DE69732635T2

DE69732635T2 - Cis-substituierte aminocyclopropanderivate

Info

Publication number: DE69732635T2
Application number: DE69732635T
Authority: DE
Inventors: Makoto Takemura; Youichi Kimura; Hisashi Takahashi; Yohhei Ishida
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2017-07-12
Also published as: US6462040B1; ATE289999T1; PT919553E; EP0919553B1; EP0919553A1; WO1998002431A1; ES2238723T3; US20020183523A1; JP4094061B2; DE69732635D1; KR100488284B1; US20020052502A1; US6949662B2; CN1228776A; AU3459797A; US20020002182A1; KR20000023709A; EP0919553A4; CN1113064C; US6391889B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine antimikrobielle Verbindung, die als Arzneimittel für Menschen, Tiere oder Fische brauchbar ist, oder ein antimikrobielles Konservierungsmittel und ein antimikrobielles Mittel oder eine antimikrobielle Zubereitung, welche diese enthält.
Stand der Technik
Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurden die antimikrobielle Aktivität und die Pharmakokinetiken von synthetischen antimikrobiellen Mitteln auf Chinolonbasis verbessert und viele Verbindungen wurden zur klinischen Verwendung als chemotherapeutisches Mittel, das bei nahezu allen systemischen infektiösen Erkrankungen wirksam ist, herausgebracht.
In letzter Zeit gibt es jedoch im klinischen Bereich zunehmend Bakterien mit geringer Sensitivität, die gegenüber synthetischen antimikrobiellen Mitteln auf Chinolonbasis resistent sind. Beispielsweise wurden Bakterien, die gegenüber Arzneimitteln, welche von synthetischen antimikrobiellen Mitteln auf Chinolonbasis verschieden sind, resistent gegenüber synthetischen antimikrobiellen Mitteln auf Chinolonbasis, wie exemplifiziert durch Staphylococcus aureaus, das gegen β-Lactamantibiotika (MRSA) unempfindlich ist. Daher besteht im klinischen Bereich ein großer Bedarf an wirksameren Arzneimitteln.
Außerdem hat sich herausgestellt, dass synthetische antimikrobielle Mittel auf Chinolonbasis dazu neigen, Nebenwirkungen zu verursachen wie Hervorrufen eines Krampfes bei kombinierter Verabreichung mit einem nicht-steroiden antiinflammatorischen Mittel sowie Phototoxizität. Daher forscht man an der Entwicklung synthetischer antimikrobieller Mittel auf Chinolonbasis mit höherer Sicherheit.
Die US 5,380,874 beschreibt Pyridoncarbonsäurederivate mit antimikrobieller Aktivität. Das Dokument beschreibt unter anderem die Verbindungen 7-[3-(1-Aminocyclopropyl)-1-pyrrolodinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 7-[3-(1-Aminocyclopropyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Die US 4,954,507 beschreibt Chinolincarbonsäuren, worin der Substituent in 7-Stellung unter anderem für die Formel
steht, worin n für 0 bis 3 steht und R² für H oder unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht. Die US 5,284,842 beschreibt ebenfalls Chinoloncarbonsäuren, worin der Substituent in 7-Stellung für
steht, worin n für 1 oder 2 steht, Y beispielsweise für Amino steht und X¹ beispielsweise für Hydroxyl steht.
Offenbarung der Erfindung
Angesichts dieser Sachlage führten die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durch, mit dem Ziel, hervorragende Verbindungen bereitzustellen, die den obigen Anforderungen genügen. Als Ergebnis wurden cis-substituierte Aminocyclopropanderivate der nachfolgenden Formel (I) und ihre Salze gefunden, die breite antimikrobielle Spektren haben, eine wirksame antimikrobielle Aktivität aufweisen, besonders gegenüber grampositiven Bakterien, insbesondere Chinolon-resistenten Bakterien, einschließlich MRSA, und auch zufriedenstellende Pharmakokinetiken und Sicherheit bieten.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I), ihr Salz und ihre Hydrate:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; Q für eine Partialstruktur der Formel:
steht, worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3, unter einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; eine Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht; R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts, an den sie gebunden sind, eine 4- bis 6-gliedrige zyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten und/oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe mit einem oder mehreren, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; und A für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe mit einem oder mehreren, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; und X² und R³ zusammengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts, an den sie gebunden sind, eine 4- bis 7-gliedrige zyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten und/oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht;
und die beiden Substituenten am Cyclopropanring
in einer cis-Konfiguration sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch:
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine Partialstruktur der Formel:
steht, worin R³, R⁴, R⁵, X¹, X² und Y wie oben definiert sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe der Formel steht:
oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe der Formel steht
oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe der Formel steht:
oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe der Formel steht:
oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin Q für eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe der Formel steht:
oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin n für 2 steht, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für eine Halogencyclopropylgruppe steht, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R³ eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R³ ein stereochemisch reiner Substituent ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R³ eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin R³ eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin X¹ ein Halogenatom ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), worin X¹ ein Fluoratom ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (I), die eine stereochemisch reine Verbindung ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
5-Amino-7-{3-[(1S,2S)-2-aminocyclopropyl]-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
ein Arzneimittel, das eine der zuvor beschriebenen Verbindungen, Hydrate davon, Salze davon und Hydrate der Salze als Wirkstoff enthält; und
ein antimikrobielles Mittel, das eine der zuvor beschriebenen Verbindungen, Hydrate davon, Salze davon und Hydrate der Salze als Wirkstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der nachfolgenden Formel (VI), ein Salz oder Hydrat davon und ein Hydrat des Salzes:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthio gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; einer der Reste R¹ und R² eine Schutzgruppe für die Aminogruppe sein kann; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; Q' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht; und die beiden Substituenten am Cyclopropanring
in einer cis-Konfiguration sind;
eine Verbindung der Formel (VI), worin die Schutzgruppe für die Aminogruppe ausgewählt ist unter einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Acylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe und einer substituierten Silylgruppe, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (VI), worin die Schutzgruppe für die Aminogruppe ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (VI), worin Q' und einer der Reste R¹ und R² verschiedene Schutzgruppen für Aminogruppen sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
eine Verbindung der Formel (VI), die eine stereochemisch reine Verbindung ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes;
und 1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S,2S)-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I):
nämlich, Formel:
wird in Bezug auf ihre Substituenten beschrieben.
Die Substituenten R¹ und R² stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die mit Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und bevorzugt sind eine Hydroxyethylgruppe und eine Hydroxypropylgruppe.
Die Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfasst vorzugsweise eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe. Die Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise eine Methoxylgruppe und eine Ethoxylgruppe.
Der Substituent R³ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Ethylgruppe. Die Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise eine Vinylgruppe oder eine 1-Isopropenylgruppe. Die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine 2-Fluorethylgruppe. Die Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe. Der Substituent an der Cycloalkylgruppe ist ein Halogenatom, vorzugsweise eine Fluoratom.
Die Phenylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, umfasst eine Phenylgruppe und eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor und Brom), einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Niederalkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen usw., und bevorzugt sind eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe und eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe.
Der Substituent an der Pyridylgruppe oder Pyrimidylgruppe ist ein Halogenatom.
Die Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe. Die Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methylaminogruppe.
Der Substituent R³ ist vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe oder eine Halogencycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe, worin das Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom ist.
Der Substituent R⁴ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R³ und R⁴ können zugenommengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts (das heißt, unter Beteiligung des Stickstoffatoms, an das R³ gebunden ist, und des Kohlenstoffatoms, an das R⁴ gebunden ist) eine cyclische Struktur bilden. Der gebildete Ring kann ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten. Er kann mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Der Ring ist ein 4- bis 6-gliedriger Ring und kann gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt sein. Die Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe.
Die so gebildete kondensierte Ringstruktur umfasst die folgenden Strukturen.
X¹ steht für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom.
Als Halogenatom ist ein Fluoratom bevorzugt. X¹ ist vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom.
Wenn A für eine Teilstruktur der Formel (II) steht:
dann steht X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und bevorzugt sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Die Halogenmethylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome enthalten und das Halogenatom ist dann vorzugsweise ein Fluoratom. Die Alkoxylgruppe kann eine solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe. Die Halogenmethoxylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome enthalten und das Halogenatom ist dann vorzugsweise ein Fluoratom.
R³ und X² können zusammengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts (das heißt, unter Beteiligung des Stickstoffatoms, an das R³ gebunden ist, und des Kohlenstoffatoms, an das X² gebunden ist) eine cyclische Struktur bilden, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und/oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Die cyclische Struktur ist ein 4- bis 7-gliedriger Ring und kann gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt sein.
Die so gebildete kondensierte Ringstruktur umfasst die folgenden Strukturen.
Eine 6-Carboxy-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist hierbei besonders bevorzugt.
Der Substituent R⁵ steht für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe mit einem oder mehreren, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Die Halogenmethylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome enthalten und das Halogenatom ist dann vorzugsweise ein Fluoratom. Die Alkoxylgruppe kann eine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe.
Die Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Acylgruppe ein Substituent an der Aminogruppe sein kann, ist vorzugsweise eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe und eine Butanoylgruppe.
Wenn X² oder R⁵ für eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe steht, so können diese Gruppen durch üblicherweise verwendete Schutzgruppen geschützt sein wie eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe und eine Silylgruppe, die mit einer Alkylgruppe oder einer Aralkylgruppe substituiert ist (sie können gleich oder verschieden sein).
Spezielle Beispiele für die Schutzgruppe umfassen substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppen, zum Beispiel eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Acylgruppen, zum Beispiel eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppen, zum Beispiel eine t-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe und eine Phenethylgruppe; Ethergruppen, zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und substituierte Silylgruppen, zum Beispiel eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe. Die Verbindungen, deren Substituenten durch diese Schutzgruppen geschützt sind, eignen sich insbesondere als Zwischenverbindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Y steht für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, ein Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxy-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe und eine t-Butylgruppe. Die Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methoxymethylgruppe und eine Ethoxymethylgruppe. Die Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil sind vorzugsweise eine Benzylgruppe und eine Phenylethylgruppe.
Wenn A für eine Partialstruktur der Formel (II) steht, dann ist eine bevorzugte Kombination der Substituenten R⁵ und X² die, worin R⁵ ausgewählt ist unter einer Aminogruppe, einem Wasserstoffatom, einer Hydroxylgruppe und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X² ausgewählt ist unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Halogenmethoxylgruppe und einem Wasserstoffatom. In einer insbesondere bevorzugten Kombination steht R⁵ für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe und X² steht für eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, eine Difluormethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom.
Wenn obiges für R⁵ und X² zutrifft, dann steht X¹ vorzugsweise für ein Fluoratom. Wenn sowohl X¹ als auch X² jeweils für ein Halogenatom stehen, so steht X¹ vorzugsweise für ein Fluoratom und X² steht vorzugsweise für ein Fluoratom oder ein Chloratom.
Es ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristisch, dass das Chinolongerüst einen Substituenten der Formel:
in der 7-Stellung oder einer entsprechenden Stellung trägt, und zwar der Formel, worin die Aminogruppe oder Alkylaminogruppe:
und ein 4-gliedriger (n = 1) bis 6-gliedriger (n = 3) stickstoffhaltiger gesättigter heterocyclischer Substituent:
an die Cyclopropylgruppe gebunden sind.
Der Aminomolekülteil und der stickstoffhaltige gesättigte, heterocyclische Molekülteil sind in einer cis-Konfiguration, bezogen auf die Cyclopropylgruppe (Cyclopropanring), angeordnet wie nachfolgend gezeigt:
Wenn n für 2 oder 3 steht, sind der stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Molekülteil und der Cyclopropanring auf zwei Arten gebunden, so dass Isomere entstehen. Solche Isomere sind nachfolgend erläutert, als Beispiel dient die Struktur, worin n = 2 ist. Ähnliche Isomere ergeben sich, wenn n für 3 steht. Die vorliegende Erfindung soll all diese Isomere gemäß dem Umfang davon umfassen.
Der Cyclopropyl-Molekülteil kann weitere Substituenten aufweisen, zum Beispiel ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe usw.
Die Halogencyclopropylgruppe als R³ wird nun beschrieben. Der Substituent Halogenatom umfasst ein Fluoratom und ein Chloratom, wobei ein Fluoratom bevorzugt ist.
Es ist besonders bevorzugt, dass in Bezug auf den Cyclopropanring der Substituent Halogenatom und der Pyridoncarbonsäure-Molekülteil in einer cis-Konfiguration angeordnet sind.
Ungeachtet der Stereoisomerie des Substituenten in 7-Stellung bildet der cis-2-Halogencyclopropyl-Molekülteil von R³ ein Antipodenpaar, wobei jeder Antipod eine potente antimikrobielle Aktivität und hohe Sicherheit aufweist.
Wenn die Verbindung der Formel (I) eine Struktur aufweist, in der Diastereomere vorliegen, so ist es bei Verabreichung an Menschen oder Tiere wünschenswert, eine Verbindung zu verabreichen, die ein reines Diastereomer enthält. Der Ausdruck „eine Verbindung, die ein reines Diastereomer enthält", wie hierin verwendet, soll nicht nur eine Verbindung umfassen, die überhaupt kein anderes Diastereomer enthält, sondern auch eine Verbindung, die andere Diastereomere in dem Umfang enthält, dass die Verbindung als stereochemisch rein in der Gesamtheit verstanden wird. In anderen Worten, der Ausdruck soll auch umfassen, dass andere Diastereomere in gewissem Maß vorhanden sein können, solange das Vorhandensein keinen wesentlichen Einfluss auf die physiologischen Aktivitäten oder physikochemischen Konstanten ausübt.
Der Ausdruck „stereochemisch rein", wie hierin verwendet, soll bedeuten, dass eine Verbindung aufgrund seines asymmetrischen Kohlenstoffatoms nur eines seiner Stereoisomere umfasst. Die Abgrenzung des Begriffs „rein" in „reines Diastereomer" findet hier in gleicher Weise Anwendung.
Die Pyridoncarbonsäurederivate der vorliegenden Erfindung können entweder in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes oder eines Carbonsäuresalzes vorliegen. Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuresalze wie ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Hydrobromid, ein Hydroiodid und ein Phosphat; und organische Säuresalze wie ein Acetat, ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat, ein Toluolsulfonat, ein Zitrat, ein Maleat, ein Fumerat und ein Lactat.
Die Carbonsäuresalze umfassen anorganische Salze und organische Salze wie Alkalimetallsalze, z. B. ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, z. B. ein Magnesiumsalz und ein Calciumsalz; ein Ammoniumsalz; ein Triethylaminsalz, ein N-Methylglucaminsalz, und ein Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalz.
Die Pyridoncarbonsäurederivate in freier Form, die Säureadditionssalze davon und Carbonsäuresalze davon können in Form eines Hydrats vorliegen.
Andererseits sind Chinolonderivate, deren Carboxylgruppenteil in Form eines Esters vorliegt, als Synthesezwischenstufe oder als Prodrug brauchbar. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester brauchbare Synthesezwischenverbindungen.
Ester, die als Prodrugs verwendet werden können, sind solche, die für in vivo Spaltung unter Bildung einer freien Carbonsäure anfällig sind, und hierzu zählen ein Acetoxymethylester, ein Pivaloyloxymethylester, ein Ethoxycarbonylester, ein Cholinester, ein Dimethylaminoethylester, ein 5-Indanylester, ein Phthalidinylester, ein 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester und Oxoalkylester wie ein 3-Acetoxy-2-oxobutylester.
Die Verbindung der Formel (I) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
worin X³ für eine Abgangsgruppe steht wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe, z. B. eine Benzolsulfonylgruppe oder eine Toluolsulfonylgruppe; Y die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat oder für einen Bor-enthaltenden Rest der Formel (IV) steht: -B(R⁶)R⁷ (IV)worin R⁶ und R⁷ jeweils für ein Fluoratom oder eine Niederalkylcarbonyloxygruppe steht;
und R³, R⁴, R⁵, X¹ und X² wie in Formel (I) definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (V):
worin R¹, R² und n wie in Formel (I) definiert sind, abgesehen davon, dass R¹ eine Stickstoffschutzgruppe Rx sein kann.
Als Schutzgruppe Rx kann jede, üblicherweise auf diesem Gebiet eingesetzte Schutzgruppe verwendet werden. Beispiele für brauchbare Schutzgruppen umfassen Alkoxycarbonylgruppen, z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; Alkyl- oder Aralkylgruppen z. B. eine t-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; Ethergruppen, z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und substituierte Silylgruppen, z. B. eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe oder ein Säureadditionssalz davon.
Die erhaltene Verbindung, worin Y für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil steht, kann in die ent sprechende Carbonsäure durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen, wie sie üblicherweise für die Hydrolyse von Carbonsäureestern angewendet werden, überführt werden. Die Schutzgruppe, sofern vorhanden, wird unter sauber gewählten Bedingungen entfernt, wobei man eine gewünschte Verbindung (I) erhält.
Die durch Substitutionsreaktion zwischen der Verbindung (III), worin Y für den Rest (IV) steht, und der Verbindung (V) erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit einer sauren oder basischen Verbindung in die entsprechende Carbonsäure überführt werden.
Die Substitutionsreaktion zwischen der Verbindung (III) und der Verbindung der Formel (V) erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei dem Lösungsmittel, sofern verwendet, kann es sich um ein beliebiges handeln, solange es unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser und 3-Methoxybutanol. Diese Lösungsmittel können als Gemisch davon verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 25 bis 150°C, über 0,5 bis 48 Stunden. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa 0,5 bis 2 Stunden vollständig. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors durchzuführen, wie einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat) oder einer organischen Base (z. B. Triethylamin, Pyridin oder 1,8-Diazabicycloundecen).
Die Verbindung der Formel (V) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist in den nachfolgend angegebenen Referenzbeispielen gezeigt, aber das Verfahren ist darauf nicht beschränkt. Meistens stellt man die Verbindung der Formel (V) durch Entfernen der Schutzgruppe aus einer Verbindung der nachfolgenden Formel (VI) her, worin das Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe Q' geschützt ist.
worin R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, die einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufwei sen können; einer der Reste R¹ und R² eine Schutzgruppe für die Aminogruppe sein kann; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; Q' für eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht; und die zwei Substituenten am Cyclopropanring
in cis-Konfiguration sind.
Die Verbindung (VI) kann in Form eines Salzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes vorliegen. Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuresalze und organische Säuresalze. Beispiele für die anorganischen Säuresalze sind ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Hydrobromid, ein Hydroiodid und ein Phosphat. Beispiele für die organische Säuresalze umfassen Sulfonate, wie ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat und ein Toluolsulfonat, und Carboxylate, wie ein Acetat, ein Citrat, ein Maleat, ein Fumerat und ein Lactat.
Wenn Q' und auch einer der Reste R¹ und R² für eine Schutzgruppe für die Aminogruppe stehen, seien sie gleich oder verschieden, so ist es für die Herstellung der Verbindung (I) erstrebenswert, dass diese Schutzgruppen verschieden sind, so dass sie unter den entsprechenden unterschiedlichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe als R¹ oder R² und Q' umfasst substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppen, z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppen, z. B. eine p-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; Ethergruppen, z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und substituierte Silylgruppen, z. B. ein Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Cis-2-Fluorcyclopropylamin, das ein reines Isomer umfasst, welches vorzugsweise für die Herstellung der aus einem reinen Isomer bestehenden Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird, kann beispielsweise gemäß den in JP-A-2-231475 (der Ausdruck "JP-A", wie hierin verwendet, steht für eine „ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der aus einem reinen Isomer bestehenden Verbindung der Formel (I) aus dem entsprechenden optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylaminderivat kann beispielsweise gemäß dem in der JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine wirksame antimikrobielle Wirksamkeit auf und sind daher als Arzneimittel für Menschen, Tiere oder Fische, als Agrarchemikalien oder als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel brauchbar.
Wenn die Verbindung als Arzneimittel für Menschen verwendet wird, so liegt ihre Dosierung im Bereich von 50 mg bis 1 g und vorzugsweise 100 mg bis 300 mg pro Tag pro Erwachsenen.
Bei Verwendung in der Veterinärmedizin liegt die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 bis 200 mg und vorzugsweise 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, obgleich die Dosierung je nach Zweck der Verabreichung (Therapie oder Prävention), der Art und der Größe des Tieres, der Art des pathogenen Organismus und der Schwere der Symptome schwankt.
Die zuvor genannte Tagesdosis wird einmal pro Tag oder in 2 bis 4 Teildosen verabreicht. Sofern notwendig kann eine Tagesdosis den zuvor genannten Bereich überschreiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Aktivität gegen ein breites Mikroorganismenspektrum, die verschiede infektiöse Erkrankungen hervorrufen, und eignen sich zur Prävention, Linderung oder Heilung von Krankheiten, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispiele für Bakterien oder bakterienartige Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, umfassen Staphylokokken, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptokokken, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., und Chlamydozoon trachomatis.
Krankheiten, die durch diese Erreger verursacht werden, umfassen Follikulitis, Furunkel, Carbunkel, Wundrose, Phlegmona, Lymphangitis/Lymphadenitis, Nagelbetteiterung, subkutanen Abszess, Spiradenitis, Akne agminata, infektiöses Atherom, Aftergeschwür, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzung, Brandverletzung oder operative Verletzung, Pharyngolaryngitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, chronische Bronchitis, Bronchiektase, diffuse Panbronchiolitis, sekundäre Infektionen chronischer Atemwegserkrankungen, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Cholecystitis, Cholangitis, Bakterienruhr, Enteritis, Adnexitis, Intrauterininfektionen, Bartholinitis, Blepharitis, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Keratohelkose, Otitis media, Sinusitis, Paradentose, Zahnhalsentzündung, Kieferentzündung, Peritonitis, Endokarditis, Sepsis, Meningitis und Hautinfektionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen verschiedene Mikroorganismen, die Erkrankungen bei Tieren hervorrufen, wie solche, die zum Stamm Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus und Mycoplasma gehören. Veranschaulichende Beispiele der Erkrankungen bei Tieren umfassen solche bei Geflügel wie Kolibazillose, Pullorum-Krankheit, Vogelparatyphus, Geflügelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylomycose und Mycoplasmose; solche bei Schweinen wie Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Hämophilusinfektionen, Rhinitis atrophica, exudative Epidermitis und Mycoplasmose; solche bei Rindern wie Kolibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasmose, ansteckende Lungenseuche der Rinder und Rindermastitis; solche bei Hunden wie Colisepsis, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Pyometra und Cystitis; solche bei Katzen wie exudative Pleuritis, Cystitis, Stockschnupfen und Hämophilusinfektionen; und solche bei Kätzchen, wie bakterielle Diarrhöe und Mycoplasmose.
Dosierungsformen der pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden zweckmäßigerweise gemäß dem Verabreichungsweg ausgewählt und können nach üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden. Beispiele für Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere und ölige oder wässrige Suspensionen.
Zubereitungen zur Injektion können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, antiseptische Mittel und Lösungsvermittler enthalten. Die injizierbare Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, kann in einem Behälter enthalten sein und kann beispielsweise durch Gefriertrocknung zur Herstellung einer festen Zubereitung, die bei Verwendung aufgelöst wird, verfestigt sein. Der Behälter kann entweder eine Einzeldosis oder Mehrfachdosen enthalten.
Zubereitungen zur äußeren Anwendung umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays.
Feste Zubereitungen können zusätzlich zum Wirkstoff pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Zum Beispiel wird der Wirkstoff mit Zusatzstoffen vermischt, die gemäß der Notwendigkeit unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, Absorptionsbeschleunigern, Benetzungsmitteln und Gleitmitteln ausgewählt sind, und zu festen Zubereitungen formuliert.
Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Sie können Hilfsmittel enthalten wie Suspendiermittel, Emulgatoren und so weiter.
Die Verbindung kann Tieren oral entweder direkt oder durch Vermischen mit Futter oder kann Tieren in aufgelöster Form direkt oder durch Vermischen mit Wasser oder Nahrung oder nichtoral durch Injektion verabreicht werden.
Zur Verwendung in der Veterinärmedizin kann die Verbindung als Pulver, feine Granulate, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen und Injektionen gemäß üblichen Verfahren im Stand der Technik formuliert werden.
Formulierungsbeispiele sind nachfolgend angegeben. Formulierungsbeispiel 1 Kapseln

Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC·Ca 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

insgesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 Lösung

Verbindung aus Beispiel 2 1 bis 10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5 bis 2 g

p-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

gereinigtes Wasser 87,9 bis 98,4 g

insgesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 Pulver für das Mischen mit Nahrung

Verbindung aus Beispiel 2 1 bis 10 g

Kornstärke 89,5 bis 98,5 g

leichte, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g

insgesamt 100 g
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher durch die Beispiele und Referenzbeispiele erläutert, aber die vorliegende Erfindung soll nicht darauf beschränkt sein. Die antimikrobielle Aktivität der hergestellten Verbindungen wurde gemäß der von der Japanischen Gesellschaft für Chemotherapie angegebenen Standardmethode bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse wurden als minimale inhibierende Konzentration (MIC; μg/ml) ausgedrückt.
Beispiel 1
5-Amino-7-[3-(1,2-cis-2-aminocyclopropyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A)
Zu einer Lösung von 316,1 mg (1,01 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 343,6 mg (1,52 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A) in 5 ml Dimethylsulfoxid gab man Triethylamin (2,5 ml) und erwärmte das Gemisch 4 Tage bei 130°C am Rückfluss. Das Lösungsmittel verdampfte man unter vermindertem Druck, gab Chloroform zu dem Rückstand und wusch danach aufeinanderfolgend mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand gab man unter Eiskühlung 10 ml konzentrierte Salzsäure, wobei man mit Eis kühlte. Man rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur, gab danach Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte anschließend mit Dichlormethan. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit 5 N und 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösungen und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol und Diethylether, wobei man 122,8 mg (29,0%) der Titelverbindung (Isomer A) als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N-NaOD) δ ppm: 0,00–0,10 (1H, m), 0,55–0,75 (2H, m), 1,00–1,15 (1H, m), 1,35–1,50 (1H, m), 1,55–1,80 (1H, m), 1,85–2,00 (1H, m), 2,00–2,15 (1H, m), 2,15–2,30 (4H, m), 3,10–3,70 (4H, m), 3,80–3,90 (1H, m), 4,60–5,00 (1H, m) und 8,18 und 8,20 (1H, d jeweils, J = 2,9, 2,4 Hz jeweils).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄F₂N₄O₃:
berechnet (%): C, 60,28; H, 5,78; N, 13,39
gefunden (%): C, 60,09; H, 5,96; N, 13,06
Beispiel 2
5-Amino-7-[3-(1,2-cis-2-aminocyclopropyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B)
Zu einer Lösung von 195,9 mg (0,63 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 213,0 mg (0,94 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B) in 4 ml Dimethylsulfoxid gab man Triethylamin (2 ml) und erwärmte das Gemisch 45 Stunden bei 130°C am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man durch Verdampfen unter vermindertem Druck, gab Chloroform zu dem Rückstand und wusch aufeinanderfolgend mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gab man 10 ml konzentrierte Salzsäure, wobei man mit Eis kühlte. Man rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur, gab danach Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte anschließend mit Dichlormethan. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit 5 N und 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösungen und extrahierte mit Chloroform. Die wässrige Schicht stellte man mit einer 5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 10 oder höher und extrahierte mit Chloroform. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit konzentrierter Salzsäure und 1 N Salzsäure und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol und Diethylether um, wobei man 65,9 mg (25,1%) der Titelverbindung (Isomer B) als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N-NaOD) δ ppm: 0,00–0,10 (1H, m), 0,55–0,70 (2H, m), 0,95–1,15 (1H, m), 1,30–1,50 (1H, m), 1,60–1,80 (1H, m), 1,80–2,10 (2H, m), 2,10–2,25 (4H, m), 3,00– 3,70 (4H, m), 3,75–3,85 (1H, m), 4,65–4,95 (1H, m) und 8,13 und 8,14 (1H, d jeweils, J = 2,9, 2,0 Hz jeweils).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄F₂N₄O₃·0,5H₂O:
berechnet (%): C, 59,01; H, 5,90; N, 13,11
gefunden (%): C, 59,10; H, 5,66; N, 13,06
Beispiel 3
5-Amino-7-{3-[(1S,2S)-2-aminocyclopropyl]-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B¹)
Zu einer Lösung von 526,3 mg (1,69 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 572,2 mg (2,53 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S,2S)-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B) in 8 ml Dimethylsulfoxid gab man Triethylamin (4 ml) und erwärmte das Gemisch 90 Stunden bei 130°C am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man durch Verdampfen bei vermindertem Druck und gab Chloroform zu dem Rückstand und wusch danach mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 9 : 1), wobei man 551,4 mg einer geschützten Verbindung und 141,4 mg eines Gemischs aus der geschützten Verbindung und Nebenprodukten als braune, karamellartige Substanz erhielt.
Zu der erhaltenen geschützten Verbindung (551,4 mg) gab man 10 ml konzentrierte Salzsäure, wobei man mit Eis kühlte, und rührte danach bei Raumtemperatur 20 Minuten. Man gab Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch mit Dichlormethan. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit 5 N und 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösungen und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht entfernte man durch Verdampfen und stellte den Rückstand mit Wasser und einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 10 oder höher und extrahierte mit Chloroform. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit konzentrierter Salzsäure und 1 N Salzsäure und extrahierte mit Chloroform. Die erste wässrige Schicht stellte man mit einer 5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 10 oder höher und extrahierte mit Chloroform. Die wässrige Schicht neutralisierte man mit konzentrierter Salzsäure und 1 N Salzsäure und extrahierte mit Chloroform. Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 286,1 mg einer rohen Carbonsäure erhielt.
Das Gemisch (141,4 mg) aus der geschützten Verbindung und Nebenprodukten behandelte man in ähnlicher Weise, wobei man 62,3 mg einer rohen Carbonsäure erhielt.
Umkristallisation der erhaltenen rohen Carbonsäure aus Ethanol ergab 204,4 mg (29,0%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
¹H-NMR (0,1 N-NaOD) δ ppm: –0,05–0,05 (1H, m), 0,55–0,65 (2H, m), 0,90–1,10 (1H, m), 1,30–1,40 (1H, m), 1,60–1,70 (1H, m), 1,80–1,90 (1H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,10–2,20 (4H, m), 3,20–3,30 (1H, m), 3,30–3,40 (2H, m), 3,50–3,60 (1H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 4,70–4,95 (1H, m) und 8,11 (1H, brs).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄F₂N₄O₃:
berechnet (%): C, 60,28; H, 5,78; N, 13,39
gefunden (%): C, 60,21; H, 5,72; N, 13,15
Schmelzpunkt: 193–196°C
Referenzbeispiel A
cis-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure
Zu 150 ml einer Lösung von 14,68 g (92,8 mmol) cis-1,2-Cyclopropandicarbonsäuredimethylester in Methanol gab man 67 ml einer wässrigen Lösung von 7,52 g (113,9 mmol) Kaliumhydroxid, wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck und gab Wasser zu dem Rückstand. Das Reaktionsgemisch wusch man mit Diethylether. Die wässrige Schicht stellte man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 ein und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 12,38 g (92,5%) der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,35 (1H, dt, J = 8,3, 4,9 Hz), 1,70 (1H, dt, J = 6,8, 4,9 Hz), 2,05–2,20 (2H, m) und 3,72 (3H, m).
Referenzbeispiel B
cis-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure-t-butylester
Zu 70 ml einer Lösung von 6,83 g (47,4 mmol) cis-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 1,16 g (9,48 mmol) Dimethylaminopyridin und 13,45 g (61,6 mmol) Di-t- butyldicarbonat bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch bei dieser Temperatur 4 Stunden. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck und gab Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit 0,5 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 9,49 g (quantitativ) der Titelverbindung als braune, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,10–1,20 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 1,95–2,05 (2H, m) und 3,67 (3H, s).
Referenzbeispiel C
cis-2-t-Butoxycarbonylcyclopropancarbonsäure
Zu 100 ml einer Lösung von 9,49 g (47,4 mmol) cis-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure-t-butylester in Methanol gab man 40 ml einer wässrigen Lösung von 4,06 g (61,5 mmol) Kaliumhydroxid, wobei man mit Eis kühlte, und rührte danach 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser zu dem Rückstand und wusch das Gemisch mit Diethylether. Die wässrige Schicht stellte man mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 bis 3 ein und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 7,56 g (85,7%) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30–1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60–1,65 (1H, m) und 2,00–2,10 (2H, m).
Referenzbeispiel D
Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)-3-oxopropionat
Zu 100 ml einer Lösung von 7,56 g (40,6 mmol) cis-2-t-Butoxycarbonylcyclopropancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 7,57 g (46,7 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol, wobei man mit Eis kühlte. Nach dem Rühren rührte man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Zu 50 ml einer Lösung des erhaltenen Rückstands in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 80 ml einer Lösung von 101,5 mmol zuvor hergestelltem Magnesiummonoethylmalonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührte über Nacht. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck und gab Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit 0,5 N Salzsäure, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 6,67 g (64,1%) der Titelverbindung als gelbe, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,20 (1H, dt, J = 7,8, 4,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,71 (1H, dt, J = 6,8, 4,9 Hz), 2,00–2,10 (1H, m), 2,30–2,40 (1H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz).
Referenzbeispiel E
Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)acrylat
Zu 70 ml einer Lösung von 6,67 g (26,0 mmol) Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)-3-oxopropionat in Methanol gab man 492,2 mg (13,0 mmol) Natriumborhydrid bei –10°C und rührte das Gemisch bei dieser Temperatur 20 Minuten. Man gab eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu und extrahierte das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 6,52 g (97,0%) eines rohen Alkohols als farblose ölige Substanz erhielt.
Zu 150 ml einer Lösung des rohen Alkohols (6,52 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan gab man 7,04 ml (50,4 mmol) Triethylamin und 2,54 ml (32,8 mmol) Methansulfonylchlorid, wobei man mit Eis kühlte. Nachdem man das Gemisch bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt hatte, gab man 8,30 ml (55,4 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen hinzu und rührte 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und gab Chloroform zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit 0,1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 6,07 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelbe ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25–1,35 (1H, m), 1,35–1,45 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,90–2,05 (2H, m), 4,10–4,20 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 15,6 Hz) und 6,90 (1H, ddd, J = 15,6, 8,8, 1,5 Hz).
Referenzbeispiel F
Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)-3-nitroethylpropionat
Zu 60 ml einer Lösung von 6,07 g (25,2 mmol) Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)acrylat in Nitromethan gab man 3,48 ml (27,7 mmol) Tetramethylguanidin bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch 6 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man des Weiteren 0,32 ml (2,52 mmol) Tetramethylguanidin und rührte anschließend 18 Stunden. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 85 : 15), wobei man 6,536 g (85,9%) der Titelverbindung als blassgelbe, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,95–1,10 (2H, m), 1,20–1,30 (4H, m), 1,46 und 1,48 (9H, s jeweils), 1,65–1,80 (1H, m), 2,40–2,70 (2H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 4,10–4,20 (2H, m) und 4,45–4,55 und 4,60–4,75 (2H, m jeweils).
Referenzbeispiel G
3-(Cis-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on
Zu 200 ml einer Lösung von 6,536 g (21,7 mmol) Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)-3-nitroethylpropionat in Methanol gab man bei Raumtemperatur 5 g 10% Palladium auf Kohle und 13,68 g (217 mmol) Ammoniumformiat und rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man ein rohes Amin erhielt.
Man erwärmte eine Lösung (150 ml) des erhaltenen rohen Amins in Toluol 2 Stunden auf 110 bis 120°C. Das Lösungsmittel dampfte man unter vermindertem Druck ein, wobei man 4,89 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,10 (2H, m), 1,20–1,35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,10–2,70 (3H, m), 3,10–3,20 und 3,20–3,30 (1H, m jeweils), 3,35–3,45 und 3,55–3,65 (1H, m jeweils) und 6,06 (1H, brs).
Referenzbeispiel H
1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on
Zu 30 ml Lösung von 2,288 g (10,2 mmol) 3-(cis-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on in Dimethylformamid gab man 406,2 mg (10,2 mmol) Nat riumhydrid, wobei man mit Eis kühlte, und rührte danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach tropfte man 1,81 ml (15,3 mmol) Benzylchlorid zu und rührte anschließend 2,5 Stunden. Nach beendeter Umsetzung gab man Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat und wusch die organische Schicht mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 1,121 g (35,0%) 1-Benzyl-3-(2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on (Isomer A: ein Isomer, zugeordnet der sterischen Konfiguration der an das Kohlenstoffatom des Pyrrolidinrings gebundenen Cyclopropylgruppe) als farblosen Feststoff erhielt. Die Säule wurde danach mit Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 eluiert, wobei 670,9 mg (20,9%) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on (Isomer B: ein Isomer, zugeordnet der sterischen Konfiguration der Cyclopropylgruppe, die an das Kohlenstoffatom des Pyrrolinrings gebunden ist) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
Isomer A

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85–1,00 (2H, m), 1,10–1,25 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,1, 6,4 Hz), 2,35–2,45 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 16,1, 8,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 9,8, 5,9 Hz), 3,43 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m).

Isomer B

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,00 (1H, m), 1,00–1,10 (1H, m), 1,15–1,25 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 2,33 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,35–2,45 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,1, 8,3 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 9,3, 7,8 Hz), 4,39 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m),

Referenzbeispiel 1
1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-thion (Isomer A)
Zu 40 ml einer Lösung von 1,990 g (6,31 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on (Isomer A) in Toluol gab man 1,378 g (3,41 mmol) Lawson's Reagenz und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei 50 bis 60°C. Nach beendeter Umsetzung unterzog man das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 1,707 g (81,6%) der Titelverbindung (Isomer A) als blassgelben Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,80–0,90 (1H, m), 0,90–1,00 (1H, m), 1,10–1,20 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,40–2,55 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J = 17,6, 5,4 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 17,6, 8,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 11,2, 5,4 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,30–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel J
1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A)
Zu 50 ml einer Lösung von 1,70 g (5,13 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-thion (Isomer A) in Ethanol gab man 14 ml Raney-Nicket und rührte danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man gab Chloroform zu dem Rückstand und wusch das Gemisch mit 10 wässrigem Ammoniak. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 1,479 g (95,7%) der Titelverbindung (Isomer A) als blassgelbe, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85–0,95 (2H, m), 1,20–1,30 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,50–1,65 (2H, m), 1,85–1,95 (1H, m), 2,10–2,25 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J = 8,8, 5,9 Hz), 2,51 (1H, q, J = 7,8 Hz), 2,62 (1H, dt, J = 8,8, 5,4 Hz), 2,72 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 12,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel K
1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A)
Zu 30 ml einer Lösung von 1,466 g (4,86 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A) in Dichlormethan gab man 1,39 ml (9,72 mmol) Chlorameisensäurebenzylester bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 15,5 Stunden und erwärmte danach 1 Stunde am Rückfluss. Zu dem Reaktionsgemisch gab man des Weiteren 0,70 ml (4,86 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und erwärmte danach 1,5 Stunden am Rückfluss. Das Lösungsmittel dampfte man unter vermindertem Druck ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 1,261 g (75,1%) der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,00 (2H, m), 1,05–1,15 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,60–1,70 (2H, m), 1,80–1,95 (1H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 3,15–3,30 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,50–3,70 (2H, m), 5,14 (2H, s) und 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel L
1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A)
Zu 10 ml einer Lösung von 1,252 g (3,62 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin in Dichlormethan gab man 5 ml Trifluoressigsäure, wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck. Man gab Toluol zu dem Rückstand und dampfte danach ein, wobei man eine rohe Carbonsäure erhielt.
Zu 30 ml einer Lösung der erhaltenen rohen Carbonsäure in 2-Methyl-2-propanol gab man 0,781 ml (3,62 mmol) Diphenylphosphorsäureazid und 0,758 ml (5,43 mmol) Triethylamin und rührte das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und erwärmte danach 31 Stunden am Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und gab Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit einer 5% wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 6,67 g (64,1%) Ethyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)-3-oxopropionat als gelbe ölige Substanz und 575,2 mg (44,0%) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A) als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,30 (1H, m), 0,75–0,95 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,70–1,90 (2H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,65–2,75 (1H, m), 3,15–3,30 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,50–3,65 (2H, m), 4,50–4,65 (1H, brs), 5,13 (2H, s) und 7,30–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel M
3-(Cis-2-t-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A)
Zu 15 ml einer Lösung von 547,3 mg (1,52 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer A) in Ethanol gab man 550 mg 5% Palladium auf Kohle und schüttelte danach 1,5 Stunden in einem Wasserstoffstrom (4 kg/cm²). Den Katalysator filtrierte man ab und entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wobei man 343,6 mg (quantitativ) der Titelverbindung als braune, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,30 (1H, m), 0,75–0,95 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,55–1,75 (2H, m), 1,90–2,00 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 2,90–3,00 (1H, m), 3,00–3,15 (2H, m) und 4,70–4,80 (1H, brs).
Referenzbeispiel N
1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-thion (Isomer B)
Zu 30 ml einer Lösung von 1,534 g (4,86 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on (Isomer B) in Toluol gab man 1,062 g (2,62 mmol) Lawson's Reagenz und rührte danach 1,5 Stunden bei 50 bis 60°C. Nach beendeter Umsetzung unterwarf man das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 1,198 g (74,3%) der Titelverbindung als blasgelben Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,00 (1H, m), 1,00–1,10 (1H, m), 1,10–1,20 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 2,40–2,50 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 18,1, 6,3 Hz), 3,25–3,35 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel O
1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B)
Zu 50 ml einer Lösung von 1,19 g (3,59 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-thion (Isomer B) in Ethanol gab man 10 ml Raney-Nickel und rührte danach 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtrierte vom Unlöslichen ab und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Chloroform gab man zu dem Rückstand und wusch das Gemisch mit 10% wässrigem Ammoniak. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 929,0 mg (85,8%) der Titelverbindung als blassgelbe, ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85–0,95 (2H, m), 1,15–1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,55–1,70 (2H, m), 2,05–2,25 (2H, m), 2,25–2,35 (1H, m), 2,50–2,75 (3H, m), 3,56 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 12,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel P
1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B)
Zu 15 ml einer Lösung von 922,6 mg (3,06 mmol) 1-Benzyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B) in Dichlormethan gab man 0,874 ml (6,12 mmol) Chlorameisensäurebenzylester bei Raumtemperatur und rührte danach über Nacht bei der gleichen Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch gab man des Weiteren 0,502 ml (3,52 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und rührte anschließend 2 Tage. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 685,5 mg (64,8%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,15 (3H, m), 1,43, 1,46 (9H, s jeweils), 1,60–1,80 (2H, m), 2,00–2,15 (1H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 3,05–3,20 (1H, m), 3,30–3,50 (2H, m), 3,50–3,65 (1H, m), 5,10–5,20 (2H, m) und 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel Q
1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B)
Zu 3 ml einer Lösung von 685,5 mg (1,98 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B) in Dichlormethan gab man 3 ml Trifluoressigsäure, wobei man mit Eis kühlte, und rührte danach bei Raumtemperatur 1,5 Stunden. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und gab Toluol zu dem Rückstand und dampfte danach ein, wobei man eine rohe Carbonsäure erhielt.
Zu 20 ml einer Lösung der erhaltenen rohen Carbonsäure in 2-Methyl-2-propanol gab man 0,411 ml (1,98 mmol) Diphenylphosphorsäureazid und 0,399 ml (2,97 mmol) Triethylamin und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmte danach 16 Stunden am Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck und gab Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit einer 5% wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 345,2 mg (48,3%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,35 (1H, m), 0,75–0,85 (1H, m), 0,90–1,00 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,70–1,85 (2H, m), 1,95–2,10 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 3,10–3,25 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,50–3,70 (2H, m), 4,50–4,65 (1H, brs), 5,05–5,20 (2H, m) und 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel R
3-(cis-2-t-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin (Isomer B)
Zu 10 ml einer Lösung von 340,4 mg (0,94 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-(cis-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin in Ethanol gab man 350 mg 5% Palladium auf Kohle und schüttelte das Gemisch in einem Wasserstoffstrom (3,5 kg/cm²) 1,5 Stunden. Den Katalysator filtrierte man ab und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 213,0 mg (99,7%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt.
¹H-HMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,30 (1H, m), 0,75–1,00 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60–1,80 (2H, m), 1,90–2,05 (1H, m), 2,60–2,80 (2H, m), 2,80–3,20 (3H, m) und 4,65–4,80 (1H, m).
Referenzbeispiel S
(1S,2R)-cis-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure-t-butylester
Zu 120 ml einer Lösung von 11,38 g (79,0 mmol) (–)-(1S,2R)-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 1,93 g (15,80 mmol) Dimethylaminopyridin und 22,41 g (102,67 mmol) Di-t-butyldicarbonat bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 18 Stunden. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und gab Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit 0,5 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 15,81 g (quantitativ) der Titelverbindung als braune ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,17 (1H, dt, J = 8,3, 4,9 Hz), 1,44 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 1,95–2,05 (2H, m) und 3,69 (3H, s).
Referenzbeispiel T
(1R,2S)-cis-2-t-Butoxycarbonylcyclopropancarbonsäure
Zu 150 ml einer Lösung von 15,81 g (79,0 mmol) (1S,2R)-2-Methoxycarbonylcyclopropancarbonsäure-t-butylester in Methanol gab man 50 ml einer wässrigen Lösung von 6,77 g (102,6 mmol) Kaliumhydroxid, wobei man mit Eis kühlte, und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen bei vermindertem Druck. Man gab Wasser zu dem Rückstand und wusch mit Diethylether. Die wässrige Lösung stellte man mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 bis 3 und extrahierte mit Ethyl acetat. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 14,71 g (quantitativ) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,25–1,35 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,60–1,65 (1H, m) und 2,00–2,10 (2H, m).
Referenzbeispiel U
Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]-3-oxopropionat
Zu 170 ml einer Lösung von 14,71 g (79,0 mmol) (1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 16,49 g (90,6 mmol) 1,1-Carbonyldimidazol, wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel entfernte man durch Verdampfen unter vermindertem Druck. Zu 60 ml einer Lösung des erhaltenen Rückstands in wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 150 ml einer Lösung von 197,5 mmol zuvor hergestelltem Magnesiummonoethylmalonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührte anschließend 3 Tage. Nach beendeter Umsetzung verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gab Ethylacetat zu dem Rückstand und wusch das Gemisch aufeinanderfolgend mit 0,5 N Salzsäure, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 18,53 g (91,8%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,15–1,30 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,25–2,35 (1H, m), 3,50–3,65 (2H, m) und 4,15–5,25 (2H, m).
Referenzbeispiel V
Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcylcopropyl]acrylat
Zu 200 ml einer Lösung von 18,48 g (72,1 mmol) Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]-3-oxopropionat in Methanol gab man 1,36 g (36,1 mmol) Natriumborhydrid bei –10°C und rührte danach bei dieser Temperatur 30 Minuten. Man gab eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung hinzu und extrahierte das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 18,62 g (quantitativ) eines rohen Alkohols als farblose ölige Substanz erhielt.
Zu 400 ml einer Lösung von 18,62 g (72,1 mmol) des rohen Alkohols in Dichlormethan gab man 20,10 ml (144,2 mmol) Triethylamin und 7,25 ml (93,7 mmol) Methansulfonylchlorid, wobei man mit Eis kühlte. Man rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden und gab danach 23,72 ml (158,6 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu und rührte danach 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und gab Chloroform zu dem Rückstand. Das Gemisch wusch man aufeinanderfolgend mit 0,1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 17,33 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelbe ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25–1,35 (1H, m), 1,35–1,45 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,90–2,05 (2H, m), 4,10–4,25 (2H, m), 5,98 (1H, d, J = 15,6 Hz) und 6,91 (1H, ddd, J = 15,6, 8,8, 1,5 Hz).
Referenzbeispiel W
Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]-3-nitroethylpropionat
Zu 150 ml einer Lösung von 17,33 g (72,1 mmol) Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl)acrylat gab man 14,47 ml (115,4 mmol) Tetramethylguanidin bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch 3,5 Stunden bei 70°C. Das Lösungsmittel verdampfte man unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 85 : 15), wobei man 18,95 g (87,2%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,95–1,15 (2H, m), 1,25–1,35 (4H, m), 1,46 und 1,48 (9H, s jeweils), 1,65–1,80 (1H, m), 2,40–2,70 (2H, m), 2,70–2,85 (1H, m), 4,10–4,20 (2H, m) und 4,45–4,55 und 4,60–4,75 (2H, m jeweils).
Referenzbeispiel X
3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin-2-on
Zu 600 ml einer Lösung von 18,99 g (63,0 mmol) Ethyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]-3-nitroethylpropionat in Methanol gab man etwa 5 g 10% Palladium auf Kohle, 7 g 5% Palladium auf Kohle und 51,67 g (819 mmol) Ammoniumformiat bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 4 Stunden. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck ein. Man gab Wasser zu dem Rückstand und extrahierted danach mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 14,67 g (85,8%) eines rohen Amins erhielt.
Eine Lösung (500 ml) von 14,67 g des erhaltenen rohen Amins in Toluol erwärmte man 1,5 Stunden auf 110 bis 120°C. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 98 : 2), wobei man 10,38 g eines Gemischs aus 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on und 3-[1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]-1-hydroxypyrrolidin-2-on und 2,08 g 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]-1-hydroxypyrrolidin-2-on als farblose Kristalle erhielt.
Zu 100 ml einer Lösung von 1,85 g des erhaltenen 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]-1-hydroxypyrrolidin-2-on in einem 3 : 1 Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser gab man 4,45 ml einer Titantrichlorid-Lösung bei Raumtemperatur, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral hielt, und rührte danach 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach beendeter Umsetzung gab man danach Wasser zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 1,53 g (88,4%) 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on erhielt.
In gleicher Weise erhielt man aus 9,49 g des Gemischs aus 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on und 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]-1-hydroxypyrrolidin-2-on 7,30 g 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,95–1,10 (2H, m), 1,20–1,35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,05–2,60 (3H, m), 3,10–3,20, 3,20–3,30 (1H, m jeweils), 3,35–3,45, 3,55–3,65 (1H, m jeweils) und 5,90–6,10 (1H, m).
Referenzbeispiel Y
1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidon-2-on
Eine Lösung (100 ml) von 8,816 g (39,1 mmol) 3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on in einem 3 : 2 Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid gab man tropfenweise zu 20 ml einer Suspension von 1,72 g (43,0 mmol) Natriumhydrid in Dimethylformamid, wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gab man 40 ml einer Lösung von 6,76 ml (58,7 mmol) Benzylchlorid in Tetrahydrofuran zu und rührte anschließend 3 Stunden. Nach beendeter Umsetzung gab man eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu und dampfte danach unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 5,710 g (44,8%) 1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on (Isomer A¹) als farblosen Feststoff erhielt. Danach wurde die Säule mit einem 1 : 1 Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei man 3,959 g (31,1%) 1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on (Isomer B¹) als blassgelbe, ölige Substanz erhielt.
Isomer A¹

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85–1,00 (2H, m), 1,10–1,20 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,75 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,1, 6,3 Hz), 2,35–2,45 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 16,1, 8,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 9,8, 5,9 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 9,8, 7,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m).

Isomer B¹

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,00 (1H, m), 1,00–1,05 (1H, m), 1,10–1,25 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 2,33 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 2,35–2,50 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J = 16,1, 8,3 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 9,8, 7,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14,7 Hz) und 7,20–7,40 (5H, m); [α]²² _D +75,980 (c = 1,045, CHCl₃).

Referenzbeispiel Z
1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-thion (Isomer B¹)
Zu 80 ml einer Lösung von 3,999 g (12,69 mmol) 1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-on (Isomer B¹) in Toluol gab man 2,769 g (6,85 mmol) Lawson's Reagenz und rührte das Gemisch 1 Stunde und 40 Minuten bei 50 bis 60°C. Nach beendeter Umsetzung unterwarf man das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), wobei man 4,044 g (96,2%) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff erhielt.
¹H-HMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,00 (1H, m), 1,00–1,10 (1H, m), 1,10–1,20 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,55–1,65 (1H, m), 2,40–2,55 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 17,6, 6,4 Hz), 3,25–3,35 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 11,2, 7,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 14,2 Hz) und 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel AA
1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-Butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹)
Zu 60 ml einer Lösung von 4,040 g (12,19 mmol) 1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin-2-thion (Isomer B¹) in Ethanol gab man 20 ml Raney-Nickel und rührte danach bei Raumtemperatur 40 Minuten. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man gab Chloroform zu dem Rückstand und wusch das Gemisch mit 10% wässrigem Ammoniak. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 2,988 g (81,3%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85–1,00 (2H, m), 1,15–1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,55–1,70 (2H, m), 2,00–2,25 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 2,50–2,65 (3H, m), 3,56 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 12,7 Hz) und 7,20–7,35 (5H, m).
Referenzbeispiel BB
1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹)
Zu 50 ml einer Lösung von 2,984 g (9,90 mmol) 1-Benzyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹) in Dichlormethan gab man 2,83 ml (19,82 mmol) Chlorameisensäurebenzylester bei Raumtemperatur und rührte das Gemisch bei der gleichen Temperatur 14 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man des Weiteren 1,98 ml (13,86 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und erwärmte danach 2 Stunden am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 2,188 g (64,0%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90–1,05 (2H, m), 1,05–1,15 (1H, m), 1,43 und 1,46 (9H, s jeweils), 1,60–1,80 (2H, m), 2,00–2,15 (1H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 3,05–3,20 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,50–3,65 (1H, m), 5,05–5,20 (2H, m) und 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel CC
1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S,2S)-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹)
Zu 10 ml einer Lösung von 2,183 g (6,32 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1R,2S)-2-t-butoxycarbonylcyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹) in Dichlormethan gab man 8 ml Trifluoressigsäure, wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man gab Toluol zu dem Rückstand und verdampfte unter vermindertem Druck, wobei man eine rohe Carbonsäure erhielt.
Zu 60 ml einer Lösung der erhaltenen rohen Carbonsäure in 2-Methyl-2-propanol gab man 1,36 ml (6,32 mmol) Diphenylphosphorsäureazid und 1,32 ml (9,48 mmol) Triethylamin. Das Gemisch rührte man 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmte danach 35 Stunden am Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung dampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man gab Ethylacetat zu dem Rückstand und wusch das Gemisch aufeinanderfolgend mit einer 5% wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), wobei man 950,3 mg (41,7%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,35 (1H, m), 0,75–0,90 (1H, m), 0,90–1,00 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,70–1,85 (2H, m), 1,95–2,10 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 3,15–3,25 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,50–3,70 (2H, m), 4,50–4,65 (1H, brs), 5,05–5,15 (2H, m) und 7,25–7,40 (5H, m).
[α]²³ _D +36,820 (c = 1,950, CHCl₃)
Referenzbeispiel DD
3-[(1S,2S)-2-t-Butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹)
Zu 25 ml einer Lösung von 911,3 mg (2,53 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S,2S)-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (Isomer B¹) in Ethanol gab man 900 mg 5% Palladium auf Kohle und schüttelte das Gemisch in einem Wasserstoffstrom (4,5 kg/cm²) 1,5 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 100 mg 5% Palladium auf Kohle und schüttelte danach 1 Stunde in einem Wasserstoffstrom (4,0 kg/cm²). Den Katalysator filtrierte man ab und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 572,2 mg (quantitativ) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,20–0,30 (1H, m), 0,80–1,00 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,65–1,85 (2H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,95 (1H, m), 2,95–3,10 (1H, m), 3,15–3,25 (2H, m), 4,75–4,95 (1H, m).
Die antimikrobielle Aktivität der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung ist in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 Antimikrobielle Spektren
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine ausgezeichnete Aktivität und Sicherheit auf und ist als antimikrobielles Mittel brauchbar.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; Q für eine Partialstruktur der Formel:
steht, worin R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert sein können; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3, unter einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; eine Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylamino gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht; R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts, an den sie gebunden sind, eine 4- bis 6-gliedrige zyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten und/oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe mit einem oder mehreren, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; und A für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe mit einem oder mehreren, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; und X² und R³ zusammengenommen mit dem Teil des Grundgerüsts, an den sie gebunden sind, eine 4- bis 7-gliedrige zyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten und/oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit steht; und die beiden Substituenten am Cyclopropanring
in einer cis-Konfiguration sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q in Formel (I) eine Partialstruktur der Formel:
ist, worin R³, R⁴, R⁵, X¹, X² und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in Formel (I) eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in Formel (I) eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in Formel (I) eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in Formel (I) eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in Formel (I) eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, worin n in Formel (I) 2 ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin R¹ und R² in Formel (I) beide ein Wasserstoffatom sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8 oder 9, worin R³ in Formel (I) eine Halogencyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8 oder 9, worin R³ in Formel (I) eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8, 9, 10 oder 11, worin R³ in Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8 oder 9, worin R³ in Formel (I) eine (1R,2S)-2-Halogenocyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8, 9, 10 oder 11, worin R³ in Formel (I) eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, worin X¹ in Formel (I) ein Halogenatom ist, oder ein Salz oder ein Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15, worin X¹ in Formel (I) ein Fluoratom ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
5-Amino-7-{3-[(1S,2S)-2-aminocyclopropyl]-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Arzneimittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 1 bis 18 beschriebenen Verbindungen, oder eines der Hydrate davon, der Salze davon oder der Hydrate der Salze als aktiven Inhaltsstoff.
Antimikrobielles Mittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 1 bis 18 beschriebenen Verbindungen, oder eines der Hydrate davon, der Salze davon oder der Hydrate der Salze als aktiven Inhaltsstoff.
Verbindung der Formel (VI):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; einer der Reste R¹ und R² eine Schutzgruppe für die Aminogruppe sein kann; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; Q' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht; und die beiden Substituenten am Cyclopropanring
in einer cis-Konfiguration sind; oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 21, worin die Schutzgruppe für die Aminogruppe ausgewählt ist unter einer Alkoxylcarbonylgruppe, einer Aralkyloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Aralkylgruppe und einer substituierten Silylgruppe, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, worin die Schutzgruppe für die Aminogruppe ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 21, 22 oder 23, worin Q' und einer der Reste R¹ und R² verschiedene Schutzgruppen für Aminogruppen sind, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 21, 22, 23 oder 24, worin die Verbindung der Formel (VI) eine stereochemisch reine Verbindung ist, oder ein Salz oder Hydrat davon oder ein Hydrat des Salzes.
1-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S,2S)-2-t-butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin.