CZ287750B6 - Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents
Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287750B6 CZ287750B6 CZ19961408A CZ140896A CZ287750B6 CZ 287750 B6 CZ287750 B6 CZ 287750B6 CZ 19961408 A CZ19961408 A CZ 19961408A CZ 140896 A CZ140896 A CZ 140896A CZ 287750 B6 CZ287750 B6 CZ 287750B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- fluorine
- benzoylguanidine
- compounds
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká fluor obsahujícího derivátu benzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky’účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho 10 přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny, známé například z evropského patentového spisu číslo 20 0 416 499.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I
30 | R2 | R1 |
X nh2 | ||
(I), | ||
35 | r3 | Y nh2 O 2 |
kde znamená
R1 methylovou skupinu,
R2 trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, a
R3 ulfonylmethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H+ 50 antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetření arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se 55 proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris.
-1 CZ 287750 B6
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k reventivnímu bránění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních, podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N, Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.
Způsob přípravy derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce Π
kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, skupinu Oa, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu, popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ph fenylovou skupinu, a/ nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
-2CZ 287750 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -O-CH3, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravují například nukleofilní aromatickou substitucí ze vhodných derivátů kyseliny benzoové s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce IV
CnEniUbn+l-m OpL, kde znamená m 1 až 7, nejvýše však 2n + 1, η 1, 2 nebo 3 a p 0 nebo 1. Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla, přičemž obzvláště výhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel, vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo je možno použít guanidinu v nadbytku.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou například soli alkalického kovu částečně nebo plně fluorovaných alkankarboxylových kyselin.
Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV se uvádějí. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel, vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin, neboje možno použít guanidinu v nadbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo zní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například z halogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce II je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany
-3CZ 287750 B6 a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo organické zásady, jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykoí), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril nitrosloučeniny, 10 jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy, jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné+, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo etrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina 20 ortofosforečná, sulfaminová kyselina, a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, 25 askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro 30 výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné 40 pro enterální (například orální) nebo pro paranterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro paranterální použití roztoky, zvláště 45 olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití mastí, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro 50 přípravu vstřikovatelných prostředků.
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry,
-4CZ 287750 B6 barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši, a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systémů. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris,infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchá se roztok 0,5 g kyseliny 2-methyl-4-fenoxy-5-trifluonnethylbenzoové [získatelné reakcí 2-methyl^4—fenoxy-5-brommethylesteru kyseliny benzoové s kaliumtrifluoracetátem v přítomnosti jodidu měďného a tetramethylamoniumjodidu a následným zmýdelněním] a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu dvě hodiny při teplotě místnosti a následně se přidá k 383 mg guanidinu. Směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenoxy-5trifluormethylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s kyselinou 2-methyl-4-trifluonnethoxy-5-methylsulfonylbenzoovou N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzamid.
-5CZ 287750 B6
Příklad 2
Do roztoku 928 mg guanidinu v 15 ml methanolu se přidá 1,1 g methylesteru kyseliny
3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoové [o teplotě tání 146 až 147 °C, získatelného reakcí methylesteru kyseliny 3-methylsulfonyl-4-brombenzoové s kaliumtrifluoracetátem v přítomnosti jodidu měďného a tetramethylamoniumjodidu v toluenu]. Směs se míchá 45 minut při teplotě 50 °C a po odstranění rozpouštědla a obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzamid o teplotě tání 233 až 234 °C.
Po zpracování zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a po vymrazovacím vysušení se získá odpovídající hydrochlorid.
Obdobně se získají reakcí guanidinu s methylesterem kyseliny 2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfbnylbenzoové o teplotě tání 135 až 136 °C
N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid o teplotě 212 až 213 °C (zásada).
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
-6CZ 287750 B6
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Farmakologicky test
Sloučeniny podle vynálezu se testují shora uvedenými způsoby. Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce I
Tabulka I
R* | R2 | R3 | Sůl | Ic5o nM1 | |
ch3 | ocf3 | CH3SO2 | methansulfonát | 4,7 | |
CH3 | cf3 | ch3so2 | hydrochorid | 37,0 | |
srovnávací sloučenina | ch3 | H | ch3so2 | 150,0 |
1 50% inhibice celulámích Na*/!!* antiporterů (Na+ přijímání)
Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou schopny inhibovat přijímání Na+, které závisí na 5 aktivaci výměny Na+/H+, přičemž dostačují nanomolámí množství. Vysokou mocnost sloučenin podle vynálezu dokládá porovnání se sloučeninou podle příkladu 20 evropského patentového spisu číslo EP 0 556673: sloučeniny podle vynálezu jsou při témže testu 4 až 30krát účinnější.
Jakkoliv se tedy sloučeniny podle vynálezu svojí strukturou jen nepatrně liší od sloučenin io známých ze stavu techniky, vykazují ve srovnání s nimi značně zlepšenou a rozšířenou farmakologickou aktivitu.
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího NaVH* antiporterů.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I35 kde znamenáR1 methylovou skupinu,R2 trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,R3 sulfonylmethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli,
- 2. Derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1, kterým jea) N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,-8CZ 287750 B6b) N-diaminomethylen-2-methyI-4-trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, obecného vzorce ΠR2 že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina (Π),R3 kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamenáQ atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu, popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ph fenylovou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
- 5. Použití derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
- 6. Použití derivátu fluor obsahujícího benzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19517848A DE19517848A1 (de) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ140896A3 CZ140896A3 (en) | 1997-02-12 |
CZ287750B6 true CZ287750B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=7761987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19961408A CZ287750B6 (en) | 1995-05-16 | 1996-05-15 | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5747539A (cs) |
EP (1) | EP0743301B1 (cs) |
JP (1) | JPH08311011A (cs) |
KR (1) | KR960041154A (cs) |
CN (1) | CN1064955C (cs) |
AT (1) | ATE204856T1 (cs) |
AU (1) | AU713743B2 (cs) |
CA (1) | CA2176553A1 (cs) |
CZ (1) | CZ287750B6 (cs) |
DE (2) | DE19517848A1 (cs) |
DK (1) | DK0743301T3 (cs) |
ES (1) | ES2161936T3 (cs) |
GR (1) | GR3037033T3 (cs) |
HU (1) | HU223046B1 (cs) |
NO (1) | NO306157B1 (cs) |
PL (1) | PL184192B1 (cs) |
PT (1) | PT743301E (cs) |
RU (1) | RU2159230C2 (cs) |
SI (1) | SI0743301T1 (cs) |
SK (1) | SK282052B6 (cs) |
TW (1) | TW363052B (cs) |
UA (1) | UA44260C2 (cs) |
ZA (1) | ZA963870B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19606509A1 (de) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US5747639A (en) * | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
JP2002530325A (ja) * | 1998-11-26 | 2002-09-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用 |
DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US7375138B2 (en) | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
DE10353204A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen |
US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
TW250477B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
TW250479B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1995
- 1995-05-16 DE DE19517848A patent/DE19517848A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-25 TW TW085103561A patent/TW363052B/zh active
- 1996-05-02 DK DK96106881T patent/DK0743301T3/da active
- 1996-05-02 AT AT96106881T patent/ATE204856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 EP EP96106881A patent/EP0743301B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 ES ES96106881T patent/ES2161936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 DE DE59607559T patent/DE59607559D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-02 SI SI9630361T patent/SI0743301T1/xx unknown
- 1996-05-02 PT PT96106881T patent/PT743301E/pt unknown
- 1996-05-09 SK SK590-96A patent/SK282052B6/sk unknown
- 1996-05-13 CN CN961058854A patent/CN1064955C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 UA UA96051860A patent/UA44260C2/uk unknown
- 1996-05-13 AU AU52252/96A patent/AU713743B2/en not_active Ceased
- 1996-05-14 CA CA002176553A patent/CA2176553A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-15 CZ CZ19961408A patent/CZ287750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 HU HU9601305A patent/HU223046B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PL PL96314259A patent/PL184192B1/pl unknown
- 1996-05-15 US US08/647,789 patent/US5747539A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 ZA ZA963870A patent/ZA963870B/xx unknown
- 1996-05-15 NO NO961997A patent/NO306157B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 KR KR1019960016096A patent/KR960041154A/ko active IP Right Grant
- 1996-05-15 RU RU96109204/04A patent/RU2159230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 JP JP8144881A patent/JPH08311011A/ja active Pending
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401903T patent/GR3037033T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE204856T1 (de) | 2001-09-15 |
DE19517848A1 (de) | 1996-11-21 |
NO961997L (no) | 1996-11-18 |
AU5225296A (en) | 1996-11-28 |
DK0743301T3 (da) | 2001-11-26 |
HU9601305D0 (en) | 1996-07-29 |
TW363052B (en) | 1999-07-01 |
ES2161936T3 (es) | 2001-12-16 |
HUP9601305A3 (en) | 1997-11-28 |
SK282052B6 (sk) | 2001-10-08 |
NO306157B1 (no) | 1999-09-27 |
PL184192B1 (pl) | 2002-09-30 |
DE59607559D1 (de) | 2001-10-04 |
SK59096A3 (en) | 1996-12-04 |
NO961997D0 (no) | 1996-05-15 |
CN1064955C (zh) | 2001-04-25 |
GR3037033T3 (en) | 2002-01-31 |
ZA963870B (en) | 1996-11-21 |
HUP9601305A2 (en) | 1997-05-28 |
EP0743301A2 (de) | 1996-11-20 |
CN1143632A (zh) | 1997-02-26 |
RU2159230C2 (ru) | 2000-11-20 |
UA44260C2 (uk) | 2002-02-15 |
CA2176553A1 (en) | 1996-11-17 |
AU713743B2 (en) | 1999-12-09 |
EP0743301B1 (de) | 2001-08-29 |
JPH08311011A (ja) | 1996-11-26 |
PT743301E (pt) | 2002-01-30 |
PL314259A1 (en) | 1996-11-25 |
EP0743301A3 (de) | 1997-06-11 |
CZ140896A3 (en) | 1997-02-12 |
HU223046B1 (hu) | 2004-03-01 |
SI0743301T1 (en) | 2002-02-28 |
KR960041154A (ko) | 1996-12-19 |
US5747539A (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
CZ286681B6 (en) | N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon | |
CZ290811B6 (cs) | Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CZ286400B6 (en) | Heterocyclyl benzoylguanidine, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
CZ289492B6 (cs) | Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ287750B6 (en) | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
CZ288015B6 (cs) | Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
CZ289922B6 (cs) | Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ291538B6 (cs) | Antiarytmické a kardioprotektivní substituované indenoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
CZ290615B6 (cs) | Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ290184B6 (cs) | Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
SK283040B6 (sk) | Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
CZ288609B6 (cs) | Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
SK283934B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
EP0787717A1 (de) | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040515 |