JPH0742284B2 - 含窒素二環化合物およびその製造方法 - Google Patents

含窒素二環化合物およびその製造方法

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JPH0742284B2
JPH0742284B2 JP58164271A JP16427183A JPH0742284B2 JP H0742284 B2 JPH0742284 B2 JP H0742284B2 JP 58164271 A JP58164271 A JP 58164271A JP 16427183 A JP16427183 A JP 16427183A JP H0742284 B2 JPH0742284 B2 JP H0742284B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は細菌感染症の治療剤として有用な含窒素二環化
合物およびその製法に関する。
米国特許第4,341,784号明細書には一般式 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸類が
記載されている。それら化合物は抗細菌活性を有するも
のとして記載されている。
「J.Medicinal Chemistry」第23巻第1358頁（1980）に
は構造式 （式中 はピロリジニルであってもよい）を有するある種の置換
キノリン−３−カルボン酸類が記載されている（米国特
許第4,146,719号明細書をも参照）。それら化合物は抗
細菌活性を有するものとして記載されている。
欧州特許出願第81 10 6747号（公表No.047,005、公表日
1982年３月10日）明細書には、構造式 （式中Ａはハロゲンであり、そしてＢは環式アミン置換
分、例えばピロリジンまたはピペリジンである）を有す
るある種のベンズオキサジン誘導体が記載されている。
ある種の７−複素環置換1,8−ナフチリジン類が「Eur.
J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica」第29巻第27頁（19
77）に記載されている。米国特許第3,753,993号および
同第3,907,808号各明細書にはある種の７−ピリジル−
キノリン類が記載されている。これらの引用文献は、こ
れらの化合物が抗細菌活性を有することを教示してい
る。
本発明は、第１の属的化合物の観点においては、構造式
Ｉ 〔式中、 Ｚは、 であり、 ＸはCH、CCl、CFまたはCO−アルキル（該アルキルは１
〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 ｎ″は０または１であり、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
陽イオンであり、 R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、また
は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフル
オロエチル、またはR7CO−（式中R7は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシである）であり、 R5は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、 R6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
ある〕 で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る酸付
加塩または塩基塩である。
本発明の好ましい化合物は である化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はＸがCHまたはCFである化
合物である。
本発明の他の好ましい化合物はR1が水素または薬学的に
許容し得る塩基塩例えば金属またはアミン塩である化合
物である。
本発明の他の好ましい化合物は、R2がエチルである化合
物である。
本発明の他の好ましい化合物は、ｎ″が１であり、R3が
水素、メチルまたはエチルであり、R4およびR6が水素で
ある化合物である。
最も好ましい化合物は、ＸがCFであり、Ｚが であり、R1が水素であり、R2がエチルであり、そしてR3
が水素、メチルまたはエチルである化合物またはその薬
学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩である。
本発明の特に好ましい種は次の名称を有する化合物であ
る。
７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（７−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（７−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、 およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基
塩。
本発明は第２の属的化合物の観点において、次の構造式 （式中R3およびR4は前述の意味を表わすが、ただしR3は
水素であってはならない）を有する化合物およびその酸
付加塩をも包含する。
本発明は更に、その第２の属的化合物の観点の特別の種
としてエチル〔（３−ピロリジニル）メチル〕カルバメ
ート、Ｎ−エチル−およびＮ−メチル−３−ピロリジン
メタナミン、２−メチル−および２−エチル−2,7−ジ
アザスピロ〔4.4〕ノナンなる名称の中間体化合物およ
びそれらの酸付加物を含有する。
本発明は、式 （式中、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＬは脱離基、好ましくは弗素または塩素である）で表
わされる化合物を式Ｚ−Ｈ （式中、Ｚは または （ここで、R3、R4、R5およびR6は前述の定義を有する）
である）のアミンと反応させ、そして所望により、生成
物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付加塩
または塩基塩に変えることよりなる式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1およびR2は前述の定義を有す
る）で表わされる化合物の製法を包含する。
本発明は、抗細菌的に有効作用量の構造式Ｉを有する化
合物およびその薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し
得る担体と組合せて成る薬学的組成物をも包含する。
本発明は更に、抗細菌的に有効作用量の前記薬学的組成
物をそれを必要とする哺乳動物に投与することより成る
哺乳動物の細菌感染症の治療方法を包含する。
構造式IIIを有する本発明の化合物は構造式IVを有する
化合物を所望との環式アミンVIaまたはVIbで処理するこ
とにより容易に調製できる。この反応においては、化合
物VIaまたはVIbのアルキルアミン置換分を所望により、
それを反応条件に対して実質的に不活性にする基により
保護してもよい。すなわち例えば次のような保護基を用
いてもよい。アシル基例えばホルミル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、アルコキシカルボニル基例えばエト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、β，β，β
−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエトキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル基例えばベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、シリル基例えばトリメ
チルシリル、そしてまた例えばトリチル、テトラヒドロ
ピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニ
ルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエ
ンスルホニルおよびベンジルなどの基もすべて使用でき
る。保護基は、化合物IVと化合物VIaまたはVIbとを反応
させた後に、所望により、当業者に知られた方法により
除去することができる。例えばエトキシカルボニル基は
酸または塩基加水分解により除去でき、またトリチル基
は水素添加分解により除去できる。
構造式IVの化合物と適宜に保護された式VIaまたはVIbの
化合物との反応は、溶媒を用いるかあるいは用いずに、
好ましくは高められた温度で、反応が実質的に完了する
のに十分な時間行うことができる。この反応は、酸受容
体例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
塩もしくは重炭酸塩、第３級アミン例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはピコリンなどの存在下に行うのが
好ましい。あるいはまた式VIの化合物の過剰量を酸受容
体として利用してもよい。
この反応に都合のよい溶媒は、非反応性溶媒例えばアセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロ
ホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ピコリン、水などである。混合溶媒を用
いてもよい。
都合のよい反応温度は約20°〜約150℃の範囲であり、
また通常、温度の高い程反応時間は短くてすむ。
保護基R4の除去は、生成物IIIの単離の前または後のい
ずれにおいて行ってもよい。あるいはまた、保護基R4は
除去する必要はない。
構造式IVを有する出発化合物は当該技術分野において知
られている。すなわち、次の化合物が付記した引用文献
に記載されている。
（欧州特許出願第80 40 1369号明細書参照） （「J.Med.Chem.」第23巻第1358頁（1980）参照） （欧州特許出願第0078362号明細書参照） （欧州特許第0 000 203号（1979）明細書参照） （英国特許第2,057,440号明細書参照） 構造式VIaまたはVIbを有する本発明の化合物は既知化合
物であるか、または既知の出発物質から標準的な方法ま
たはその変法により製造することもできる。例えば構造
式Ｄ を有する３−ピロリジンメタナミン類は、既知の出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレート（Ａ）〔「J.Org.Che
m.」第26巻第1519頁（1961）参照〕から次の反応系路に
よって容易に製造できる。
R3が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタナ
ミンは「J.Org.Chem.」第26巻第4955頁（1961）に報告
されている。
このように化合物ＡはR3NH2で処理することにより相当
するアミドＢに変えることができ、その場合に例えばエ
チルアミンのアルカノール（例えばメチルアルコール）
中の飽和溶液を用いてもよい。そのジアミドＢは次に還
元して相当するジアミンＣとすることができる。この還
元は、例えばテトラヒドロフランなどの適宜の溶媒中で
水素化リチウムアルミニウムを用いて行うことができ
る。化合物Ｃは次に、例えば水素とカーボン上20％パラ
ジウム触媒とを用いて脱ベンジルしてジアミンＤとする
ことができる。あるいはまた、化合物ＣのＲがＨである
場合には、その第１級アミン官能部分を前述の基R4で保
護してもよい。例えばその第１級アミン官能部分は周知
の方法によりアシルハライド例えばアセチルクロライド
などでアシル化してもよい。また化合物Ｃの第１級アミ
ン官能部分は適宜の溶媒（例えば塩化メチレン）中強塩
基例えば1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−
エンなどの存在下にクロロぎ酸エチルで処理することに
よってカルバメートエステル、例えばエチルエステルな
どに変えることもできる。次にベンジル基を例えば化合
物Ｃについて記載した方法と同様にして除去してもよ
く、それによってＲが−CO2Etである化合物Ｄが生成す
るがこれはVIaまたはVIbタイプの化合物に変換後構造式
IVを有する化合物と反応させて構造式Ｉを有する相当す
る化合物を生成させることもできる。
同様にして、構造式VIbで表わされるスピロアミノ化合
物は既知の出発物質である３−エトキシカルボニル−５
−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔「J.Or
g.Chem.」第46巻第2757頁（1981）参照〕から次の反応
系路により容易に製造できる。
R3がＨである化合物2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンは
前記引用文献に記載されている。このように、化合物Ｅ
はR3NH2例えば水中メチルアミンで処理して相当するア
ミドＦに変えることができ、次いでベンジル化（これは
水素化ナトリウムとベンジルクロライドを用いて行うこ
とができる）して化合物Ｇとすることができる。ジアミ
ンＨへの還元は水素化リチウムアルミニウムを用いて行
ってもよい。引き続き脱ベンジルを例えば水素およびカ
ーボン上20％パラジウム触媒を用いて行うとジアミンＪ
が生成する。
更に、本発明は、構造式 を有する化合物の製造方法であって ａ）構造式 を有する化合物を式 で表わされるジハロケトンと反応させて式 で表わされるハロメチルチアゾールを生成させ、 ｂ）式Ｘのハロゲン原子を式R3R4N−で表わされるアミ
ノ基またはアジドイオンで置き換え、 ｃ）そのアジド基を還元して化合物Ic（式中R3およびR4
は水素である）を生成させ、 ｄ）所望により第１級アミノ官能部分をアルキル化して
化合物Ic（式中R3および／またはR4は１〜３個の炭素原
子を有するアルキルである）を生成させる ことより成る前記製造方法にも関する。前記各式中Ｘ、
Ｙ、Ｒ、R2、R5およびR6は式Ｉについて記載された意味
を有し、ｎ″は１であり、そしてHalは任意の都合のよ
いハロゲン、好ましくは塩素である。
本発明の最後の方法は、構造式 で表わされる化合物の製造方法であって、構造式 を有する化合物を構造式XII を有するチオアミドと反応させることより成る前記製造
方法である。前記各式中Ｘ、Ｙ、R1〜R6およびｎ″は式
Ｉについて記載された意味を有する。
構造式Ｉ（式中Ｚは である）を有する本発明化合物は、式 で表わされる相対応して置換されたメチルケトンから製
造することができる。前記式中Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前
述の意味を有する。すなわち、化合物XIIIをまず臭素化
して式XVI で表わされるα−ブロモケトンを生成させる。
この反応は化合物XIIIを非反応性溶媒例えば酢酸中で臭
素酸カリウムおよび臭化水素酸で処理することにより行
うことができる。次に化合物XVIを構造式 （式中R3〜R6およびｎ″は前述の意味を有する）を有す
る様々なチオアミドのうちの任意のものと反応させる
と、対応して置換された２−（置換）−チアゾール−４
−イル化合物が得られる。この反応は化合物XVIおよびX
VIIを非反応性溶媒例えばエタノールまたはジメチルホ
ルムアミド中で通常室温で混合することにより行うこと
ができる。例えば特定の収率を最大にするなどのため
に、これらの反応に改変を加えることは、当業者のなし
得る範囲内である。
構造式Ｉ（式中Ｚは である）を有する本発明の化合物は、式 で表わされる対応して置換されたチオアミドからまず化
合物IXを で表わされるジハロケトンと反応させて式 で表わされるハロメチルチアゾールを生成させることに
より製造することができる。
好ましい手順としては、1,3−ジクロロアセトンを非反
応性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で化合物X
VIIIと混合しそして約100℃に約４時間加熱する。生成
物XIX（式中Halは塩素を表わす）は標準的方法により単
離および精製してもよい。次にこの化合物をアジドイオ
ン好ましくはアジ化ナトリウムで適宜の非反応性溶媒例
えばN,N−ジメチルホルムアミド中約100℃において約４
時間加熱することにより処理する。このようにして生成
する式 で表わされるアジド化合物を次に還元すれば相当する第
１級アミンIc（式中R3、R4、R5およびR6は水素である）
を得ることができる。好ましい手順としては、前記アジ
ドを酢酸に溶解し、そしてカーボン上10パラジウム触媒
を用いて大気圧で水素ガスで処理する。相当する第２級
および第３級アミンは化合物XIXを適当なアミンと反応
させることにより得ることができる。式ＩにおいてＺが
VIaまたはVIbである場合には、R2がシクロアルキルであ
る化合物は米国特許第4,359,578号明細書に記載の方法
または欧州特許公表番号第00078362号明細書に記載の方
法により製造することができる。
本発明の化合物は、Heifetz氏他「Antimicr.Agents＆Ch
emoth.」第６巻第124頁（1974）（その記載を本明細書
の記載の一部として含める）に記載の力価検定（microt
itration）希釈法により試験を行った場合抗細菌活性を
示す。
前記文献記載の方法を用いることにより、本発明の代表
的化合物および先行技術の化合物である７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸（表中では＊＊として表示してある）につい
て、次の最小阻止濃度値（MIC、μg/ml単位）が得られ
た。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩および
／または塩基塩を形成することができる。塩基塩は、金
属またはアミン例えばアルカリおよびアルカリ土類金属
または有機アミンなどとで形成される。陽イオンとして
用いられる金属としては例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。適切なア
ミンとしては、例えばN,N′−ジベンジルエチレンジア
ミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプ
ロカインなどが挙げられる。
薬学的に許容し得る酸付加塩は有機および無機酸とで形
成される。
塩形成に適した酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などが挙げられ
る。塩類は常法により、遊離塩基型のものを、モノ塩ま
たはジ塩等の塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接
触させることにより製造される。その塩を塩基で処理す
ることにより遊離塩基型のものを再生してもよい。例え
ば水性塩基の希溶液を用いてもよい。希水性の水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナト
リウム溶液がこの目的に適している。遊離塩基型のもの
はそれら各々の塩型のものとある種の物性例えば極性溶
媒への溶解度などにおいていくらか相違するが、塩類は
その他の点では本発明の目的にとってそれら各々の遊離
塩基型のものと等価である。Ｒ′が水素である場合に過
剰の塩基を用いると相当する塩基性塩が得られる。
本発明の化合物は溶媒和されていない形態、および水和
された形態を含む溶媒和された形態のいずれでも存在で
きる。一般に、水和された形態を含む溶媒和された形態
は、本発明の目的にとって溶媒和されていない形態と等
価である。
本発明において用いられるアルキル基は、炭素原子数が
３よりも多い旨特記してある場合を除いて１〜約３個の
炭素原子を有する直線状および分枝状炭素鎖のいずれを
も包含する。
本発明において用いられるシクロアルキル基は３〜６個
の炭素原子を有するもの、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを
包含する。
本発明において用いられるアルコキシ基は、特に断りの
ない限りは１〜約６個の炭素原子を有する直線状および
分枝状炭素鎖を包含する。このような基の代表例として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、
ｔ−ブトキシ、ヘキソキシなどを包含する。
ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素原子を有する
ハロゲンで置換された直線状または分枝状炭素鎖を包含
する。そのハロゲン置換分が炭素鎖のα−炭素原子に存
在しなくてもよいことは当業者の認識するところであろ
う。このような基の代表例としてはβ−フルオロエチ
ル、β−クロロエチル、β，β−ジクロロエチル、β−
クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピル、γ−ヨー
ドブチルなどが挙げられる。
ハロゲンなる用語は特に断りのない限り弗素、塩素、臭
素および沃素を包含する。
本発明のある種の化合物は光学活性体として存在しても
よい。Ｄ異性体のみ、Ｌ異性体のみ、およびラセミ混合
物を含むそれらの混合物はすべて本発明に包含される。
例えばアルキル基などの置換分に付加的な不整炭素原子
が存在してもよい。このような異性体およびそれらの混
合物はすべて本発明に包含される。
本発明の化合物は極めてさまざまな経口および非経口投
薬剤型として調製および投与できる。次に挙げる投薬剤
型が活性成分として式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物
の相当する薬学的に許容し得る塩を含んでよいことは当
業者にとって明らかであろう。
本発明に記載の化合物から薬学的組成物を調製するにあ
たり、不活性で薬学的に許容し得る担体は固体または液
体のいずれであってもよい。固体状製剤には粉剤、錠
剤、可分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐
剤が含まれる。固体担体は１種またはそれ以上の物質で
あってもよく、またそれらは希釈剤、香味剤、可溶化
剤、減摩剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として働
いてもよい。また固体担体はカプセル化材料であっても
よい。粉剤の場合、担体は微粉砕活性化合物と混合され
る微粉砕固体である。錠剤の場合には、活性化合物を所
要の結合特性をもつ担体と適当な割合で混合しそして所
望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および錠剤は好ま
しくは５または10〜約70％の活性成分を含有する。適切
な固体担体としては例えば炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、低融点ワックス、ココア乳脂などが挙げられ
る。「製剤」なる用語は活性化合物と担体としてのカプ
セル化材料との配合物であってその活性成分が（他の担
体と共にまたは他の担体なしに）担体によって囲繞され
ている（すなわち担体は活性成分と会合状態にある）も
のも包含する。同じくカシェ剤も包含される。錠剤、粉
剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体
投薬剤型として用いることができる。
液状製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を含む。一例とし
て非経口注射用の水溶液または水／プロピレングリコー
ル溶液が挙げられる。このような溶液は生物糸に対して
受容可能となるように調製される（等張性、pHなど）。
液状製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液と
して組成させることもできる。経口使用に適した水性溶
液は活性成分を水に溶解し、そして所望により着色剤、
香味剤、安定化剤および粘稠化剤を添加することにより
調製できる。経口使用に適した水性懸濁液は微粉砕活性
成分を粘性材料すなわち天然または合成ゴム、樹脂類、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび他の周知の懸濁剤と共に水に分散させること
により調製することができる。
好ましくは薬学的製剤は単位投薬量剤型とする。このよ
うな剤型にあっては、製剤は適量の活性成分を含む単位
投薬量に分割される。単位投薬量剤型は包装体に個別量
の製剤を封入した包装製剤、例えば包装錠剤、カプセル
剤、およびバイアルまたはアンプル中粉剤などであって
もよい。単位投薬量剤型はカプセル剤、カシェ剤または
錠剤それ自体であってもよく、あるいはまたこれら包装
剤型のうちの適当数の任意の剤型であってもよい。
単位投薬量の製剤中の活性化合物量は個々の適用および
活性成分の力価に応じて1mgから100mgまで変化あるいは
調整してもよい。
細菌感染症治療剤として治療に用いる場合、本発明の薬
学的方法に用いられる化合物は１日および1kgあたり約3
mg〜約40mgの初期投薬量で投与される。日用量としては
約6mg〜約14mgの範囲が好ましい。しかしながら、投薬
量は患者の諸要件、治療中の病状の軽重、および使用す
る化合物に応じて変えてもよい。個々の状況に対する適
量の決定は当業者のなし得る範囲である。一般に治療は
当該化合物の最適量よりも小さい用量で開始される。そ
の後、その条件下での最適な効果が得られるまで投薬量
を少しずつ増加させる。所望により日用量の全体を１日
何回分かに分割して投与してもよい。
次に本発明化合物の好ましい製造方法を例示するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ ７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 1.00g（3.95ミリモル）の6,7−ジフルオロ−１−エチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、40mlのアセトニトリルおよび1.28g（12.75ミリモ
ル）の３−ピロリジンメタナミンの混合物を室温で一夜
撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿を10mlの水、エタ
ノール／エーテル（1:1）で洗い、そして最後にエーテ
ルで乾くまで洗って1.13gの７−〔３−（アミノメチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点234〜236℃）を得た。
元素分析（C17H20FN3O3・0.3H2Oとして） 計算値：C 60.27 H 6.13 N 12.40 実測値：C 60.63 H 5.85 N 12.01 実施例２ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔３
−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 1.00g（3.95ミリモル）の１−エチル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、10mlのN,N−ジメチルホルムアミド、75mlのアセト
ニトリルおよび1.35g（11.85ミリモル）のＮ−メチル−
３−ピロリジン−メタナミンの混合物を一夜還流した。
反応混合物を室温まで冷却しそして濾過した。沈殿を
水、エタノール／エーテル（1:3）で洗い、そして最後
にエーテルで乾くまで洗って1.17gの１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（融点247〜250℃）を得た。
元素分析（C18H22FN3O3・1/2H2Oとして） 計算値：C 60.66 H 6.50 N 11.79 実測値：C 60.69 H 6.30 N 11.82 実施例３ １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2.70g（10.0ミリモル）の７−クロロ−１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、60mlのβ−ピコリンおよび3.85g（30.0
ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロリジンメタナミンの
混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
100mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そして溶媒を
減圧除去した。200mlのジクロロメタン／エーテル（1:
3）の溶液を添加した。得られた沈殿を濾過し、エタノ
ール／エーテル（1:3）で洗い、そして最後にエーテル
で乾くまで洗って1.87gの１−エチル−７−〔３−
〔（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（融点248〜252℃）を得た。
元素分析（C19H24FN3O3・1.48H2Oとして） 計算値：C 58.81 H 7.00 N 10.83 実測値：C 58.70 H 6.53 N 10.85 実施例４ ７−〔３−アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１−
エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 0.50g（1.84ミリモル）の１−エチル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、5mlのアセトニトリル0.28g（1.84ミリモル）の
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンおよ
び0.19g（1.94ミリモル）の３−ピロリジンメタナミン
の混合物を１時間還流し、次いで室温で一夜撹拌した。
反応溶液を濾過し、そして沈殿をエチルエーテルで洗っ
て0.56gの７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点219〜221
℃）を得た。
実施例５ １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 22.50g（83.03ミリモル）の１−エチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−6,7,8−トリフルオロ−３−キノリンカ
ルボン酸、225mlのアセトニトリル、11.25g（87.08ミリ
モル）のＮ−エチル−３−ピロリジニンメタナミンおよ
び12.6g（83.03ミリモル）の1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデセ−７−エンの混合物を１時間還流し、次
に室温で一夜撹拌した。固形分を濾過しそしてエーテル
で洗って26.33gの１−エチル−７−〔３〔（エチルアミ
ノ）メチル）−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点208〜210℃）を得た。
元素分析（C19H23F2N3O3として） 計算値：C 60.15 H 6.11 N 11.08 実測値：C 59.85 H 6.17 N 11.08 前記方法により次の化合物も製造した。
１−メチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点238〜240
℃）（5a）。
実施例６ １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 0.50g（1.84ミリモル）の１−エチル−6,7,8−トリフル
オロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、5mlの
アセトニトリル、0.28g（1.84ミリモル）の1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンおよび0.28g（1.
94ミリモル）の２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノールを１時間還流し、次に室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を濾過し、そして沈殿をエーテルで乾くま
で洗って0.58gの１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−〔３〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（融点215〜216℃）を得た。
前記方法においてＮ−（2,2,2−トリフルオロエチル）
−３−ピロリジンメタナミンを用いて、１−エチル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３
−〔〔（2,2,2−トリフルオロエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカルボン酸
（融点182〜183℃）（6a）を得た。
前記方法においてＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジ
ンメタナミン（1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−ウンデ
セ−７−エンは用いない）を用いて、１−エチル−７−
〔３〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−
ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点198〜200℃）
（6b）を得た。
実施例７ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 0.81g（3.0ミリモル）の１−エチル−1,4−ジヒドロ−
6,7,8−トリフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、1.28g（10ミリモル）の３−アセチルアミノピ
ロリジン（米国特許第4,341,784号明細書参照）および
1.5g（15ミリモル）のトリエチルアミンの50mlのアセト
ニトリル中の懸濁液を４時間還流した。溶媒を真空除去
し、そして残留物を50mlの6.0M塩酸／エタノール（1:
1）に溶解した。その混合物を４時間還流しそしてエタ
ノールを真空除去した。残留物を水で100mlに希釈しそ
して1.0N水酸化ナトリウムでpH7.3に調節した。５℃に
冷却後、沈殿を濾別し、水、エタノール、エーテルで順
次洗いそして真空乾燥して0.6gの７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点240〜242℃）を得た。
実施例８ １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナ−２−イル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 0.81g（3.0ミリモル）の１−エチル−6,7,8−トリフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸の40mlのアセトニトリル中の懸濁液を0.80g（6.3
ミリモル）の2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン〔「J.Or
g.Chem.」第46巻第2757頁（1981）参照〕で処理し、そ
してその混合物を室温で２日間撹拌し、1.5時間還流
し、冷却しそして濾過して1.17gの標記化合物〔融点234
〜240℃（分解）〕を得た。
元素分析（C19H21N3F2O3として） 計算値：C 60.47 H 5.61 N 11.13 実測値：C 60.17 H 5.46 N 11.11 実施例９ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（７
−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナ−２−イル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 0.65g（3.05ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザスピ
ロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩の40mlのアセトアニリル中の
懸濁液を1.33g（9.0ミリモル）の1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンで処理し、そして0.76g
（3.0ミリモル）の１−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を添
加した。その混合物を一夜還流しそしてその熱溶液を濾
過した。室温で結晶化後、生成物を濾過しそしてアセト
ニトリルで洗って0.72gの標記化合物〔融点239〜241℃
（分解）〕を得た。
元素分析（C20H24N3FO3として） 計算値：C 64.33 H 6.48 N 11.25 実測値：C 64.25 H 6.50 N 11.27 実施例10 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（７−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナ−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 0.64g（3.0ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザスピ
ロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩の40mlのアセトアニリル中の
懸濁液を1.33g（9.0ミリモル）の1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンで処理し、そして0.81g
（3.0ミリモル）の１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を添加した。その混合物を室温で45分撹拌し、1.5時間
還流し、そして室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、そ
してアセトニトリルおよびエーテルで洗って0.87gの標
記化合物〔融点229〜231℃（分解）〕を得た。
元素分析（C20H23N3F2O3として） 計算値：C 61.37 H 5.92 N 10.74 実測値：C 61.20 H 5.88 N 10.75 前記方法において2,8−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン
ジ塩酸塩を用いて１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−（2,8−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカ−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融
点267〜268℃（分解）（10a）を得た。
実施例11 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（７−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナ−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 標記化合物を実施例10と同様にして１−エチル−6,7,8
−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸を２−エチル−2,7−ジアザスピロ
〔4.4〕ノナンジ塩酸塩と反応させることにより製造し
た。融点199〜202℃（分解）。
元素分析（C21H25N3F2O3として） 計算値：C 62.21 H 6.22 N 10.36 実測値：C 62.24 H 6.15 N 10.36 実施例12 ７−〔２−アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの4mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の懸濁液
を0.22g（1.67ミリモル）のアセタミドチオアセタミド
〔「J.Am.Chem.Soc.」第51巻第1817頁（1929）の記載に
従って製造〕で処理した。３時間撹拌後、その混合物を
0.22ml（1.58ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、
もう１時間撹拌しそして40mlの氷水に注いだ。沈殿を濾
過し、水洗しそして乾燥して0.45gの粗製固体を得た。
クロロホルム／メタノール（9:1）を用いてシリカゲル2
0gのカラムでのクロマトグラフィーにかけそしてエタノ
ールから結晶化して0.37gのエチル７−〔２−（アセタ
ミドメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート〔融点230〜233℃（分解）〕を得た。
0.32g（0.76ミリモル）のエチル７−〔２−（アセタミ
ドメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレートの6N塩酸3mlの溶液を３時間還流撹拌し
た。その混合物を蒸発乾固し、そして得られた固体を5m
lの水に懸濁し、そして1N水酸化ナトリウムをpH11まで
添加することにより溶解した。濾過後、生成物を1N塩酸
をpH6.2まで添加することにより沈殿させ、濾過し、水
洗しそして乾燥して0.22gの７−〔２−アミノメチル）
−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融
点249〜254℃（分解）〕を得た。
実施例13 ７−〔２−（メチルアミノメチル）−４−チアゾリル〕
−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 実施例12と同様にして、７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−チオアセタミドとエタノール
中で反応させて１−エチル−６−フルオロ−７−〔２−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−チア
ゾリル〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル（融点173〜175℃）を得、次
にこれを還流6N塩酸中で加水分解して標記化合物〔融点
230〜234℃（分解）〕を得た。
元素分析（C17H16N3FO3Sとして） 計算値：C 56.50 H 4.46 N 11.63 実測値：C 56.26 H 4.56 N 11.40 実施例14 ７−〔２−エチルアミノメチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例12と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−エチルアミノ）チオアセタミドとエタノール中で
反応させて１−エチル−７−〔２−〔（Ｎ−アセチル−
Ｎ−エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル（融点160〜161℃）を得、次
にこれを還流6N塩酸中で加水分解して標記化合物〔融点
289〜300℃（分解）〕を得た。
元素分析（C18H19N3ClFO3S・0.3H2Oとして） 計算値：C 51.81 H 4.73 N 10.07 Cl 8.50 実測値：C 51.81 H 4.79 N 10.09 Cl 8.49 実施例15 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔２
−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩 実施例12と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルを２−〔Ｎ−（２−ア
セトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕チオアセタミ
ドとエタノール中で反応させて１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−７−〔２−〔〔Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕メチル〕−４−チ
アゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル〔融点148〜152℃（再固化後164〜165℃で溶
解する）〕を得、これを還流6N塩酸で加水分解して標記
化合物〔融点290℃（分解）〕を得た。
元素分析（C18H17N3FClO4Sとして） 計算値：C 50.76 H 4.02 N 9.87 実測値：C 50.36 H 4.50 N 9.66 実施例16 ７−〔２−（１−アミノエチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 実施例12と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルを２−（アセチルアミ
ノ）チオプロピオナミドとエタノール中で反応させて７
−〔２−〔１−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕−４−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（融点236〜238℃）を得、これを還流6N塩酸で加水
分解して標記化合物〔融点246〜250℃（分解）〕を得
た。
元素分析（C17H16N3FO3S・0.2H2Oとして） 計算値：C 55.94 H 4.53 N 11.51 実測値：C 55.92 H 4.51 N 11.68 実施例17 ７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミドとエタノールとの混合物中
の800ml（1.99ミリモル）の７−ブロモアセチル−１−
エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸に446mg（1.0当量）の２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノチオアセタミ
ドを添加した。その混合物を室温で72時間撹拌した。そ
の混合物を水と氷に添加しそして固体分を濾過して0.92
gの１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔２−〔〔（フェニルメチキシ）カルボ
ニル〕アミノメチル〕−４−チアゾリル〕−３−キノリ
ンカルボン酸（融点185〜190℃）を得た。更に精製する
ことなくその固体分を酢酸中臭化水素酸で一夜処理し、
そしてエーテル：酢酸エチル中に注いだ。濾過して得ら
れた固体をpH10.8の水性アンモニアに溶解した。この混
合物を1/3の容量となるまで濃縮し、そして濾過して0.4
6gの７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点199〜203℃）を得
た。
同様にして次の化合物を製造した。
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点172〜174
℃）（17a）、 ７−〔２−〔（エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点155〜157
℃）（17b）、 ７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−6,8
−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点21
6〜218℃）（17c）、 6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−
ジヒドロ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（融点214〜215℃）（17d）、 ７−〔２−〔（エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕−6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点197〜201℃）（17e）。
実施例18 ７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メチルア
ミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 500mg（1.37ミリモル）の７−〔２−（アミノメチル）
−４−チアゾリル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
に15mlの40％水性メチルアミンを添加した。その混合物
を50℃に72時間加熱した。その溶液のpHを6.5とし、そ
して濾過して350mgの７−〔２−（アミノメチル）−４
−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−８−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点194〜195℃）を得た。
実施例19 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メト
キシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チ
アゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 乾燥メタノール30ml中の500mg（1.32ミリモル）の１−
エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔２−
〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸に300mg（２当量）の
カリウムｔ−ブトキシを添加した。24時間還流後、その
混合物を冷却し、水で希釈し、pH6.0に調節し、そして
濾過して310mgの１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メ
チル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点164〜166℃）を得た。
同様にして７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリ
ル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点172〜175℃）（19a）を製造した。
実施例20 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−
チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 700mg（1.79ミリモル）の１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔２−〔（メチル
アミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸に酢酸中臭化水素酸8mlを添加
し、その混合物を70℃に加熱した。４時間後、もう8ml
の臭化水素酸を添加し、そしてその混合物を一夜撹拌し
た。固型分を集め、水性アンモニアに溶解し、そして1/
4の容量となるまで濃縮した。濾過して、580mgの１−エ
チル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル−４−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点242
〜246℃）を得た。
同様にして、７−〔２−（アミノメチル）〕−４−チア
ゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点275〜277℃）（20a）を製造した。
実施例21 ７−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 0.16g（0.5ミリモル）のエチル１−エチル−６−フルオ
ロ−７−チオカルバモイル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートおよび0.32g（2.5ミ
リモル）の1,3−ジクロロアセトンのN,N−ジメチルホル
ムアミド3ml中の溶液を蒸気浴上で3.5時間加熱した。冷
却した反応混合物を酢酸エチルで希釈して得られた0.12
gの生成物をクロロホルム／酢酸エチルから再結晶して
0.08gのエチル７−〔４−（クロロメチル）−２−チア
ゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート〔融点21
4〜215℃（分解）〕を得た。
1.10g（2.78ミリモル）のエチル７−〔４−（クロロメ
チル）−２−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートおよび0.50g（7.6ミリモル）のアジ化ナトリウ
ムのN,N−ジメチルホルムアミド50ml中の混合物を蒸気
浴上で４時間加熱した。ほぼ乾固するまで蒸発後、50ml
の水を添加して得られた1.01gの生成物をエタノールか
ら結晶化して0.91gのエチル７−〔４−（アジドメチ
ル）−２−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート〔融点192〜194℃（分解）〕を得た。
0.87g（2.17ミリモル）のエチル７−〔４−（アジドメ
チル）−２−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの酢酸125ml中の溶液を炭素上10％パラジウム
触媒0.10gと共に撹拌し、そして水素ガスを1.5時間吹込
んだ。濾過し、溶媒を留去しそしてエーテルで摩砕後0.
77gのエチル７−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾ
リル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得た。
0.70g（1.87ミリモル）のエチル７−〔４−（アミノメ
チル）−２−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの6N塩酸15ml中の溶液を蒸気浴上で2.25時間加
熱した。15mlの水を添加後、その混合物を０℃に冷却し
そして濾過した。集めた固体を8mlの水に懸濁し、2N水
酸化ナトリウムを用いてpH11にて溶解し、そして2N塩酸
をpH6となるまで添加することにより再沈殿させた。生
成物（0.37g）をN,N−ジメチルホルムアミドから２度結
晶化させて、0.19gの７−〔４−（アミノメチル）−２
−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点22
4〜226℃（分解）〕を得た。
実施例22 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔４
−〔（メチルアミノ）−メチル〕−２−チアゾリル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 0.61g（1.54ミリモル）の７−（４−クロロメチル−２
−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステルの6N塩酸20ml中の溶液を２時間還流しそして蒸発
乾固した。得られた固体を熱水に懸濁し、濾過し、そし
て乾燥して0.48gの粗製生成物として７−（４−クロロ
メチル−２−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。
0.40gの７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−
１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の40％水性メチルアミン10
0ml中の溶液を室温で一夜撹拌し、そして蒸発乾固し
た。得られた固体を水から結晶化して0.33gの標記化合
物〔融点216〜218℃（分解）〕を得た。
元素分析（C17H16N3FO3S・0.2H2Oとして） 計算値：C 55.94 H 4.53 N 11.51 実測値：C 55.92 H 4.41 N 11.18 〔出発物質の製造〕 エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト 26.4g（0.17モル）の３−アセチル−４−フルオロアニ
リンおよび34.6ml（0.35ミリモル）の1,3−プロパンジ
オールのクロロホルム2.5l中の溶液を５℃に冷却した。
その撹拌溶液に塩化水素ガスを５°〜10℃で15分間吹込
み、そして反応混合物を撹拌しながら一夜室温に加温す
る。溶媒を60℃で真空除去し、そして固体残留物を２度
800mlのトルエンに取り、そして60℃で溶媒を真空留去
した。固体物質を1.5lのクロロホルムに溶解し、200ml
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度、200mlの水で２度
洗いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除
去して４−フルオロ−３−（２−メチル−1,3−ジチア
ン−２−イル）−ベンゼナミンを含有する褐色油を得
た。この油状物を1.2lのトルエンに溶解し、そして34.4
ml（0.17モル）のジエチルエトキシメチレンマロネート
を添加した。トルエンを２時間にわたり、塔頂温度が12
0〜125℃に達するまで留去した。得られた、ジエチル
〔〔〔４−フルオロ−３−（２−メチル−1,3−ジチア
ン−２−イル）フェニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン
ジオエートを含む褐色油を500mlの、250℃に予熱された
ダウサム（Dowtherm）Ａに直接注いだ。その混合物の温
度を再び250℃まで上げ、そして15分間加熱した。冷却
後、その混合物を2lのペンタンにゆっくりと注ぎそして
一夜激しく撹拌した。固体を集め、ペンタンでよく洗
い、そして乾燥して40gの淡褐色固体としてエチル６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（２−メチル−1,3−ジ
チアン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートを得た。更に精製することなくこの物質を2.
7lのN,N−ジメチルホルムアミド中の75.3g（0.55モル）
の炭酸カリウムおよび43.6ml（0.55モル）の沃化エチル
で85℃にて一夜処理した。溶媒を65℃で真空除去し、そ
して残留物を2lのクロロホルムに溶解し、水でよく洗
い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除
去して48.2gの淡褐色固体としてエチル１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（２−メチル−1,3−
ジチアン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレートを得た。更に精製することなく、この物質
を１の80％アセトニトリル／水に溶解し、そして、2
8.9g（0.13モル）の酸化第二水銀および72.9g（0.27モ
ル）の塩化第二水銀の80％アセトニトリル／水2l中よく
撹拌された懸濁液に、30分間にわたり室温で窒素下に添
加した。その反応混合物を窒素下に６時間還流加熱し、
室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過し
た。そのフィルタパッドを3lのジクロロメタン／ヘキサ
ン（1:1）で洗った。その濾液の有機相を分離し、500ml
の5M酢酸アンモニウム溶液で２度洗い、500mlの水で２
度洗いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空
除去し、そして固体残留物を1.5lのジエチルエーテル中
で一夜撹拌した。固体を集め、ジエチルエーテルでよく
洗い、そして乾燥して23.4gの標記化合物であるエチル
７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（融
点106〜108℃）を得た。
エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート 2.45g（8.0ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレートの酢酸50ml中の溶液を0.46g
の臭素酸カリウムで処理し、次に3.8mlの48％臭化水素
酸を半時間にわたって滴加した。その混合物を室温で24
時間撹拌し、そして200mlの氷水に注いだ。沈殿を濾過
し、水洗しそして乾燥して2.87gのエチル７−ブロモア
セチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得た。
７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニル−１
−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド50ml中の2.0g（6.5ミリモル）の
エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
トに1.71ml（1.25当量）のビス−ｔ−ブトキシジメチル
アミノメタンを添加した。その混合物を70℃に18時間加
熱した。次にその混合物を濃縮しそして残留物をエーテ
ルで処理し、そして濾過して1.95gの７−（２′−ジメ
チルアミノエテニル）カルボニル−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル（融点176〜179℃）を得た。
エチル７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート ジメチルホルムアミド65ml中の5.00g（15.5ミリモル）
のエチル７−アセチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
キシレートに4.27ml（1.3当量）のビスｔ−ブトキシジ
メチルアミノメタンを添加した。その混合物を一夜55℃
に保った。その混合物を濃縮し、そして固体分をエチル
エーテルに懸濁した。濾過して4.88gのエチル７−
（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニル−１−エ
チル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート（融点175〜177℃）を得
た。
７−シアノ−1,4−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオ
ロ−３−キノリン−カルボン酸エチルエステル 2.78g（10ミリモル）の７−アミノ−1,4−ジヒドロ−１
−エチル−６−フルオロ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステルの1N HCl 40ml中の８℃の懸濁液に、0.72g
（10.5ミリモル）の亜硝酸ナトリウムと5mlの水との溶
液を温度を８℃に保ちながら少量ずつ添加した。その橙
色溶液を５〜８℃で0.5時間撹拌した。1.07g（12ミリモ
ル）のシアン化第一銅、2.28g（35ミリモル）のシアン
化カリウムおよび25mlの水よりなる溶液に45〜50℃で前
記ジアゾニウム溶液を10分間にわたって添加した。その
発泡混合物を撹拌しながら50〜60℃に1.25時間加熱し、
次に10mlの29％水酸化アンモニウムで処理し、そして50
℃で20分間撹拌した。その溶液を氷冷し、そして固体を
濾集した。その固体をアセトニトリルから再結晶して0.
28gの標記化合物（融点205〜207℃）を得た。アセトニ
トリル溶液を蒸発乾固し、そして残留物をエーテルで摩
砕すると更に0.63gの生成物が得られた。
１−エチル−６−フルオロ−７−チオカルバモイル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル 1.50g（5.2ミリモル）の７−シアノ−１−エチル−６−
フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステルのピリジン25mlおよびトリエチルアミン1ml中
の溶液に硫化水素を５時間通した。密閉フラスコ内で一
夜撹拌後、沈殿した固体を濾過し、ピリジンおよびエー
テルで洗いそして乾燥して1.28gの黄色固体として標記
化合物〔融点198〜199℃（分解）〕を得た。
元素分析（C15H15N2O3FSとして） 計算値：C 55.88 H 4.69 N 8.69 S 9.95 実測値：C 55.77 H 4.78 N 8.43 S 10.15 ７−アセチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2,6−ジフルオロアセトフェノン ジエチルエステル300ml中の64.19g（455ミリモル）の2,
6−ジフルオロベンゾニトリルに650mlの1.6Mメチルリチ
ウム（2.0当量）を−78℃で１時間かけて添加した。そ
の混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、次に250mlの6N塩酸
で処理した。その反応混合物を５℃に調節しそして一夜
放置して室温とした。層を分離し、次に水層をジクロロ
メタンで洗った。エーテル層とジクロロメタン層を合
し、乾燥し、そして濃縮して得られる油状物をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して61gの
2,6−ジフルオロアセトフェノンを淡黄色液体として得
た。IR（液膜）1709、1622cm-1。
2,6−ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノン ０℃の100mlの濃硫酸に17.0g（109ミリモル）の2,6−ジ
フルオロアセトフェノンを温度を０〜10℃に保ちながら
20分間にわたりゆっくりと添加した。この溶液に−５℃
で、20mlの濃硫酸と6.5mlの70％硝酸との混合物（添加
前に０℃で予め混合する）を添加した。このニトロ化剤
は反応温度を５℃に保つのに充分な速度で添加した。次
にその反応混合物を20分間撹拌し、氷上に注いだ。その
混合物をジクロロメタンで２度抽出した。そのジクロロ
メタンを乾燥しそして濃縮して得られる油状物をカラム
クロマトグラフィーにより精製して14.8gの2,6−ジフル
オロ−３−ニトロアセトフェノンを淡黄色油として得
た。IR（液膜）1715、1620、1590、1540、1350cm-1。
ジエチル３−アセチル−2,4−ジフルオロアニリノメチ
レンマロネート 18.1g（90.0ミリモル）の2,6−ジフルオロ−３−ニトロ
アセトフェノンにメタノール、ラニーニッケルおよび水
素ガスを添加した。その混合物が理論量の水素を吸収し
たら、それを濾過して過剰のジエチルメチレンマロネー
ト中に注いだ。メタノールを除去し、そしてその混合物
をトルエンで処理し、次いでトルエンを留去して1/2容
量とした。次にその混合物を真空濃縮しそして残留物を
エーテル：ペンタンと共に撹拌して前記３−アセチル−
2,4−ジフルオロアニリノメチレンマロネート（融点82
〜84℃）を得た。
エチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート 380mlの還流ダウサムＡに14.4g（42.2ミリモル）の３−
アセチル−2,4−ジフルオロアニリノメチレンマロネー
トを３回分に分けて添加した。その反応混合物を30分間
撹拌した。冷後、それを500mlのペンタンで処理した。
固型分を濾過しそしてエーテル／ペンタンで洗って7.9g
のエチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（融点
267〜270℃）を得た。この物質は更に精製することなく
用いた。
ジメチルホルムアミド900ml中の22.3g（76.6ミリモル）
のエチル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートに25.6
g（2.5当量）の炭酸カリウムおよび22ml（3.6当量）の
沃化エチルを添加した。その混合物を45℃で一夜撹拌し
た。その混合物を濃縮した。残留物を水に溶解しそして
ジクロロメタンに抽出した。そのジクロロメタンを濃縮
しそして残留油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して10.5gのエチル７−アセチル−１
−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート（融点129〜130℃）
を得た。
400mg（1.23ミリモル）のこの物質に5mlの6N塩酸を添加
し、そしてその懸濁液85℃で一夜撹拌した。濾過して31
0mgの７−アセチル−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（融点250〜251℃）を得た。
１−エテニル−6,7,8−トリフルオロ−1,8−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同様にして、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをジ
ブロモエタンで処理すると１−エテニル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エステル（融点134〜135℃）が得られる。引
続き塩酸で加水分解して１−エテニル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点186〜187℃）を得た。
７−（ブロモアセチル）−１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 酢酸30ml中の1.12g（3.80ミリモル）の７−アセチル−
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸に0.18gの臭素酸カリウ
ムと1.48mlの48％臭化水素酸を添加した。その混合物を
50℃で24時間撹拌した。その混合物を1/2の容量となる
まで濃縮し、そして20mlの水を添加した。固型分を濾過
して1.3gの７−ブロモアセチル−１−エチル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点213〜215℃）を得た。
同様にして７−（ブロモアセチル）−6,8−ジフルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点173〜175℃）お
よび10−（ブロモアセチル）−９−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3-
de〕−1,4−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融点2
24〜225℃）を製造した。
７−アセチル−6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ジメチルホルムアミド250ml中の1.62g（34.0ミリモル）
の水素化ナトリウム（油中50％分散液、ペンタン洗浄済
み）に、ジメチルホルムアミド100ml中に溶解した10.0g
（34ミリモル）のエチル７−アセチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートを室温で添加した。その混合物を２時間撹拌
し、そして13.0g（2.4当量）の１−ブロモ−２−フルオ
ロエタンを添加した。その混合物を50℃で一夜撹拌し
た。それを濃縮し、そして水とジクロロメタンに分配し
た。次にそのジクロロメタンを濃縮し、そして残留物を
カラムクロマトグラフィーにより精製して3.75gのエチ
ル７−アセチル−6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート（融点155〜156℃）を得た。この物
質を2N塩酸および共存溶液としての２−プロパノールで
加水分解して2.95gの７−アセチル−6,8−ジフルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点215〜216℃）を得
た。
6,7,8−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同様の方法により、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを6,7,8−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（融点207〜211℃）に変換した。
10−アセチル−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3-de〕−1,4−ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸 １−〔６−フルオロ−２−〔２−（２−メチル−1,3−
ジオキサラン−２−イル）−プロポキシ〕−３−ニトロ
フェニル〕エタノン −78℃のテトラヒドロフラン300ml中の35.45g（0.230モ
ル）の２−ヒドロキシメチル−２−メチル−1,3−ジオ
キソラン0.78H2Oに100mlの2.3Mn−ブチルリチウムを添
加した。その溶液を−40℃に加温しそして、０℃のテト
ラヒドロフラン200ml中の46.35g（0.230モル）の2,6−
ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノンに添加した。そ
の反応混合物を30分間撹拌し、次に、1000mlの酢酸エチ
ル飽和塩化アンモニウム溶液（1:1）に注いだ。その溶
液をセライトを通して濾過した。層を分離し、そして水
性層を３×500mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を塩水（ブライン）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧除去した。生成物をシリカでのク
ロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／エーテル（4:
1）を使用）、41.2gの１−〔６−フルオロ−２−〔２−
メチル−1,3−ジオキサラン−２−イル）−プロポキ
シ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンを得た。
１−（２−アセチル−３−エタノン−１−（２−アセチ
ル−３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロ
パノン 2.2g（7.35ミリモル）の１−〔６−フルオロ−２−〔２
−（２−メチル−1,3−ジオキサラン−２−イル）プロ
ポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンおよび360ml
の水／塩酸／酢酸（100:10:250）を一夜撹拌した。溶媒
を減圧除去し、残留物をジクロロメタンにとり、水で繰
返し洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て溶媒を減圧除去した。残留物をペンタン／Et2O（3:
1）中で摩砕して1.78gの１−（２−アセチル−３−フル
オロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノン（融点
64〜65℃）を得た。
１−（７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−イル）エタノン 4.98g（19.5ミリモル）の１−（２−アセチル−３−フ
ルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノン、10
0mlの95％エタノール、および1gのラニーニッケルの混
合物を4.5×105Paの水素雰囲気中で室温にて18時間振盪
した。反応混合物を濾過しそして溶媒を減圧除去した。
残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて（ヘキ
サン／エーテル（1:1）を用いた）、2.76gの１−（７−
フルオロ−3,4−ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベン
ズオキサジン−８−イル）エタノンを得た。
４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−２−メチル−4H−1,4−ベンズオキサジン−４−イ
ル）メチレン〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,
6−ジオン 3.66g（17.49ミリモル）の１−（７−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−
８−イル）エタノン、100mlのメタノールおよび3.91g
（21.0ミリモル）の４−（メトキシメチレン）−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの混合物を室
温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして溶
媒を減圧除去した。結晶をペンタンで摩砕して4.30gの
４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−３−メチル−4H−1,4−ベンズオキサジン−４−イ
ル）メチレン〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,
6−ジオン（融点184〜185℃）を得た。
10−アセチル−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3-de〕−1,4−ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸 7.22g（19.87ミリモル）の４−〔（８−アセチル−７−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−1,4−ベン
ズオキサジン−４−イル）−メチレン−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび72.2gのポリ燐
酸の混合物を65℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却
しそして氷上に注ぎ、結晶を濾過し、そしてエチルエー
テルで摩砕して3.45gの10−アセチル−９−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド
〔1,2,3-de〕−1,4−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（融点258〜259℃）を得た。
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド 100g（0.43ミリモル）のメチル５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート〔「J.Org.
Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、500mlのメタノ
ールおよび100g（3.2モル）のメチルアミンの混合物を
圧力反応容器内で16時間100℃に加熱した。反応混合物
を冷却し、そしてアンモニアおよびメタノールを減圧除
去した。残留物をジクロロメタンにとり、そして３×10
0mlの1N水酸化ナトリウムで洗った。その有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧除去して88.3g
のＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
融点82.5〜83.0℃。
元素分析（C13H16N2O2として） 計算値：C 67.22 H 6.94 N 12.06 実測値：C 66.98 H 6.69 N 12.02 この物質を次の段階に用いた。
Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタナミン 37.40g（1.00モル）の水素化アルミニウムリチウムのテ
トラヒドロフラン1000ml中の懸濁液に窒素下に88.3g
（0.380モル）のＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドのテトラ
ヒドロフラン中の溶液を滴加した。次にその反応混合物
を一夜還流する。その反応フラスコを氷浴内で冷却し、
そして37.4mlの水、37.4mlの15％水酸化ナトリウムおよ
び112.2mlの水を添加した。沈殿した固体を濾過しそし
て熱エタノールで洗った。濾液を合して濃縮し、次にジ
クロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そしてその溶媒を減圧留去して68.68gのＮ−メチ
ル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミ
ンを油状物として得た。この物質を更に精製することな
く次の段階に用いた。
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン 67.28g（0.32モル）のＮ−メチル−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタナミン、3gのカーボン上20％
パラジウム、および600mlのメタノールの混合物を約4.5
×105Paの水素雰囲気中室温で18時間振盪した。更に3g
のカーボン上20％パラジウムを添加し、そして水素添加
を6.5時間続けた。更に3.0gの炭上20％パラジウムを添
加し、そして水素添加を更に4.5時間続けた。触媒を濾
過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空蒸留（72
〜76℃、10.5mmHg）して8.32gのＮ−メチル−３−ピロ
リジンメタナミンを得た。
Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタナミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド 200g（0.86モル）のメチル５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−ピロリジンカルボキシレート〔「J.Org.Che
m.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、1000mlのメタノー
ルおよび200g（4.4モル）のエチルアミンの混合物を圧
力反応容器内で100℃に17.2時間加熱した。その反応混
合物を冷却しそして過剰のエチルアミンとメタノールを
減圧除去した。残留物をジクロロメタンにとり、そして
３×150mlの1N水酸化ナトリウムで洗った。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧除去して
104.6gのＮ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として
得た。融点97〜99℃。この物質を次の段階に用いた。
Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタナミン 108.68g（2.860モル）の水素化リチウムアルミニウムの
テトラヒドロフラン800ml中の懸濁液に窒素下に194.5g
（0.790モル）のＮ−エチル−５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドのテトラ
ヒドロフラン600ml中の溶液を滴加する。次にその反応
混合物を４時間還流した。反応フラスコを氷浴中で冷却
し、そして108mlの水、108mlの15％水酸化ナトリウム、
および324mlの水を添加した。沈殿した固体を濾過し、
そして熱エタノールで洗った。濾液を合し、濃縮し、次
にジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして溶媒を減圧留去して151.9gのＮ−エチ
ル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミ
ンを油状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタナミン 151.65g（0.695モル）のＮ−エチル−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンメタナミン、5gのカーボン上20
％パラジウムおよび1100mlのエタノールの混合物を約4.
5×105Paの水素雰囲気中室温で21.6時間振盪した。更に
5gのカーボン上20％パラジウムを添加しそして水素添加
を24時間続けた。触媒を濾過しそして濾液を減圧留去し
た。残留物を真空蒸留（88〜91℃、11.5mmHg）して66.0
gのＮ−エチル−３−ピロリジンメタナミンを得た。
Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジン
メタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−
トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミド 21.9g（0.100モル）のメチル５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートと150ml
のテトラヒドロフランの混合物を窒素下に氷浴内で０℃
に冷却し、そして24.32g（0.150モル）のカルボニルイ
ミダゾールを添加した。その反応混合物を０℃で30分間
撹拌し、次に室温で30分間撹拌した。13.55g（0.100モ
ル）の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、15.22
g（0.100モル）の1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
セ−７−エンおよび100mlのテトラヒドロフランよりな
る溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンにと
り、そして３×150mlの飽和重炭酸ナトリウムで洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧除去した。生成物をシリカでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製（酢酸エチル使用）して8.50gの５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（融
点110〜112℃）を得た。
この物質を次の段階に用いた。
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（2,2,2−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタナミン 8.50g（28.3モル）の５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロ
リジンメタナミンのテトラヒドロフラン100ml中の混合
物をテトラヒドロフラン50ml中の3.22g（84.9ミリモ
ル）の水素化リチウムアミルニウムに滴加した。その反
応混合物を２時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。そ
の反応混合物を氷浴中で冷却し、3.2mlの水、3.2mlの15
％水酸化ナトリウムおよび9.6mlの水を添加した。沈殿
した塩を濾過し、そして熱エタノールで洗った。濾液を
合し、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンにとり、
濾過し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去して7.15gの１−（フェニルメチル）−Ｎ−（2,
2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミ
ンを得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピロリジン
メタナミン 7.15g（26.3ミリモル）の１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（2,2,2−トリフルオロメチル）−３−ピロリジンメ
タナミン、100mlのメタノールおよび0.7gのカーボン上2
0％パラジウムの混合物を約4.5×105Paの水素雰囲気中
室温で24時間振盪した。触媒を濾過しそして濾液を減圧
留去した。残留物を真空蒸留（63〜65℃、2.8mmHg）し
て2.55gのＮ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−３−ピ
ロリジンメタナミンを得た。
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキサミド 10.96g（50ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル15
0mlの溶液に9.73g（60ミリモル）の1,1′−カルボニル
ジイミダゾールを添加した。その反応混合物を60℃に１
時間加熱し、室温に冷却しそして4.13g（70ミリモル）
のｎ−プロピルアミンで処理した。２時間撹拌後、溶媒
を真空除去しそして残留物をエーテルと水とに分配し
た。その有機層を水、1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して12.0gの５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピ
ロリジンカルボキサミド（融点86〜87℃）を得た。
１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンメタナミン 8.2g（0.2モル）の水素化アルミニウムリチウムの乾燥
テトラヒドロフラン150ml中の懸濁液に、12.0g（45.6ミ
リモル）の固体５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボキサミドを少量ず
つ添加した。添加完了後、その反応混合物を室温で18時
間撹拌し、次に２時間還流した。室温まで冷却後、その
混合物を8mlの水、8mlの15％水性水酸化ナトリウムおよ
び24mlの水で順次滴加処理し、最後の添加は顆粒状沈殿
が得られるよう滴定した。固体を濾別し、テトラヒドロ
フランで洗い、そして濾液を真空蒸発させて9.6gの１−
（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメ
タナミンを濃厚シロップ状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン 14.0g（60.0ミリモル）の１−（フェニルメチル）−Ｎ
−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、1.0gのカーボ
ン上20％パラジウムおよび140mlのメタノールの混合物
を約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。
触媒をセライトを通して濾過することにより除去し、濾
液を濃縮しそして真空蒸留して7.1gのＮ−プロピル−３
−ピロリジンメタナミン、沸点49〜50℃/0.25mmを得
た。
Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド 16.4g（75ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル15
0ml中の溶液に13.8g（85ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルイミダゾールを添加した。その反応混合物を60℃に１
時間加熱し、室温に冷却し、そして4.85g（85ミリモ
ル）のシクロプロピルアミンで処理した。その反応混合
物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空除去しそして残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水、
1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空蒸発して18.3gの５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボ
キサミド（融点94〜96℃）を得た。
１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジン−メタナミン 8.2g（0.20モル）の水素化リチウムアルミニウムの乾燥
テトラヒドロフラン150ml中の懸濁液を18.0g（70.0ミリ
モル）の固体５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ
−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボキサミドを少
量ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を室温で
18時間、次に還流下に２時間撹拌した。室温に冷却後、
その混合物を8mlの水、8mlの15％水性水酸化ナトリウム
および24mlの水で順次滴加処理し、最後の添加は顆粒状
沈殿が得られるよう滴定した。固体を濾別し、テトラヒ
ドロフランで洗い、そして濾液を真空蒸発して16.0gの
１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタナミンを重質油状物として得た。これを、
更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン 13.6g（59.0ミリモル）の１−（フェニルメチル）−Ｎ
−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン、0.5gの
カーボン上20％パラジウムおよび140mlのメタノールの
混合物を約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で24時間振盪
した。触媒をセライトを通して濾過することにより除去
し、濾液を濃縮し、そして真空蒸留して6.3gのＮ−シク
ロプロピル−３−ピロリジンメタナミン（沸点88〜90℃
/13mm）を得た。
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド 16.4g（75.0ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル
150ml中の溶液に13.8g（85.0ミリモル）の1,1′−カル
ボニルイミダゾールを添加した。その反応混合物を60℃
に１時間加熱し、室温まで冷却し、そして5.0g（85ミリ
モル）のイソプロピルアミンで処理した。その反応混合
物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空除去し、そして残
留物をクロロホルムと水の間に分配した。その有機層を
水および1N塩酸で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
そして真空蒸発して18.6gの５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミド（融点122〜124℃）を得た。
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンメタナミン 8.2g（0.2モル）の水素化リチウムアルミニウムの乾燥
テトラヒドロフラン150ml中の懸濁液に18.3g（70.0ミリ
モル）の固体５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミドを
少量ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を室温
で18時間撹拌し、次に２時間還流した。室温まで冷却
後、その混合物を8mlの水、8mlの15％水性水酸化ナトリ
ウムおよび24mlの水で順次滴加処理し、最後の添加は顆
粒沈殿が生成するよう滴定した。固体を濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗い、そして濾液を真空蒸発して15.6g
の１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３
−ピロリジンメタナミンを濃厚シロップ状物として得
た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン 13.4g（58.0ミリモル）の１−フェニルメチル−Ｎ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン、1.0gの
カーボン上20％パラジウムおよび130mlのメタノールの
混合物を約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で24時間振盪
した。触媒をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮しそ
して真空蒸留して6.3gのＮ−（２−プロピル）−３−ピ
ロリジンメタナミン（沸点58〜60℃/3.5mm）を得た。
２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド 46.7g（1200モル）のメチル５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート〔「J.Or
g.Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、36.7g（1600
モル）の２−アミノエタノールおよび500mlのメタノー
ルの混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却
し、そして溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタ
ンにとり、そして３×100mlの1N水酸化ナトリウムで抽
出した。その水性層のpHを５とし、３×150mlのジクロ
ロメタンで抽出し、次にpHを８とし、そして再び３×15
0mlのジクロロメタンで抽出した。水性層を減圧濃縮
し、そして得られたスラリーをジクロロメタン中で撹拌
した。塩を濾去した。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧除去して47.9gのＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−オキソ−１−フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキサミドを油状物として得た。こ
れを更に精製することなく次の段階に用いた。
２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール 46.66g（0.178モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−５−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボキサミドのテトラヒドロフラン200ml中の混合
物を20.25g（0.534モル）の水素化リチウムアルミニウ
ムのテトラヒドロフラン150ml中のスラリーに滴加し
た。その反応混合物を３時間還流し、次に氷浴中で冷却
した。20mlの水、20mlの15％水酸化ナトリウム、次いで
60mlの水を順次添加して後処理を行った。反応混合物を
濾過し、そして沈殿をエタノールで洗った。濾液を減圧
濃縮し、残留物をジクロロメタンにとり、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去して32.31gの２−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−
メチル〕アミン〕エタノールを油状物として得た。この
物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール 32.32gの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジニル〕−１−メチル〕アミノ〕エタノール、330ml
のメタノールおよび3gの炭上20％パラジウムの混合物を
約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で18時間振盪した。次
に溶媒を減圧除去した。残留物を真空蒸留（沸点129〜1
31℃、1.5mmHg）として11.43gの２−〔（３−ピロリジ
ニルメチル）アミノ〕エタノールを得た。
1,1−ジメチルエチル〔１−（ジフェニルメチル）−３
−アゼチジニル〕カルバメート 12.2g（51.2ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−
３−アゼチジンアミンの水34mlおよびｔ−ブタノール10
0ml中の溶液を11.4g（52ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートで滴加処理した。添加完了後、反応混合物
を60℃で１時間、次に室温で18時間加熱した。その反応
混合物を水で希釈しそしてクロロホルムで抽出した。そ
のクロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして真空蒸発して14.3gの1,1−ジメチル
エチル−１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル〕カルバメート（融点148〜153℃））を得た。
1,1−ジメチルエチル（３−アゼチジニル）カルバメー
ト 14.2g（42.0ミリモル）の1,1−ジメチルエチル−〔１−
（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメー
トのテトラヒドロフラン100ml中の溶液を2gのカーボン
上20％パラジウムと共に4.5×105Paの水素雰囲気中で24
時間振盪した。その反応混合物をセライトを通して濾過
し、そして溶媒を真空除去した。残留物をヘキサンで数
回摩砕して、不溶性残留物として6.5gの1,1−ジメチル
エチル−（３−アゼチジニル）カルバメート（融点138
〜140℃）を得た。
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンメタナミン 5.7g（0.15モル）の水素化リチウムアルミニウムの乾燥
テトラヒドロフラン200ml中の懸濁液を18.6g（75ミリモ
ル）の固体状３−シアノ−１−（ジフェニルメチル）ア
ゼチジンで滴加処理した。添加完了後、その反応混合物
を室温で２時間撹拌し、４時間還流し、そして室温で18
時間撹拌した。反応混合物を、6mlの水、6mlの15％水酸
化ナトリウム、および18mlの水を順次添加することによ
り分解し、最後の水の添加は、顆粒状沈殿が得られるよ
う滴定した。無機質沈殿を濾別し、テトラヒドロフラン
で洗い、そして真空蒸発して16.9gの１−（ジフェニル
メチル）−３−アゼチジンメタナミンを重質油状物とし
て得た。
1,1−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェニルメチル）−
３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメート 12.0g（47ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−３
−アゼチジンメタナミン、および2.08g（52ミリモル）
の水酸化ナトリウムの水34mlおよびｔ−ブタノール100m
l中の溶液に11.4g（52ミリモル）のジ−ｔ−ブチル−ジ
カーボネートを滴加した。その反応混合物を60℃に１時
間加熱し、次に室温で18時間加熱した。次にその反応混
合物を水で希釈しそしてクロロホルムで抽出した。その
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして真空蒸発して14.2gの1,1−ジメチルエチル〔〔１
−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕
カルバメートを得た。
1,1−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメー
ト 13.7g（38.9ミリモル）の1,1−ジメチルエチル〔〔１−
ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カル
バメートのテトラヒドロフラン150mlの溶液を2gのカー
ボン上20％パラジウムと共に、4.5×105Paの水素雰囲気
中で24時間振盪した。その反応混合物をセライトを通し
て濾過し、そして溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘ
キサンで摩砕して不溶性残留物として6.8gの1,1−ジメ
チル（３−アゼチジニルメチル）カルバメートを粘稠油
として得た。これを更に精製することなく用いた。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンカルボキサミド 7.5g（28ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）アゼチ
ジン−３−カルボン酸のアセトニトリル75ml中の溶液
に、6.0g（37ミリモル）の1,1′−カルボニルイミダゾ
ールを添加した。その反応混合物を60℃に２時間加熱し
そして3.11g（30.8ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び2.08g（30.8ミリモル）のメチルアミン塩酸塩で順次
処理した。その反応混合物を60℃で更に１時間撹拌し、
溶媒を真空蒸発し、そして残留物をクロロホルムに溶解
した。水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、そのクロロ
ホルム層を真空蒸発して9.0gの１−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンカルボキサミド（融
点103〜107℃）を得た。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンメタナミン 3.2g（85ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムの乾
燥テトラヒドロフラン50ml中の懸濁液に、8.5g（28ミリ
モル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−３−アゼ
チジンカルボキサミドの乾燥テトラヒドロフラン50ml中
の溶液を滴加した。添加完了後、反応混合物を２時間還
流し、室温に冷却し、そして、3.4mlの水、3.4mlの15％
水性水酸化ナトリウムおよび10.2mlの水を順次添加する
ことにより分解し、最後の水の添加は顆粒状沈殿が得ら
れるように滴定した。無機質沈殿を濾別し、テトラヒド
ロフランで洗い、そして真空蒸発した。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして真空蒸発して7.0gの１−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミンを濃厚シロップ
状物として得た。これを更に精製することなく用いた。
Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン 6.7g（25ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチ
ル−３−アゼチジンメタナミンのメタソール100ml中の
溶液を2.0gのカーボン上20％パラジウムと共に4.5×105
Paの水素雰囲気中で18時間振盪した。その反応混合物を
セライトを通して濾過し、そして溶媒を真空除去した。
残留物を数回ヘキサンで摩砕して、不溶性残留物として
2.3gのＮ−メチル−３−アゼチジンメタナミンを重質シ
ロップ状物として得た。これを更に精製することなく用
いた。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンカルボキサミド 7.5g（28ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）アゼチ
ジン−３−カルボン酸のアセトニトリル75ml中の溶液に
6.0g（37ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルを添加した。その反応混合物を60℃に２時間加熱し、
そして3.1g（30.8ミリモル）のトリエチルアミンおよび
2.52g（30.8ミリモル）のエチルアミン塩酸塩で順次処
理した。その反応混合物を60℃で更に１時間撹拌し、溶
媒を真空蒸発しそして残留物をクロロホルムに溶解し
た。水洗しそして硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルム層を真空蒸発して9.4gの１−（ジフェニルメチル）
−Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキサミド（融点91
〜93℃）を得た。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンメタナミン 3.2g（85ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムの乾
燥テトラヒドロフラン50ml中の懸濁液に8.5g（28.0ミリ
モル）の１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−
アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒドロフラン50
ml中の溶液を滴加した。添加完了後、その反応混合物を
２時間還流し、室温に冷却し、そして3.4mlの水および
3.4mlの15％水性水酸化ナトリウムを順次添加すること
により分解し、最後の水の添加は、顆粒状沈殿が得られ
るように滴定した。無機質沈殿を濾別し、テトラヒドロ
フランで洗いそして真空蒸発して6.7gの１−（ジフェニ
ルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミンを
濃厚シロップ状物として得た。これを更に精製すること
なく用いた。
Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミン 6.4g（23ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
エチル−３−アゼチジンメタナミンのメタノール100ml
中の溶液を2.0gのカーボン上20％パラジウムと共に4.5
×105Paの水素雰囲気中で18時間振盪した。その反応混
合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空除去
した。残留物を数回ヘキサンで摩砕して、不溶性残留物
として1.6gのＮ−エチル−３−アゼチジンメタナミンを
重質シロップ状物として得た。これを更に精製すること
なく用いた。
２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8
−トリオン 20.3g（0.084モル）の３−エトキシカルボニル−５−オ
キソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔「J.Org.Ch
em.」第46巻第2757頁（1981）参照〕の40％水性メチル
アミン40ml中の溶液を室温で一夜撹拌し、次に油浴に置
き、そして30分かけて徐々に220℃に加熱して揮発分を
開放フラスコから留去させた。粗製生成物をエタノール
から結晶化して12.56gの標記化合物（融点201〜204℃）
を得た。
元素分析（C8H10N2O3として） 計算値：C 52.74 H 5.53 N 15.38 実測値：C 52.87 H 5.60 N 15.25 ７−ベンジル−２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナン−1,3,8−トリオン 1.82g（10ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザスピロ
〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオンのN,N−ジメチルホル
ムアミド20ml中の溶液を窒素雰囲気下に0.050g（10.4ミ
リモル）の水素化ナトリウムの50％油中懸濁液（トルエ
ンで２回洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを重
層したもの）に徐々に添加した。１時間撹拌後、1.40g
（11ミリモル）のベンジルクロライドを添加し、そして
撹拌を室温で一夜続けた。小容量となるまで真空濃縮
後、残留物を40mlの水で希釈し、そしてジクロロメタン
で２回抽出した。有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させて、固体を得た。トルエ
ン／ヘキサンから結晶化して1.74gの標記化合物（融点1
57〜158℃）を得た。
元素分析（C15H16N2O3として） 計算値：C 66.16 H 5.92 N 10.27 実測値：C 64.45 H 5.79 N 10.09 ２−ベンジル−７−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナンジ塩酸塩 1.36g（5.0ミリモル）の７−ベンジル−２−メチル−2,
7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオンのテ
トラヒドロフラン50ml中の溶液を、0.95g（25ミリモ
ル）の水酸化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラ
ン30ml中の懸濁液に滴加した。その混合物を室温で一夜
撹拌し、１時間還流し、冷却し、そして0.95mlの水、0.
95mlの15％水酸化ナトリウム溶液および2.8mlの水で滴
加処理した。無機固体分を濾別後、濾液を真空濃縮して
得られたシロップ状物をイソプロパノールに溶解し、そ
してイソプロパノール中の過剰の6N塩化水素で処理し
た。結晶化して0.97gの標記化合物（融点233〜234℃）
を得た。
元素分析（C15H24N2Cl2として） 計算値：C 59.40 H 7.98 N 9.24 Cl 23.38 実測値：C 59.37 H 7.98 N 9.03 Cl 23.09 ２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩 ７−ベンジル−２−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナンジ塩酸塩のメタノール150ml中の溶液を1.0gのカ
ーボン上20％パラジウム触媒と共に4.5×105Paにて２日
間水素添加した。濾過後、濾液を濃縮して濃厚シロップ
状物とした。このシロップ状物はアセトニトリルを添加
すると結晶化して11.50gの標記化合物（164℃にて軟化
し、168〜170℃で融解）を生成した。
元素分析（C8H18N2Cl2として） 計算値：C 45.08 H 8.51 N 13.15 Cl 33.27 実測値：C 45.24 H 8.77 N 13.18 Cl 33.26 ２−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8
−トリオン 24.33g（0.100ミリモル）の３−エトキシカルボニル−
５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステルの過剰
の2N水酸化ナトリウム中の懸濁液を室温で３時間撹拌
し、希塩酸で酸性化し、そして真空蒸発乾固した。生成
物である３−カルボキシ−５−オキソ−３−ピロリジン
酢酸をイソプロピルアルコールにとり、不溶の塩化ナト
リウムを濾去し、シロップ状物となるまで濃縮し、そし
て100mlの70％エチルアミンに溶解した。その溶液を油
浴中で230℃まで徐々に加熱して揮発成分を留去し、次
に230〜240℃に10分間保った。冷後、生成物をイソプロ
ピルアルコールから結晶化して10.12gの標記化合物（融
点168〜169℃）を得た。
元素分析（C9H12N2O3として） 計算値：C 55.09 H 6.17 N 14.28 実測値：C 55.03 H 5.84 N 14.01 ２−エチル−７−ベンジル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナン−1,3,8−トリオン 水素化ナトリウム〔2.20gの60％油中懸濁液（0.055モ
ル）、トルエンで洗浄済み〕のN,N−ジメチルホルムア
ミド50ml中の懸濁液を10.0g（0.051モル）の２−エチル
−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオン
のN,N−ジメチルホルムアミド中の溶液で徐々に処理し
た。15分間撹拌後、6.4ml（0.055モル）のベンジルクロ
ライドを滴加し、そしてその混合物を一夜撹拌し、真空
濃縮し、そして水／塩化メチレンと共に振盪した。有機
層を乾燥し、蒸発させ、そして生成物をトルエン／ヘキ
サンから結晶化して11.11gの標記化合物（融点125〜12
6.5℃）を得た。
元素分析（C16H18N2O3として） 計算値：C 67.11 H 6.34 N 9.79 実測値：C 67.41 H 6.33 N 9.79 ２−ベンジル−７−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
ノナンジ塩酸塩 11.00g（0.0385モル）の２−エチル−７−ベンジル−2,
7−ジアザスビロ〔4.4〕ノナン−1,3,8−トリオンのテ
トラヒドロフラン100ml中の溶液を6.00g（0.158モル）
の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン25
0ml中懸濁液に滴加した。一夜撹拌後、その混合物を１
時間還流し、冷却し、そして6mlの水、6mlの15％水酸化
ナトリウムおよび18mlの水で滴加処理した。無機質固体
分を濾去し、そして濾液を濃縮し、エーテルにとり、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして再び蒸発させた。得ら
れたシロップ状物をイソプロピルアルコールに溶解し、
そしてイソプロピルアルコール中の過剰の塩化水素で処
理して9.63gの標記化合物〔融点196〜198℃（分解）〕
を得た。
元素分析（C16H26N2Cl2として） 計算値：C 60.56 H 8.26 N 8.83 Cl 22.35 実測値：C 60.51 H 8.08 N 8.69 Cl 22.26 ２−エチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩 9.50g（0.030モル）の２−ベンジル−７−エチル−2,7
−ジアザスピロ〔4.4〕ノナンジ塩酸塩のメタノール100
ml中の溶液を1.0gのカーボン上20％パラジウム触媒を用
いて4.5×105Paにて22時間水素添加した。濾過後、溶液
をシロップ状物となるまで濃縮し、そしてアセトニトリ
ルから結晶化させて6.66gの標記化合物（融点168〜172
℃）を得た。
元素分析（C9H20N2Cl2として） 計算値：C 47.58 H 8.86 N 12.33 Cl 31.21 実測値：C 47.70 H 8.58 N 12.39 Cl 30.92
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス・エフ・ミツク アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン ア−バ−・サンセツトロ−ド915 (72)発明者 ジエフリ−・ビ−・ニコルス アメリカ合衆国ミシガン州（48197）イプ シランテイ・レイクリツジドライブ4867 (56)参考文献 特開 昭56−30964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−40656（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62259（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−66686（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−72981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−70889（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−142983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−49382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−146775（ＪＰ，Ａ) ベルギー特許公開887574

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 Ｚは、 であり、 ＸはCH、CCl、CFまたはCO−アルキル（該アルキルは１
    〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 ｎ″は０または１であり、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
    陽イオンであり、 R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
    個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
    ４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフル
    オロエチル、またはR7CO−（式中R7は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシである）であり、 R5は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、 R6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    ある〕 で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る酸付
    加塩または塩基塩。
  2. 【請求項２】R2がエチルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸはCHまたはCFである請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R1が水素である請求項３記載の化合物また
    はその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。
  5. 【請求項５】Ｚが であり、ＸがCFであり、そしてR3が水素、メチルまたは
    エチルである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが であり、ＸがCFであり、そしてR3が水素、メチルまたは
    エチルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリ
    ジニル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項
    ５記載の化合物。
  8. 【請求項８】１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミ
    ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ
    −1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
    酸である請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】１−エチル−７−〔３−〔〔（１−メチル
    エチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−6,8
    −ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
    リンカルボン酸である請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
    ヒドロ−７−（７−メチル−2,7−ジアザスピロ〔4.4〕
    ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
    酸である請求項６記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式 〔式中、 Ｚは、 であり、 ＸはCH、CCl、CFまたはCO−アルキル（該アルキルは１
    〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
    陽イオンであり、 R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
    個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
    ４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフル
    オロエチル、またはR7CO−（式中R7は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシである）であり、 R5は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、 R6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    ある〕 で表わされる化合物の製造法において、式 （式中、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
    てＬは脱離基である） で表わされる化合物を前述の定義を有する基Ｚに相当す
    るアミンと反応させ、そして所望により、生成物を既知
    の方法によりその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩
    基塩に変えることを特徴とする該方法。
  12. 【請求項１２】式 〔式中、 ＸはCH、CCl、CFまたはCO−アルキル（該アルキルは１
    〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 ｎ″は０または１であり、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
    陽イオンであり、 R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
    個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
    ４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフル
    オロエチル、またはR7CO−（式中R7は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシである）であり、 R5は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、 R6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    ある〕 で表わされる化合物の製造法において、 ａ）式 （式中、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前述の定義を有する）で
    表わされる化合物を式 （式中、R5およびR6は前述の定義を有し、ｎ″は０また
    は１でありそしてHalはハロゲンである）で表わされる
    化合物と反応させ、 ｂ）得られる式 （式中、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R5、R6、ｎ″およびHalは前
    述の定義を有する）で表わされる化合物のハロゲン原子
    を式R3R4N−（式中、R3およびR4は前述の定義を有す
    る）で表わされるアミノ基またはアジドイオンで置き換
    え、 ｃ）得られるアジド基を還元してR3およびR4が水素であ
    る化合物とし、そして所望により、そのアミノ基をアル
    キルハライド（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有す
    る）でアルキル化し、そして所望により生成物を既知の
    方法により薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩に
    変えることを特徴とする該方法。
  13. 【請求項１３】式 〔式中、 ＸはCH、CCl、CFまたはCO−アルキル（該アルキルは１
    〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 ｎ″は０または１であり、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
    陽イオンであり、 R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
    個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
    ４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフル
    オロエチル、またはR7CO−（式中R7は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシである）であり、 R5は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、 R6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
    ある〕 で表わされる化合物の製造法において、 （式中、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前述の定義を有する） で表わされる化合物を式 （式中、R3、R4、R5、R6およびｎ″は前述の定義を有す
    る） で表わされるチオアミドと反応させ、そして所望により
    生成物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付
    加塩または塩基塩に変えることを特徴とする該方法。
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