JP3732873B2 - アルキルベンゾイルグアニジン誘導体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なオルト- 置換アルキルベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に無害の塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、特に不整脈、狭心症、梗塞症の治療又は予防処置に有用な医薬組成物並びにその医薬を製造する方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
最も良く知られているアシルグアニジン群の活性化合物は、アミロライド(amiloride)である。この物質は、真先に、血圧降下作用および塩分***作用を示すが、これらの作用は心拍障害を処置する場合には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非常に弱く現われるのみである。
これに加えて、構造上で類似する化合物が、例えばEP0416499に記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を提供することにある。
また本発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に適し、さらにまた、あらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができ、また、予防用にも良好に適した医薬を提供することにある。
【0004】
さらに本発明の課題は、細胞増殖から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもでき、これに加えて、Na+/H+ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診断検査に使用するのにも適した医薬を提供することにある。
さらにまた本発明の課題は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体を提供することにある。
【0005】
【発明の開示】
本発明の、オルト- 置換アルキルベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に無害の塩は下記式Iで表わされる:
【化4】
式中、
R1は、A、CF3 、CH2F、CHF2 、C2F5 、CN、NO2 、Hal、C≡CHまたは- X- R4であり、
R2およびR3はそれぞれ相互に独立して、H、Hal、A、- X- R4 、CN、NO2 、CF3 、CH2 F、CHF2 、C2F5 、CH2CF3 、- SOn- R6 、- SO2NR4R5 、Ph、OPhまたはHetであり、
【0006】
R4は、H、A、C原子5〜7個を有するシクロアルキル、C原子6〜8個を有するシクロアルキルメチル、CF3 、CH2F、CHF2 、CH2CF3 、Phまたは- CH2 - Phであり、
R5は、HまたはAであり、あるいはまた
R4とR5とは一緒になって、C原子4〜5個を有するアルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する1個のCH2基はまた、O、S、NH、N- AまたはN- CH2 - Phにより置き換えられていてもよく、
R6は、AまたはPhであり、
Alkは、直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルキル基、未置換の、または置換基として、1個、2個または3個のAを有していてもよい、C3〜C8シクロアルキル基、またはAlkは、−CR7=CHR7'または−C≡CR7であり、
R7およびR7'はそれぞれ相互に独立して、H、A、PhまたはHetであり、
【0007】
Hetは、NまたはCを介して結合されている、1〜4個のN、Oおよび(または)S原子を有する一環状または二環状の飽和、不飽和また芳香族性のヘテロ環状基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、1個、2個または3個のHal、CF3 、A、- X- R4 、CN、NO2および(または)カルボニル酸素を有していてもよく、
Aは、C原子1〜6個を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Xは、O、SまたはNR5であり、
Phは、フェニル基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、1個、2個または3個のA、OA、NR4R5 、F、Cl、Br、IまたはCF3を有していてもよく、そして
nは、1または2である。
【0008】
式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩が、良好な耐容性をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
これらの新規化合物は、細胞Na+ /H+ 対向輸送体(antiporter)の抑制薬である、すなわち細胞Na+/H+交換メカニズム(Duesing等による、Med.Klin.,87,378−384(1992))を抑制する活性を有する化合物であり、従って良好な抗不整薬であって、特に酸素不足の結果として発症する不整脈の処置に適している。
【0009】
本発明に係る新規物質は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に適している。さらにまた、これらの物質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができる。これらの活性化合物はまた、予防用にも良好に適している。
【0010】
これらの物質は、病的低酸素状態または虚血状態において予防効果を有することから、これらの化合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、細胞増殖から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもできる。これに加えて、これらの物質は、Na+/H+ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診断検査に使用するのにも適している。
【0011】
本発明に係る化合物の効果は、それ自体公知の方法、例えばN.EscobalesおよびJ.FigueroaによりJ. Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Counillon、W. Scholz、 H. J. LangおよびJ. PouyssegurによりMol. Pharmacol.,44,1041-1045(1993)に記載されている方法を使用して確認することができる。
適当な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルまたはブタがある。
従って、本発明に係る化合物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性化合物として使用することができる。さらにまた、これらの化合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体として使用することもできる。
【0012】
前記式において、基Aは、C原子1〜6個を、好ましくは1〜4個を、特に1個、2個または3個を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル基であり、詳細には好ましくはメチルであり、またエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルも好適であり、そしてまたsec- ブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペンチル(3- メチルブチル)、ヘキシルまたはイソヘキシル(4- メチルペンチル)も好ましい。
R1は好ましくは、A、OAまたはHalであり、特にBrまたはClである。しかしながら、また好ましくはCH2F、CHF2 、CF3またはC2F5である。
【0013】
R2およびR3は好ましくは、相互に独立して、H、A- SO2 、A、CF3 、Cl、Br、CNまたはOAである。特に好ましくは、これらの2個の基の一方は、H3C- SO2- であり、他方は好ましくは前記の好適意味の一つを有するか、または好ましくは水素である。これらの2個の基R2およびR3の一方は、好ましくはそのベンゾイル基の3位置または5位置に存在する。これらの基の一方が、A- SO2- である場合には、この基は好ましくは、ベンゾイルグアニジン基に対してメタ位置に存在する。
R4は好ましくは、HまたはAであり、R5もまた同様である。
【0014】
R4およびR5が一緒になってアルキレン基を表わす場合に、このアルキレン基は好ましくは、非分枝鎖状であり、特に- (CH2)k - (ここでkは4または5である)である。しかしながら、- (CH2)2 - O-(CH2)2 - 、- (CH2)2 - NH-(CH2)2 - 、-(CH2)2 - NA-(CH2)2 - 、- CH2 -O- (CH2)2 - 、- CH2 - NH- (CH2)2 - または- CH2 - NA-(CH2)2 - 、あるいはまた- CO-(CH2)3 - 、- CO-(CH2)4 - または- CH2 - CO-(CH2)2 - も好適である。
Phは好ましくは、未置換であるか、あるいは置換基として1個のCl、Br、A、OA、NH2 、NHA、NA2 またはCF3を有するフェニルである。
【0015】
R6は好ましくは、Aであり、特にメチルであり、あるいはまた未置換のフエニルも好適である。
基Xは好ましくは、OまたはNHである。
Alkは好ましくは、C1〜C8- アルキルまたはC3〜C8- シクロアルキルである。Alkが非環状である場合には、この基は好ましくは、Aに関して好適である、アルキル基の1種である。Alkであることができる、特に好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、あるいは置換基として1個のA、特にメチル、エチルまたはイソプロピルを有する、それらの誘導体である。
R7およびR7'は好ましくは、相互に独立して、H、Aまたは未置換のフェニルである。
【0016】
Halは好ましくは、F、ClまたはBrである。
Hetは好ましくは、2- または3- フリル、2- または3- チエニル、1- 、2- または3- ピロリル、1- 、2- 、4- または5- イミダゾリル、1- 、3- 、4- または5- ピラゾリル、2- 、4- または5- オキサゾリル、3- 、4- または5- イソオキサゾイル、2- 、4- または5- チアゾリル、3- 、4- または5- イソチアゾリル、2- 、3- または5- ピリジル、2- 、4- 、5- または6- ピリミジニルであり、およびまた好ましくは、1,2,3- トリアゾール- 1- 、- 4- または- 5- イル、1,2,4- トリアゾール- 1- 、- 3- または- 5- イル、1- または5- テトラゾリル、1,2,3- オキサジアゾール- 4- または- 5- イル、1,2,4- オキサジアゾール- 3- または- 5- イル、1,3,4- チアジアゾール- 2- または- 5- イル、
【0017】
1,2,4- チアジアゾール- 3- または- 5- イル、1,2,3- チアジアゾール- 4- または- 5- イル、2- 、3- 、4- 、5- または6- 2H- チオピラニル、2- 、3- または4- 4H- チオピラニル、3- または4- ピリダジニル、ピラジニル、2- 、3- 、4- 、5- 、6- または7- ベンゾフリル、2- 、3- 、4- 、5- 、6- または7- ベンゾチエニル、1- 、2- 、3- 、4- 、5- 、6- または7- インドリル、1- 、2- 、4- または5- ベンズイミダゾリル、1- 、3- 、4- 、5- 、6- または7- ベンゾピラゾリル、2- 、4- 、5- 、6- または7- ベンズオキサゾリル、3- 、4- 、5- 、6- または7- ベンズイソオキサゾリル、2- 、4- 、5- 、6- または7- ベンゾチアゾリル、2- 、4- 、5- 、6- または7- ベンズイソチアゾリル、4- 、5- 、6- または7- ベンズ- 2,1,3- オキサジアゾリル、2- 、3- 、4- 、5- 、6- 、7- または8- キノリニル、1- 、3- 、4- 、5- 、6- 、7- または8- イソキノリニル、1- 、2- 、3- 、4- または9- カルバゾリル、1- 、2- 、3- 、4- 、5- 、6- 、7- 、8- または9- アクリジニル、3- 、4- 、5- 、6- 、7- または8- シンノリニルあるいは2- 、4- 、5- 、6- 、7- または8- キナゾリニルである。
【0018】
このヘテロ環状基はまた、部分的に、または完全に、水素添加されていてもよい。従って、Hetはまた、例えば2,3- ジヒドロ- 2- 、- 3- 、- 4- または- 5- フリル、2,5- ジヒドロ- 2- 、- 3- 、- 4- または- 5- フリル、テトラヒドロ- 2- または- 3- フリル、1,3- ジオキソラン- 4- イル、テトラヒドロ- 2- または- 3- チエニル、2,3- ジヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- または- 5- ピロリル、2,5- ジヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- または- 5- ピロリル、1- 、2- または3- ピロリジニル、テトラヒドロ- 1- 、- 2- または- 4- イミダゾリル、2,3- ジヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- または- 5- ピラゾリル、テトラヒドロ- 1- 、- 3- または- 4- ピラゾリル、1,4- ジヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- または- 4- ピリジル、
【0019】
1,2,3,4- テトラヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- 、- 5- または- 6- ピリジル、1,2,3,6- テトラヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- 、- 5- または- 6- ピリジル、1- 、2- 、3- または4- ピペリジニル、2- 、3- または4- モルホリニル、テトラヒドロ- 2- 、- 3- または- 4- ピラニル、1,4- ジオキサニル、1,3- ジオキサン- 2- 、- 4- または- 5- イル、ヘキサヒドロ- 1- 、- 3- または- 4- ピリダジニル、ヘキサヒドロ- 1- 、- 2- 、- 4- または- 5- ピリミジニル、1- 、2- または3- ピペラジニル、1,2,3,4- テトラヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- 、- 5- 、- 6- 、- 7- または- 8- キノリニル、あるいは1,2,3,4- テトラヒドロ- 1- 、- 2- 、- 3- 、- 4- 、- 5- 、- 6- 、- 7- または- 8- イソキノリニルである。
【0020】
数個が存在する基、例えばHetまたはPhはいずれも一般に、同一または相違していてもよく、従って相互に独立しているものとする。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも1つが前記の好適な意味の一つを有する式Iで表わされる化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記式Ia〜Ihで表わすことができ、これらの式Ia−Ihは、式Iに相当するが、下記に正確に記載されている基を除いて、その他の基は式Iに関して上記されている意味を有するものとする:
【0021】
Iaにおいて、R1はAであり、そしてR2は- SO2- Aまたは- SO2- NH2である;
Ibにおいて、R1はAまたはHalであり、そしてAlkはC原子1〜8個を有する分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキルである;
Icにおいて、R1はAまたはHalであり、そしてAlkはC原子3〜8個を有するシクロアルキルである;
Idにおいて、Alkはアミド基に対してパラ位置に存在し、R2は- SO2- Aまたは- SO2- NH2であり、そしてR1はA、OAまたはHalである;
Ieにおいて、Alkはアミド基に対してパラ位置に存在し、そしてメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、そしてR2はアミド基に対してメタ位置に存在し、そして- SO2 - Aである;
【0022】
Ifにおいて、R1およびR2は相互に隣接しており、R1はA、OAまたはHalであり、そしてR2は- SO2- Aである;
Igにおいて、Alkはアミド基に対してパラ位置に存在し、そしてシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そしてR2はアミド基に対してメタ位置に存在し、そして- SO2 - Aである;
Ihにおいて、R1は、A、OAまたはHalであり、R2は- SO2 - Aであり、そしてAlkはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【0023】
本発明はまた、前記式Iで表わされる化合物およびまたその塩の製造方法に関し、この方法は、式II:
【化5】
式中、R1 、R2 、R3およびAlkは前記の意味を有し、そして
Qは、Cl、Br、OA、O- CO- A、O- CO- PhまたはOHであるか、あるいはもう一種の反応性にエステル化されているOH基であり、あるいはまたQは、求核置換を容易に受けることができる脱離性基である、
で表わされる化合物を、グアニジンと反応させる;あるいは
【0024】
金属付加または金属交換の後に、式III:
【化6】
式中、R1 、R2およびR3は前記の意味を有し、そして
R8はF、Cl、Br、IまたはHである、
で表わされるベンゾイルグアニジン化合物を、触媒の存在の下に、
式IV:
Alk- R8' IV
式中、Alkは前記の意味を有し、そしてR8'は、H、Cl、BrまたはIである、
で表わされる化合物と反応させる;あるいは
【0025】
その分子中の1個または2個以上の水素原子の代わりに、1個または2個以上の還元できる基および(または)1個または2個以上の追加のC−C結合および(または)C- N結合を有する以外は、式Iに相当する化合物を、還元剤により処理する;あるいは
その分子中の1個または2個以上の水素原子の代わりに、1個または2個以上の加溶媒分解性基を有する以外は、式Iに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理する;そして(あるいは)
得られた式Iで表わされる塩基化合物を、酸により処理することによって、その塩の1種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【0026】
式Iで表わされる化合物は、別段の記載のないかぎり、刊行物[例えば、Houben- WeylによるMethoden der organischen Chemie(有機化学の方法)、Georg- Thieme出版社、Stuttgart ; Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkなどの学術書および前記特許出願書]に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この点に関して、詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法を使用することもできる。
所望により、出発化合物はまた、これらの化合物を反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちにさらに反応させて式Iで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【0027】
好ましくは、式Iで表わされる化合物は、式IIで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体(ここで、Qは特に好ましくは、Clまたは- O- CH3である)をグアニジンと反応させることにより製造される。この反応には、遊離のカルボン酸化合物II(Q=OH)をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体に変換し、この誘導体を次いで、直接に、中間体を単離することなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当である。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる活性化、あるいはMukayamaの変法(Angew.Chem.,91,788−812(1979))がある。
【0028】
一般に、式IIで表わされるカルボン酸化合物およびカルボン酸誘導体は公知である。これらの化合物は特に、Pd触媒を使用する交差結合反応により製造される。好適触媒の例には、好ましくはCuIの存在の下での、Pd(II)1,1´- ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンクロライド、Pd(PPh3)4、(Ph3P)2PdCl2またはPd(CH3COO)2である。
【0029】
式IIで表わされるカルボン酸化合物またはそれらの誘導体はまた、式V:,
【化7】
式中、R1 、R2 、R3およびR8は前記の意味を有し、そしてRはHまたはAである、
で表わされる適当な安息香酸誘導体を金属付加し、次いで式IVで表わされるアルキルハライドと反応させることによって製造される。金属付加に適する塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミドがある。
【0030】
前記交差結合反応においては、式Vで表わされるカルボン酸誘導体またはエステル誘導体(式中、R8はCl、BrまたはIである)を、適当な金属触媒、特に前記した触媒の1種の存在の下に、有機金属アルキル化合物と反応させる。この有機金属アルキル化合物は式IVで表わされる化合物を、それ自体公知の金属付加剤により金属付加することによって、その場で製造される。
この反応は、化合物IIIと化合物IVとの反応と同様に行う。この反応に関しては下記で説明する。
【0031】
式IIで表わされる反応性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン放出性または中性の、極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
化合物IIIと化合物IVとの反応に適する溶媒は、以下に挙げる溶媒である。しかしながら、特に好適な溶媒は、メタノール、THF、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはこれらの溶媒から生成される混合物、およびまた水である。反応温度としては、例えば20゜から溶媒の沸点までの温度が適している。反応時間は、5分〜12時間である。この反応には、酸捕獲剤を包含させることが推奨される。この目的には、反応それ自体を干渉しない種類の塩基が適当である。しかしながら、無機塩基、例えば炭酸カリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、あるいはまた過剰量のグアニジンの使用が特に適している。
【0032】
請求項1に記載の式Iで表わされる化合物はまた、式IIIで表わされるベンゾイルグアニジン化合物を式IVで表わされる化合物と反応させることによって製造することもできる。式IIIで表わされる出発化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、またはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物などを、アミド製造に係わりそれ自体公知であって、一般に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応させることによって、簡単な方法で製造することができる。特に好適な反応方法は、化合物IIとグアニジンとの反応に係わり前記した方法である。
【0033】
式IVで表わされる化合物は、それ自体公知であり、またそれらの製造方法もそれ自体公知である。これらが公知でない場合には、これらの化合物は、それ自体公知の方法によって製造することができる。
式IIで表わされる化合物の製造、およびまた化合物IIIと式IVで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法で、特にプロトン放出性または中性の極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
【0034】
化合物IIの製造、または化合物IIIと化合物IVとの反応において、これらの反応は塩基の存在の下で、または過剰量の塩基成分を用いて行うことが同様に推奨される。適当な塩基の好適例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいはアルコレート、あるいはまた有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンがあり、これはまた過剰量で使用することができ、これらを同時に溶媒として使用することもできる。
【0035】
適当な不活性溶媒は特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n- ブタノールまたはtert- ブタノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル類;エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグリコール)あるいはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル類;アセトンまたはブタノンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル類;ヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド類;ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、1,2- ジクロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類;ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類である。これに加えて、前記溶媒の相互混合物もまた適当である。
【0036】
化合物IIIと化合物IVとを反応させる場合に特に好適な方法は、相当するベンゾイルグアニジンを不活性溶媒、例えばトルエン中に懸濁し、次いでこの懸濁液をPd(II)触媒により処理し、次いで所望の式IVで表わされる、予め金属交換された化合物、例えばZnアルキル化合物を滴下して添加することからなる。
式Iで表わされる化合物はまた、加溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離させることによって得ることもできる。
【0037】
加溶媒分解あるいは水素添加分解に好適な出発化合物は、1個または2個以上の遊離アミノ基および(または)ヒドロキシル基の代わりに、相当する保護アミノ基および(または)ヒドロキシル基を含有する以外は式Iに相当する化合物、好ましくはN原子に結合しているH原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、特にHN基の代わりに、基R’- N(式中、R’はアミノ保護基である)を有する化合物および(または)ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化合物、例えばOH基の代わりにOR”基(式中、R”はヒドロキシル保護基である)を有する以外は式Iに相当する化合物である。
【0038】
出発化合物の分子中には、同一または相違していてもよい数個の保護されているアミノ基および(または)ヒドロキシル基が存在することがある。存在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護(ブロック)するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離することができる基に関する用語である。この種の基の代表的な例には、特に未置換のまたは置換基を有する、アシル基、アリール基(例えば、2,4- ジニトロフェニル(DNP))、アラルコキシメチル基(例えば、ベンジルオキシメチル(BOM))あるいはアラルキル基(例えば、ベンジル、4- ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル)がある。
【0039】
アミノ保護基は、所望の反応(または一連の反応)の後に分離されるから、それらの性質および大きさに別段の制限はない;しかしながら、好ましい基としては、C原子1〜20個、特に1〜8個を有する基が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【0040】
この種のアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル;アラルカノイル、例えばフェニルアセチル;アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル;アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル(BOC)または2- ヨウドエトキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、4- メトキシベンジルオキシカルボニルまたは9- フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)がある。好適アミノ保護基は、BOC、DNPおよびBOMであり、さらにまたCBZ、ベンジルおよびアセチルである。
【0041】
「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の基の代表的例には、前記の未置換のまたは置換を有する、アリール基、アラルキル基またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後にまた分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質および大きさに別段の制限はない;好ましい基としては、C原子1〜20個、特に1〜10個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の例には、中でも、tert- ブチル、ベンジル、p- ニトロベンゾイル、p- トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【0042】
出発化合物として使用される、式Iで表わされる化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書に記載されているような慣用の方法を使用して、例えば式IIに相当する化合物および式IIIに相当する化合物であって、これらの化合物の少なくとも一方がH原子の代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより製造することができる。
使用されている保護基に依存して、式Iで表わされる化合物は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することにより、あるいはまた、その他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはp- トルエンスルホン酸を使用して、遊離させることができる。この反応は、追加の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは常時必須ではない。
【0043】
不活性溶媒として好ましく使用される溶媒は、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、およびまた水を使用することもできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、9:1の割合の酢酸と70%過塩素酸からなる混合物の形態で使用すると好ましい。この開裂に適する反応温度は、有利には約0〜約50゜である;この反応は、15〜30゜(室温)で行うと好ましい。
【0044】
BOC基は好ましくは、例えばジクロロメタン中の40%トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジオキサン中の約3〜5N HClを用いて、15〜60゜において、分離することができ、またFMOC基はジメチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのDMF中ほぼ5〜20%溶液を用いて、15〜50゜において分離することができる。DNP基の分離はまた、例えばDMF/水中の2- メルカプトエタノールのほぼ3〜10%溶液を使用して、15〜30゜において成功裏に達成することができる。
【0045】
水素添加分解により分離することができる保護基(例えば、BOM、CBZまたはベンジル)は例えば、触媒(例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒)の存在の下に、水素により処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはDMFなどのアミド類を使用することができる。一般に、この水素添加分解は、約0〜100゜の温度および約1〜200バールの圧力において、好ましくは20〜30゜の温度および1〜10バールの圧力において、行われる。CBZ基の水素添加分解は、例えばメタノール中で、5〜10%Pd- C上において20〜30゜で成功裏に達成される。
【0046】
式Iで表わされる塩基化合物はまた、酸を用いて相当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に無害の塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、あるいはスルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、2- または3- フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2- ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p- トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸、あるいはラウリル硫酸を使用することができる。
【0047】
式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、特に非化学的経路により、医薬製剤の製造に使用することができる。この目的に使用する場合に、これらの化合物は、少なくとも1種の固体、液体および(または)半液体の担体物質または助剤物質とともに、およびまた所望により、1種または2種以上の別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることができる。
本発明はさらにまた、組成物、特に医薬組成物に関し、これらの組成物は、少なくとも1種の式Iで表わされる化合物および(または)その生理学的に無害の塩の1種を含有する。
これらの組成物は、ヒトおよび動物の医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、腸内投与(例えば経口投与)、非経口投与、あるいは局所投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、このような担体物質の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンがある。
【0048】
口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュースまたはドロップが使用される;直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態が用いられる。局所施用には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フオーム、エアゾル、溶液の形態(例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、DMF、ジメチルアセトアミドまたは1,2- プロパンジオール、あるいはこれらの相互混合物および(または)水との混合物中の溶液)、あるいは粉末の形態で使用される。本発明に係わる新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。
【0049】
リポソーム製剤はまた、局所施用に特に適している。前記製剤は、殺菌することができ、そして(または)滑剤、保存剤、安定剤および(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をおよぼす塩、緩衝物質、着色物質、風味付与物質および(または)芳香付与物質などの助剤物質を含有することができる。これらはまた、所望により、1種または2種以上の別種の活性化合物、例えば1種または2種以上のビタミン類を含有することができる。
【0050】
式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与することができ、ヒトまたは動物の身体の治療的処置に、およびまた疾患の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および(または)予防に関連して使用することができる。従って、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足により発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系の虚血、例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショック状態の処置に、およびまた予防的処置に適している。
【0051】
本発明に係る物質はまた、細胞増殖が役割を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に対して、治療剤として使用することができる。
この態様に関して、本発明に係わる物質は一般に、公知不整脈薬、例えばアプリンジン(aprindine)と同様に投与され、好ましくは投与単位あたりで約0.01〜5mg、特に0.02〜0.5mgの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは約0.0001〜0.1mg/体重kg、特に0.0003〜0.01mg/体重kgである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、***速度、使用医薬の組み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。口経投与が好適である。
【0052】
【実施例】
以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする:
必要に応じて、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽出を行い;その有機相を分離採取し、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた後に、この残留物をクロマトグラフイおよび/または結晶化により精製する。
【0053】
例1
メタノール50ml中のメチル 2- メチル- 4- イソプロピル−5-メチルスルホニルベンゾエート1.4g[この化合物は、メチル 2- メチル- 4- ブロモ- 5- メチルスルホニルベンゾエートを、Pd(II)1,1’- ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンクロライドおよびCuIの存在の下に、イソプロピル亜鉛クロライドと反応させることにより得られる]およびグアニジン1.5gの溶液を、5時間沸騰させ、次いで溶媒を除去する。この残留物を水により処理し、残留する結晶生成物を吸引濾過により採取し、次いで稀水酸化ナトリウム溶液により処理する。この固形残留物を濾別し、次いでエタノールから再結晶させ、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点:220〜223゜。
【0054】
同様にして、グアニジンとの反応により、下記の化合物が得られる:
メチル 2,4- ジメチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2,4- ジメチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点:197゜;
メチル 2- メチル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点:197〜198゜;融点:235〜236゜(メタンスルホン酸塩);
メチル 2- メチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0055】
メチル 2- メチル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0056】
メチル 2- メチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0057】
メチル 2- メチル- 4- シクロブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- シクロブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点:120〜125゜;融点:199〜200゜(メタンスルホン酸塩);
メチル 2- メチル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0058】
メチル 2- メチル- 4- イソブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- イソブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 4- tert- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- tert- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2,4- ジエチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2,4- ジエチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0059】
メチル 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0060】
メチル 2- エチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0061】
メチル 2- エチル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0062】
メチル 2- エチル- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 4- (4- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- (4- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0063】
メチル 2,4- ジプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2,4- ジプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0064】
メチル 2- プロピル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0065】
メチル 2- プロピル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0066】
メチル 2- プロピル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0067】
メチル 2- プロピル- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【0068】
例2
例1と同様にして、メチル 2- ブロモ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエート1.8g[この化合物は、メチル 2,4- ジブロモ- 5- メチルスルホニルベンゾエートとメチル亜鉛クロライドとの反応により得られる]を、メタノール中でグアニジン1.5gと反応させることによって、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【0069】
同様にして、グアニジンとの反応により、下記の化合物を得る:
メチル 2- フルオロメチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ジフルオロメチル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ジフルオロメチル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- プロピル- 5-メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N−ジアミノメチレン−2−ブロモ−4−プロピル−5−メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- クロロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0070】
メチル 2−ブロモ−4−(2−ブチル)−5−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N−ジアミノメチレン−2−ブロモ−4−(2−ブチル)−5−メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- トリフルオロメチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- トリフルオロメチル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロメチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0071】
メチル 2- クロロ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ジフルオロメチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ジフルオロメチル- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0072】
メチル 2- ブロモ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0073】
メチル 2- ブロモ- 4-(4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4-(4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0074】
メチル 2- シアノ- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ニトロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 4-(2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4-(2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0075】
メチル 2- シアノ- 4-(2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4-(2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ニトロ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 4-(3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4-(2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0076】
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;メチル 2- シアノ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0077】
メチル 2- ニトロ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0078】
メチル 2- メトキシ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0079】
メチル 2-メトキシ-4-(2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4-(2- ブチル)-5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ-4-ペンチル-5-メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0080】
メチル 2- メトキシ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0081】
メチル 2- メトキシ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0082】
メチル 2- フルオロ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
メチル 2- フルオロ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- プロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- ブチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0083】
メチル 2- フルオロ- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (2- ブチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- ペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (2- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (3- ペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0084】
メチル 2- フルオロ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- ヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (2- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (3- ヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- シクロプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
【0085】
メチル 2- フルオロ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- シクロヘキシル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- チルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (2- メチルシクロペンチル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン−2−メトキシ- 4- (4- メチルシクロヘキシル)- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【0086】
例3
THF100ml中のN- ジアミノメチレン- 2,3- ジメチル- 4- ブロモ- 5- メチルスルホニルベンズアミド1g[この化合物は、2,3- ジメチル- 4- ブロモ- 5- メチルスルホニルベンゾイルクロライドを、トリエチルアミンの存在の下に、グアニジンと反応させることによって得られる]の懸濁液に、パラジウム(II)1,1’- ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンクロライド100mgおよびCuI 100mgを順次添加する。次いで、THF100mlに溶解した、メチル亜鉛クロライド10g[この化合物は、メチルマグネシウムクロライドを、THF中でZnCl2エーテレートと金属交換することによって得られる]を滴下して添加し、この混合物を室温で20時間撹拌する。濾過し、溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理した後に、N- ジアミノメチレン- 2,3,4- トリメチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。この生成物を次いで、HClまたはメタンスルホン酸の稀水性溶液により処理し、得られる相当する塩酸塩またはメタンスルホン酸塩を凍結乾燥させる。
【0087】
例4
N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド700mg[この化合物は、例2に従い得られる]を、水50mlに懸濁し、この懸濁液に撹拌しながら、1N HCl 1.8mlを添加する。濾過し、凍結乾燥させた後に、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点:232゜。
【0088】
同様の方法で、遊離塩基から、下記の塩酸塩またはメタンスルホン酸塩が得られる:
N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- イソプロピル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- ブチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- (2- ブチル)- 4- エチルフェニル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
【0089】
N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、メタンスルホン酸塩、融点:191−194゜;
N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- イソプロピル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- ブチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2,4- ジエチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
【0090】
N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- トリフルオロメチル- 4- エチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
【0091】
N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩;
N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩。
【0092】
例5
例1と同様にして、メチル 2,4- ジメチル- 3- メチルスルホニルベンゾエート1.2g[この化合物は、メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ブロモベンゾエートを、メチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる]を、メタノール中でグアニジン1.5gと反応させることにより、N- ジアミノメチレン- 2,4- ジメチル- 3- メチルスルホニルベンズアミドが得られる。
同様の方法で、グアニジンとの反応によって下記の化合物が得られる:
【0093】
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
【0094】
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル-4-(2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ブチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル-4-(2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル-4-(3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4-(3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
【0095】
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル-4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル-4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
【0096】
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0097】
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
【0098】
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4-(3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
【0099】
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4-(3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
【0100】
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0101】
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
【0102】
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4-(3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
【0103】
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4-(2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4-(3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
【0104】
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0105】
メチル 2- フルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
メチル 2- ジフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ジフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- クロロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
【0106】
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- トリフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- トリフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
【0107】
メチル 2- クロロ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- ジフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ジフルオロメチル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
【0108】
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0109】
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
【0110】
メチル 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
【0111】
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
【0112】
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
【0113】
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
【0114】
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0115】
メチル 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
【0116】
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
【0117】
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 3- メチルスルホニル- 4- プロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- メチルベンズアミドを得る;
【0118】
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- エチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ブチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ブチル)ベンズアミドを得る;
【0119】
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ペンチルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- ヘキシルベンズアミドを得る;
【0120】
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (3- ヘキシル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロプロピルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロペンチルベンズアミドを得る;
【0121】
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- シクロヘキシルベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (2- メチルシクロペンチル)ベンズアミドを得る;
メチル 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンゾエートとの反応により、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチルスルホニル- 4- (4- メチルシクロヘキシル)ベンズアミドを得る。
【0122】
例6
THF70ml中のN- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチル- 4- ブロモ- 5- メチルスルホニルベンズアミド1g[この化合物は、2- メトキシ- 3- メチル- 4- ブロモ- 5- メチルスルホニルベンゾイルクロライドを、トリエチルアミンの存在の下に、グアニジンと反応させることによって得られる]の懸濁液に、Pd(II)1,1’- ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンクロライド100mg、CuI 100mgおよびTHF100mlに溶解した、10当量のシクロペンチル亜鉛クロライドを、順次添加し、この混合物を室温で20時間撹拌する。濾過し、溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理に付した後に、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 3- メチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミドを得る。この生成物を稀HCl水溶液により処理し、次いで凍結乾燥させ、相当する塩酸塩を得る。
【0123】
例7
例1と同様にして、メチル 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンゾエート1.0g[この化合物は、メチル 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- ブロモベンゾエートを、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドの存在の下に、メチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる]を、グアニジニウムクロライド0.9gと反応させることにより、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンズアミドが得られる。
【0124】
同様の方法で、下記の化合物が得られる:
メチル 2- メチル- 3- アミノスルホニル- 4- イソプロピルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 3- アミノスルホニル- 4- イソプロピルベンズアミドが得られる;
メチル 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンズアミドが得られる;
メチル 2- シアノ- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 3- アミノスルホニル- - メチルベンズアミドが得られる;
メチル 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- プロピルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 3- アミノスルホニル- 4- プロピルベンズアミドが得られる;
【0125】
メチル 2- ブロモ- 3- アミノスルホニル- 4- エチルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 3- アミノスルホニル- 4- エチルベンズアミドが得られる;
メチル 2- ジフルオロメチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ジフルオロメチル- 3- アミノスルホニル- 4- エチルベンズアミドが得られる;
メチル 2- フルオロメチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 3- アミノスルホニル- 4- メチルベンズアミドが得られる。
【0126】
例8
例1と同様にして、メチル 2- メチル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンゾエート1.8g[この化合物は、メチル 3- アミノスルホニル- 4- ブロモ- 6- メチルベンゾエートを、エチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる]を、メタノール中でグアニジン1.5gと反応させることにより、N- ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる。
【0127】
同様の方法で、グアニジンとの反応によって、下記の化合物が得られる:
メチル 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- プロピル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- イソプロピル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- イソプロピル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
【0128】
メチル 2- ブチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ブチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- ブト- 2- イル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ブト- 2- イル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- エチル- 4- プロピル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- プロピル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- プロピル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- プロピル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
【0129】
メチル 2- イソプロピル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- イソプロピル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- ブチル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ブチル- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- (2- ブチル)- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- (2- ブチル)- 4- エチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- エチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
【0130】
メチル 2- クロロ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- クロロ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- ブロモ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- フルオロメチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- フルオロメチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- トリフルオロメチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- トリフルオロメチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
【0131】
メチル 2- ペンタフルオロエチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ペンタフルオロエチル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- メトキシ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- メトキシ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- シアノ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- シアノ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- ニトロ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- ニトロ- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる;
メチル 2- エチニル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンゾエートから、N- ジアミノメチレン- 2- エチニル- 4- メチル- 5- アミノスルホニルベンズアミドが得られる。
【0132】
以下の例は、医薬組成物に関するものである:
例A:注射用バイアル
式Iで表わされる活性化合物100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの二重蒸留水3リットル中の溶液のpHを、2N塩酸により6.5に調整し、殺菌濾過に付し、注射用バイアルに充填し、次いでこのバイアル中の溶液を無菌条件の下に真空凍結乾燥させ、次いでこのバイアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、活性化合物5mgを含有する。
例B:座薬
式Iで表わされる活性化合物20gの混合物を、大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとともに融解し、この混合物を型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物20mgを含有する。
【0133】
例C:溶液
式Iで表わされる活性化合物1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HPO4・12H2O 28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから、二重蒸留水940ml中の溶液を調製する。この溶液のpHを、6.8に調整し、この溶液を1リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、例えば点眼剤の形態で使用することができる。
例D:軟膏
式Iで表わされる活性化合物500mgを、無菌条件の下に、ワセリン99.5gと混合する。
【0134】
例E:錠剤
式Iで表わされる活性化合物1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠が活性化合物10mgを含有するように、慣用の方法で圧縮して、錠剤を形成する。
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【0135】
例G:カプセル剤
式Iで表わされる活性化合物2kgを使用して、各カプセルが活性化合物20mgを含有するように、硬質ゼラチンカプセルに、慣用の方法で充填する。
例H:アンプル剤
二重蒸留水60リットル中の式Iで表わされる活性化合物1kgの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプルに充填し、このアンプル中の溶液を、無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアンプルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合物10mgを含有する。
Claims (3)
- 請求項1に記載の、
(a)N−ジアミノメチレン- 2- メチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド;
(b)N- ジアミノメチレン- 2,4- ジメチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド;
(c)N- ジアミノメチレン- 2- ブロモ- 4- メチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド;
(d)N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- イソプロピル- 5- メチルスルホニルベンズアミド;
(e)N- ジアミノメチレン- 2- エチル- 4- シクロペンチル- 5- メチルスルホニルベンズアミド;
およびその生理学的に無害の塩。
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