SK282052B6 - Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK282052B6 SK282052B6 SK590-96A SK59096A SK282052B6 SK 282052 B6 SK282052 B6 SK 282052B6 SK 59096 A SK59096 A SK 59096A SK 282052 B6 SK282052 B6 SK 282052B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzoylguanidine
- general formula
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 sulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XYEIQWWYUKARGX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N XYEIQWWYUKARGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 claims 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDSCJJYUFRNFSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N FDSCJJYUFRNFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQJKHIGKSZQFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F LVQJKHIGKSZQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRCFIFMZGXXRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CNRCFIFMZGXXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKIMWXUUSVBJJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1C UKIMWXUUSVBJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(S(C)(=O)=O)=C1 LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(C)(=O)=O)=C1 QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNVHCLQAAYUSK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-phenoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F PJNVHCLQAAYUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWANYRKMWKQXDZ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethoxy)benzamide;2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O.CC1=CC(OC(F)(F)F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N TWANYRKMWKQXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBDIHSNGQFELA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1C(F)(F)F URBDIHSNGQFELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 = CH3, R2 = CF3 alebo OCF3, R3 = SO2CH3 a jej farmaceuticky vhodné soli. Uvedené zlúčeniny majú antiarytmické vlastnosti a pôsobia ako inhibítor celulárnych Na+/H+ antiporterov. Pripravujú sa reakciou guanidínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (II), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam a sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov, na liečbu, napríklad, arytmií, angíny pectoris, infarktu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka fluór obsahujúceho derivátu benzoylguanidínu, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pre výrobu farmaceutických prostriedkov alebo ako medziprodukt na výrobu iných farmaceutický účinných látok. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktoiý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka vykazuje však predovšetkým krvný tlak, znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobné sú zlúčeniny známe, napríklad, z európskeho patentového spisu číslo 0 416 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát, fluór, obsahujúceho benzoylguanidinu všeobecného vzorca (I)
kde značí
R1 metylovú skupinu,
R2 trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu a R3 sulfonylmetylovú skupinu, a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli, pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, sú inhibítormi celulámych Na+/H+ antiporterov, to značí účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992) a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné k ošetrovaniu arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny, podľa vynálezu, všeobecného vzorca (I) majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto osobitne na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe ochranného pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, pri patologických, hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch k ochrane dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov k ochrane odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a k preventívnemu bráneniu podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunečnou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické neskoršie komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia najmä pľúc, pečene a obličiek, ako aj hypertrofie a hyperplazie orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné k diagnostickému použitiu pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou NA+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín, podľa vynálezu, sa môže zisťovať o sebe známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad N. Escobalec a J. Fiqueroa (J. Membráne Biol., 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur(Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, krysy, morčatá, psi, mačky, opice alebo prasiatka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v ľudskej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty pre výrobu ďalších liečivových účinných látok.
Spôsob prípravy derivátu fluór obsahujúceho benzoylquanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho soli spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať s quanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde značí Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, kde značí A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Ph fenylovú skupinu, alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou prevádza na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napr. v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie neopisovaných variantov.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, naopak ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (DVýhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), kde osobitne výhodne značí Q atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne sú vhodné varianty reakcie, u ktorých sa voľná karboxylová kyselina i všeobecného vzorca (II), (Q značí hydroxylovú skupinu) necháva reagovať o sebe známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidínom. Spôsoby, u ktorých je medziizolácia nahraditeľná, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkar bodiimidom alebo variant Mukayma (Angew. Chem. 91, str. 788 až 912,1979).
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) sa pripravujú, napríklad, nukleofilnou aromatickou substitúciou z vhodných derivátov kyseliny benzoovej so zodpovedajúcimi zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)
CnFmH2n+l-mOpL, kde m značí 1 až 7, najviac však 2n+l, n 1, 2 alebo 3 a p 0 alebo 1. Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, pričom osobitne výhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú: metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxan a ich zmesi, ako aj voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje počas 5 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá, ktoré viažu kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré vlastnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín alebo sa dá použiť guanidín v nadbytku.
Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), sú napríklad, soli alkalického kovu čiastočne alebo celkom fluórovaných alkánkarboxylových kyselín.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidinom sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom polárnom alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) sa uvádzajú. Osobitne výhodnými rozpúšťadlami sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxan alebo ich zmesi, aj voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje počas 5 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá, ktoré viažu kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré vlastnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín alebo sa dá použiť guanidín v nadbytku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidinom za reakčných podmienok, ktoré sú o sebe známe a zvyčajné pre prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli uvedené pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú rovnako známe ako ich spôsoby prípravy. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi.
Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (11) je rovnako účelné pracovať za prítomnosti zásady alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa môžu používať v nadbytku a potom súčasne pôsobia tiež ako rozpúšťadlo.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo tere.-butanol, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxan, glykolétery, ako je etylénglykol monometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykodimetyléter (diglyme), ketóny ako je acetón alebo butanón, nitrily ako je acetonitril, nitrozlúčeniny ako je nitrometán alebo nitrobenzén, estery ako je etylacetát, amidy ako hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, uhľovodíky ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahy tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať v príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénvodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednonasýtené alebo niekoľkonasýtené karboxylové, sulfonové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vinná, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, alebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínoví izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, etándisulfonová, 2-hydroxyetánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, naftalénmonosulfonová a naflaléndisulfonová a laurylsírová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať pre výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándíole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Pre topické použitie prichádzajú do úvahy najmä tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať pre terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a pre boj voči chorobám, najmä pri terapii a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokiaľ sú vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pektoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvici alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, kedy má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných dávkam známych antiarytmík, napríklad aprindinu, výhodne v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, nákladov, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa roztok 0,5 g kyseliny 2-metyl-4-fenoxy-5-trifluórmetylbenzoovej (získa sa reakciou 2-metyl-4-fenoxy-5-brómmetyl esteru kyseliny benzoovej s kaliumtrifluóracetátom za prítomnosti jodidu meďného a tetrametylamoniumjodidu a nasledovným zmydeľnením) a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofiiránu dve hodiny pri izbovej teplote a nasledovne sa pridá k 383 mg guanidínu. Zmes sa mieša počas ďalších dvoch hodín. Po zvyčajnom spracovaní sa získa N-diaminometylén-2metyl-4-fenoxy-5-trifluórmetylbenzamid.
Podobne sa získa reakciou guanidínu s kyselinou 2-metyl-4-trifluórmetoxy-5-metylsulfonylbenzoovou N-diaminometylén-2-mefyl-4-trifluórmetoxy-5-metylsulfonylbenzamid
Príklad 2
Do roztoku 928 mg guanidínu v 15 ml metanolu sa pridá 1,1 g metylesteru kyseliny 3-metylsulfonyl-4-trifluórme tylbenzoovej (o teplote topenia 146 až 147 °C, získateľného reakciou metylesteru kyseliny 3-mefylsulfonyl-4-brómbenzoovej s kaliumtrifluóracetátom za prítomnosti jodidu meďného a tetrametylamoniumjodidu v toluéne). Zmes sa mieša 45 minút pri teplote 50 °C a po odstránení rozpúšťadla a zvyčajnom spracovaní sa získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-triíluórmetylbenzamid o teplote topenia 233 až 234 °C.
Po spracovaní zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a po vymrazovacom vysušení sa získa zodpovedajúci hydrochlorid.
Podobne sa získajú reakciou guanidínu s metylesterom kyseliny 2-metyl-4-trifluórmetyl-5-metyl-sulfonylbenzoovej o teplote topenia 135 až 136 °C
N-diaminometylén-2-metyl-4-trifluórmetyl-5-mefylsulfonylbenzamid, hydrochlorid o teplote 212 až 213 °C (zásada).
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje; plní sa do injekčných ampulí, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu natriumhydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 1,1 g benzalkomiumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody.
Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa dá používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom, na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I),
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa, známym spôsobom, potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsle
Plní sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapslí, pričom každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampula
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampulí, lyofilizujc sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Farmakologicky test
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testujú uvedenými spôsobmi. Výsledky testov sú uvedené v tabuľke I
Tabuľka I
| R1 | R’ | R3 | SoT | IC.. nŕí1 | |
| CHa | OCF3 | CHaSOa | aetánaulfonát | 4,7 | |
| ch3 | cf3 | CHaSOa | hydrochlorid | 37,0 | |
| arovnávacia | CHa | M | CHaSOa | 150,0 |
1 50 % inhibície celulámych Na+/H+antiporterov (Na+ prijímanie)
Všetky zlúčeniny, podľa vynálezu, sú schopné inhibovať prijímanie Na+, ktoré závisí na aktivácii výmeny Na+/H+, pričom dostačujú nanomoláme množstvá. Vysokú mocnosť zlúčenín, podľa vynálezu, dokladá porovnanie so zlúčeninou podľa príkladu 20 európskeho patentového spisu číslo EPÔ 556673: zlúčeniny podľa vynálezu sú pri tom istom teste 4 až 30 krát účinnejšie.
Aj keď sa teda zlúčeniny, podľa vynálezu, svojou štruktúrou iba nebadateľné líšia od zlúčenín známych zo stavu techniky, vykazujú v porovnaní s týmito značne zlepšenú a rozšírenú farmakologickú aktivitu.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 4-aminobenzoylguanídínu substituovaný v orto-polohe a jeho farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti a sú vhodné pre prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítor celulámeho Na+/H+ antiporteru.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát fluór obsahujúceho benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) kde označujeR1 metylovú skupinuR2 trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, R3 sulfonylmetylovú skupinu a jeho farmaceutický vhodné soli.
- 2. Derivát fluór obsahujúceho benzoylguanidínu, podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým jea) N-diaminometylén-2-metyl-4-trifluórmetyl-5-metylsulfonylbenzamid,b) N-diaminometylén-2-metyl-4-trifluórmetoxy-5-metylsulfonylbenzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
- 3. Spôsob prípravy derivátu fluór obsahujúceho benzoylguanidinu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceutický vhodnej soli podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde označuje Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú csterifikovanú skupinu prípadne ľahko, nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, kde označuje A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Ph fenylovú skupinu, alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou prevádza na svoju soľ.
- 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát fluór obsahujúceho benzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
- 5. Použitie derivátu fluór obsahujúceho benzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku.
- 6. Použitie derivátu fluór obsahujúceho benzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventívnemu ošetrovaniu týchto indikácii.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19517848A DE19517848A1 (de) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK59096A3 SK59096A3 (en) | 1996-12-04 |
| SK282052B6 true SK282052B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=7761987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK590-96A SK282052B6 (sk) | 1995-05-16 | 1996-05-09 | Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747539A (sk) |
| EP (1) | EP0743301B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08311011A (sk) |
| KR (1) | KR960041154A (sk) |
| CN (1) | CN1064955C (sk) |
| AT (1) | ATE204856T1 (sk) |
| AU (1) | AU713743B2 (sk) |
| CA (1) | CA2176553A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287750B6 (sk) |
| DE (2) | DE19517848A1 (sk) |
| DK (1) | DK0743301T3 (sk) |
| ES (1) | ES2161936T3 (sk) |
| GR (1) | GR3037033T3 (sk) |
| HU (1) | HU223046B1 (sk) |
| NO (1) | NO306157B1 (sk) |
| PL (1) | PL184192B1 (sk) |
| PT (1) | PT743301E (sk) |
| RU (1) | RU2159230C2 (sk) |
| SI (1) | SI0743301T1 (sk) |
| SK (1) | SK282052B6 (sk) |
| TW (1) | TW363052B (sk) |
| UA (1) | UA44260C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA963870B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19606509A1 (de) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5747639A (en) * | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JP2002530325A (ja) * | 1998-11-26 | 2002-09-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用 |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7375138B2 (en) | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| DE10353204A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen |
| US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
| OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| TW250477B (sk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| TW250479B (sk) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1995
- 1995-05-16 DE DE19517848A patent/DE19517848A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-25 TW TW085103561A patent/TW363052B/zh active
- 1996-05-02 DK DK96106881T patent/DK0743301T3/da active
- 1996-05-02 AT AT96106881T patent/ATE204856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 EP EP96106881A patent/EP0743301B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 ES ES96106881T patent/ES2161936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 DE DE59607559T patent/DE59607559D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-02 SI SI9630361T patent/SI0743301T1/xx unknown
- 1996-05-02 PT PT96106881T patent/PT743301E/pt unknown
- 1996-05-09 SK SK590-96A patent/SK282052B6/sk unknown
- 1996-05-13 CN CN961058854A patent/CN1064955C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 UA UA96051860A patent/UA44260C2/uk unknown
- 1996-05-13 AU AU52252/96A patent/AU713743B2/en not_active Ceased
- 1996-05-14 CA CA002176553A patent/CA2176553A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-15 CZ CZ19961408A patent/CZ287750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 HU HU9601305A patent/HU223046B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 PL PL96314259A patent/PL184192B1/pl unknown
- 1996-05-15 US US08/647,789 patent/US5747539A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 ZA ZA963870A patent/ZA963870B/xx unknown
- 1996-05-15 NO NO961997A patent/NO306157B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 KR KR1019960016096A patent/KR960041154A/ko active IP Right Grant
- 1996-05-15 RU RU96109204/04A patent/RU2159230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 JP JP8144881A patent/JPH08311011A/ja active Pending
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401903T patent/GR3037033T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE204856T1 (de) | 2001-09-15 |
| DE19517848A1 (de) | 1996-11-21 |
| NO961997L (no) | 1996-11-18 |
| AU5225296A (en) | 1996-11-28 |
| DK0743301T3 (da) | 2001-11-26 |
| HU9601305D0 (en) | 1996-07-29 |
| TW363052B (en) | 1999-07-01 |
| ES2161936T3 (es) | 2001-12-16 |
| HUP9601305A3 (en) | 1997-11-28 |
| NO306157B1 (no) | 1999-09-27 |
| PL184192B1 (pl) | 2002-09-30 |
| DE59607559D1 (de) | 2001-10-04 |
| SK59096A3 (en) | 1996-12-04 |
| CZ287750B6 (en) | 2001-01-17 |
| NO961997D0 (no) | 1996-05-15 |
| CN1064955C (zh) | 2001-04-25 |
| GR3037033T3 (en) | 2002-01-31 |
| ZA963870B (en) | 1996-11-21 |
| HUP9601305A2 (en) | 1997-05-28 |
| EP0743301A2 (de) | 1996-11-20 |
| CN1143632A (zh) | 1997-02-26 |
| RU2159230C2 (ru) | 2000-11-20 |
| UA44260C2 (uk) | 2002-02-15 |
| CA2176553A1 (en) | 1996-11-17 |
| AU713743B2 (en) | 1999-12-09 |
| EP0743301B1 (de) | 2001-08-29 |
| JPH08311011A (ja) | 1996-11-26 |
| PT743301E (pt) | 2002-01-30 |
| PL314259A1 (en) | 1996-11-25 |
| EP0743301A3 (de) | 1997-06-11 |
| CZ140896A3 (en) | 1997-02-12 |
| HU223046B1 (hu) | 2004-03-01 |
| SI0743301T1 (en) | 2002-02-28 |
| KR960041154A (ko) | 1996-12-19 |
| US5747539A (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0640593B1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| US5849796A (en) | Ortho-substituted benzoil acid derivatives | |
| SK282052B6 (sk) | Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| SK13196A3 (en) | Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions | |
| EP0602522B1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhythmika | |
| SK96596A3 (en) | Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them | |
| SK62996A3 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them | |
| CZ288015B6 (cs) | Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| SK281198B6 (sk) | Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5756535A (en) | Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them | |
| HU224011B1 (hu) | Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| SK281199B6 (sk) | Derivát 4-merkaptobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK283040B6 (sk) | Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| DE19950898A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| SK283934B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| EP0774457A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |