JPH0635458B2

JPH0635458B2 - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

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Publication number: JPH0635458B2
Application number: JP60028998A
Authority: JP
Inventors: 純一松本; 純次中野; 勝已千葉; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: SU1456015A3; JPS61189281A; ZA861074B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、優れた抗菌活性を有する新規ピリドンカルボ
ン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、 R₁およびR₂は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。）で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩である。

ここにおいて、ハロゲン原子としては、フッ素や塩素が
挙げられ、低級アルキル基としては、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペンチ
ルなどが挙げられるが、特にメチルやエチルが好まし
い。

本発明の化合物の塩としては、酢酸，乳酸，コハク酸，
メタンスルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸
などの有機酸との塩、アスパラギン酸，グルタミン酸な
どのアミノ酸との塩、或いは塩酸，リン酸などの無機酸
との塩、或いは式〔Ｉ〕の化合物のナトリウム，カリウ
ム，亜鉛，銀などの金属塩、或いは有機塩基との塩など
が挙げられる。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭素原子を
有するので、光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基に二つの
不斉炭素原子を有することもあるので、異なる立体異性
体（シス型，トランス型）として存在し得る。これらの
立体異性体およびその混合物もまた、本発明の化合物に
包含される。

本発明の化合物のうち、抗菌剤として好適な化合物とし
ては以下の化合物またはこれらの塩が挙げられる。

・７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸，・７−（３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸，・１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル
−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸．本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る官能基
を意味する。）で表わされるカルボン酸またはその低級アルキルエステ
ルと下記一般式（式中、R₁，R₂およびＸは前掲と同じ。）で表わされる環状アミン誘導体とを反応せしめ、生成物
を常法により単離することにより製造することができ
る。

式〔II〕のＺで示した反応性官能基としては、ハロゲン
原子，アリールスルホニル，アリールスルフィニル，低
級アルキルスルホニル，低級アルコキシ，低級アルキル
チオ，低級アルキルスルフィニル，アリールスルホニル
オキシ，低級アルキルスルホニルオキシなどが挙げられ
る。

本反応は、エタノール，アセトニトリル，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド，トルエン，キシレンの如き不活
性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜150℃において、
原料化合物〔III〕またはそのエステルと〔III〕とを５
〜120分間、通常は20〜60分間混合攪拌することにより
実施できる。原料化合物〔III〕の使用量は、原料化合
物〔II〕またはそのエステルに対して当量ないしやゝ過
剰量である。原料化合物〔II〕またはそのエステルのＺ
の官能基の種類により、反応の結果塩酸などの酸が副生
することもあるので、かかる場合には酸受容体を使用す
るのが一般的であるが、原料化合物〔III〕を過剰に用
い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物〔III〕は、可能
ならば、そのの部分をアセチルやトリフルオロアセチルの如きアシル
基で保護した形で用い、反応完了後常法によりその保護
基を除去してもよい。

原料化合物〔II〕またはそのエステルは、参考例１に記
載の方法或いはこれに準じた方法で、または特開昭55-3
1042号あるいは特開昭57-142983号に記載の方法或いは
これに準じた方法で製造し得る。

原料化合物〔III〕は参考例２〜８に記載の方法或いは
これに準じた方法で製造し得る。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式〔Ｉ〕の化合物に変換することができる。
更には、必要に応じ式〔Ｉ〕の化合物を常法によりエス
テル化し、式〔Ｉ〕の化合物のエステルに導くこともで
きる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体（シス型，トランス型）
は、通常の方法、例えば分別結晶，クロマトグラフィー
分離などにより、互いに分離することができる。尚、シ
ス型或いはトランス型の配置を有する化合物〔III〕を
用い、上記方法によって、それぞれシス型，トランス型
の配置を有する本発明の化合物を製造することもでき
る。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物〔Ｉ〕、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物〔Ｉ〕お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示し、かつ溶解性
も良好であるので、抗菌剤として価値あるものである。
化合物〔Ｉ〕またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬，農薬，食品の保存剤などと
しても使用することが可能である。また、化合物〔Ｉ〕
のエステル体は化合物〔Ｉ〕の合成原料として価値ある
ものである。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

本発明の化合物を人に対する抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路，投与
回数などにより異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１回
ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経
路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロッ
プ剤，注射剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に
従って調製される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，ＣＭＣＮａなどの
製造分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応
しない物質が用いられる。注射用担体としては、水，生
理食塩水，グルコース溶液，輸液剤などの注射剤の分野
で常用される担体が挙げられる。

次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。

参考例１７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル： (1)公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノニトリル60ｇを濃硫酸中65〜75℃で１時間加熱す
る。水を加えて更に100〜110℃で２時間加熱して２，６
−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸59.8ｇを得た。

m.p.155〜156℃ (2)この化合物45.2ｇを塩化チオニルで処理して、２，
６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸クロリド47.5ｇ
を油状物として得た。

(3)この化合物47.5ｇを無水エーテル中、エトキシマグ
ネシウムマロン酸ジエチルと反応させて、２，６−ジク
ロロ−５−フルオロニコチノイルマロン酸ジエチルを油
状物として得た。これに水と触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジク
ロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46ｇを得
た。

m.p.69〜70℃ (4)この化合物12ｇをオルトギ酸エチルと無水酢酸で処
理して、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチ
ノイル）−３−エトキシアクリル酸エチルとし、次いで
この化合物に、エタノール中室温下でシクロプロピルア
ミンとトリエチルアミンを反応させて、３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニ
コチノイル）アクリル酸エチル12.7ｇを得た。

m.p.129〜130℃ (5)この化合物12ｇを無水ジオキサン中でカリウムｔ−
ブトキシドと反応させて、７−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル10ｇを得
た。

m.p.176〜178℃ 参考例２３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリジン： (1)公知化合物１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン［J.Org.Chem.,30,740(196
5)］参照］110ｇにクロロホルム中トリエチルアミンの
存在下、塩化メタンスルホニル60.9ｇを反応させて、油
状の１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホ
ニルオキシメチルピロリジン81ｇを得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3370,1350,1170. マス・スペクトルm/z：285(M⁺),208,190,91. (2)この化合物50ｇとアジ化ナトリウム22.8ｇをジメチ
ルホルムアミド中120〜130℃で反応させて、油状の３−
アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジ
ン30ｇを得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3350,2100,1450,1265. マス・スペクトルm/z：232(M⁺),175,158,91. (3)この化合物32ｇのクロロホルム溶液にヘキサフルオ
ロプロペン−ジエチルアミン試薬64ｇを加えて反応さ
せ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製して次の生成物を得た。

初期流出分として、油状の３−アジドメチル−１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）3.5ｇ
を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：2100,1450,1270. マス・スペクトルm/z：234(M⁺),177,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：3.64(2H,s,CH₂Ph),
4.5および 7.30(5H,s,C₆H₅). 後部流出分として、油状の３−アジドメチル−１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジン（立体異性体Ａ）3.0ｇ
を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：2100,1450,1270. マス・スペクトルm/z：234(M⁺),177,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：3.68(2H,s,CH₂Ph),
4.75および 7.30(5H,s,C₆H₅). 中間流出分として、３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジンの立体異性体ＡおよびＢの混合
物7.3ｇを得た。

(4)上記化合物（立体異性体Ｂ）3.1ｇをナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還
元したのちアセチル化して、油状の３−アセチルアミノ
メチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（立体
異性体Ｂ）2.2ｇを得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3270,1650,1550. マス・スペクトルm/z：250(M⁺),158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.96(3H,s,COC
H₃),3.61(2H,s,CH₂Ph),4.52および 7.30(5H,s,C₆H₅). 同様にして、上記化合物（立体異性体Ａ）から油状の３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジン（立体異性体Ａ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3270,1650,1550. マス・スペクトルm/z：250(M⁺),158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.98(3H,s,COC
H₃),3.66(2H,s,CH₂Ph),4.75および 7.31(5H,s,CH₆H₅). 同様にして、３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合物から、３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合物を得た。

(5)上記化合物（立体異性体Ｂ）をエタノールに溶か
し、５％パラジウム−炭素を触媒として加水素分解し
た。触媒を濾去して、３−アセチルアミノメチル−４−
フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）のエタノール溶液
を得た。この溶液を次の置換反応に使用した。

同様にして上記化合物（立体異性体Ａ）から３−アセチ
ルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（立体異性体
Ａ）を含む溶液を得た。

同様にして上記３−アセチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−４−フルオロピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合
物から、３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロ
リジンの立体異性体ＡとＢの混合物を含む溶液を得た。

参考例３３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジン： (1)３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応させた
後、カラムクトマトグラフィーで分離精製して、次の生
成物を得た。

３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロロピロリジ
ン（立体異性体Ａ）。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：2800,2100,740,700. マス・スペクトルm/z：250(M⁺),158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：2.6(1H,m,C₃-H),
2.5〜3.0(2H,m,C₂-H),2.8〜3.4(2H,m,C₅-H),3.3〜3.7(2
H,m,CH₂N₃),3.73(2H,s,CH₂ Ph),4.5(1H,m,C₄-H),7.34(5
H,s,C₆H₅). ３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロロピロリジ
ン（立体異性体Ｂ）。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：2800,2100,740,700. マス・スペクトルm/z：250(M⁺),158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：2.58(1H,m,C₃-H),
2.45〜2.8(2H,m,C₂-H),2.8〜3.2(2H,m,C₅-H),3.44(2H,
m,CH₂N₃),3.66(2H,br s,CH₂Ph),4.05(1H,m,C₄-H),7.34
(5H,s,C₆H₅). (2)上記化合物（立体異性体Ａ）をナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した
後、無水酢酸および苛性ソーダ水溶液で処理することに
より、油状の３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル
−４−クロロピロリジン（立体異性体Ａ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3300,2800,1650,700. マス・スペクトルm/z：266(M⁺),231,171,158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.97(3H,s,COC
H₃),2.5〜2.9(2H,m,C₂-H),2.72(1H,m,C₃-H),2.8〜3.3(2
H,m,C₅-H),3.3〜3.7(2H,m,CH₂ NHCOCH₃),3.71(2H,s,CH₂ P
h),4.48(1H,m,C₄-H),7.33(5H,s,C₆H₅). 同様にして上記化合物（立体異性体Ｂ）から、油状の３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−クロロピ
ロリジン（立体異性体Ｂ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3300,2800,1650,700. マス・スペクトルm/z：266(M⁺),231,158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.97(3H,s,COC
H₃),2.3〜2.8(3H,m,C₂-H,C₃-H),3.05〜3.75(4H,m,CH₂ NH
COCH₃,C₅-H),3.6(2H,s,CH₂ Ph),4.1(1H,m,C₄-H),7.3(5H,
s,C₆H₅). (3)上記化合物（立体異性体Ａ）のエタノール中で酢酸
と５％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触
媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、油状の３−アセ
チルアミノメチル−４−クロロピロリジン（立体異性体
Ａ）を得た。

同様にして、上記化合物（立体異性体Ｂ）から、３−ア
セチルアミノメチル−４−クロロピロリジン（立体異性
体Ｂ）を得た。

参考例４４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチル
アミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）： (1)３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピ
ロリジン（立体異性体Ａ）をナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、ギ
酸−無水酢酸でホルミル化して、１−ベンジル−４−フ
ルオロ−３−ホルミルアミノメチルピロリジン（立体異
性体Ａ）を得た。

(2)この化合物をナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、無水トリフ
ルオロ酢酸で処理して、油状の１−ベンジル−４−フル
オロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミノメ
チル）ピロリジン（立体異性体Ａ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：1690,1190. マス・スペクトルm/z：318(M⁺),241,158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：3.68(2H,s,CH₂ P
h),5.00(1H,br d,J＝51Hz,C₄-H),7.30(5H,s,C₆H₅). (3)この化合物を参考例３−(3)と同様に処理して、４−
フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミ
ノメチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）を得た。

参考例５４−フルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチル
アミノメチル）ピロリジン： (1)３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジン（立体異性体Ａ）を参考例４−(2)と
同様に処理して、油状の１−ベンジル−４−フルオロ−
３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチルアミノメチル）
ピロリジン（立体異性体Ａ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：1690,1140. マス・スペクトルm/z：332(M⁺),255,158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：5.10(1H,br d,J＝
60Hz,C₄-H),7.33(5H,s,C₆H₅). 同様に３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−
フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）から、油状の１−
ベンジル−４−フルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオ
ロアセチルアミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ｂ）
を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：1690,1190,1145. マス・スペクトルm/z：332(M⁺),255,235,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.26(3H,t,J＝7H
z),4.90(1H,br d,J＝52Hz,C₄-H),7.34(5H,s,C₆H₅). (2)上記化合物（立体異性体Ａ）を参考例３−(3)と同様
に処理して、４−フルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフル
オロアセチルアミノメチル）ピロリジン（立体異性体
Ａ）を得た。

同様にして、上記化合物（立体異例体Ｂ）から、４−フ
ルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチルアミノ
メチル）ピロリジン（立体異性体Ｂ）を得た。

参考例６３−（アセチル−Ｎ−エチルアミノメチル）−４−フル
オロピロリジン（立体異性体Ｂ）： (1)３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）をナトリウムビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元
した後、無水酢酸でアセチル化して、油状の３−（アセ
チル−Ｎ−エチルアミノメチル）−１−ベンジル−４−
フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）を得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：1630,1450,1420. マス・スペクトルm/z：278(M⁺),258,158,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.18(3H,t,J＝7H
z,CH₂ CH₃ ),2.10(3H,s,COCH₃),3.61(2H,s,CH₂Ph),4.88(1
H,br d,J＝56Hz,C₄-H),7.30(5H,s,C₆H₅). (2)この化合物を参考例３−(3)と同様に処理して、３−
（アセチル−Ｎ−エチルアミノメチル）−４−フルオロ
ピロリジン（立体異性体Ｂ）を得た。

参考例７３−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジン： (1)１−ベンジル−３−オキソピロリジンにオキソスル
ホニウムイリドを反応させて、５−ベンジル−５−アザ
−１−オキサスピロ〔２．４〕ヘプタンを得た。b.p.13
0〜135℃/3.5mmHg.この化合物を70％フッ化水素酸で処
理して、１−ベンジル−３−フルオロ−３−ヒドロキシ
メチルピロリジンを得た。

b.p.133〜137℃/1mmHg. マス・スペクトルm/z：209(M⁺),132,118,91. (2)この化合物を塩化メタンスルホニルで処理した後、
アジ化ナトリウムを反応させて、３−アジドメチル−１
−ベンジル−３−フルオロピロリジンを得た。

(3)この化合物を参考例６−(1)と同様に処理して、３−
アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−フルオロピ
ロリジンを得た。

ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3150,2800,1650,1550. マス・スペクトルm/z：250(M⁺),249,230,172,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.75〜2.6(2H,m,C
₄-H),1.98(3H,s,COCH₃),2.35〜3.08(4H,m,C₂-H,C₅-H),
3.54(2H,q,J＝22Hz,6Hz,CH₂ NHCOCH₃),3.66(2H,s,CH₂P
h),6.95(1H,NH),7.3(5H,s,C₆H₅). (4)この化合物を参考例３−(3)と同様に処理して、３−
アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジンを得
た。

参考例８３−ジメチルアミノメチル−３−フルオロピロリジン： (1)３−アミノメチル−１−ベンジル−３−フルオロピ
ロリジンに37％ホルムアルデヒド水溶液およびギ酸を反
応させて、１−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−
３−フルオロピロリジンを得た。

b.p.124.5〜126.5℃/1mmHg. ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：2800,1450,1040,740,70
0. マス・スペクトルm/z：216,172,91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ：1.75〜2.85(4H,m,
C₄-H,C₅-H),2.3(6H,s,NMe₂ ),2.36(2H,d,J＝25Hz),2.78
(2H,d,J＝24Hz),3.68(2H,s,CH₂ Ph),7.3(5H,s,C₆H₅). (2)この化合物を参考例３−(3)と同様に処理して、３−
ジメチルアミノメチル−３−フルオロピロリジンを得
た。

実施例１７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ）： (1)３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）2.2ｇをエタノール5
0mlに溶かし、５％パラジウム−炭素0.3ｇを加え水素気
流下60〜70℃で加水素分解した。触媒を濾去し、濾液に
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル2.2ｇとトリエチルアミン３mlを加
えて２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣に
飽和炭酸ナトリウム水を加えて、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出液を乾燥した後、濃縮乾固した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製して、７−（３−アセチルアミノメチル−
４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（立体異
性体Ｂ）を得た。m.p.211〜213℃ (2)この化合物1.3ｇに15％塩酸40mlを加えて３時間加熱
還流する。減圧下に塩酸を留去し、残渣を少量の水に溶
かして冷却した。析出結晶を濾取して、７−（３−アミ
ノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（立体異性体Ｂ）0.75ｇを得た。m.p.269〜272℃（分
解）．以下実施例１と同様にして、実施例２〜10の化合物を得
た。

実施例２ (1)７−（３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ），m.p.179〜181
℃. (2)７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ａ），m.p.284〜286℃
（分解）． (3)上記塩酸塩に濃アンモニア水を加えて弱アルカリ性
とし冷却した。析出結晶を濾取して、７−（３−アミノ
メチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（立体異
性体Ａ）を得た。m.p.217〜218℃. 実施例３ (1)７−（３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル（立体異性体Ａ），m.p.213
〜214℃. (2)７−（３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ａ），m.p.243〜248℃
（分解） (3)上記塩酸塩を水に溶かし、これに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてpH7.5〜8.0とし冷却した。析出結
晶を濾取して、７−（３−アミノメチル−４−クロロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ）を得た。

m.p.174〜177℃. 実施例４ (1)７−（３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル（立体異性体Ｂ），m.p.203
〜206℃. (2)７−（３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸（立体異性体Ｂ），m.p.222〜224℃（分
解）．実施例５ (1)１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔４−フ
ルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミノ
メチル）−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル（立体異性体Ａ），m.p.177〜179℃. (2)１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−フ
ルオロ−３−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ），m.p.230〜240
℃. 実施例６ (1)１−シクロプロピル−７−〔３−（Ｎ−エチルトリ
フルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロ−１−
ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル（立体異性体Ａ），m.p.198〜200℃. (2)１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ａ），m.p.275
〜280℃. 実施例７ (1)１−シクロプロピル−７−〔３−（Ｎ−エチルトリ
フルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロ−１−
ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル（立体異性体Ｂ），m.p.150〜153℃. (2)１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ），m.p.268
〜270℃. 実施例８ (1)１−シクロプロピル−７−〔３−（Ｎ−エチルアセ
チルアミノメチル）−４−フルオロ−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（立体異
性体Ｂ），m.p.105〜107℃. (2)１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ），m.p.268
〜270℃. 実施例９ (1)７−（３−アセチルアミノメチル−３−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル，m.p.214〜215℃. (2)７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩，m.p.272〜279℃. (3)７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸，m.p.229〜232℃. 実施例10 (1)１−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノメ
チル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル，m.p.179〜180℃. (2)１−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノメ
チル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸，m.p.174〜177℃.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭59−67269（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−28978（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．27「12」（1984）Ｐ．1543−1548

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、 R₁およびR₂は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。）で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩。
【請求項２】R₁が水素原子であり、R₂がメチル基であ
り、Ｘがフッ素原子または塩素原子であって、かつ１−
ピロリジニル基の４位に位置する特許請求の範囲第１項
記載のピリドンカルボン酸誘導体、その低級アルキルエ
ステルおよびその塩。