモベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）−４−ブロモベ
ンズアミド、塩酸塩；
【００６１】メチル２，５−ビス（トリフルオロメトキ
シ）−４−クロロベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメ
チレン−２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）−４−
クロロベンズアミド、塩酸塩；メチル２，５−ビス（ト
リフルオロメトキシ）−４−シアノベンゾエートを用い
てＮ−ジアミノメチレン−２，５−ビス（トリフルオロ
メトキシ）−４−シアノベンズアミド、塩酸塩；メチル
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用
いてＮ−ジアミノメチレン−２−クロロ−５−トリフル
オロメチルベンズアミド、塩酸塩、ｍ．ｐ．２０５°；
メチル２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾエー
トを用いてＮ−ジアミノメチレン−２，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド、塩酸塩、ｍ．ｐ．２３
２°；メチル２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２，４−ビス
（トリフルオロメチル）ベンズアミド、塩酸塩、ｍ．
ｐ．１７９°；メチル２，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２，
３−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、塩酸
塩；
【００６２】メチル２−メチル−４−ブロモ−５−トリ
フルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−ブロモ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−エチル−４−ブロ
モ−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−ブロモ−５−トリ
フルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２，４−
ジブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用い
てＮ−ジアミノメチレン−２，４−ジブロモ−５−トリ
フルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−イソ
プロピル−４−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾ
エートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−イソプロピ
ル−４−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、塩酸塩；メチル２−イソプロピル−４−クロロ−５
−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミ
ノメチレン−２−イソプロピル−４−クロロ−５−トリ
フルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−メチ
ル−４−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾエート
を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
【００６３】メチル２−メチル−４−シアノ−５−トリ
フルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−シアノ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−ニトロ−４−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−
ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−クロロ−５−トリ
フルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−ニト
ロ−４−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾエート
を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−ニトロ−４−ブロ
モ−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メ
チル２，５−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモ
ベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２，５−
ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモベンズアミ
ド、塩酸塩；メチル２，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−クロロベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメ
チレン−２，５−ビス（トリフルオロメチル）−４−ク
ロロベンズアミド、塩酸塩；メチル２，５−ビス（トリ
フルオロメチル）−４−シアノベンゾエートを用いてＮ
−ジアミノメチレン−２，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−シアノベンズアミド、塩酸塩。
【００６４】実施例３ 以下の化合物は、実施例２と同様にしてグアニジンとの
反応により得られる。
【００６５】メチル２−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−ニ
トロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
メチル２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾエー
トを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−５−ト
リフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−エ
チル−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ
−ジアミノメチレン−２−エチル−５−トリフルオロメ
チルベンズアミド、塩酸塩；
【００６６】メチル２−ブチル−５−トリフルオロメチ
ルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−ブ
チル−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル
ベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド、
塩酸塩；メチル２−プロピル−５−トリフルオロメチル
ベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−プロ
ピル−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
【００６７】メチル２−イソプロピル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、塩酸塩；メチル２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−
フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸
塩；メチル２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−フルオロ
−３−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチ
ル２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾエート
を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−フルオロ−４−ト
リフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩。
【００６８】実施例４ 以下の化合物は、実施例２と同様にしてグアニジンとの
反応により得られる。
【００６９】メチル２−ニトロ−５−トリフルオロメト
キシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−
ニトロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩；メチル２−メチル−５−トリフルオロメトキシベン
ゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−
５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸塩；メチ
ル２−エチル−５−トリフルオロメトキシベンゾエート
を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−５−トリ
フルオロメトキシベンズアミド、塩酸塩；
【００７０】メチル２−ブチル−５−トリフルオロメト
キシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−
ブチル−５−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩；メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメ
トキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメトキシベンズ
アミド、塩酸塩；メチル２−プロピル−５−トリフルオ
ロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン
−２−プロピル−５−トリフルオロメトキシベンズアミ
ド、塩酸塩；
【００７１】メチル２−イソプロピル−５−トリフルオ
ロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン
−２−イソプロピル−５−トリフルオロメトキシベンズ
アミド、塩酸塩；メチル２−フルオロ−５−トリフルオ
ロメトキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン
−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンズアミ
ド、塩酸塩；メチル２−フルオロ−３−トリフルオロメ
トキシベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２
−フルオロ−３−トリフルオロメトキシベンズアミド、
塩酸塩；メチル２−フルオロ−４−トリフルオロメトキ
シベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−フ
ルオロ−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、塩酸
塩。
【００７２】実施例５ 以下の化合物は、実施例２と同様にしてグアニジンとの
反応により得られる。
【００７３】メチル２，４−ジメチル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２，４−ジメチル−５−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、塩酸塩；メチル２−メチル−４−イソプロピル−５
−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−イソプロピル−５−トリ
フルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−エチ
ル−４−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾエート
を用いてＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−メチ
ル−５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
【００７４】メチル２−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジ
アミノメチレン−２−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；メチル
２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−トリフルオロ
メチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−トリフルオロ
メチルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−プロピル−４
−エチル−５−トリフルオロメチルベンゾエートを用い
てＮ−ジアミノメチレン−２−プロピル−４−エチル−
５−トリフルオロメチルベンズアミド、塩酸塩；
【００７５】メチル２，４−ジイソプロピル−５−トリ
フルオロメチルベンゾエートを用いてＮ−ジアミノメチ
レン−２，４−ジイソプロピル−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミド、塩酸塩；メチル２−フルオロ−３−ト
リフルオロメチル−４−メチルベンゾエートを用いてＮ
−ジアミノメチレン−２−フルオロ−３−トリフルオロ
メチル−４−メチルベンズアミド、塩酸塩；
【００７６】次の実施例は医薬製剤に関するものであ
る。
【００７７】実施例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを
２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リ
ットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注
し、ついで無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封
をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有
する。
【００７８】実施例Ｂ：座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよび
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
【００７９】実施例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．
３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよ
び塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍ
ｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとさ
れ、放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたち
にて使用される。
【００８０】実施例Ｄ：軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９
９．５ｇと混合する。
【００８１】実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトス
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠
剤とする。
【００８２】実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ
糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料
からなるコーティング剤で通常の方法により被覆され
る。
【００８３】実施例Ｇ：カプセル剤 式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。
【００８４】実施例Ｈ：アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの
溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍
結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプ
ルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ 31/63 ＡＢＳ 31/63 ＡＢＳ Ｃ０７Ｃ 311/37 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/37 317/44 7419−4Ｈ 317/44 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ディーター・ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ロルフ・ゲリッケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト・バイエル ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａ、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ2、ＣnＦmＨ2n+1-mＯp、２〜４個の炭素原子を有する
    アルキニルまたは−Ｘ−Ｒ4を表わし、Ｒ2はＣnＦmＨ
    2n+1-mＯpを表わし、Ｒ3はＨ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣnＦmＨ2n+1-mＯp、ＳＯq−Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、
    Ｈｅｔ、ＯＲ6、ＳＲ6、Ｓ−ＨｅｔまたはＮＲ7−Ｈｅ
    ｔを表わし、Ｒ4およびＲ5は各々互いに独立してＨまた
    はＡ、もしくは一緒になって４〜５個の炭素原子を有す
    るアルキレンを表わし、アルキレンにおけるＣＨ2基が
    Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡにより置換されていてもよく、
    Ｒ6はＰｈまたはＡを表わし、Ｒ7はＨまたはＡを表わ
    し、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わ
    し、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ7を表わし、Ｐｈは非置換ま
    たはＡ、ＯＡ、ＮＲ4Ｒ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ
    nＦmＨ2n+1-mＯpによってモノ、ジまたはトリ置換され
    ているフェニルを表わし、Ｈｅｔは１〜４個の窒素、酸
    素および／または硫黄原子を有する単環または二環の飽
    和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、非置換であ
    るかまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣnＦmＨ2n+1-mＯp、
    Ｘ−Ｒ4、Ａ、ＮＯ2、ＣＮおよび／またはカルボニル酸
    素によってモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
    およびＮまたはＣを介してベンゾイル基に結合してお
    り、ｍは１、２、３、４、５、６または７で、多くは２
    ｎ＋１を表わし、ｎは１、２または３を表わし、ｐは０
    または１を表わし、およびｑは１または２を表わし、但
    しＲ3がＳＯq−Ｒ6またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5である場合、Ｒ
    1はＨのみを表わす］で示されるフッ素含有ベンゾイル
    グアニジン類およびそれらの生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−トリフ
    ルオロメチル−５−メチスルホニルベンズアミド； （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−トリフルオロメチルベンズアミド； （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ブロモ
    −５−トリフルオロメチルベンズアミド； （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−２，５−ビス（トリフル
    オロメチル）−４−ブロモベンズアミド； （ｅ）Ｎ−ジアミノメチレン−２，４−ジクロロ−５−
    トリフルオロメチルベンズアミド； （ｆ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−クロロ
    −５−トリフルオロメチルベンズアミド； （ｇ）Ｎ−ジアミノメチレン−２，４−ジメチル−５−
    トリフルオロメチルベンズアミドおよびそれらの生理学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味を有し、
    およびＱはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−
    ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはＯＨの他の反応性エステルまた
    は容易に求核置換される脱離基を表わす］で示される化
    合物をグアニジンと反応させるか、または式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は上記と同じ意味を有し、および
    Ｒ6はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉまたは他の求核的脱離基を表
    わす］で示されるベンゾイルグアニジンを、 式ＩＶ： ＣnＦmＨ2n+1-mＯp−Ｌ ＩＶ ［式中、ｍ、ｎおよびｐは上記と同じ意味を有し、Ｌは
    Ｈ、（ＣＨ3）3−Ｓｉ、ＣＯ2ＫまたはＣＯ2Ｎａ、アル
    カリ金属カチオン、ＮＨ 4 +、Ａｇ+またはＣｕ+］で示
    される化合物と反応させるか、または、一個またはそれ
    以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の還元さ
    れる基、および／または加えて一個またはそれ以上のＣ
    −Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有する式Ｉに対応する
    化合物を還元剤で処理するか、または、一個またはそれ
    以上の水素原子の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒
    分解される基を有する式Ｉに対応する化合物を加溶媒分
    解剤で処理するか、および／または得られた式Ｉで示さ
    れる塩基を酸と処理することによりその塩に変換するこ
    とを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフッ素
    含有ベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの塩の製
    造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    および／またはその生理学的に許容される塩が、少なく
    とも一つの固体、液体または半液体の賦形剤または補助
    剤と一緒になって適切な投与形態にされることを特徴と
    する医薬製剤の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される化
    合物の少なくとも一つおよび／またはその生理学的に許
    容される塩の一つを含有することを特徴とする医薬製
    剤。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    またはその生理学的に許容される塩の薬剤の製造のため
    の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    またはその生理学的に許容される塩の疾病抑制のための
    使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    の不整脈、狭心症、梗塞の治療、また該適応症の予防的
    治療に対する薬剤の製造のための使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510685A (ja) * 2003-11-13 2007-04-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5747639A (en) * 1996-03-06 1998-05-05 Amgen Boulder Inc. Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
BR9915667A (pt) * 1998-11-26 2001-08-14 Merck Patent Gmbh Uso de benzoilguanidinas para o tratamento de diabetes melitus não dependente de insulina
US7375138B2 (en) * 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
DE10222192A1 (de) * 2002-05-18 2003-11-27 Aventis Pharma Gmbh Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
TW250479B (ja) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (ja) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510685A (ja) * 2003-11-13 2007-04-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法
JP4658955B2 (ja) * 2003-11-13 2011-03-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ４−ペンタフルオリド−スルファニル−ベンゾイルグアニジンの製造方法

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