WO1993013101A1 - Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound - Google Patents

Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound Download PDF

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WO1993013101A1
WO1993013101A1 PCT/JP1992/001739 JP9201739W WO9313101A1 WO 1993013101 A1 WO1993013101 A1 WO 1993013101A1 JP 9201739 W JP9201739 W JP 9201739W WO 9313101 A1 WO9313101 A1 WO 9313101A1
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WO
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dihydro
oxo
cyclopropyl
fluoro
oxa
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Application number
PCT/JP1992/001739
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kazuhiko Araki
Tsuyoshi Kuroda
Kazuhiro Tsutsumi
Hirotaka Isoshima
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Japan Tobacco Inc.
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Filing date
Publication date
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Publication of WO1993013101A1 publication Critical patent/WO1993013101A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid compound which is extremely excellent as an antibacterial agent, its pharmaceutical use, and a spiro compound useful as a synthetic intermediate for the pyridonecarboxylic acid compound.
  • quinoline carboxylic acid antibacterial compounds Compounds having various cyclic amino groups at the 7-position of the quinoline skeleton have been developed as quinoline carboxylic acid antibacterial compounds.
  • spiro compounds containing a nitrogen atom as a cyclic amino group are known.
  • JP-A-11-228683 and JP-A-2-289583 disclose a compound represented by the general formula of the 7-position cyclic amino compound having a quinolone skeleton.
  • a compound having a spiro substituent represented by is disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-95176 discloses a general formula of a 7-position cyclic amino compound having a quinolone skeleton.
  • a compound having a spiro substituent represented by is disclosed.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, COOR 3 (where R 3 represents hydrogen, alkyl or aralkyl)]
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or aralkyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, R 6 and R 7 represent a group which forms a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, R represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents 0 or 1 to Indicates an integer of 3.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl
  • X and Y are the same or different and each represent an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 8 — (where R 8 represents a hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group, provided that X and Y are both NR 8 — Wherein R 8 may be the same or different.
  • n 0 or an integer of 1-2.
  • R 3 is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino which may have a substituent
  • R 1 (1 is cryogen
  • R 11 is COOR 13 (where R 13 is hydrogen, alkyl, aralkyl or an ester residue which can be hydrolyzed in vivo),
  • R 12 is hydrogen, halogen, amino, mono or dialkylamino, alkyl, substituted alkyl, hydroxyl or alkoxy,
  • H a 1 is halogen
  • R s ′ is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino of R s
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino of R s
  • R represents hydrogen, halogen
  • R s '' represents an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, an alkenyl, a substituted alkenyl, a phenyl, an amino, or a mono or dialkylamino which may have a substituent among R 9 ′.
  • R 14 ′ represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano, and other symbols are as defined above.
  • R 14 ′ is the same as the above (1) or (2). Pyridone force Rubonic acid compounds and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • R ′ represents hydrogen, alkyl, aralkyl or other amino protecting group
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, —CO ⁇ R 3 (where R 3 is hydrogen, alkyl or aralkyl Shown below:)
  • R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.
  • p represents 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 6 and R 7 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl
  • X is one NR 8 — (where R 8 is hydrogen, alkyl, aralkyl or amino Indicates a protecting group. ) Or an oxygen atom, Y represents an oxygen atom,
  • X represents one NR 8 —
  • Y represents an oxygen atom or —NR 8 —
  • n ′ represents an integer of 1 or 2
  • n ′′ represents 0 or an integer of 1-2
  • others Is the same as defined above, and spiro compounds and salts thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyridonecarboxylic acid compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) to (5).
  • Halogen refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • Alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc., having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Linear or branched chain alkyl.
  • Substituted alkyl means halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl group, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), Acyloxy (acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, etc.), phenyl, substituted phenyl [substituents are halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkoxy having 1 to 6 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons, carbon Alkyl halides of numbers 1 to 6 (trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.), alkyl of 1 to 6 carbons or 1 carbon Amino which may be substituted with 10 to 10 amino acids (amis
  • alkyl groups substituted with 1 to 3 of the above and specific examples thereof include trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, and 2-hydroxy.
  • Droxethyl methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxethyl, 2-methoxyl, 2-ethoxy, 2,2-dimethoxyl, 2,2-jetoxyl, benzyl, 2-phenylethyl, benzhydryl, 3-hydryl
  • Examples include enylpropyl, 4-cyclobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 2-dimethylaminobenzyl, and 2- (4-fluorophenyl) ethyl.
  • Cycloalkyl refers to cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • substituent of the substituted cycloalkyl include halogen, alkyl, and trifluoromethyl.
  • Alkenyl is alkenyl having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, and 3-hexenyl. Show.
  • substituent of the substituted alkenyl include a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy, a phenyl and a substituted phenyl.
  • Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, and preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • substituent of the substituted alkoxy include a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy, a phenyl and a substituted phenyl.
  • the mono or dialkylamino includes methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylbutylamino, and the like.
  • Preferred is mono- or dialkylamino substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, etc., and preferably has 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl and the like, and optionally substituted phenyl substituents include halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxyl and the like.
  • Aralkyl is benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl which may have 1 to 3 substituents selected from halogen, aralkyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, and amino on the aromatic ring. And an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms. Examples are 0-, m- or p-chlorobenzyl, 0-, m- or p-methylbenzyl, o-, m- or p-methoxybenzyl, 0-, m- or p-trifluoro.
  • acyl refers to an alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, and pivaloyl, preferably an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, or an aroyl such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl.
  • the amino protecting group is a protecting group commonly used in organic synthesis, and examples thereof include benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, 2-nitrobenzyl, triphenyl and the like. Methyl, phenacyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • Ester residues of esters that can be hydrolyzed in vivo include alkanoyloxyalkyl esters such as acetomethyl, pizoloyloxymethyl, 1-acetoxityl, and 1-bivaloyloxycetyl, and ethoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonyloxyl esters such as methoxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxetyl, esters such as fluoridyl and dimethoxyphthalidyl
  • Alkyl alkyl esters such as methyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-getylcarbamoylmethyl
  • alkoxyalkyl esters such as methoxymethyl, methoxethyl or 5-methyl-1 , 3—Dioxolen-1—2-On-4-ylmethyl ester
  • aminomethyl ester such as aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, etc., methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, ethyl Alkylamino alcohols such as tylamin
  • a heterocyclic ring formed by R 4 , R 5 or R 6 , R 7 together with an adjacent nitrogen atom is a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and Examples include peridine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and 4-alkyl-substituted piperazine (eg, 4-methylbiperazine).
  • Q containing a ring formed with R 11 has a nucleus of quinolone and naphthyridine known as a conventional quinolone skeleton and naphthyridine skeleton, and has, for example, the following general formula:
  • Z 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NR 8 — (where R s is as defined above), Z 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 15 represents hydrogen or R 16 represents cyano, rubamoyl, mono- or dialkyl-substituted lubamoyl, alkoxycarbonyl, ru, nitro or trifluoromethyl.
  • quinolone and naphthyridine derivatives all of which are well-known as a core of a new quinoline antibacterial compound.
  • Salts of the compounds of the general formulas (I), (VI) and (VII) include acid addition salts, metal salts and heavy metal salts, and the acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts with inorganic acids such as nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc.
  • salts with organic acids include metal salts such as alkali metal salts or alkaline earth metal salts (salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum, and magnesium) and heavy metal salts (copper, sub forceps, iron, Salts of gold, silver, platinum, manganese, etc.), and salts with amino acids such as lysine, ordinine, arginine, and -alanine.
  • metal salts such as alkali metal salts or alkaline earth metal salts (salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum, and magnesium) and heavy metal salts (copper, sub forceps, iron, Salts of gold, silver, platinum, manganese, etc.
  • salts with amino acids such as lysine, ordinine, arginine, and -alanine.
  • the present invention includes the optical isomers, diastereomers, enantiomers or racemates thereof derived therefrom. .
  • Honmei includes geometric isomers Both include hydrates.
  • the pyridonecarboxylic acid compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following synthesis method.
  • the compound (V) is used in an amount of 1 to 8 times the molar amount of the quinolone or naphthyridine derivative as described above,
  • the heating may be performed at a temperature of 2200 ° C., preferably 30 3150 ° C., for 1 to 48 hours.
  • Suitable solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. it can.
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene an organic base such as triethylamine or lithium carbonate, sodium carbonate, hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate are used as deoxidizing agents.
  • an inorganic base such as calcium.
  • a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound ( ⁇ ')) is condensed with a spiro compound of compound (V),
  • compound (r) represented by the formula (I) and further treating with a base.
  • the compound (V) is used at 1 to 8 times the molar amount of the compound ([ ⁇ '), and at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C in the absence of a solvent or a suitable solvent. Perform i ⁇ 48 hours.
  • Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. Can be used.
  • an organic base such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, gallium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. May be used.
  • the base acting on the compound (II) may be an organic base such as triethylamine, 8-diazavinclo [5.4.0]
  • Inorganic bases such as lime, carbon dioxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned.
  • Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.) or mixtures thereof.
  • the spiro compound of the general formula (V), which is a synthetic raw material for producing the compound (I), can be produced by the following production method.
  • Me stands for methyl
  • Et stands for ethyl
  • Bz stands for benzoyl
  • Bn stands for benzyl
  • Ac stands for acetyl
  • B0c stands for tertiary butoxycarbonyl
  • Ph stands for phenyl.
  • a spiro compound in which X is oxygen and Y is —NR 8 — and a spiro compound in which X is —NR 8 — and Y is oxygen are prepared by the following processes 1 to 4. Can be manufactured.
  • R represents hydrogen, alkyl, Ararukiru or other amino coercive Mamorumoto, R "is an alkyl or Ararukiru, R 8 'represents a group other than hydrogen R 8, R 8" Represents an alkyl, aralkyl, or phenyl optionally having 1 carbon atom (s) less than R 8 ′, and the other symbols are as defined above.
  • Step a is a step of obtaining compound (B) by reacting compound (A) with trimethyloxosulfonidimide in dimethyl sulfoxide in the presence of sodium hydride under ice cooling or at room temperature.
  • Step a ' is carried out by reacting compound (A) with trimethylsilyl nitrile in a solvent such as chloroform, methylene chloride, and toluene in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride or iodide powder.
  • a solvent such as chloroform, methylene chloride, and toluene
  • a Lewis acid such as aluminum chloride or iodide powder.
  • step b ′ the compound (C ′) is subjected to a reduction reaction with a compound such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxhetoxy) aluminum, and the like in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, and toluene, to thereby convert the compound (C ′).
  • a compound such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxhetoxy) aluminum, and the like in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, and toluene
  • Step b is an organic base such as pyridine or triethylamine, or sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, in toluene, chloroform, tetrahydrofuran, getyl ether, water or a mixture thereof.
  • compound (C ) is obtained by reacting compound (C ') with an acylating agent such as formic acid-acetic anhydride, acetyl chloride or anhydrous acetic acid in the presence of an inorganic base.
  • Step b “′” reduces compound (C) together with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum, diborane, sodium borohydride-iodine in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, or toluene
  • the compound (C) is obtained by subjecting the compound to a reaction.
  • Step b "" is a process in which, when R 'is other than hydrogen, hydrogenation is carried out in the presence of a palladium carbon catalyst in water, alcohol such as methanol, ethanol, or propanol, or hydrazine in the presence of a palladium carbon catalyst.
  • the compound (C “') is obtained by adding monohydrate and refluxing, and by hydrolysis with an acid or alkali. Compound (C “') can also be obtained.
  • Step b is performed in a solvent such as water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide, or in the absence of a solvent.
  • a solvent such as water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide, or in the absence of a solvent.
  • This is a step of obtaining a compound (C) by reacting (B) and an amide of R 8 ′ -NH 2 in an equimolar amount or more with respect to the compound (B) from room temperature to under heating.
  • the reaction is preferably performed at 50 ° C for 1.5 hours.
  • an inorganic base sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like
  • water alcohol such as chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, or a mixed solvent thereof.
  • compound (D) is obtained by reacting chloroacetic acid chloride under ice cooling or at room temperature.
  • Step d involves reacting compound (C) with chloroacetate in the presence of sodium hydride, potassium hydride, etc. in alcohols such as toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol, ethanol, and propanol. This is a step of obtaining compound (E).
  • Step e is performed in alcohols such as dimethyl sulfoxide, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol, ethanol, and propanol, and in an inorganic base (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydride). , Potassium hydride, etc., or a mixture of potassium hydroxide and neutral alumina), or ice in the presence of an organic base (triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.)
  • the compound (F) is obtained by reacting the compound (D) under cooling or at room temperature.
  • step f compound (E) is heated to reflux in alcohols such as toluene, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, and propanol. This is a step of obtaining a compound (F).
  • alcohols such as toluene, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, and propanol.
  • Step g involves reducing compound (F) in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, or toluene together with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum aluminum, diborane, sodium iodide borohydride, and the like.
  • compound (G) is obtained by subjecting the compound to a reaction.
  • Steps g 'and g can be carried out in the same manner as in Step g.
  • the compound (F) is treated with hydrogen in the presence of a palladium carbon catalyst in an alcohol such as methanol, ethanol, or propanol.
  • the compound (F ′) is obtained by adding or hydrazine monohydrate in the presence of a palladium carbon catalyst and refluxing to obtain the compound (F ′), or by hydrolysis with an acid or alkali to obtain the compound (F ′). be able to.
  • steps ⁇ , ⁇ , and m ′ can be performed by the same operations as in step ⁇ .
  • nf " is an organic base such as pyridine or triethylamine, or a sodium hydroxide or sodium hydroxide, sodium carbonate, or carbonated lime in toluene, chloroform, tetrahydrofuran, ether, water, or a mixture thereof in an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • Compound (F ') is reacted with an acylating agent such as formic acid-acetic anhydride, acetyl chloride, acetic anhydride, or an alkylating agent such as methyl iodide or benzyl chloride in the presence of an inorganic base such as This is a step of obtaining a compound (F ").
  • step f The reaction in step f can be carried out by the same operation as in step f ".
  • Step h includes reacting compound (A) in an alcohol such as ethanol, methanol, or propanol, or in a mixed solvent of these alcohols and water, in the presence of ammonium chloride or a mixture of ammonium chloride and aqueous ammonia.
  • An alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide or an alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide or magnesium cyanide is added thereto, and the mixture is heated, preferably 30 to 70 ° C.
  • step of obtaining compound (H) by reacting at
  • step i compound (H) is dissolved in an organic solvent such as (Triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridin, etc.) and an inorganic base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in the presence of a halogenated benzoyl such as benzoyl chloride to react with the compound (I ).
  • organic solvent such as (Triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridin, etc.)
  • an inorganic base sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • a halogenated benzoyl such as benzoyl chloride
  • step j the compound (I) is heated to reflux in alcohols such as ethanol, methanol, and propanol in the presence of an inorganic acid such as concentrated sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, and the alcohol is concentrated.
  • alcohols such as ethanol, methanol, and propanol
  • an inorganic acid such as concentrated sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid
  • compound (J) is obtained by extraction with an organic solvent such as
  • Step h ' is carried out in an alcohol such as ethanol, methanol or propanol, or in a mixed solvent of such alcohols and water, in the presence of ammonium carbonate, in the presence of ammonium carbonate, or an alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide, or
  • the compound (A) can be converted to the compound ( ⁇ ) by adding an alkaline earth metal salt such as calcium cyanide or magnesium cyanide and reacting the mixture under heating, preferably at 50 to 200 ° C. ').
  • an alkaline earth metal salt such as calcium cyanide or magnesium cyanide
  • step h " the compound ( ⁇ ') is suspended in an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, refluxed, and then cooled with ice or heated, preferably under ice-cooling. After adding an acid such as acetic acid or the like to dryness under reduced pressure, further adding an alcohol such as methanol, ethanol, or propanol to the residue, and dropwise adding oxalyl chloride or thionyl chloride, preferably at room temperature.
  • This is a step of obtaining a compound (J) by reacting benzoyl chloride such as benzoyl chloride in the presence of potassium carbonate or sodium carbonate.
  • Step k is a reduction reaction of compound (J) with lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride, diborane, sodium iodine borohydride, etc. in a solvent such as tetrahydrofuran, ether or toluene.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, ether or toluene.
  • Step ⁇ the compound (L) is reacted with a halogenated chloracetyl such as chloroacetyl chloride in a solvent such as chloroform, ether, toluene or the like, preferably in the presence of a base such as triethylamine.
  • Step m is a step of obtaining compound (M) by adding an alkali such as potassium hydroxide or sodium hydroxide or a mixture of alkali and neutral alumina in a solvent such as benzene, liquid form, ether, and toluene. is there.
  • Step n can be performed by the same operation as in step g.
  • Step 0 is a step for adding a substituent R 1 such as alkyl such as methyl or hydroxymethyl to the morpholine ring constituting the spiro ring, and converting the compound (M) to tetrahydrofuran, dioxane, ether, toluene or the like.
  • a step of obtaining compound (0) by reacting with an alkyl halide such as methyl iodide, an acid chloride or benzylchloromethyl ether in a solvent in the presence of a base such as lithium diisopropylamide, preferably while cooling. is there.
  • R 1 examples include alkyl, substituted alkyl, carbonyl, oxycarbonyl, sorbamoyl, nitrile and the like.
  • Step P is a step of obtaining compound (P) by reducing compound (0) by the same operation as in step g.
  • step q can be performed by the same operation as in step ⁇ ′.
  • step r and s the compound (C) obtained according to the method 1 or the compound (K) obtained according to the method 2 is reacted with 2-chloroacrylonitrile in toluene, dimethylformamide or dimethylacetamide. , Then sodium hydride, water In this step, compounds (Q) and (S) are obtained by the action of a base such as potassium iodide.
  • the reaction of the steps t, u, v or w can be carried out by the same operation as the reaction of each of the steps a, b, c and e or d and f of the production method 1.
  • Step x is dimethylformamidine de, under a solvent such as dimethyl ⁇ Seto Ami de, or without a solvent to the compound (W) and R 'Amin compound compound by reacting under heat and pressure represented by -NH 2 (X ).
  • Step y is a step of obtaining compound (Y) from compound (X) by the same operation as in the reaction of step g of production method 1.
  • R ′′ ′ represents halogen, hydroxy, or protected hydroxy, and other symbols are as defined above.
  • step (aa) compound (AA) is obtained by hydrolyzing compound (B) in the presence of an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or by hydrolyzing after reacting with a carboxylic acid such as acetic acid. About C.
  • Step (bb) is carried out in the presence of a base, with compound (AA) and a general formula
  • R 1 represents hydrogen, alkyl or aralkyl
  • R 1 represents hydrogen, alkyl or aralkyl
  • Step (cc) is carried out in the presence of a base, with compound (AA) and a compound of formula
  • Step (dd) is a step of obtaining a compound (CC) by reacting the compound (B) with the compound (B) in the presence of a base by reacting the compound (B) with a compound of the general formula
  • a compound (DD) is obtained by reacting with an alcohol compound represented by the following formula.
  • step (ee) when R ′′ ′ of the compound (DD) represents a halogen, the compound is closed in the presence of a base, or —OR ′′ ′′ (where R ′′ ′′ represents a protecting group for a hydroxy group).
  • this is a step of obtaining the compound (EE) by deprotection by a conventional method, followed by ring closure using an acid catalyst such as sulfuric acid, or by tosylation or mesylation and then ring closure in the presence of a base.
  • R le and R lb are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group. However, R le and R lb are not hydrogen at the same time. Is synonymous with.
  • the compound (H) is heated and heated, if necessary, in an alcohol such as ethanol, methanol, or propanol, in the presence of acetic acid or ammonia, using Raney nickel, palladium carbon, or the like as a catalyst.
  • This is a step of obtaining a compound (FF) by hydrogenation under reduced pressure or reduction with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum in tetrahydrofuran, ether, or toluene.
  • 'Step (gg) is performed by converting compound (FF) in the presence of a base using a general formula
  • step (hh) compound (FF) is converted to a compound of the formula
  • step (ii) the compound (FF) is reacted at a temperature of 100 ° C. or higher, preferably 150 to 190 ° C., excluding the diester of oxalic acid and the generated alcohol, or in the presence of a base.
  • Step aj) of obtaining compound ( ⁇ ⁇ ) by reacting with an acid halide is a step of obtaining compound (GG) from compound ⁇ r) by the same reaction operation as step s.
  • the compound (GG) is reacted with a halogenated alkyl, dichloride, or acid anhydride in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as triethylamine.
  • a halogenated alkyl, dichloride, or acid anhydride in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as triethylamine.
  • a compound (KK) by a reaction or a reaction with a carboxylic acid in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide.
  • R′R lb is a methyl group
  • compound (KK) can also be obtained by treating compound (GG) with formalin and formic acid.
  • step (kk) can be similarly carried out on the compound (V) (X or Y is one NH—) obtained by the above production methods 1 to 4.
  • a compound in which the substituent on the spiro ring is one COOR 3 Compounds in which the substituent on the spiro ring is an ester of one COOR 3 are compounds in which the substituent on the spiro II is one CN.
  • the compounds (Q) and (S) are substituted with an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • corresponding! ? 3 - can be prepared by heating under reflux with alcohol represented by 0H.
  • the compound in which the substituent on the spiro ring is —C0NH 2 is a compound such as hydrochloric acid or sulfuric acid, which is then hydrolyzed by reacting the compound in which the substituent on the spiro ring is 1 CN with the above. Can be manufactured.
  • water-containing compound substituent on the spiro ring is -C00R 3 Aruko Ichiru solvent or in water, hydrochloric acid, either present under reflux of acid such as sulfuric acid, hydroxide sodium ⁇ , Al, such as hydroxide force Riumu Ii)
  • acid such as sulfuric acid, hydroxide sodium ⁇ , Al, such as hydroxide force Riumu Ii
  • the compound having 1 CN on the spiro ring is reacted with water, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., sodium hydroxide, Heat reflux in the presence of Al Than,
  • a compound in which the substituent on the spiro ring is 1 C 0 NH 2 is heated to reflux in an aqueous alcohol solvent or water in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Can be manufactured.
  • a compound in which the substituent on the spiro ring is one COOH is reacted with borane in diglyme (2-methoxylethyl ether) or in ether, tetrahydrofuran, toluene, lithium aluminum hydride, bis hydride (2-Methoxyethoxy) It can be produced by reacting with aluminum sodium at room temperature or under reflux with heating.
  • a compound having one COOH substituent on the spiro ring is converted into a compound such as methylene chloride, chloroform, or a solvent-free solvent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the halogenating agent is heated to reflux to form a halide compound represented by one COF (F represents a halogen).
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, and chloroform are used.
  • it can be produced by reacting an amine represented by HN (R 6 ) (R 7 ) in the presence of an organic or inorganic base or a deoxidizing agent.
  • the compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 — G requires the compound in which the substituent on the spiro ring is —CH 20 H in a chlorinated hydrocarbon solvent such as chloroform and in the absence of a solvent. If present, it can be produced by reacting a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride under heating and reflux.
  • a compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 — G (G represents a halogen) is required in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, and chloroform, or in the absence of a solvent.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, and chloroform
  • the compound can be produced by reacting a compound in which the substituent of the spiro ring is one CONR 6 R 7 in the same manner as in (5) -ii).
  • R ′ in the spiro compound (R ′ is not a hydrogen atom) obtained by each of the above production methods can be easily eliminated according to a known or known method. Further, a spiro compound having a substituent R 8 ′ at the nitrogen atom in ⁇ can be easily produced from a compound in which R 8 is a hydrogen atom according to a known method, or a final compound in which R 8 is a hydrogen atom.
  • the target compound (I) in which R s is not hydrogen JK can also be obtained.
  • the spiro compound (V) produced in this manner can be isolated and purified by ordinary methods such as recrystallization, distillation, various chromatographic methods, etc. Can also be used. Further, a quinolone and a naphthyridine derivative having a mother nucleus of definition Q, which is another synthetic raw material used in the present invention, are disclosed in JP-B-62-56154, JP-A-11-19997 JP-A-58-103393, JP-A-62-187472, JP-A-3-22383, JP-A-3- It is synthesized according to the method described in, for example, JP-A-222322.
  • the compound (I) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid) , Tartaric acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, hydroxide) Treated with magnesium, copper hydroxide, zinc hydroxide, iron hydroxide, gold hydroxide, silver hydroxide, platinum hydroxide, manganese hydroxide, or amino acids (ly
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemic body.
  • the racemate can be separated into optical isomers by a conventional method.
  • Such optical isomers can also be produced by using an optically active starting compound.
  • the individual diastereomers can be purified by fractional recrystallization or chromatography.
  • the compound of the present invention when used as an antibacterial agent, it may be orally administered in the form of a conventional preparation containing a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and an organic or inorganic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. It can be administered parenterally or externally.
  • Such preparations include, for example, solid preparations and suspensions such as tablets, granules, powders and capsules, and liquid preparations such as syrups, emulsions and limonade.
  • solid preparations and suspensions such as tablets, granules, powders and capsules
  • liquid preparations such as syrups, emulsions and limonade.
  • the dosage of the compound of the present invention will vary depending on the age and symptoms of the patient, or on the type of disease and the type of compound administered, but generally 1 mg to about 40,000 mg or more per day can be administered to the patient. it can.
  • the average single dose of the compound of the present invention is about 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 100 mg, 200 mg, and is used for treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms. Can be.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an antibacterial agent will be described in detail in the following examples. The following are used as test compounds.
  • the in vitro antibacterial activity (minimum inhibitory concentration, MIC, g ml) of the test compound was measured in accordance with the Japanese Society of Chemotherapy Standard Method (Chemottierapy, Vol. 29, pp. 76-79, 1989). Table 1 shows the results of the antibacterial spectrum. Table 1 Antibacterial activity (MIC: ⁇ g / ml) Compound Compound Compound Compound Control
  • E. faecal is LS- ⁇ 0.10 0.10 0.10 0.10 0.78
  • Example 3 Acute toxicity
  • mice Male d dY mice were used as a group of 5 mice, and the compound of Example 18 was administered orally at 200 mg / kg. No deaths occurred and no abnormality was observed.
  • the compound of the general formula (I) and salts, hydrates or optical isomers thereof obtained by the present invention can be converted into conventional pyridone carboxylic acids. While maintaining the strong antibacterial activity of acid-based antibacterial agents against gram-negative bacteria, it has enhanced efficacy and broad antibacterial activity against gram-positive bacteria in vitro and in vivo. In addition, since it has almost no problematic side effects and shows low toxicity, it is expected to be more clinically useful as an antibacterial agent.
  • the compounds of the present invention have particularly strong antibacterial activity against staphylococci such as methicillin- and cefm-resistant Staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, and gram-positive bacteria such as pneumococci and staphylococci, and are further anaerobic. Since it has strong antibacterial activity against bacteria, mycoplasmas, and acid-fast bacteria, it can be used for the treatment of various infections caused by these pathogenic bacteria.
  • staphylococci such as methicillin- and cefm-resistant Staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, and gram-positive bacteria such as pneumococci and staphylococci, and are further anaerobic. Since it has strong antibacterial activity against bacteria, mycoplasmas, and acid-fast bacteria, it can be used for the treatment of various infections caused by these pathogenic bacteria.
  • the desired product was obtained as an oil from the 5-benzyl-1-oxa-5-azaspiro [2.4] heptane and methylamine obtained in Production Example 9 in the same manner as in Production Example 2. '.
  • Production Example 11 2-benzyl-9-methyl-8-oxo-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5]
  • the desired product was obtained as an oil from decane in the same manner as in Production Example 6. Was.
  • the desired product was obtained from 1-benzyl-3-piperidone in the same manner as in Production Example 14.
  • the desired product was obtained from 3-benzamide 1-benzyl-13-cyanopiperidine obtained in Production Example 32 in the same manner as in Production Example 15.
  • the desired product was obtained from 3-benzamide 1-benzyl-3-ethoxycarbodirubiperidine obtained in Production Example 33 in the same manner as in Production Example 16.
  • the desired product was obtained from 1-benzyl-3-aminobenzyl 3-hydroxymethylbiperidine obtained in Production Example 34 in the same manner as in Production Example 17.
  • the desired product was obtained from 1-benzyl-3- (N-benzyl) chloroacetamide 3-chloroacetoxymethylbiperidine obtained in Production Example 35 in the same manner as in Production Example 18.
  • pandecane obtained in Production Example 18 was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. — At 70 ° C, 5.3 mL of 1.5 M lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran complex cyclohexane solution was added dropwise, the temperature was raised to 110 ° C, and then cooled to 170 ° C again. Methyl chloride 681 mg was added dropwise. Further, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with black-mouthed form.
  • the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, poured into 30 ml of ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in methanol (20 ml), and sulfuric acid (5.4 ml) was added under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, poured into 300 ml of ice water, and made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution. Extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated to obtain an oil. The product was further purified using silica gel to obtain the desired product as an oil.
  • Nonan Production Example 4 8-benzyl-2-diphenylmethyl-7-oxo-1-5-oxa-1,2,8-diazaspiro [3.5] nonane '1 ethanol solvate obtained in 7-1 2) It was dissolved in a solution of 0 Oml and 50 ml of acetic acid, 10 g of a 10% palladium-carbon catalyst was added, and hydrogenation was performed under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added, extracted with water, and the aqueous layer was made alkaline with ammonia water. The mixture was extracted with black-mouthed form, dried and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil.
  • Production Example 5 3 2-Cyl-1,3-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane 8-Bencil-2-methyl-1,3-dioxer 8-azaspiro obtained in Production Example 52 [4.5] 1.7 g of decane was dissolved in 30 ml of ethanol, and 1 g of a 10% paradigm carbon catalyst was added and hydrogenated. After the completion of the reaction, the catalyst was removed under reduced pressure to obtain the desired product as an oil.
  • Example 7 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxo-1,4,9-diazaspiro [5.5] indekut-91-yl) obtained in Example 7 —4—oxo-3-quinolinecarboxylic acid
  • acetic anhydride To a solution of 1.5 g and 3 Om 1 of acetic acid, add 0.458 g of acetic anhydride and stir at room temperature for 2 hours. After concentration, ethanol is added and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain the desired product. Melting point 2 8 8-2 9 1 ° C
  • Example 11 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro obtained in Example 11 1 7- (4-oxa-1,9-diazspiro [5.5] INDECUT 91-yl) 1-4-oxo-1 3-quinolinecarboxylic acid 10 Omg and 37% formalin solution 0.8 ml, formic acid 0.4 ml of the mixture was heated at 100 ° C. for 2 hours. The formic acid and formalin solutions were distilled off, 25% aqueous ammonia was added to the residue, and the insolubles were filtered off. Ethanol was added to the filtrate, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 56 mg of the desired product. 2 56 ° C (decomposition)
  • Example 14 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-9-yl) obtained in 4 (2) -1 1-cyclopropyl-1 6 — Fluorine-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylate (264 mg) was treated with 4N hydrochloric acid in dioxane under ice-cooling, and the obtained crystals were recrystallized from 95% ethanol. 74 mg of the desired product was obtained. Melting point 2 29 ° C (decomposition)
  • Example 16 Example 14 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-9-yl) obtained in 4 (2) -1 1-cyclopropyl-1 6 — Fluorine-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylate (264 mg) was treated with 4N hydrochloric acid in dioxane under ice-

Abstract

A pyridonecarboxylate compound represented by general formula (I), a pharmaceutical use thereof, and a spiro compound as an intermediate for synthesizing the same, wherein R1 represents hydrogen, alkyl, etc.; R2 represents hydrogen or alkyl; X and Y, which may be the same or different, represent each oxygen, sulfur or -NR8- represents hydrogen, alkyl, etc.; l and m represent each an integer of 0 to 3; n represents an integer of 0, 1 or 2; and Q represents a group of general formula (IV), wherein R9 represents alkyl; R10 represents hydrogen; R11 represents -COOR13 wherein R13 represents hydrogen, alkyl, etc.; R12 represents hydrogen, halogen, etc.; Hal represents halogen; and A represents =N- or =CR14- wherein R14 represents hydrogen, halogen, etc.; or alternatively R9 may be combined with R?10 or R14¿ to form a ring, or R10 may be combined with R11 to form a ring.

Description

明 細 書  Specification
ピリ ドンカルボン酸化合物、 およびその医薬用途、 ならびにスピロ化合物 Pyridonecarboxylic acid compound, its pharmaceutical use, and spiro compound
「技術分野」 "Technical field"
本発明は、 抗菌剤として極めてすぐれた新規なピリ ドンカルボン酸化合物およ びその医薬用途、 ならびに該ピリ ドンカルボン酸化合物の合成中間体として有用 なスピロ化合物に関する。  The present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid compound which is extremely excellent as an antibacterial agent, its pharmaceutical use, and a spiro compound useful as a synthetic intermediate for the pyridonecarboxylic acid compound.
「背景技術」  "Background technology"
キノ口ンカルボン酸系抗菌剤化合物としてキノリン骨格の 7位に種々の環状ァ ミノ基を有する化合物が開発されている。 その中で、 環状アミノ基として窒素原 子を含むスピロ化合物が知られている。 たとえば、 特開平 1一 2 2 6 8 8 3号公 報、 特開平 2— 2 8 9 5 8 3号公報にはキノロン骨格の 7位環状アミノ体として 一般式  Compounds having various cyclic amino groups at the 7-position of the quinoline skeleton have been developed as quinoline carboxylic acid antibacterial compounds. Among them, spiro compounds containing a nitrogen atom as a cyclic amino group are known. For example, JP-A-11-228683 and JP-A-2-289583 disclose a compound represented by the general formula of the 7-position cyclic amino compound having a quinolone skeleton.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
(式中、 各記号は上記明細書に記載の通りである。 ） (In the formula, each symbol is as described in the above specification.)
により表わされるスピロ置換基を有する化合物が開示されている。 また、 特開平 3 - 9 5 1 7 6号公報にはキノロン骨格の 7位環状アミノ体として一般式 A compound having a spiro substituent represented by is disclosed. In addition, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-95176 discloses a general formula of a 7-position cyclic amino compound having a quinolone skeleton.
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0002
ヽ Z . (CH2)  ヽ Z. (CH2)
(式中、 各記号は上記明細書に記載の通りである。 ） (In the formula, each symbol is as described in the above specification.)
により表わされるスピロ置換基を有する化合物が開示されている。 A compound having a spiro substituent represented by is disclosed.
今日、 ピリ ドンカルボン酸系抗菌剤として、 グラム陰性菌に対する強い抗菌力 と同様に、 グラム陽性菌に対して従来のピリ ドンカルボン酸化合物に比べて著し く強く、 かつ、 広い抗菌力を有する化合物の創製が望まれている。 Today, as a pyridone carboxylic acid antibacterial agent, strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria Similarly to the above, there is a demand for the creation of a compound that is remarkably stronger against gram-positive bacteria than conventional pyridonecarboxylic acid compounds and has a broad antibacterial activity.
「発明の開示」  "Disclosure of the invention"
本努明者らは、 研究を重ねた結果、 新規なスピロ環を有する化合物がグラム陰 性菌に対する強い抗菌力と同様に、 グラム陽性菌に対して従来のピリ ドンカルボ ン酸化合物に比べて著しく強く、 かつ、 広い抗菌力を有することを見いだし、 本 発明を完成した。  As a result of repeated studies, the present investigators have found that compounds with a new spiro ring are significantly more susceptible to Gram-positive bacteria than conventional pyridonecarbonate compounds, as well as having strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria. The present inventors have found that they have strong and broad antibacterial activity, and have completed the present invention.
すなわち、 本発明は以下の通りである。  That is, the present invention is as follows.
(1) 一般式  (1) General formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 は水素、 アルキル、 置換アルキル、 シァノ、 一 C O O R 3 (ここで、 R3 は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） 、 一般式 [Wherein, R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, COOR 3 (where R 3 represents hydrogen, alkyl or aralkyl)], and a general formula
- (CH2)P -N ' CI O -(CH 2 ) P -N 'CI O
、RS , R S
(ここで、 R4 、 R 5 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R4 、 R 5 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Pは 0または 1〜 3の整数を示す。 ） 、 または一般式
Figure imgf000004_0002
(Where R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. Represents a group, and P represents 0 or an integer of 1 to 3.) or a general formula
Figure imgf000004_0002
(ここで、 R 6、 R7 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R6 、 R7 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Ζは酸素原子また は硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示し、 (Where R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, R 6 and R 7 represent a group which forms a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, R represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents 0 or 1 to Indicates an integer of 3. ),
R2 は水素またはアルキルを示し、 R 2 represents hydrogen or alkyl,
X、 Yは同一または異なって酸素原子、 硫黄原子または— NR8 ― (ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァミノ保護基を示す。 但し、 X、 Yが 共に一 NR8 —であるとき、 R8 は同一または異なっていてもよい。 ） を示し、X and Y are the same or different and each represent an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 8 — (where R 8 represents a hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group, provided that X and Y are both NR 8 — Wherein R 8 may be the same or different.
1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。 但 し、 1 +m≤ 3である。 1, m represents 0 or an integer of 1-3, and n represents 0 or an integer of 1-2. However, 1 + m ≤ 3.
Qは一般式  Q is the general formula
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(ここで、 R3 はアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換シクロアルキ ル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエニル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルァミノを、 (Where R 3 is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino which may have a substituent,
R 1(1は氷素、 R 1 (1 is cryogen,
R11は一 COOR13 (ここで R13は水素、 アルキル、 ァラルキルまたは生体内 で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 R 11 is COOR 13 (where R 13 is hydrogen, alkyl, aralkyl or an ester residue which can be hydrolyzed in vivo),
R 12は水素、 ハロゲン、 ァミノ、 モノまたはジアルキルァミノ、 アルキル、 置 換アルキル、 水酸基またはアルコキシ、 R 12 is hydrogen, halogen, amino, mono or dialkylamino, alkyl, substituted alkyl, hydroxyl or alkoxy,
H a 1はハロゲン、  H a 1 is halogen,
Aは =N—または  A is = N—or
=C (R14) 一 = C (R 14 ) one
(ここで、 R"は水素、 ハロゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキ'シ、 置換 アルコキシまたはシァノを示す。 ） 、 または、 R9 は Rieまたは R14と共に環を形成していてもよく、 または、 は R11と 共に環を形成していてもよく、 その環は酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含むこ とがあり、 さらにアルキル、 置換アルキル、 =◦、 一 OHで置換されていてもよ い。 ） を示す。 ；） (Where R "represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano.) Or R 9 may form a ring with R ie or R 14 , or may form a ring with R 11, and the ring may contain an oxygen, nitrogen, or sulfur atom. Yes, and may be further substituted with alkyl, substituted alkyl, = ◦, and 1 OH. ). ;)
により表わされるピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る  And a pharmacologically acceptable compound represented by
(2) Qが一般式 (2) Q is a general formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rs ' は Rs のうちアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換シ クロアルキル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエ二 ル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R"は水素、 ハロゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキシ、 置換アルコキシまたはシァノを示し、 ま たは、 R8 ' は R"と共に環を形成していてもよく、 その環は酸素原子、 窒素原 子、 硫黄原子を含むことがあり、 さらにアルキル、 置換アルキル、 =◦、 -OH で置換されていてもよい。 また、 他の記号は前記と同義である。 ） である前記 (1) に記載のピリ ドン力ルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。 (In the formula, R s ′ is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino of R s R "represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano, or R 8 'may form a ring with R", and the ring may be an oxygen atom, (1) which may contain a nitrogen atom or a sulfur atom, and may be further substituted by alkyl, substituted alkyl, = ◦, or --OH, and other symbols are as defined above. And a pharmacologically acceptable salt thereof.
(3) ( 1) 7— (4—べンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一^ Tル） 一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (3) (1) 7— (4-benzyl-1-oxa-4,9 diazaspiro [5.5] penduec 9-1 ^ T) 1-1-cyclopropyl-1 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-1-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(2) 7— （4—ベンジルー I一ォキサ -4， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8ーメ卜キシー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、  (2) 7- (4-benzyl-I-oxa-4,9-diazspiro [5.5] ク ー deco-91-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-4-oxoxo 3-quinoline carboxylic acid,
(3) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9 -ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (3) 7— (4 1-benzyl-1 oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] ゥ 9-yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-3- 3-quinoline carboxylic acid,
(4) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ' ンデクー 9ーィル） 一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (4) 7— (4 benzene-1 oxa-4,9—diazspiro [5.5] ゥ ”decou 9-yl) 1-8-chloro-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-1-oxo-1 3— Quinoline carboxylic acid,
(5) 1—シクロプロピル一 6， 8—ジフルォロ一 1 , 4—ジヒドロ一 7— ( « 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9—ィル） — 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸、  (5) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4, -dihydro-1,7- («1,1-dioxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-1-9-yl) — 4-oxo-3 Quinoline carboxylic acid,
( 6) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロ一 7— ( 4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (6) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-17- (4-methyl-1-oxa-1,4,9diazaspiro [5.5] indec-9-yl) -14-oxo-1-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(7) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1 —ォ キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3 一キノ リンカルボン酸、  (7) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxo4,9-diazaspiro [5.5] index-9-yl) 14-oxo-13-quinoline carboxylic acid,
(8) 7— （4一ァセチルー 1一ォキサ— 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (8) 7- (4-acetyl-l-oxa-4,9-diazspiro [5.5] ゥ deku-l-l-yl) 1-cyclopropyl-l-6-fluoro-l, 4-dihydro 4-l-oxo-l-quinoline carboxylic acid,
( 9) 1ーシクロプロピル一 7— （4一エトキシカルボ二ルー 1一ォキサ— 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 6 -フルオロー 1 , 4ージ ヒドロー 4一才キソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (9) 1-cyclopropyl-1- 7- (4-ethoxycarbone-l-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro-4 1-year-old xo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(10) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— ( 9—ォ キサー 2， 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キ ノ リンカルボン酸、  (10) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (9-oxer 2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acid,
(11) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 7— （4—ォ キサー 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3 (11) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-9-yl) -14-oxo-1-3
* 一キノ リンカルボン酸、 * Monoquinoline carboxylic acid,
(12) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— ( 1 —メ チルー 4一ォキサ一 し 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (13) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 7— （ 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸、 (12) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-1 7- (1 -methyl-4-ox-9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) 14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid , (13) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-1 7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indekut 9-1yl) -14-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid ,
(14) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1 , 4, 9一トリァザスピロ C5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 (14) 7— (4-tert-butoxycarbone 1,4,9,1-triazaspiro C5.5) ndecout 9-1yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4
—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 —Dihydro-8-methoxy-4oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid,
(15) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一7- (1, 4, 9—トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィ ル） 一 3—キノリンカルボン酸、  (15) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-14-oxo-17- (1,4,9-triazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -13-quinoline carboxylic acid,
(16) 7 - (4一ァセチルー 1， 4, 9—トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9一ィル） 一 Iーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (16) 7- (4-Acetyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-1 9-1yl) 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4 dihydro-1 8-methoxy-41-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(17) 1ーシクロブ口ピル一 7— （1， 4一ジメチルー 1, 4, 9—トリァザ スピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 、  (17) 1-cyclobutene pill-1 7- (1,4-dimethyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-91-yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-methoxy-1 3-quinoline carboxylic acid,
(18) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ 一 7— （4一ォキサ一1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） ― 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (18) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) -4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid,
(19) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ— 5—メチルー 7— （4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (19) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-5-methyl-7- (4-oxo-1,9-diazaspiro [5.5] indecou-91-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid ,
(20) 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ— 7— (4—ォ キサ一 1, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、  (20) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-oxa-1,8-dazaspiro [5.5] indecou-8-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid ,
ズ 21). 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 3，メ チルー 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 8 ーメトキシー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、 21-. 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-17- (3, methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -1-methoxy-4-oxoxo 3 —Quinoline carboxylic acid,
(22) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチル一 4一ォキサ一 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9— ィル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (22) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-H Droxymethyl-14-oxa-9-diazspiro [5.5] index-9-yl) -1-8-methoxy-4-oxo-3--3-quinolinecarboxylic acid,
(23) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ 一 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (23) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (9-oxa-1,6-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) — 4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(24) 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 1—メチルアミノー 7— （ 9ーォキ サー 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク一 2—ィル） — 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (24) 6-Fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-7- (9-oxer 2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) —4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid,
(25) 1ーシクロプロピル _ 7— （ 1 , 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 8—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (25) 1-cyclopropyl _7— (1,3-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-14-oxo-3 Quinoline carboxylic acid
(26) 1—シクロプロピル一 6 _フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （2—メチルー 1 , 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 8— ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (26) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (2-Methyl-1,3-dioxer-8-azaspiro [4.5] decou 8-yl) 1-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(27) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ - 7 - ( 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (27) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-41-oxo-3 Quinoline carboxylic acid
(28) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （3—メ トキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (28) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (3-Methoxymethyl-41-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] 1-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(30) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— （ 9ーメチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (30) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-1 7- (9-methyl-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid,
(31) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 9ーメ チル— 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） — 4一才 キソー 3—キノ リンカルボン酸、  (31) 1-cyclobutene pill-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (9-methyl-6-oxa-1,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4 years old —Quinoline carboxylic acid,
(32) 5—アミノー 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (32) 5-Amino-7- (4 Benzylou 1-Oxa-1,4,9-Diazaspiro [5.5] Pendueku 91-yl) 1-1-Cyclopropyl-1 6,8-difluoro 1,4-dihydro-1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid,
(35) (S) — 1 0— (4—べンジルー 1—ォキサ— 4, 9ージァザスピロ ！: 5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル 一 7—ォキソ一 7H—ピリ ド 〔1. 2. 3— d e〕 〔1. 4〕 ベンズォキサジン 一 6一力ルボン酸、  (35) (S) — 1 0— (4-Benziru 1-oxa 4,9 diazaspiro !: 5.5) Pendueq 9-yl) 1 9-Fluoro 2,3-dihydro-3-methyl 1 7— Oxo 7H-pyrido [1.2.3.de] [1.4] Benzoxazine 1-6 rubonic acid,
(37) 7— （9一ベンジル一 6—ォキサ -2， 9 -ジァザスピロ 〔4. 5〕 デ クー 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒドロー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (37) 7- (9-benzyl-1-6-oxa-2,9-diazspiro [4.5] dec-2-yl) -11-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid,
(41) 7 - (4一ベンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ一 1, 4ージヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (41) 7- (4-Benzyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] dex-1-9-yl) 1-1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(42) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ — 7— （ 9—メチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4， 5〕 デクー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (42) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-7- (9-methyl-6-oxa-1,2,9diazaspiro [4,5] decou-2-yl) 1-41 Oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid,
(43) 7— （8—べンジルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナー 2—ィル） 一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (43) 7— (8-benzyl-5-oxa-1,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) 1-1-cyclobutene pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(46) 7- (4一ァセチルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一9一ィル） 一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (46) 7- (4-acetyl-l-oxa-1,9-diazspiro [5.5] indec-l-l-yl) -l 8-chloro-l-cyclopropyl-l 6-fluoro-l, 4-dihydro-l-l-oxol-l 3-quinoline carboxylic acid,
(48) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 1ーォ キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィル） 一 4—ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、  (48) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (1-oxa 4,9-diazaspiro [5.5] dexco 9-yl) 1-4-oxo-13-quinoline carboxylic acid,
(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ 一 7— （1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4—ォキソ一3—キノリンカルボン酸、  (49) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) -14-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(50) 8—クロロー 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （1一ォキサ一4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (50) 8-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 dihydro-7— (10-1,4-diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl) 1-4 3-oxoquinoline 3-carboxylic acid,
(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 3—メチルー 1 0— （ 1一 ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィル） 一 7—ォキソ— 7H—ピリ ド 〔 1. 2. 3— d e〕 〔 1. 4〕 ベンズォキサジン一 6—力ルボン 酸、  (54) (S) — 9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1 0— (10-1,4-diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl) 1-7-oxo-7H-pyrido [ 1.2.3-de] [1.4] Benzoxazine-6-carboxylic acid,
(55) 5—アミノー 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 7— ( 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4一才キソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (55) 5-Amino-1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro 7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl) 1-4 —Quinoline carboxylic acid,
(56) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 6—ォキサ— 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4—ォキソ— 3—キノ リンカルボン酸、  (56) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihydro-7- (6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) -14-oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(57) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7 - ( 6—ォ キサー 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4一ォキソ— 3—キ ノ リンカルボン酸、  (57) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (6-oxa 2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid ,
(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (59) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo-1-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナ一 2—ィル） — 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (60) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (5-oxa-1,8-diazaspiro [3.5] nona-2-yl) — 4-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(75) 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 7— ( 9—ホルミル一 6—ォキサ 一 2, 9—ジァザスピ α 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 1 , 4ージヒドロ一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (75) 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (9-formyl-1-6-oxa-1,2,9-dazaspi α [4.5] decou-2-yl) 1,1,4-dihydro-1 4-oxo-1 3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(76) 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 7— ( 9—ホルミル— 6—ォキサ 一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 8 -メ トキシ一 1， 4一 ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (76) 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (9-formyl-6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) -18-methoxy-1,4,1-dihydro-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(77) 7— （4一ベンジル— 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1 — ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 8—ジフルォ 口一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、(77) 7— (4-Benzyl-1-oxa-1,4,9-diazspiro [5.5] デ deco 9-1yl) 1 1 — (2,4-difluorophenyl) 1,6,8-difluor 1,4-dihydro-4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid,
(78) 1一 （2, 4—ジフルオロフニニル） 一 6, 8—ジフルオロー 1, 4一 ジヒドロ一 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一 ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカ儿ボン酸、 (78) 1- (2,4-difluorofuninyl) 1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-1 7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Ndeque 9-yl) 1-4 3-oxoquinone 3-acid quinic acid,
(79) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ —7— （1—ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (79) 1-Cyclobutyl pill-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (1-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] indekut 8-yl) 1-41-oxo-3 —Quinoline carboxylic acid,
(80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ 卜キシ 一 7— （4—メチルー 1一ォキサ— 4， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (80) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-17- (4-Methyl-11-oxa-4,8-diazaspiro [5.5] Pindeco 8-yl) 1-4 1-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(81) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— (2—メチル一 1, 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 8— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (81) 1-cyclobutyral pill-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (2-methyl-1,3-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) 4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid,
(82) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4 5〕 デク— 8—ィル） 一4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 および  (82) 1-Cyclobutene pill-1 6-fluoro-14 dihydro-8-methoxy-17- (1,3-dioxa-8-azaspiro [45] dec-8-yl) 1-4-oxo-13-quinolinecarboxylic Acids, and
(84) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メ 卜キシ — 7— (3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる前記 (1) に記載のピリ ドン力ルポン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。  (84) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-14-dihydro-8-methoxy- 7- (3-methoxymethyl-2-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] ゥ deco-91-yl) 1-4-oxo The pyridone sulfonic acid compound according to the above (1), which is selected from 1-3-quinoline carboxylic acids, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
(4) Xがー NR8 ― (ここで R8 は前記と同義である。 ） のとき、 Υは酸素原 子であり、 Xが酸素原子のとき、 Υは一NR8 — （ここで R8 は前記と同義であ る。 ） であり、 Qは一般式 (4) X gar NR 8 - (wherein R 8 is as defined above.) When, Upsilon is oxygen atom, when X is an oxygen atom, one Upsilon is NR 8 - (wherein R 8 is as defined above, and Q is a general formula
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rs " は R9 ' のうちアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換 シクロアルキル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエ ニル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R14' は水素、 ハロ ゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキシ、 置換アルコキシまたはシァノを示 し、 他の記号は前記と同義である。 ） である前記 (1)または (2)に記載のピリ ドン力 ルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。
Figure imgf000012_0001
(In the formula, R s '' represents an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, an alkenyl, a substituted alkenyl, a phenyl, an amino, or a mono or dialkylamino which may have a substituent among R 9 ′. R 14 ′ represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano, and other symbols are as defined above.) Wherein R 14 ′ is the same as the above (1) or (2). Pyridone force Rubonic acid compounds and pharmacologically acceptable salts thereof.
(5) (2) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (5) (2) 7— (4 benzene-1 oxane 4,9 diazaspiro [5.5] pendec 9-1yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 1-4-oxo-3-3-quinoline carboxylic acid,
(18) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ - 7 - (4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク - 9—ィル） ― 4—ォキソー 3—キノ リンカルボン酸、  (18) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-9-yl) ― 4-oxo-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(21) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— ( 3—メ チルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 8 ーメ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (21) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1--7- (3-methyl-4-oxa-1,1,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) -18-methoxy-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(22) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— （ 3—ヒ ド oキシメチルー 4一ォキサ— 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9— ィル） 一 8—メ トキシー 4 _ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (22) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] dexco 9-yl) 18-methoxy-4 _ Oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(23) 1—シクロプロピル一 6 -フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシ 一 7— （9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (23) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-17- (9-oxa-2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-41-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(27) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 -メ トキシ 一 7— （ 6—ォキサ— 2， 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク一 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (27) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) -14-1-oxo-3 —Quino phosphorus carboxylic acid
(28) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— ( 3—メ トキシメチル— 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク ^ 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (28) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (3-Methoxymethyl-4 oxa-1,1,9-diazaspiro [5.5] デ ^^ 1) 4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
(41) 7— （4一べンジル一 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキ シ一 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、 (41) 7— (4 benzyl-1 1-oxa-4, 9—dazaspiro [5.5] ゥ Ndeque 91-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(42) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— (9—メチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (42) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1 7- (9-Methyl-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-41-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(43) 7— （8—べンジルー 5—ォキサ一 2， 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナ一 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (43) 7— (8-benzyl-5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] non-1-yl) -1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-methoxy-1 3-quinoline carboxylic acid,
(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシ - 7- (1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） ― 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (49) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (1-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.5] indecou 9-yl)-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acid,
(59) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— (6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デク一 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (59) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) -14-oxo-1-3- Quinoline carboxylic acid,
(60) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ 一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3.· 5) ノナー 2—ィル） — 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (60) 1-cyclobutyl pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3..5) noner-2-yl)-4-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （9一ホルミル一 6—ォキサ -2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 8—メ トキシー 1, 4— ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (76) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (9-formyl-6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 8-Methoxy-1,4-dihydro-4-1-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(79) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （1一ォキサ一4, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (79) 1-Cyclobutene pill-1 6-Fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (1-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] デ deco 8-yl) 1-44-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(80) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 および  (80) 1-cyclobutene pill-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (4-methyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [5.5] pentadec-1-yl) 1-41-oxo One 3-quinoline carboxylic acid, and
(84) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸から選ばれる前記 (1) に記載のピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。 (84) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (3-methoxymethyl-2-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] ゥ Ndeque 91-yl) The pyridonecarboxylic acid compound according to the above (1), which is selected from 1-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, and pharmacologically acceptable salts thereof.
(6) 一般式  (6) General formula
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
〔式中、 R' は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはその他のァミノ保護基を示し、 R1 は水素、 アルキル、 置換アルキル、 シァノ、 — CO〇R3 (ここで、 R3 は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） 、 一般式
Figure imgf000015_0002
[Wherein, R ′ represents hydrogen, alkyl, aralkyl or other amino protecting group, R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, —CO〇R 3 (where R 3 is hydrogen, alkyl or aralkyl Shown below:), General formula
Figure imgf000015_0002
(ここで、 R4、 R5 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R4、 R5 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 pは 0または 1〜 3の整数を示す。 ） 、 または一般式
Figure imgf000015_0003
(Where R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. And p represents 0 or an integer of 1 to 3.) or a general formula
Figure imgf000015_0003
(ここで、 R6、 R7 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R6 、 R7 は互いに 結合し :隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子また は硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示し、 (Where R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 6 and R 7 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents 0 or an integer of 1 to 3.)
R2 は水素またはアルキルを示し、 R 2 represents hydrogen or alkyl,
Xは一 NR8 — （ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはアミノ保 護基を示す。 ） または酸素原子を示し、 Yは酸素原子を示し、 X is one NR 8 — (where R 8 is hydrogen, alkyl, aralkyl or amino Indicates a protecting group. ) Or an oxygen atom, Y represents an oxygen atom,
1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。 但 し、 1 +m≤ 3である。 〕  1, m represents 0 or an integer of 1-3, and n represents 0 or an integer of 1-2. However, 1 + m ≤ 3. ]
により表されるスピロ化合物およびその塩。  And a salt thereof.
(7) —般式  (7) — General formula
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
(式中、 Xは一 NR 8 —を示し、 Yは酸素原子または— NR 8 —を示し、 n ' は 1または 2の整数を示し、 n " は 0または 1〜2の整数を示し、 他の記号は前記 と同義である。 ） により表されるスピロ化合物およびその塩。 (Wherein X represents one NR 8 —, Y represents an oxygen atom or —NR 8 —, n ′ represents an integer of 1 or 2, n ″ represents 0 or an integer of 1-2, and others Is the same as defined above, and spiro compounds and salts thereof.
(8) 前記 (1)〜(5)に記載のピリ ドンカルボン酸化合物またはその薬理学的に許容 され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。  (8) A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyridonecarboxylic acid compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) to (5).
本明細書において、 各置換基の定義は次の通りである。  In this specification, the definition of each substituent is as follows.
ハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を示す。  Halogen refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.
アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソブロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシ ルなどの炭素数 1〜2 0、 好ましくは炭素数 1〜6の直鎖状または分技鎖状のァ ルキルを示す。 置換アルキルとはハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水 酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ （メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキン、 へキシルォキシなど） 、 ァシルォキシ （ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ベンゾィルォキシなど） 、 フエニル、 置換フエニル 〔置換基としてはハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 炭素数 1〜6のアルコキシ、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 6のハ ロゲン化アルキル （トリフルォロメチル、 ジフルォロメチル、 2 , 2， 2—トリ フルォロェチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルなど） 、 炭素数 1〜 6のアルキ ルまたは炭素数 1〜 1 0のァシルで置換されていてもよいアミノ （アミソ、 メチ ルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブチルァミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノなど） などが挙げられ る。 〕 の 1〜3個で置換されたアルキルであって、 それら具体例としては、 トリ フルォロメチル、 トリフルォロェチル、 ジフルォロメチル、 フルォロメチル、 ト リク口ロメチル、 ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシェ チル、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 1 ーメ トキシェチル、 2—メ トキシェ チル、 2—エトキシェチル、 2 , 2—ジメ トキシェチル、 2 , 2—ジェトキシェ チル、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 ベンズヒ ドリル、 3—フエニルプロピル、 4一クロ口ベンジル、 4—メ トキシベンジル、 3— トリフルォロメチルベンジル、 2—ジメチルァミノベンジル、 2— （4一フルオロフェニル） ェチルなどが挙げ られる。 Alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc., having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Linear or branched chain alkyl. Substituted alkyl means halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl group, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), Acyloxy (acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, etc.), phenyl, substituted phenyl [substituents are halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkoxy having 1 to 6 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons, carbon Alkyl halides of numbers 1 to 6 (trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.), alkyl of 1 to 6 carbons or 1 carbon Amino which may be substituted with 10 to 10 amino acids (amiso, methyl Lumino, dimethylamino, getylamino, dibutylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino and the like. And alkyl groups substituted with 1 to 3 of the above, and specific examples thereof include trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, and 2-hydroxy. Droxethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxethyl, 2-methoxyl, 2-ethoxy, 2,2-dimethoxyl, 2,2-jetoxyl, benzyl, 2-phenylethyl, benzhydryl, 3-hydryl Examples include enylpropyl, 4-cyclobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 2-dimethylaminobenzyl, and 2- (4-fluorophenyl) ethyl.
シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチルなどの炭素数 3〜1 0、 好ましくは炭素数 3〜 7のシ クロアルキルを示す。 置換シクロアルキルの置換基としてはハロゲン、 アルキル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。  Cycloalkyl refers to cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Examples of the substituent of the substituted cycloalkyl include halogen, alkyl, and trifluoromethyl.
アルケニルとはビニル、 1一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—ブテ ニル、 2—ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜2 0、 好ましくは炭素 数 2〜 6のアルケニルを示す。 置換アルケニルの置換基としてはハロゲン、 水酸 基、 アルコキシ、 フヱニル、 置換フヱニルなどが挙げられる。  Alkenyl is alkenyl having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, and 3-hexenyl. Show. Examples of the substituent of the substituted alkenyl include a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy, a phenyl and a substituted phenyl.
アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられ、 好ましくは 炭素数 1〜6である。 置換アルコキシの置換基としてはハロゲン、 水酸基、 アル コキシ、 フヱニル、 置換フヱニルなどが挙げられる。  Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, and preferably has 1 to 6 carbon atoms. Examples of the substituent of the substituted alkoxy include a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy, a phenyl and a substituted phenyl.
モノまたはジアルキルァミノとはメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ブチルァミノ、，ジブ チルァミノ、 メチルェチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 メチルプチルァミノ などが挙げられる。 好ましくは炭素数 1〜 6のアルキルで置換されたモノまたは ジアルキルァミノである。 アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キジカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキ シカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられ、 好ましくはアルコキ シ部の炭素数が 1〜 6である。 The mono or dialkylamino includes methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylbutylamino, and the like. Preferred is mono- or dialkylamino substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Alkoxycarbonyl includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, etc., and preferably has 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety.
ァリールとはフエニル、 ナフチルなどが挙げられ、 置換基を有していてもよい フエニルの置換基とはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァミノ、 ニトロ、 水酸 基などが挙げられる。  Aryl includes phenyl, naphthyl and the like, and optionally substituted phenyl substituents include halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, hydroxyl and the like.
ァラルキルとは芳香環上にハロゲン、 ァルキル、 アルコキシ、 トリフルォ口メ チル、 水酸基、 ニトロ、 ァミノから選ばれる置換基の 1〜3個を有していてもよ いベンジル、 フエニルェチル、 フヱニルプロピル、 フヱニルブチル、 ナフチルメ チルなどが挙げられ、 好ましくはアルキル部の炭素数が 1〜6である。 その例と しては 0—、 m—または p—クロ口ベンジル、 0—、 m—または p—メチルベン ジル、 o—、 m—または p—メトキシベンジル、 0—、 m—または p—トリフル ォロメチルベンジル、 0—、 m—または ρ—ヒドロキシベンジル、 0—、 m—ま たは p—二トロベンジル、 0—、 m -または p—ァミノべンジルなどである。 ァシルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ピバロ ィルなどのアルカノィル、 好ましくは炭素数 1〜6のアルカノィル、 またはベン ゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどのァロイルを示す。  Aralkyl is benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl which may have 1 to 3 substituents selected from halogen, aralkyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, and amino on the aromatic ring. And an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms. Examples are 0-, m- or p-chlorobenzyl, 0-, m- or p-methylbenzyl, o-, m- or p-methoxybenzyl, 0-, m- or p-trifluoro. Examples include romethylbenzyl, 0-, m- or ρ-hydroxybenzyl, 0-, m- or p-nitrobenzyl, 0-, m- or p-aminobenzyl. The term "acyl" refers to an alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, and pivaloyl, preferably an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, or an aroyl such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl.
ァミノ保護基とは有機合成上、 通常に用いられる保護基であり、 その例として はベンジル、 3 , 4—ジメトキシベンジル、 ジフエニルメチル、 ビス （4ーメ ト キシフエニル） メチル、 2—二トロベンジル、 トリフエニルメチル、 フエナシル、 ァセチル、 トリフルォロアセチル、 ベンジルォキシカルボニル、 第 3級ブトキシ 力ルボニルなどが挙げられる。  The amino protecting group is a protecting group commonly used in organic synthesis, and examples thereof include benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, 2-nitrobenzyl, triphenyl and the like. Methyl, phenacyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
生体内で加水分解されうるエステルのエステル残基とはァセトキシメチル、 ピ ゾ ロイルォキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチルな どのアルカノィルォキシアルキルエステル、 ェトキシカルボニルォキシメチル、 1一エトキシカルボニルォキシェチルなどのアルコキシカルボニルォキシアル- ルエステル、 フ夕リジル、 ジメトキシフタリジルなどのエステル、 力ルバモイル メチル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N， N—ジメチ ルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチルなどの力ルバモイ ルアルキルエステル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチルなどのアルコキシアルキ ルエステルまたは 5—メチルー 1 , 3 —ジォキソレン一 2 —オン一 4—ィルメチ ルエステル、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピルなどのアミノアルキ ルエステル、 メチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 メチルァミノプロピル、 ェチルアミノメチル、 ェチルアミノエチル、 ェチルァミノプロピル、 ジメチルァ ミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチルァミノプロピル、 ジェチルァミノ メチル、 ジェチルアミノエチル、 ジェチルァミノプロピルなどのアルキルアミノ アルキルエステル、 モルホリノェチルなどのモルホリノアルキルエステル、 ピぺ リジノエチルなどのピぺリジノアルキルエステル、 メチルフエニルァミノなどの アルキルフヱニルァミノエステルなどを挙げることができる。 Ester residues of esters that can be hydrolyzed in vivo include alkanoyloxyalkyl esters such as acetomethyl, pizoloyloxymethyl, 1-acetoxityl, and 1-bivaloyloxycetyl, and ethoxycarbonyl. Alkoxycarbonyloxyl esters such as methoxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxetyl, esters such as fluoridyl and dimethoxyphthalidyl, Alkyl alkyl esters such as methyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-getylcarbamoylmethyl, alkoxyalkyl esters such as methoxymethyl, methoxethyl or 5-methyl-1 , 3—Dioxolen-1—2-On-4-ylmethyl ester, aminomethyl ester such as aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, etc., methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, ethyl Alkylamino alcohols such as tylaminopropyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, and dimethylaminopropyl Glycol ester, may be mentioned morpholino alkyl esters such as Moruhorinoechiru, piperidines Li Gino alkyl esters such as piperazinyl Rijinoechiru, and alkyl full We sulfonyl § imino esters such as methyl phenylalanine § Mino.
R 4、 R 5 または R 6、 R 7 が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成 する複素環とは少なくとも 1個の窒素原子を含有した 5〜 7員の複素環であつて、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 4—アル キル置換ピぺラジン （例えば 4ーメチルビペラジン） などが挙げられる。 R 9 が R I Qまたは R 1 4と共に形成する環、 または、 R 1。が R 1 1と共に形成する環を含有 する Qとは従来のキノロン骨格およびナフチリジン骨格として知られているキノ ロンおよびナフチリジンを母核とするものであって、 例えば、 次の一般式 A heterocyclic ring formed by R 4 , R 5 or R 6 , R 7 together with an adjacent nitrogen atom is a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and Examples include peridine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and 4-alkyl-substituted piperazine (eg, 4-methylbiperazine). A ring formed by R 9 with R IQ or R 14 , or R 1 . Q containing a ring formed with R 11 has a nucleus of quinolone and naphthyridine known as a conventional quinolone skeleton and naphthyridine skeleton, and has, for example, the following general formula:
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〔ここで、 Z 1 は酸素原子、 硫黄原子または一 NR 8— (ここで R sは前記と同義 である。 ） を示し、 Z2 は酸素 子または硫黄原子を示し、 R 1 5は水素またはァ ルキルを示し、 R 16はシァノ、 ルバモイル、 モノまたはジアルキル力ルバモイ ル、 アルコキシカルボニル、 ル、 ニトロまたはトリフルォロメチルを示す。 〕 などのキノロンおよびナフチリジン誘導体を挙げることができ、 これらはニュー キノ口ン系抗菌剤化合物の母核としていずれも良く知られたものである。 [Where Z 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NR 8 — (where R s is as defined above), Z 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 15 represents hydrogen or R 16 represents cyano, rubamoyl, mono- or dialkyl-substituted lubamoyl, alkoxycarbonyl, ru, nitro or trifluoromethyl. And quinolone and naphthyridine derivatives, all of which are well-known as a core of a new quinoline antibacterial compound.
—般式 （ I ) 、 （V I ) または （VII) の化合物の塩としては酸付加塩、 金属 塩、 重金属塩などであり、 酸付加塩としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸などの無機酸との塩、 酢酸、 ブロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマール酸、 メタンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸などの有機酸との塩などが挙げられ、 金 属塩としてはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩 （ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 アルミニウム、 マグネシウムなどの塩） 、 あるいは重金属塩 （銅、 亜鉗、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガンなどの塩） 、 さらに、 リジン、 オル二チン、 アルギニン、 -ァラニンな のァミノ酸との塩が挙げられる。  — Salts of the compounds of the general formulas (I), (VI) and (VII) include acid addition salts, metal salts and heavy metal salts, and the acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts with inorganic acids such as nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc. Examples of salts with organic acids include metal salts such as alkali metal salts or alkaline earth metal salts (salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum, and magnesium) and heavy metal salts (copper, sub forceps, iron, Salts of gold, silver, platinum, manganese, etc.), and salts with amino acids such as lysine, ordinine, arginine, and -alanine.
一般式 （ I ) 、 (V I ) または （VII) の化合物に不斉炭素原子が存在する場 合、 本堯明はそれに由来する光学異性体、 ジァステレオマー、 ェナンチォマーま たはそれらのラセミ体を包含する。 また、 本癸明には幾何異性体も包含されると ともに水和物も包含される。 When an asymmetric carbon atom is present in the compound of the general formula (I), (VI) or (VII), the present invention includes the optical isomers, diastereomers, enantiomers or racemates thereof derived therefrom. . In addition, it is said that Honmei includes geometric isomers Both include hydrates.
本発明のピリ ドンカルボン酸化合物 （ I ) は、 例えば以下に示す合成法により 製造することができる。  The pyridonecarboxylic acid compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following synthesis method.
合成法 1 Synthesis method 1
上記定義 Qの 7位がフッ素等のハロゲン原子であるキノロンまたはナフチリジ ン誘導体と、 一般式  A quinolone or naphthyridine derivative in which the 7-position of Q is a halogen atom such as fluorine, and a general formula
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表わされるスピロ化合物 （以下、 化合物 （V) と称することもある。 ） を 縮合させ、 必要に応じカルボン酸、 塩またはエステルに交換する方法。 A method of condensing a spiro compound represented by the following formula (hereinafter sometimes referred to as compound (V)) and, if necessary, exchanging it for a carboxylic acid, salt or ester.
この縮合反応自体はよく知られたものであり、 例えば、 上記のごときキノロン またはナフチリジン誘導体に対し化合物 （V) を 1〜8倍モル使用し、 無溶媒あ るいは適当な溶媒の存在下、 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 3 0〜1 5 0 °Cで 1〜4 8時間かけて行えばよい。 適当な溶媒としては水、 メタノール、 エタノール、 プ ロバノールなどのアルコ一ル類、 ァセトニトリル、 ピリジン、 ジメチルホル厶ァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 1ーメチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 この際、 脱酸剤として、 1 , 8—ジァザビシ クロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェン、 トリェチルァミンなどの有機塩基また は炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リゥ厶、 炭酸水素ナトリウ厶など の無機塩基を使用してもよい。  This condensation reaction itself is well known. For example, the compound (V) is used in an amount of 1 to 8 times the molar amount of the quinolone or naphthyridine derivative as described above, The heating may be performed at a temperature of 2200 ° C., preferably 30 3150 ° C., for 1 to 48 hours. Suitable solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. it can. At this time, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, an organic base such as triethylamine or lithium carbonate, sodium carbonate, hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate are used as deoxidizing agents. You may use an inorganic base, such as calcium.
合成法 2 Synthesis method 2
上記定義 Qのごときキノロンおよびナフチリジン誘導体から導かれる一般式
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General formula derived from quinolone and naphthyridine derivatives as defined above Q
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表わされる化合物 （以下、 化合物 （ιν')と称することもある。 ） と、 化合 物 （V) のスピロ化合物を縮合させ、 一般式  A compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (ιν ')) is condensed with a spiro compound of compound (V),
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(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表わされる化合物 （以下、 化合物 （r) と称することもある。 ） を得、 さ らに塩基で処理する方法。 (Hereinafter sometimes referred to as compound (r)) represented by the formula (I) and further treating with a base.
この縮合反応は、 化合物 （[ν')に対し化合物 （V) を 1〜8倍モル使用し、 無 溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜150°C、 好ましくは 30〜1 00°Cで i 〜48時間かけて行う。 適当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 ェ タノ一ル、 ブロパノールなど） 、 ァセトニトリル、 ピリジン、 ジメチルホル厶ァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 1ーメチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 この際、 脱酸剤としてトリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7-ェンなどの有機塩基または炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ガリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無 機塩基を使用してもよい。  In this condensation reaction, the compound (V) is used at 1 to 8 times the molar amount of the compound ([ν '), and at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C in the absence of a solvent or a suitable solvent. Perform i ~ 48 hours. Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. Can be used. In this case, as a deoxidizing agent, an organic base such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, gallium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. May be used.
また化合物 （Γ)に作用させる塩基としては卜リエチルァミン、 し 8—ジァ ザビンクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または水素化ナト リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナトリゥ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。 適当な溶 媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノールなど） あ るいはそれらの混合物などが使用できる。 The base acting on the compound (II) may be an organic base such as triethylamine, 8-diazavinclo [5.4.0] Inorganic bases such as lime, carbon dioxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned. Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.) or mixtures thereof.
また、 化合物 （I) を製造するための合成原料である一般式 （V) のスピロ化 合物は以下に示す製法により製造することができる。 （なお本明細書において、 The spiro compound of the general formula (V), which is a synthetic raw material for producing the compound (I), can be produced by the following production method. (In this specification,
Meはメチルを、 E tはェチルを、 Bzはベンゾィルを、 Bnはべンジルを、 Acはァセチルを、 B 0 cは第 3級ブトキシカルボニルを、 Phはフヱニルを意 味する。 ） Me stands for methyl, Et stands for ethyl, Bz stands for benzoyl, Bn stands for benzyl, Ac stands for acetyl, B0c stands for tertiary butoxycarbonyl and Ph stands for phenyl. )
化合物 （V) の中で、 Xが酸素でかつ Yがー NR8 —であるスピロ化合物およ び Xがー NR8 —でかつ Yが酸素であるスピロ化合物は以下の製法 1〜4の工程 により製造することができる。 Among the compounds (V), a spiro compound in which X is oxygen and Y is —NR 8 — and a spiro compound in which X is —NR 8 — and Y is oxygen are prepared by the following processes 1 to 4. Can be manufactured.
製法 1 (c"'〉 工程 D ,Process 1 (c "'> Process D,
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(Β') CO (C")  (Β ') CO (C ")
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製法 1 (続き） Recipe 1 (continued)
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(上記反応工程中、 R， は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはその他のアミノ保 護基を示し、 R" はアルキルまたはァラルキルを示し、 R 8'は R 8 の水素以外の 基を示し、 R 8"は R 8'より炭素数が 1少ないアルキル、 ァラルキルまたは置換基 を有していてもよいフエニルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） (In the above reaction process, R, represents hydrogen, alkyl, Ararukiru or other amino coercive Mamorumoto, R "is an alkyl or Ararukiru, R 8 'represents a group other than hydrogen R 8, R 8" Represents an alkyl, aralkyl, or phenyl optionally having 1 carbon atom (s) less than R 8 ′, and the other symbols are as defined above.)
工程 aはジメチルスルホキシド中、 水素化ナトリウムの存在下に、 化合物 （A) とトリメチルォキソスルホニゥムィォダイドを氷冷下または室温下に反応させる ことにより化合物 （B) を得る工程である。  Step a is a step of obtaining compound (B) by reacting compound (A) with trimethyloxosulfonidimide in dimethyl sulfoxide in the presence of sodium hydride under ice cooling or at room temperature.
工程 a ' はクロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルエンなどの溶媒中、 塩化アルミ 二ル厶、 ヨウ化亜紛などのルイス酸の存在下に、 化合物 （A) にトリメチルシリ ルニトリルを作用させることにより化合物 （Β ' ) を得る工程である。  Step a 'is carried out by reacting compound (A) with trimethylsilyl nitrile in a solvent such as chloroform, methylene chloride, and toluene in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride or iodide powder. (Β ').
工程 b ' はエーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエンなどの溶媒中、 化合物 (Β ' ) を水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウムなどと共に還元反応に付すことにより化合物 （C ' ) を 得る工程である。  In step b ′, the compound (C ′) is subjected to a reduction reaction with a compound such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxhetoxy) aluminum, and the like in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, and toluene, to thereby convert the compound (C ′). This is the step of obtaining.
工程 b " はトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 水中あるいはそれらの混合物中、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基あ るいは水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ厶など の無機塩基の存在下、 化合物 （C' ) をギ酸—無水酢酸、 ァセチルクロリ ド、 無 水酢酸などのァシル化剤と作用させることにより化合物 （C " ) を得る工程であ る。  Step b "is an organic base such as pyridine or triethylamine, or sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, in toluene, chloroform, tetrahydrofuran, getyl ether, water or a mixture thereof. In this step, compound (C ") is obtained by reacting compound (C ') with an acylating agent such as formic acid-acetic anhydride, acetyl chloride or anhydrous acetic acid in the presence of an inorganic base.
工程 b "'はエーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエンなどの溶媒中、 化合物 (C ) を水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウム、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム—ヨウ素などと共 に還元反応に付すことによって化合物 （C) を得る工程である。  Step b “′” reduces compound (C) together with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum, diborane, sodium borohydride-iodine in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, or toluene In this step, the compound (C) is obtained by subjecting the compound to a reaction.
工程 b ""は、 R' が水素以外のときに、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノールなどのアルコール類中、 パラジウム炭素触媒の存在下に水素添加するか、 また、 パラジゥム炭素触媒の存在下ヒドラジン 1水和物を加え還流することによ り化合物 （C"' ) を得る工程である。 また、 酸、 アルカリによる加水分解によつ . ても化合物 （C "' ) を得ることができる。 Step b "" is a process in which, when R 'is other than hydrogen, hydrogenation is carried out in the presence of a palladium carbon catalyst in water, alcohol such as methanol, ethanol, or propanol, or hydrazine in the presence of a palladium carbon catalyst. In this step, the compound (C "') is obtained by adding monohydrate and refluxing, and by hydrolysis with an acid or alkali. Compound (C "') can also be obtained.
工程 bは水、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ク ロロホルムなどの塩素化炭化水素類、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、 または無溶媒下で、 化合物 ( B ) と R 8'— NH2 のァミ ンを化合物 （B ) に対し当モル以上使用して室温か ら加温下にて反応させることにより化合物 （C ) を得る工程である。 好ましくは 5 0 °Cで 1 . 5時間反応させる。 Step b is performed in a solvent such as water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide, or in the absence of a solvent. This is a step of obtaining a compound (C) by reacting (B) and an amide of R 8 ′ -NH 2 in an equimolar amount or more with respect to the compound (B) from room temperature to under heating. The reaction is preferably performed at 50 ° C for 1.5 hours.
工程 cは水、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール 類またはこれらの混合溶媒中、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化リチウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化亜鉛、 炭酸力 リゥム、 炭酸ナトリゥムなど） 、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ジシクロへキシ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなど） の存在下、 化合物 （C ) とク ロル酢酸クロリ ドを氷冷下または室温下に反応させることによって化合物 （D ) を得る工程である。  In step c, an inorganic base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like) is used in water, alcohol such as chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, or a mixed solvent thereof. Compound (C) in the presence of lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide, carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, etc., and an organic base (triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.) In this step, compound (D) is obtained by reacting chloroacetic acid chloride under ice cooling or at room temperature.
工程 dはトルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類中、 水素化ナトリウム、 水素化力 リウムなどの存在下、 化合物 （C ) とクロル酢酸エステルを反応させることによ り化合物 （E ) を得る工程である。  Step d involves reacting compound (C) with chloroacetate in the presence of sodium hydride, potassium hydride, etc. in alcohols such as toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol, ethanol, and propanol. This is a step of obtaining compound (E).
工程 eはジメチルスルホキシド、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル ァセタミ ド、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類中、 無 機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム、 水素化ナトリ ゥ厶、 水素化カリウムなど、 または水酸化カリウムと中性アルミナの混合物を用 いてもよい） 、 または有機塩基 （トリェチル了ミン、 ジシクロへキシル了ミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなど) の存在下、 氷冷下または室温下に化合物 (D) を反応させることにより化合物 （F ) を得る工程である。  Step e is performed in alcohols such as dimethyl sulfoxide, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol, ethanol, and propanol, and in an inorganic base (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydride). , Potassium hydride, etc., or a mixture of potassium hydroxide and neutral alumina), or ice in the presence of an organic base (triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.) In this step, the compound (F) is obtained by reacting the compound (D) under cooling or at room temperature.
また、 工程 f はトルエン、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類中、 化合物 （E ) を加熱還流することによって 化合物 （F) を得る工程である。 In step f, compound (E) is heated to reflux in alcohols such as toluene, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, and propanol. This is a step of obtaining a compound (F).
工程 gはエーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエンなどの溶媒中、 化合物 （F) を水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メトキシエトキシ） アルミ二 ゥ厶ナトリウム、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素などと共に還元反 応に付すことによって化合物 （G) を得る工程である。  Step g involves reducing compound (F) in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, or toluene together with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum aluminum, diborane, sodium iodide borohydride, and the like. In this step, compound (G) is obtained by subjecting the compound to a reaction.
工程 g' および g " の反応は工程 gと同様の操作により行うことができる。 工程 ' はメタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類中、 化 合物 （F) をパラジウム炭素触媒の存在下に水素添加するか、 またはパラジウム 炭素触媒の存在下ヒドラジン 1水和物を加え還流することにより化合物 （F ' ) を得る工程である。 また、 酸、 アルカリによる加水分解によっても化合物 （F' ) を得ることができる。  The reactions in Steps g 'and g "can be carried out in the same manner as in Step g. In Step', the compound (F) is treated with hydrogen in the presence of a palladium carbon catalyst in an alcohol such as methanol, ethanol, or propanol. The compound (F ′) is obtained by adding or hydrazine monohydrate in the presence of a palladium carbon catalyst and refluxing to obtain the compound (F ′), or by hydrolysis with an acid or alkali to obtain the compound (F ′). be able to.
工程 Γ 、 Γ 、 および m' の反応は工程 Γ と同様の操作により行うこ とができる。  The reactions in steps Γ, Γ, and m ′ can be performed by the same operations as in step Γ.
n f " はトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 水中、 あるいはそれらの混合物中、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基あるい は水酸化ナト ' Jゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの無 機塩基の存在下、 化合物 （F' ) をギ酸ー無水酢酸、 ァセチルクロリ ド、 無水酢 酸などのァシル化剤、 ヨウ化メチル、 ベンジルクロリ ドなどのアルキル化剤と作 用させることにより化合物 （F " ) を得る工程である。  nf "is an organic base such as pyridine or triethylamine, or a sodium hydroxide or sodium hydroxide, sodium carbonate, or carbonated lime in toluene, chloroform, tetrahydrofuran, ether, water, or a mixture thereof in an organic base such as pyridine or triethylamine. Compound (F ') is reacted with an acylating agent such as formic acid-acetic anhydride, acetyl chloride, acetic anhydride, or an alkylating agent such as methyl iodide or benzyl chloride in the presence of an inorganic base such as This is a step of obtaining a compound (F ").
工程 f の反応は工程 f " と同様の操作により行うことができる。 The reaction in step f can be carried out by the same operation as in step f ".
製法 2 ： Production method 2:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
(上記工程中、 各記号は前記と同義である。 ）  (In the above process, each symbol is as defined above.)
工程 hは、 化合物 （A) をエタノール、 メタノール、 プロパノールなどのアル コール類中、 またはそれらアルコール類と水との混合溶媒中、 塩化アンモニゥ厶 または塩化アンモニゥ厶とアンモニア水との混合物の存在下、 シアン化ナトリウ ム、 シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属塩、 またはシアン化カルシゥ ム、 シアン化マグネシウムなどのシアン化アル力リ土類金属塩を加えて加温下、 好ましくは 3 0〜7 0 °Cにて反応させることによって化合物 （H) を得る工程で め 。  Step h includes reacting compound (A) in an alcohol such as ethanol, methanol, or propanol, or in a mixed solvent of these alcohols and water, in the presence of ammonium chloride or a mixture of ammonium chloride and aqueous ammonia. An alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide or an alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide or magnesium cyanide is added thereto, and the mixture is heated, preferably 30 to 70 ° C. In the step of obtaining compound (H) by reacting at
工程 iは化合物 （H) をクロ口ホルム、 トルエンなどの有機溶媒中、 有機塩基 (トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジ ンなど） 、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カ ウムなど） の存在下、 塩化 ベンゾィルなどのハロゲン化ベンゾィルと反応させることにより、 化合物 （ I ) を得る工程である。 In step i, compound (H) is dissolved in an organic solvent such as (Triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine, pyridin, etc.) and an inorganic base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in the presence of a halogenated benzoyl such as benzoyl chloride to react with the compound (I ).
工程 jは化合物 （I ) をエタノール、 メタノール、 プロパノールなどのアルコ ール類中、 濃硫酸、 濃塩酸などの無機酸の存在下に、 加熱還流し、 アルコールを 濃縮した後、 クロ口ホルム、 トルエンなどの有機溶媒で抽出することによって、 化合物 （J) を得る工程である。  In step j, the compound (I) is heated to reflux in alcohols such as ethanol, methanol, and propanol in the presence of an inorganic acid such as concentrated sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, and the alcohol is concentrated. In this step, compound (J) is obtained by extraction with an organic solvent such as
工程 h ' はエタノール、 メタノール、 プロパノールなどのアルコール類中、 ま たはそれらアルコール類と水との混合溶媒中、 炭酸アンモニゥムの存在下、 シァ ン化ナトリウム、 シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属塩、 またはシァ ン化カルシウム、 シアン化マグネシウムなどのシアン化アル力リ土類金属塩を加 えて加温下、 好ましくは 5 0〜2 0 0 °Cにて反応させることによって化合物 （A) から化合物 （Η' ) を得る工程である。  Step h 'is carried out in an alcohol such as ethanol, methanol or propanol, or in a mixed solvent of such alcohols and water, in the presence of ammonium carbonate, in the presence of ammonium carbonate, or an alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide, or The compound (A) can be converted to the compound (Η) by adding an alkaline earth metal salt such as calcium cyanide or magnesium cyanide and reacting the mixture under heating, preferably at 50 to 200 ° C. ').
工程 h " は、 化合物 （Η' ) を水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアル カリ水溶液中に懸濁させて還流した後、 氷冷下ないし加温下、 好ましくは氷冷下 に塩酸、 硫酸、 酢酸などの酸を加えて減圧乾固し、 さらに残渣にメタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノールなどのアルコール類を加え、 塩化ォキサリルまたは塩化 チォニルを滴下して、 好ましくは室温下で反応させた後、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウムなどのアル力リの存在下に、 塩化べンゾィルなどのハ口ゲン化べンゾィ ルを反応させることにより、 化合物 （J) を得る工程である。  In step h ", the compound (Η ') is suspended in an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, refluxed, and then cooled with ice or heated, preferably under ice-cooling. After adding an acid such as acetic acid or the like to dryness under reduced pressure, further adding an alcohol such as methanol, ethanol, or propanol to the residue, and dropwise adding oxalyl chloride or thionyl chloride, preferably at room temperature. This is a step of obtaining a compound (J) by reacting benzoyl chloride such as benzoyl chloride in the presence of potassium carbonate or sodium carbonate.
工程 kは化合物 （J) をテトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエンなどの溶媒 中、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス （2—メトキシエトキジ） ナトリ ゥ厶アルミニウム、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素などと共に還元 反応に付すこ.とによって、 化合物 （K>を得る工程である。  Step k is a reduction reaction of compound (J) with lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride, diborane, sodium iodine borohydride, etc. in a solvent such as tetrahydrofuran, ether or toluene. To obtain a compound (K>).
工程^は化合物 （Κ) をクロ口ホルム、 エーテル、 トルエンなどの溶媒中、 好 ましくはトリェチルアミンなどの塩基の存在下に塩化クロルァセチルなどのハロ ゲン化クロルァセチルと反応させることにより化合物 （L ) を得る工程である。 工程 mはベンゼン、 クロ口ホルム、 エーテル、 トルエンなどの溶媒中、 水酸化 カリウム、 水酸化ナトリウムなどのアルカリ、 またはアルカリと中性アルミナの 混合物を添加することによって、 化合物 （M) を得る工程である。 In the step ^, the compound (L) is reacted with a halogenated chloracetyl such as chloroacetyl chloride in a solvent such as chloroform, ether, toluene or the like, preferably in the presence of a base such as triethylamine. This is the step of obtaining. Step m is a step of obtaining compound (M) by adding an alkali such as potassium hydroxide or sodium hydroxide or a mixture of alkali and neutral alumina in a solvent such as benzene, liquid form, ether, and toluene. is there.
工程 nは工程 gと同様の操作により行うことができる。  Step n can be performed by the same operation as in step g.
工程 0はスピロ環を構成するモルホリン環部にメチルなどのアルキル、 ヒ ドロ キメチルなどの置換基 R 1 を付加させるための工程であり、 化合物 （M) をテト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 エーテル、 トルエンなどの溶媒中、 リチウムジィ ソプロピルアミ ドなどの塩基の存在下に、 好ましくは冷却しながらヨウ化メチル などのハロゲン化アルキル、 酸クロリ ドあるいはベンジルクロルメチルエーテル などと反応させることにより化合物 （0 ) を得る工程である。 Step 0 is a step for adding a substituent R 1 such as alkyl such as methyl or hydroxymethyl to the morpholine ring constituting the spiro ring, and converting the compound (M) to tetrahydrofuran, dioxane, ether, toluene or the like. A step of obtaining compound (0) by reacting with an alkyl halide such as methyl iodide, an acid chloride or benzylchloromethyl ether in a solvent in the presence of a base such as lithium diisopropylamide, preferably while cooling. is there.
R 1 の例としては、 アルキル、 置換アルキル、 カルボニル、 ォキシカルボニル、 力ルバモイル、 二トリルなどを挙げることができる。 Examples of R 1 include alkyl, substituted alkyl, carbonyl, oxycarbonyl, sorbamoyl, nitrile and the like.
工程 Pは工程 gと同様の操作により化合物 （0 ) を還元することによって化合 物 （P ) を得る工程である。  Step P is a step of obtaining compound (P) by reducing compound (0) by the same operation as in step g.
工程 qの反応は工程 ί ' と同様の操作により行うことができる。  The reaction in step q can be performed by the same operation as in step ί ′.
製法 3 ： Production method 3:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
(上記工程中、 各記号は前記ど同義である。 ） (In the above process, each symbol is as defined above.)
工程 rおよび sは製法 1に従って得られた化合物 （C ) 、 または製法 2に従つ て得られた化合物 （K) をトルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド中、 2—クロ口アクリロニトリルと反応させ、 次いで、 水素化ナトリウム、 水 素化カリウムなどの塩基を作用させることによって化合物 （Q) および （S) を 得る工程である。 In steps r and s, the compound (C) obtained according to the method 1 or the compound (K) obtained according to the method 2 is reacted with 2-chloroacrylonitrile in toluene, dimethylformamide or dimethylacetamide. , Then sodium hydride, water In this step, compounds (Q) and (S) are obtained by the action of a base such as potassium iodide.
製法 4 ：  Production method 4:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
(上記工程中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the above process, each symbol is as defined above.)
工程 t、 u、 vまたは wの反応は製法 1の工程 a、 b、 cおよび eまたは dお よび fの各工程の反応と同様の操作により行うことができる。  The reaction of the steps t, u, v or w can be carried out by the same operation as the reaction of each of the steps a, b, c and e or d and f of the production method 1.
工程 xはジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの溶媒下、 または 無溶媒下に化合物 （W) と R' -NH2 で表わされるァミン化合物を加熱加圧下に 反応させることによって化合物 （X) を得る工程である。 Step x is dimethylformamidine de, under a solvent such as dimethyl § Seto Ami de, or without a solvent to the compound (W) and R 'Amin compound compound by reacting under heat and pressure represented by -NH 2 (X ).
工程 yは製法 1の工程 gの反応と同様の操作により化合物 （X) から化合物 (Y) を得る工程である。  Step y is a step of obtaining compound (Y) from compound (X) by the same operation as in the reaction of step g of production method 1.
製法 5 ： Production method 5:
化合物 （V) の中で、 X、 Yが共に酸素である化合物は以下の工程により製造 することができる。 （cc) Among compounds (V), a compound in which X and Y are both oxygen can be produced by the following steps. (Cc)
工程（dd) R'Process (dd) R '
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(上記反応工程中、 R " 'はハロゲン、 ヒドロキシ、 または保護されたヒドロキシ を示し、 他の記号は前記と同義である。 ） (In the above reaction step, R ″ ′ represents halogen, hydroxy, or protected hydroxy, and other symbols are as defined above.)
工程 (aa)は、 化合物 （B ) を硫酸、 塩酸などの酸の存在下加水分解するか、 ま たは酢酸などのカルボン酸と反応後加水分解することによって、 化合物 (AA)を得 る 1程 Cめな。  In step (aa), compound (AA) is obtained by hydrolyzing compound (B) in the presence of an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or by hydrolyzing after reacting with a carboxylic acid such as acetic acid. About C.
工程 (bb)は塩基の存在下、 化合物 (AA)と一般式  Step (bb) is carried out in the presence of a base, with compound (AA) and a general formula
X】X]
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
(ここで、 X 1 、 X 2 はハロゲンを示す。 ） により表わされる化合物とを反応さ せることにより、 あるレ、はリン酸、 硫酸、 パラトルエンスルホン酸などの酸の存 在下、 一般式 R1 CHO (Where X 1 and X 2 each represent a halogen.) By reacting with a compound represented by the following formula, a compound represented by the general formula R 1 CHO
(ここで、 R1 は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） のアルデヒド、 ま たは一般式 (Where R 1 represents hydrogen, alkyl or aralkyl), or an aldehyde of the general formula
- OR15 -OR 15
R1 CH、 R 1 CH,
〜0R15 ~ 0R 15
(ここで、 R15はアルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） のケタール と反応させることによつて化合物（BB)を得る工程である。 (Wherein, R 15 represents alkyl, and other symbols are as defined above.), To obtain a compound (BB).
工程 (cc)は塩基の存在下、 化合物 (AA)と式  Step (cc) is carried out in the presence of a base, with compound (AA) and a compound of formula
Figure imgf000034_0001
のェピクロルヒドリンとを反応させることによつて化合物（CC)を得る工程である < 工程 (dd)は塩基の存在下、 化合物 （B) と一般式
Figure imgf000034_0001
Step (dd) is a step of obtaining a compound (CC) by reacting the compound (B) with the compound (B) in the presence of a base by reacting the compound (B) with a compound of the general formula
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表わされるアルコール化合物とを反応させることによって化合物（DD)を得 る 3_¾E C:あ 。 A compound (DD) is obtained by reacting with an alcohol compound represented by the following formula.
工程 (ee)は化合物 (DD)の R"'がハロゲンを示すとき、 塩基の存在下閉璟させる ことにより、 または がー OR"" (R""はヒドロキジ基の保護基を示す。 ） を 示すとき、 通常の方法にて脱保護した後、 硫酸などの酸触媒を用いて閉環させる か、 トシル化、 メシル化した後、 塩基の存在下閉環させることにより化合物（EE) を得る工程である。 製法 6 ： In the step (ee), when R ″ ′ of the compound (DD) represents a halogen, the compound is closed in the presence of a base, or —OR ″ ″ (where R ″ ″ represents a protecting group for a hydroxy group). When given, this is a step of obtaining the compound (EE) by deprotection by a conventional method, followed by ring closure using an acid catalyst such as sulfuric acid, or by tosylation or mesylation and then ring closure in the presence of a base. . Production method 6:
化合物 （V) の中で X、 Yがともに— NR8 —である化合物は以下の工程によ り製造することができる。 Among compounds (V), a compound in which X and Y are both —NR 8 — can be produced by the following steps.
, ,
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
(上記反応工程中、 Rle, Rlbは同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァラル キルまたはァミノ保護基を示す。 但し、 Rle, Rlbが同時に水素ではない。 また、 他の記号は前記と同義である。 ） (In the above reaction step, R le and R lb are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group. However, R le and R lb are not hydrogen at the same time. Is synonymous with.)
工程 （ff) は化合物 （H) をエタノール、 メタノール、 プロパノールなどのァ ルコール類中、 酢酸またはアンモニアなどの存在下、 ラネ一ニッケル、 パラジゥ ム炭素などを触媒として、 必要であれば加温、 加圧下に水素添加するか、 テトラ ヒドロフラン、 エーテル、 トルエン中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビ ス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウムなどにより還元することに より化合物 （FF) を得る工程である。  In the step (ff), the compound (H) is heated and heated, if necessary, in an alcohol such as ethanol, methanol, or propanol, in the presence of acetic acid or ammonia, using Raney nickel, palladium carbon, or the like as a catalyst. This is a step of obtaining a compound (FF) by hydrogenation under reduced pressure or reduction with lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum in tetrahydrofuran, ether, or toluene.
'工程 （gg) は化合物 （FF) を塩基の存在下、 一般式  'Step (gg) is performed by converting compound (FF) in the presence of a base using a general formula
X1 X2 (ここで、 1 、 X2 はハロゲンを示す） により表される化合物と反応させる とによって化合物 （GG) を得る工程である。 X 1 X 2 (Where 1 , X 2 represents halogen) to obtain a compound (GG).
工程 (hh) は化合物 （FF) を塩基の存在下、 式  In step (hh), compound (FF) is converted to a compound of the formula
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
(ここで、 各記号は前記と同義である。 ） (Here, each symbol is as defined above.)
により表わされる化合物と反応させることによって化合物 （HH) を得る工程であ る。  This is a step of obtaining a compound (HH) by reacting with a compound represented by the following formula:
工程（ii)は化合物（FF)をシユウ酸のジエステル体と発生するアルコールを除き ながら 1 0 0 °C以上、 好ましくは 1 5 0〜1 9 0でで反応させるか、 塩基の存在 下、 シユウ酸のハロゲン化物と反応させることにより、 化合物（Ιί)を得る工程で 工程 a j )は工程 sと同様の反応操作で化合物 σ r)より化合物 (GG)を得る工程で あな。  In the step (ii), the compound (FF) is reacted at a temperature of 100 ° C. or higher, preferably 150 to 190 ° C., excluding the diester of oxalic acid and the generated alcohol, or in the presence of a base. Step aj) of obtaining compound (得 る) by reacting with an acid halide is a step of obtaining compound (GG) from compound σr) by the same reaction operation as step s.
工程 (kk)は丫匕合物 (GG)をジメチルホルムアミ ド、 ジクロルメタン、 テトラヒド 口フランなどの溶媒中、 トリェチルァミンなどの塩基の存在下、 ハロゲン化アル キル、 鲮クロリ ド、 酸無水物との反応またはジシクロへキシルカルポジイミ ド等 の縮合剤存在下、 カルボン酸との反応により、 化合物 (KK)を得る工程である。 R ' R l bがメチル基の場合、 化合物 (GG)をホルマリンとギ酸で処理することに よっても化合物 (KK)を得ることができる。 In the step (kk), the compound (GG) is reacted with a halogenated alkyl, dichloride, or acid anhydride in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as triethylamine. This is a step of obtaining a compound (KK) by a reaction or a reaction with a carboxylic acid in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide. When R′R lb is a methyl group, compound (KK) can also be obtained by treating compound (GG) with formalin and formic acid.
また、 工程 (kk)は前記製法 1〜4によって得られた化合物 （V) (Xまたは Y が一 NH—） に対しても同様に行うことができる。  Further, the step (kk) can be similarly carried out on the compound (V) (X or Y is one NH—) obtained by the above production methods 1 to 4.
また、 このようにして製造される化合物 （V) のスピロ環上の置換基 R 1 は以 下の反応に従つて変換することができる。 The substituent R 1 on the spiro ring of the compound (V) thus produced can be converted according to the following reaction.
(1) スピロ環上の置換基が一 C O O R3 の化合物 スピロ環上の置換基が一 COOR3 のエステルである化合物は、 スピロ璟上の 置換基が一 CNである化合物、 例えば、 前記化合物 （Q) および （S) を硫酸、 塩酸などの酸の存在下、 対応する！？3 — 0Hにより表わされるアルコールと共に 加熱還流することにより製造することができる。 (1) A compound in which the substituent on the spiro ring is one COOR 3 Compounds in which the substituent on the spiro ring is an ester of one COOR 3 are compounds in which the substituent on the spiro II is one CN. For example, the compounds (Q) and (S) are substituted with an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid. Below, corresponding! ? 3 - can be prepared by heating under reflux with alcohol represented by 0H.
(2) スピロ環上の置換基が一 C0NH2 の化合物 (2) substituent on the spiro ring is one C0Nh 2 Compound
スピロ環上の置換基が— C0NH2 の力ルバモイルである化合物は、 前記のご ときスピロ環上の置換基が一 CNである化合物に塩酸、 硫酸などの酸を作用させ、 次いで加水分解することにより製造することができる。 The compound in which the substituent on the spiro ring is —C0NH 2 is a compound such as hydrochloric acid or sulfuric acid, which is then hydrolyzed by reacting the compound in which the substituent on the spiro ring is 1 CN with the above. Can be manufactured.
(3) スピロ環上の置換基が一 CH2 NH2 の化合物 (3) Compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 NH 2
スピロ環上の置換基が一 CH2 NH2 のァミノメチルである化合物は、 i)スピロ環上の置換基が— CNである上記化合物をメタノール、 エタノール、 プ ロパノールなどのアルコール類中、. 必要であれば酢酸などの酸またはアンモニア などのアルカリの存在下、 ラネーニッケル、 パラジウム—炭素などの金属を触媒 とし、 常圧または加圧下に水素添加するか、 またはエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 トルエンなどの溶媒中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミ二ゥムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に 反応させることにより、 Compounds in which the substituent on the spiro ring is aminomethyl of one CH 2 NH 2 are: i) The above compound in which the substituent on the spiro ring is --CN in alcohols such as methanol, ethanol, and propanol. If there is a catalyst such as Raney nickel or palladium-carbon in the presence of an acid such as acetic acid or an alkali such as ammonia, hydrogenation under normal pressure or pressure, or in a solvent such as ether, tetrahydrofuran or toluene By reacting with lithium aluminum hydride, bis (2-methoxetoxy) aluminum sodium, etc. at room temperature or under reflux with heating,
ii)上記で得られたスピロ環上の置換基が一 CONH2 である化合物をエーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエンなどの溶媒中、 水素化アルミニウムリチウム、 水 素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウムなどを用いて室温ま たは加熱還流下に反応させることにより製造することができる。 ii) The compound obtained above, in which the substituent on the spiro ring is one CONH 2 , is dissolved in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, or toluene by lithium aluminum hydride, sodium hydrogen bis (2-methoxetoxy) aluminum, or the like. The reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating.
(4) スピロ環上の置換基が一 C 00 Hの化合物  (4) a compound wherein the substituent on the spiro ring is 1 C 00 H
スピロ環上の置換基が一 CO 0Hのカルボキシである化合物は  Compounds wherein the substituent on the spiro ring is a carboxy of one CO 0H
i)スピロ環上の置換基が—C00R3 である化合物を含水ァルコ一ル溶媒または 水中、 塩酸、 硫酸などの酸の存在下加熱還流するか、 水酸化ナトリウ厶、 水酸化 力リゥムなどのアル力リの存在下、 氷冷または室温下で反応することにより、 ii) スピロ環上の置換基が一 CNである化合物を水中、 塩酸、 硫酸などの酸、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶などのアル力リの存在下、 加熱還流することに より、 i) water-containing compound substituent on the spiro ring is -C00R 3 Aruko Ichiru solvent or in water, hydrochloric acid, either present under reflux of acid such as sulfuric acid, hydroxide sodium厶, Al, such as hydroxide force Riumu Ii) The compound having 1 CN on the spiro ring is reacted with water, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., sodium hydroxide, Heat reflux in the presence of Al Than,
i i i)スピロ環上の置換基が一 C 0 N H 2 である化合物を含水ァルコール溶媒また は水中、 塩酸、 硫酸などの酸または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのァ ルカリの存在下、 加熱還流することによって製造することができる。 iii) A compound in which the substituent on the spiro ring is 1 C 0 NH 2 is heated to reflux in an aqueous alcohol solvent or water in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Can be manufactured.
(5) スピロ環上の置換基が一 C H2 O Hの化合物 (5) Compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 OH
スピロ環上の置換基が一 C H2 O Hのヒドロキシメチルである化合物は i)スピロ環上の置換基が一 C O O R3 である化合物をエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 トルエンなどの溶媒中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2— メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウムなどを用いて冷却下または室温以下 の温度で反応させるか、 あるいはエタノールなどのアルコール類中、 必要であれ ば塩化リチウ厶の存在下、 水素化ホウ素ナトリゥムを用いて加温下に還元するこ とにより Compounds in which the substituent on the spiro ring is hydroxymethyl of 1 CH 2 OH are: i) Compounds in which the substituent on the spiro ring is 1 COOR 3 in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, toluene, etc. The reaction is carried out using sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum under cooling or at a temperature below room temperature, or in alcohols such as ethanol in the presence of lithium chloride if necessary. Reduction by heating with boron sodium
ii) スピロ環上の置換基が一 C O O Hである化合物を、 ジグライム （2—メトキ シェチルエーテル） 中、 ボランを作用させるか、 またはエーテル、 テトラヒドロ フラン、 トルエン中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキシ エト千シ） アルミニウムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に反応さ せることによって製造することができる。 ii) A compound in which the substituent on the spiro ring is one COOH is reacted with borane in diglyme (2-methoxylethyl ether) or in ether, tetrahydrofuran, toluene, lithium aluminum hydride, bis hydride (2-Methoxyethoxy) It can be produced by reacting with aluminum sodium at room temperature or under reflux with heating.
(6) スピロ環上の置換基が一 C O N (R6)CR7) である化合物 (6) Compounds wherein the substituent on the spiro ring is one CON (R 6 ) CR 7 )
スピロ環上の置換基が一 C O N (R6)( 7) の置換力ルバモイルである化合物は、 i)スピロ環上の置換基が一 C O NH2 の化合物をジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ル了セタミ ド中、 有機または無機塩基の存在下、 R 6 — Eまたは R7 — E は ハロゲンを示す。 ) Compounds in which the substituent on the spiro ring is rubamoyl with one CON (R 6 ) ( 7 ) are: i) Compounds in which the substituent on the spiro ring is 1 CONH 2 are dimethylformamide and dimethyl R 6 — E or R 7 — E represents halogen in the presence of an organic or inorganic base. )
により表わされるハライド化合物を作用させることにより、 . ii) スピロ環上の置換基が一 C O O Hの化合物を塩化メチレン、 クロ口ホルムな どの溶媒中または無溶媒下、 チォニルグロライド、 五塩化リンなどのハロゲン化 剤を必要であれば加熱還流することにより一 C O F (Fはハロゲンを示す。 ） に より表わされるハライド化合物とし、 次いでジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セタミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなどの溶媒中または無溶媒下、 必要であ れば有機または無機塩基、 あるいは脱酸剤の存在下、 HN (R6)(R7) により表わ されるアミンを反応することによって製造することができる。 Ii) A compound having one COOH substituent on the spiro ring is converted into a compound such as methylene chloride, chloroform, or a solvent-free solvent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc. If necessary, the halogenating agent is heated to reflux to form a halide compound represented by one COF (F represents a halogen). Then, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, and chloroform are used. Necessary in solvent or without solvent If desired, it can be produced by reacting an amine represented by HN (R 6 ) (R 7 ) in the presence of an organic or inorganic base or a deoxidizing agent.
(7) スピロ環上の置換基が一 CH2 — G (Gはハロゲンを示す。 ） である化合 物 (7) Compounds in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 —G (G represents halogen.)
スピロ環上の置換基が一 C H2 — Gである化合物はスピロ環上の置換基が -CH2 0 Hである化合物をクロ口ホルムなどの塩素化炭化水素溶媒中または無 溶媒下、 必要であれば加熱還流下にチォニルクロライド、 五塩化リンなどのハロ ゲン化剤を作用させることにより製造することができる。 The compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 — G requires the compound in which the substituent on the spiro ring is —CH 20 H in a chlorinated hydrocarbon solvent such as chloroform and in the absence of a solvent. If present, it can be produced by reacting a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride under heating and reflux.
(8) スピロ環上の置換基が一 CH3 である化合物 (8) Compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 3
スピロ環上の置換基が一 CH3 である化合物は、 Compounds wherein the substituent on the spiro ring is one CH 3
i)スピロ環上の置換基が一 CH2 — Gである化合物をエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 トルエン中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （2—メ トキシェ トキシ） アルミニウムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に還元する ことにより、 i) A compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 —G in ether, tetrahydrofuran, toluene, lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium, etc. By reducing at room temperature or under reflux,
ii) スピロ環上の置換基が一 CH2 OHである化合物をコバルト、 酸化バナジゥ ムなどの金属の触媒下、 加温加圧下に水素添加することにより製造することがで さる c ii) It can be produced by hydrogenating a compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 OH under the pressure of heating under the catalyst of a metal such as cobalt or vanadium oxide.c
(9) スピロ環上の置換基が一 CH2 N (R6)(R7) である化合物 (9) Compound wherein the substituent on the spiro ring is one CH 2 N (R 6 ) (R 7 )
スピロ環上の置換基が一 CH2 N (R6)(R7) の置換アミノメチルである化合物 は Compounds in which the substituent on the spiro ring is a substituted aminomethyl of one CH 2 N (R 6 ) (R 7 )
i)スピロ環上の置換基が一 CH2 NH2 である化合物をジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド中、 有機または無機塩基の存在下、 R6 —Eまたは R7 — Ei) R 6 —E or R 7 — E in dimethylformamide or dimethylacetamide in the presence of an organic or inorganic base in a compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 NH 2
(Eはハロゲンを示す。 ） により表わされるハライド化合物を作用させることに より、 (E represents a halogen.) By reacting a halide compound represented by
ii) スピロ環上の置換基が一 CH2 — G (Gはハロゲンを示す。 ） である化合物 をジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルムな どの溶媒中または無溶媒下、 必要であれば有機または無機塩基、 あるいは脱酸剤 の存在下、 HN (R6)(R7) により表わされるアミンを反応することにより、 iii)スピロ環の置換基が一 CONR6 R7 である化合物を (5)-ii)と同様の操作で 反応することにより製造することができる。 ii) A compound in which the substituent on the spiro ring is one CH 2 — G (G represents a halogen) is required in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, and chloroform, or in the absence of a solvent. By reacting the amine represented by HN (R 6 ) (R 7 ) in the presence of an organic or inorganic base or a deoxidizing agent, iii) The compound can be produced by reacting a compound in which the substituent of the spiro ring is one CONR 6 R 7 in the same manner as in (5) -ii).
これら置換基 R1 の変更をフローチャートで示せば下記の通りである。 If Shimese to modify these substituents R 1 in the flowchart is as follows.
Figure imgf000040_0001
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上記の各製法により得られたスピロ化合物 （但し、 R' は水素原子ではない） における R' は周知ないし公知の方法に従って容易に脱離することができる。 ま た、 璟中の窒素原子に置換基 R8'を有するスピロ化合物は R 8 が水素原子である 化合物から公知の方法に従って容易に製造することができるし、 あるいは R8 が 水素原子の最終化合物 （I) に対して当該公知方法を適用することによって Rs が水素 JK外である目的化合物 （I) を得ることもできる。 R ′ in the spiro compound (R ′ is not a hydrogen atom) obtained by each of the above production methods can be easily eliminated according to a known or known method. Further, a spiro compound having a substituent R 8 ′ at the nitrogen atom in 璟 can be easily produced from a compound in which R 8 is a hydrogen atom according to a known method, or a final compound in which R 8 is a hydrogen atom. By applying the known method to (I), the target compound (I) in which R s is not hydrogen JK can also be obtained.
このようにして製造されるスピロ化合物 （V) は、 再結晶法、 蒸留、 各種クロ マトグラフ法などの通常の方法により単離精製することができるが、 可能であれ ば、 そのままで次の反応に使用することもできる ό さらに、 本発明において使用されるもう一方の合成原料である定義 Qなる母核 を有するキノロンおよびナフチリジン誘導体は特公昭 6 2 - 5 6 1 5 4号公報、 特開平 1 一 1 9 9 9 7 9号公報、 特開昭 5 8— 1 0 3 3 9 3号公報、 特開昭 6 2 - 1 8 7 4 7 2号公報、 特開平 3 - 2 2 3 2 8 3号公報、 特開平 3 - 2 2 3 2 8 9号公報などにより記載された方法により合成される。 The spiro compound (V) produced in this manner can be isolated and purified by ordinary methods such as recrystallization, distillation, various chromatographic methods, etc. Can also be used. Further, a quinolone and a naphthyridine derivative having a mother nucleus of definition Q, which is another synthetic raw material used in the present invention, are disclosed in JP-B-62-56154, JP-A-11-19997 JP-A-58-103393, JP-A-62-187472, JP-A-3-22383, JP-A-3- It is synthesized according to the method described in, for example, JP-A-222322.
このようにして得られる本発明の化合物 （ I ) は再結晶、 クロマトグラフィー などのそれ自体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製することができる。 また、 本発明の化合物 （ I ) は常法により無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） 、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマール酸、 メタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸など） 、 無機塩基 （水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化アルミニウム、 水酸化マグネ シゥム、 水酸化銅、 水酸化亜鉛、 水酸化鉄、 水酸化金、 水酸化銀、 水酸化白金、 水酸化マンガンなど） 、 またはアミノ酸 （リジン、 オル二チン、 アルギニン、 ァ ラニンなど） と処理することにより薬理学的に許容され得る塩とすることができ、 さらに、 水和物または各種の溶媒和物とすることもできる。  The compound (I) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, chromatography and the like. The compound (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid) , Tartaric acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, hydroxide) Treated with magnesium, copper hydroxide, zinc hydroxide, iron hydroxide, gold hydroxide, silver hydroxide, platinum hydroxide, manganese hydroxide, or amino acids (lysine, ordinine, arginine, alanine, etc.) By doing so, a pharmacologically acceptable salt can be obtained, and further, a hydrate or various solvates can be obtained.
本発明化合物中、 前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセ ミ体として得られる。 ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる。 そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使用することによつても製造す ることができる。 個々のジァステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフィ 一によつて精製できる。  When the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemic body. The racemate can be separated into optical isomers by a conventional method. Such optical isomers can also be produced by using an optically active starting compound. The individual diastereomers can be purified by fractional recrystallization or chromatography.
本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、 本発明の化合物の治療上の有効 量と有機または無機、 固体または液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用 製剤の形で経口的、 非経口的または外用として投与することができる。  When the compound of the present invention is used as an antibacterial agent, it may be orally administered in the form of a conventional preparation containing a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and an organic or inorganic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. It can be administered parenterally or externally.
このような製剤どしては、 たとえば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの 固形剤および懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤、 リモナ一デ剤などの液剤が含まれる。 さらに、 必要に応じて上記製剤中に補助剤、 潤滑剤、 その他乳糖、 ステアリ ン酸 マグネシウム、 白土、 ショ糖、 コーンスターチ、 タルク、 ステアリン酸、 ゼラチ  Such preparations include, for example, solid preparations and suspensions such as tablets, granules, powders and capsules, and liquid preparations such as syrups, emulsions and limonade. In addition, supplements, lubricants, other lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, corn starch, talc, stearic acid, gelatin as needed
3 g ン、 寒天、 ベクチン、 ピーナツ油、 カカオ脂、 エチレングリコールなどの繁甩さ れる添加剤を含有することができる。 3 g , Agar, vectin, peanut oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like.
本発明の化合物の投与量は患者の年齢、 症状によって、 あるいは疾病の種類お よび投与化合物の種類により異なるが、 一般に一日あたり lmgないし約 40000 mgまたはそれ以上の量を患者に投与することができる。 本発明の化合物の 1回 の平均投与量は、 約 5 0mg、 1 0 0mg、 25 0 mg、 5 0 0 mg、 1 0 0 0 mg、 200 Omgであり、 病原微生物による疾病の治療に用いることができる。 抗菌剤としての本発明の化合物の有用性について、 以下の実施例により詳述す る。 試験化合物として以下のものが用いられる。  The dosage of the compound of the present invention will vary depending on the age and symptoms of the patient, or on the type of disease and the type of compound administered, but generally 1 mg to about 40,000 mg or more per day can be administered to the patient. it can. The average single dose of the compound of the present invention is about 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 100 mg, 200 mg, and is used for treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms. Can be. The usefulness of the compound of the present invention as an antibacterial agent will be described in detail in the following examples. The following are used as test compounds.
化合物 A： 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メ トキ シー 7— (4—ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 1 8) Compound A: 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy 7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] dex-9-yl) 1-41-oxo-1 3 —Quinolinecarboxylic acid (Example 18)
化合物 B ： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキ シー 7— ( 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （実施例 4 9) Compound B: 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indec-9-yl) -14-oxo-1-3-quinoline Carboxylic acid (Example 4 9)
化合物 C： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキ シーア一 （6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 27) Compound C: 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1 (6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid (Example 27)
化合物 D： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキ シー 7— （9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （実施例 23) Compound D: 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7- (9-oxa-1,2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acid (Example 23)
对照化合物： 9一フルオロー 3—メチルー 1 0— （4ーメチルー 1一ピペラジニ ル） 一 7—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 7H—ピリ ド 〔1. 2. 3— d e〕 〔1. 4〕 ベンズォキサジン一 6—力ルボン酸 （オフロキサシン） Reference compound: 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-11-piperazinyl) -17-oxo-1,2,3-dihydro-7H-pyrido [1.2.3-de] [1.4] Benzoxazine-1 6—Rubonic acid (ofloxacin)
実験例 1 ：抗菌活性 '（in vitro) Experimental Example 1: Antibacterial activity '(in vitro)
試験化合物の in vitro抗菌力 （最小発育阻止濃度、 MI C、 g ml) を日本 化学療法学会標準法（Chemottierapy、 第 29巻、 第 76〜7 9頁、 1 9 8 1年） に従って測定した。 その抗菌スぺクトルの結果を表 1に示す。 表 1 抗菌活性 （M I C : ^g/ml) 化合物 化合物 化合物 化合物 対照The in vitro antibacterial activity (minimum inhibitory concentration, MIC, g ml) of the test compound was measured in accordance with the Japanese Society of Chemotherapy Standard Method (Chemottierapy, Vol. 29, pp. 76-79, 1989). Table 1 shows the results of the antibacterial spectrum. Table 1 Antibacterial activity (MIC: ^ g / ml) Compound Compound Compound Compound Control
A B C D 化合物 s. aureus FDA 209P 0.025 0.025 0.05 0.05 0.20 s. aureus 1840 0.05 0.025 0.10 0.10 0.78 s. epidermidis ATCC 12228* 0.10 0.10 0.10 0.10 0.20 s. pyogenes E-14* 0.39 0.10 0.20 0.20 0.78A B C D compound s.aureus FDA 209P 0.025 0.025 0.05 0.05 0.20 s.aureus 1840 0.05 0.025 0.10 0.10 0.78 s. Epidermidis ATCC 12228 * 0.10 0.10 0.10 0.10 0.20 s.
E. faecal is LS-ΙΟΓ 0.10 0.10 0.10 0.10 0.78E. faecal is LS-ΙΟΓ 0.10 0.10 0.10 0.10 0.78
S. pneumoiae Type- I* 0.39 0.05 0.20 0.10 1.56S. pneumoiae Type- I * 0.39 0.05 0.20 0.10 1.56
E. coli NIHJ JC-2 0.10 0.78 0.10 0.39 0.05E. coli NIHJ JC-2 0.10 0.78 0.10 0.39 0.05
E. c.oli T-7 0.012 〈0.006 - 0.025 0.025 0.05E. c.oli T-7 0.012 <0.006-0.025 0.025 0.05
K. pneumoniae DT 0.10 0.20 0.10 0.39 0.025K. pneumoniae DT 0.10 0.20 0.10 0.39 0.025
P. vulgaris IFO 3988 1.56 1.56 1.56 3.13 0.05P. vulgaris IFO 3988 1.56 1.56 1.56 3.13 0.05
P. mirabilis IFO 3849 1.56 1.56 1.56 3.13 0.39P. mirabilis IFO 3849 1.56 1.56 1.56 3.13 0.39
S. raarcescens IFO 12648 0.78 0.78 0.78 1.56 0.20S. raarcescens IFO 12648 0.78 0.78 0.78 1.56 0.20
A. calcoa ATCC 13006 0.10 0.10 0.10 0.20 0.20A. calcoa ATCC 13006 0.10 0.10 0.10 0.20 0.20
C. freundii IFO 12681 0.20 0.20 0.20 0.39 0.05C. freundii IFO 12681 0.20 0.20 0.20 0.39 0.05
E. cloacae IFO 12937 1.56 0.78 1.56 3.13 0.39E. cloacae IFO 12937 1.56 0.78 1.56 3.13 0.39
P. aeruginosa U - 31 6.25 3.13 3.13 6.25 1.56 P. aeruginosa U-31 6.25 3.13 3.13 6.25 1.56
(接種菌量は 1 06 個 Zmlであり、 *印の菌株は 1 0%馬血添加培地にて培養さ せたものを示す。 ） 実験例 2 ：マウスにおける実験的感染に対する保護作用 （in vivo) (Inoculum volume was 1 0 6 ZML, * marked strains show what was cultured at 1 0% horse blood-supplemented medium.) Experimental Example 2: protection against experimental infection in mice (in vivo)
実験的感染は、 各菌を雄性マウスに腹腔内投与し、 培養することによって引き 起こした。 培養 1時間後、 試験化合物をマウスに経口投与した。 各試験化合物の 治療効果はブロシイ一デングス ·ォブ ·ザ · ソサエティ ·フォ .ェクスペリメン タル 'バイオロジィ 'アンド ' メディスン （Proc. So Exp. Biol. Med., vol.57, P261-264, 1944) によるプロビッ ト法により投与後 7日後の生存率から 5 0 %有 効用量 （ED5。） により測定された。 また、 同時に最小発育阻止濃度 （M I C) も測定した。 その結果、 本発明の化合物は in vivo においても優れた抗菌活性を 示した。 実験例 3 ：急性毒性 Experimental infection was caused by intraperitoneal administration of each strain to male mice and culturing. One hour after the culture, the test compound was orally administered to the mouse. Therapeutic effect of each test compound is according to Broc. measured by 50% Yes effective dose from the survival rate after 7 days after administration (ED 5.) by probit preparative method. At the same time, the minimum inhibitory concentration (MIC) was measured. As a result, the compound of the present invention also showed excellent antibacterial activity in vivo. Example 3: Acute toxicity
雄性 d dYマウスを一群 5匹として用い、 実施例 1 8の化合物 20 0 0 mg/kg を 口投与したところ、 死亡例はなく何ら異常は認められなかつた。  Male d dY mice were used as a group of 5 mice, and the compound of Example 18 was administered orally at 200 mg / kg. No deaths occurred and no abnormality was observed.
上記に示された実験例を含む種々の薬理学的実験により、 本発明で得られる一 般式（I) の化合物およびその塩、 水和物あるいはそれらの光学異性体は、 従来 のピリ ドンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、 グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivoで増強された効力と広い抗菌作用を 有する。 また、 問題となる副作用がほとんどなく、 低毒性を示すことから、 抗菌 剤として臨床的によりすぐれた有用性が期待される。  According to various pharmacological experiments including the experimental examples described above, the compound of the general formula (I) and salts, hydrates or optical isomers thereof obtained by the present invention can be converted into conventional pyridone carboxylic acids. While maintaining the strong antibacterial activity of acid-based antibacterial agents against gram-negative bacteria, it has enhanced efficacy and broad antibacterial activity against gram-positive bacteria in vitro and in vivo. In addition, since it has almost no problematic side effects and shows low toxicity, it is expected to be more clinically useful as an antibacterial agent.
本発明の化合物は、 特に、 メチシリンおよびセフエム耐性黄色ブドウ球菌、 表 皮ブドウ球菌などのブドウ球菌、 肺炎球菌、 陽球菌などのグラム陽性菌に対して 非常に強い抗菌力を有し、 さらに嫌気性菌、 マイコプラズマおよび抗酸菌などに も強い抗菌力を有することから、 これらの病原菌によって引き起こされる種々感 染症の治療目的にも用いることができる。  The compounds of the present invention have particularly strong antibacterial activity against staphylococci such as methicillin- and cefm-resistant Staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, and gram-positive bacteria such as pneumococci and staphylococci, and are further anaerobic. Since it has strong antibacterial activity against bacteria, mycoplasmas, and acid-fast bacteria, it can be used for the treatment of various infections caused by these pathogenic bacteria.
以下、 製造例および実施例により、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらにより何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Production Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
製造例 1 ： 6—べンジルー 1一ォキサ一 6—ァザスピロ 〔2. 5〕 オクタン Production Example 1: 6-benziru 1-oxa 6-azaspiro [2.5] octane
10. 4 gの 60%水素化ナトリウムに氷冷下、 トリメチルォキソスルホニゥ ムィォダイド （52. 8 g) とジメチルスルホキシド 300 m 1の溶液を 1時間 かけて滴下した。 反応温度を室温まで上昇させ、 1一べンジルー 4ーピペリ ドン (37. 9 g) とジメチルスルホキシド 30mlの溶液を加えた。 室温で 1. 5 時間攪捽後、 氷水 500 m 1中に注ぎ酢酸ェチル （ 150 m 1 X 3 ) で抽出した。 水洗乾燥後、 減圧下に濃縮し目的物 45 9 を油状物として得た。  To 10.4 g of 60% sodium hydride, a solution of trimethyloxosulfonium myodide (52.8 g) and 300 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise over 1 hour under ice cooling. The reaction temperature was raised to room temperature, and a solution of 1-benzyl-4-piperidone (37.9 g) and 30 ml of dimethyl sulfoxide was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture was poured into 500 ml of ice water and extracted with ethyl acetate (150 ml 1 X 3). After washing with water and drying, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product 459 as an oil.
NMR(CDCl3)d: 1.4-2. Km. 4H), 2.5-2.70η. 6Η), 3.57(s, 2H), 7.2-7·4(ιη, 5H) 製造例 2 ： 1一べンジルー 4一 （ベンジルアミノメチル） 一 4ーヒドロキシピぺ リジン NMR (CDCl 3 ) d: 1.4-2. Km. 4H), 2.5-2.70η. 6Η), 3.57 (s, 2H), 7.2-7 · 4 (ιη, 5H) Production Example 2: 1 Benziru 4 1- (benzylaminomethyl) -1-hydroxypyridine
ベンジルァミン 25. 7 gとエタノール 1 50 m 1の溶液に製造例 1で得た 6 一べンジルー 1一ォキサ一 6—ァザスピロ 〔2. 5〕 オクタン 45. 9 gを氷冷 . 下、 3 0分かけて滴下した。 5 0 で1. 5時間攪拌後、 減圧下に濃縮し、 目的 物 62. 0 gを油状物として得た。 In a solution of 25.7 g of benzylamine and 150 ml of ethanol, 45.9 g of 6-benzyl-1-oxa-1-azaspiro [2.5] octane obtained in Preparation Example 1 was ice-cooled. The solution was dropped over 30 minutes. After stirring at 50 for 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 62.0 g of the desired product as an oil.
NMR(CDC13)5: 1.5-1.7(ra, 4H), 2.2-2.8(m, 4H). 2.55(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.79(s, 2H). 7.26(s, 10H) NMR (CDC1 3) 5:. . 1.5-1.7 (ra, 4H), 2.2-2.8 (m, 4H) 2.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.79 (s, 2H) 7.26 (s, 10H)
製造例 3 : 4, 9—ジベンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデカン ·塩酸塩 Production Example 3: 4,9-dibenzyl-3-oxo-one 1,9-one 1,4-diaza-spi mouth [5.5] pentane hydrochloride
1) 製造例 2で得た 1一べンジルー 4一 （ベンジルアミノメチル） — 4ーヒド 口キシピベリジン 1 40 g、 テトラヒドロフラン 500m 1および水 3 0 0 m l の溶液に、 炭酸カリウム 62. 3 gを加え、 次いでクロロアセチルクロリ ド 43.1 m lを氷冷下 3 0分かけて滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 分液し、 水層を酢酸 ェチル 4 0 0 m lで抽出した。 有機層を合わせ、 水洗、 乾燥後、 減圧下に濃縮し 油状物を得た。  1) To a solution of 140 g of 1-benzyloxymethyl 4-benzilpyridine obtained in Preparation Example 2, 140 g of xipiberidine, 500 ml of tetrahydrofuran and 300 ml of water, 62.3 g of potassium carbonate was added. Then, 43.1 ml of chloroacetyl chloride was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with 400 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil.
NMR(CDC13)5: 1.5-1.8(m, 4H); 2.3-2.7(m, 4H), 3.43(s, 2H). 3.50(s, 2H), 4.02(s, 2H), 4.71(s. 2H). 7.1-7.4(m, 10H) NMR (CDC1 3) 5:. 1.5-1.8 (m, 4H); 2.3-2.7 (m, 4H), 3.43 (s, 2H) 3.50 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.71 (s. 2H) .7.1-7.4 (m, 10H)
2) 6 0%水素化ナトリウム 2 1. 6 gとジメチルホルムアミ ド 1 0 0m 1の 混合物に、 1)で得られた油状物とジメチルホルムアミ ド 1 5 0m lの溶液を氷冷 下 1時間かけて滴下した。 さらに 1. 5時間攪拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチ ル （30 0m 1 X 3) で抽出した。 水洗、 乾燥後、 減圧下に濃縮し油状物を得た。 この油状物をエタノール 1 リットルに溶解させ、 濃塩酸 4 6m lを加え、 析出し た結晶を濾取し、 さらにエタノール 300 m 1より再結晶させて、 目的物 1 1 8 gを得た。 融点 238〜 23 9。C  2) A solution of the oil obtained in 1) and 150 ml of dimethylformamide in a mixture of 21.6 g of 60% sodium hydride and 100 ml of dimethylformamide under ice-cooling 1 It was dropped over time. After further stirring for 1.5 hours, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate (300 ml × 3). After washing with water and drying, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. This oil was dissolved in 1 liter of ethanol, 46 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and further recrystallized from 300 ml of ethanol to obtain 118 g of the desired product. Mp 238-239. C
製造例 4 ： 4, 9ージベンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデカン ·塩酸塩 Production Example 4: 4,9-dibenzyl-3-oxo-l-ox-a-1,9-diaza-spi mouth [5.5] pentane hydrochloride
水素化ナトリウム 1. 44 gとトルエン 3 Om lの混合物に、 製造例 2で得た 1.一べ.ンジルー 4一 （ベンジルアミノメチル） 一 4—ヒドロキシピペリジン 9.31 gとトルエン 3 Om lの溶液を 70。Cで 20分かけ滴下し、 さらに同温度で 1.5 時間攪拌した。 氷冷後、 クロル酢酸メチルエステル 3. 5 8 gとトルエン 10m l の溶液を 1 5分かけ滴下し、 次いで 4時間加熱還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 分液、 水洗した。 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 油状物を得た。 さらに製造例 3 2) と同様に塩酸塩として精製し、 目的物を得た。 融点 23 8〜23 9 °C To a mixture of 1.44 g of sodium hydride and 3 Oml of toluene was added a solution of 9.31 g of 1-benzyl-1-methyl (benzylaminomethyl) -4-hydroxypiperidine obtained in Production Example 2 and 3 Oml of toluene. 70. C was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1.5 hours. After cooling with ice, a solution of 3.58 g of chloroacetic acid methyl ester and 10 ml of toluene was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Pour the reaction solution into ice water, The layers were separated and washed with water. After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oil. The product was further purified as a hydrochloride in the same manner as in Production Example 32) to obtain the desired product. Melting point 23 8-23 9 ° C
製造例 5 ： 4—べンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ C5. 5〕 ゥンデカン  Production Example 5: 4-benziru 3-oxo-1 1-oxa 4,9 diazaspiro C5.5]
製造例 3または 4で得られた 4, 9ージベンジルー 3—ォキソ一 1—ォキサー 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン '塩酸塩 1 1 8 g、 水 1 0 Om 1お よびメタノール 30 Om lの溶液に 1 0%パラジウム炭素触媒 1 2 gを加え常圧 下に水素添加を行った。 理論量の水素を吸収した後、 触媒を除き、 減圧下にメタ ノールを留去した。 炭酸カリウム 42 gを加えアルカリ性とした後、 クロ口ホル ムで抽出、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 目的物 75. ひ gを油状物として得た。  4,9-Dibenzyl-3-oxo-1-oxer 4,9-diazaspiro obtained in Production Example 3 or 4 [5.5] pentane 'hydrochloride (11.8 g), water (10 Om1) and methanol (30 Oml) 12 g of 10% palladium carbon catalyst was added to the solution, and hydrogenation was performed under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed and methanol was distilled off under reduced pressure. After 42 g of potassium carbonate was added to make the mixture alkaline, the mixture was extracted with chloroform and dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 75 g of the desired product as an oil.
N RCCDCU) δ： 1.2-1.6(m, 2H), 1.6-1.9 On, 2H), 2:0(s. 1H). 2.6-2.9 Cm. 4H), N RCCDCU) δ: 1.2-1.6 (m, 2H), 1.6-1.9 On, 2H), 2: 0 (s. 1H). 2.6-2.9 Cm. 4H),
3.08 (s. 2H), 4.22(s, 2H), 4.59(s, 2H), 7.1- 7.3(m, 5H) 3.08 (s.2H), 4.22 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.1- 7.3 (m, 5H)
製造例 6 : 4—べンジルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ カン Production Example 6: 4-benziru 1-oxa 1,4,9-aza-spiro [5.5]
水素化アルミニウムリチウム 2. 8 gとテトラヒドロフラン 1 0 0m lの混合 物に、 製造例 5で得られた 4一べンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9—ジ ァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1 9 gとテトラヒドロフラン 20m lの溶液を 45分かけ滴下した。 2. 5時間還流後、'氷冷下、 水 3 m 1、 20 %水酸化ナト リゥム水溶液 2. 5 m 1、 水 9 m 1を順次加え、 室温で一夜放置した。 生成した 結晶を濾取し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 .減圧下に濃縮し、 油状物を得た。 さらにシリカゲルを用いて精製し、 目 的物 6. 6 0 gを油状物として得た。  To a mixture of lithium aluminum hydride (2.8 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was added the 4-benzoyl-1-oxo-1-oxa-1,9-diazaspiro obtained in Production Example 5 [5.5] pentadecane A solution of 19 g and 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 45 minutes. After refluxing for 5 hours, 3 ml of water and 2.5 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution were added sequentially under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The generated crystals were collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. Further purification was performed using silica gel to obtain 6.60 g of the desired product as an oil.
NMRCCDC13)5: 1.3-1.7Cm, 2H), 1.7-2.9(m, 2H). 1.96Cs, 1H), 2.13(s. 2H). 2.3-2.5(ra, 2H), 2.5-3.0(ra, 4H), 3.42(s, 2H), 3.6-3.8(m, 2H). 7.25(s. 5H) 製造例.7 : 9—ァセチルー 4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ- !: NMRCCDC1 3) 5:... 1.3-1.7Cm, 2H), 1.7-2.9 (m, 2H) 1.96Cs, 1H), 2.13 (s 2H) 2.3-2.5 (ra, 2H), 2.5-3.0 (ra, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H). 7.25 (s.5H) Production Example 7: 9-acetyl-4, 1-benzyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro !:
5. 5) ゥンデカン 5.5) Dedecane
製造例 6で得られた 4一べンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔5: 4 Benzenyl 1-oxa-4,9-dazaspiro obtained in Production Example 6 [5:
5〕 ゥンデカン 4. 80 gとトルエン 25mlの溶液に無水酢酸 2. 2 m 1を氷 冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷水 50m 1を加え、 炭酸水素ナトリウム 2.5 gを加えた後、 分液した。 水層をさらにトルエンで抽出し、 トルエン層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下に濃縮し、 油状物を得た。 さらにシリカゲ ルを用いて精製し目的物 4. 32 gを油状物として得た。 5) In a solution of 4.80 g of perdecane and 25 ml of toluene, 2.2 ml of acetic anhydride was added to ice. The mixture was added under cooling and stirred at room temperature for 1 hour. 50 ml of ice water was added, 2.5 g of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was separated. The aqueous layer was further extracted with toluene, and the toluene layers were combined, washed with saturated saline, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. Further purification was performed using silica gel to obtain 4.32 g of the desired product as an oil.
NMR(CDC13)5: 1.2-1.6(m, 2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.05(s, 3H). 2.19(s. 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.8-3.2(m. 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.6- 3.8(m, 2H), 4.0-4.2(m, IH), 7.25(s. 5H) NMR (CDC1 3) 5:. .. 1.2-1.6 (m, 2H), 1.9-2 Km, 2H), 2.05 (s, 3H) 2.19 (s 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.8- 3.2 (m.1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, IH), 7.25 (s.5H)
製造例 8 : 9—ァセチルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ カン Production Example 8: 9-Acetyl-l-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.5]
製造例 7で得られた 9一ァセチルー 4—ベンジルー 1—ォキサ— 4, 9ージァ ザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 4. 27 gとエタノール 5 0m 1の溶液に 1 0 % パラジウム一炭素触媒 2 g、 ヒドラジン 1水和物 1. 4 8 gを加え 3 0分還流し た。 触媒を除き、 減圧下に濃縮して目的物 2. 6 8 gを油状物として得た。  9-Acetyl-4-benzyl-1-oxa-4,9 diazaspiro obtained in Production Example 7 [5.5] pentane 4.27 g and 50 ml of ethanol 50% in a solution of 10% palladium-carbon catalyst 2 g, Hydrazine monohydrate (1.48 g) was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The catalyst was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.68 g of the desired product as an oil.
画 (CDC13) ： 1.2-1.6(ra, 2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.0(s. IH), 2.08(s.3H). 2.68 (s,2H), 2.8-2.9(m.2H). 3.0-3.7(m, 5H). 4.1-4.3(m, IH) Image (CDC1 3):... 1.2-1.6 (ra, 2H), 1.9-2 Km, 2H), 2.0 (s IH), 2.08 (s.3H) 2.68 (s, 2H), 2.8-2.9 (m .2H) .3.0-3.7 (m, 5H) .4.1-4.3 (m, IH)
製造例 9 ： 5一べンジルー 1一ォキサ一 5—ァザスピロ 〔2. 4〕 ヘプ夕ン Production Example 9: 5 1 Benziru 1 Oxa 1 5-azaspiro [2.4]
1一べンジルー 3—ピロリジノンより製造例 1 と同様の方法で目的物が得られ た。  1 The desired product was obtained from 1-benzyl-3-pyrrolidinone in the same manner as in Production Example 1.
N R(CDC13)5 ： 1.7-2.3(m.2H). 2.5-2.8(m.4H), 2.82(s.2H), 3.62(s.2H), 7.1 -7.3(m.5H) NR (CDC1 3) 5:. 1.7-2.3 (m.2H) 2.5-2.8 (m.4H), 2.82 (s.2H), 3.62 (s.2H), 7.1 -7.3 (m.5H)
製造例 1 0 : 1—べンジルー 3—ヒドロキシー 3— （メチルァミノメチル） ピロ リジン Production Example 10: 1-benzyl 3-hydroxy-3- (methylaminomethyl) pyrrolidine
製造例 9で得られた 5—べンジルー 1一ォキサ— 5—ァザスピロ 〔2. 4〕 へ ブタンとメチルァミンより製造例 2と同様の方法で目的物が油状物として得られ た。 . ' . .  The desired product was obtained as an oil from the 5-benzyl-1-oxa-5-azaspiro [2.4] heptane and methylamine obtained in Production Example 9 in the same manner as in Production Example 2. '.
NMR(CDC13)(5 ： 1.85(t.2H). 2.3-3.0(m, 6H), 2.44(s.3H). 3.60(s,2H), 7.2- 7.3 (m.5H) NMR (CDC1 3) (5: .. 1.85 (t.2H) 2.3-3.0 (m, 6H), 2.44 (s.3H) 3.60 (s, 2H), 7.2- 7.3 (m.5H)
製造例 1 1 ： 2—ベンジル一 9ーメチルー 8—ォキソ一 6 -ォキサ一 2, 9—ジ ァザスピロ 〔4. 5〕 デカン Production Example 1 1: 2-benzyl-1-9-methyl-8-oxo-6-oxa-1,2,9-di Azaspiro [4.5] Decane
60 %水素^:ナトリウム 2. 1 8 gを乾燥卜ルェン 50 m 1に懸濁し、 製造例 1 0で得られた 1一べンジルー 3—ヒドロキシー 3― (メチルァミノメチル） ピ 口リジン 1 0 gを乾燥トルエン 5 Omlに溶解したものを、 50〜6 0°Cで 1時 間かけて滴下し、 さらに同温度で 1時間攪拌した。 クロル酢酸メチル 4. 38 ml を乾燥トルエン 4 Omlに溶解したものを、 氷冷下 3 0分で滴下し 1. 5時間氷 冷下攪捽した後、 4時間還流した。 反応溶液を氷水 25 0 m lにあけトルエンで 抽出し、 乾燥濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物 を油状物として 4. 8 3 g得た。  2.18 g of 60% hydrogen ^: sodium was suspended in 50 ml of dry toluene, and 1-benzyl-3-hydroxy-3- (methylaminoamino) piperidine obtained in Production Example 10 was obtained. g dissolved in 5 ml of dry toluene was added dropwise at 50 to 60 ° C over 1 hour, and further stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 4.38 ml of methyl chloroacetate in 4 Oml of dry toluene was added dropwise over 30 minutes under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1.5 hours and then refluxed for 4 hours. The reaction solution was poured into 250 ml of ice water, extracted with toluene, dried and concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain 4.83 g of the desired product as an oil.
N RCCDCU)^ ： 1.6-2.3(m.2H), 2.5-2.8 (m, 4H). 2.96(s.3H). 3.32(s,2H), 3.61 (s,2H), 4.25(s,2H). 7.25(s,5H)  N RCCDCU) ^: 1.6-2.3 (m.2H), 2.5-2.8 (m, 4H). 2.96 (s.3H). 3.32 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.25 (s, 2H) . 7.25 (s, 5H)
製造例 1 2 : 2—べンジルー 9一メチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ C 4. 5〕 デカン Production Example 1 2: 2-benzyl-1-methyl-6-oxa-1,2,9-dazaspiro C4.5] decane
製造例 1 1で得られた 2—べンジルー 9ーメチルー 8—ォキソ— 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デカンより製造例 6と同様の方法で目的物が油 状物として得られた。  Production Example 11 2-benzyl-9-methyl-8-oxo-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] The desired product was obtained as an oil from decane in the same manner as in Production Example 6. Was.
NMRCCDC ) δ ： 1.8-2.0(m.2H), 2.24(s,3H), 2.25-2.36 n, 4H). 2.5-2.8(m, 4H), 3.6-3.8(m.4H). 7.2-7.3(m.5H)  NMRCCDC) δ: 1.8-2.0 (m.2H), 2.24 (s, 3H), 2.25-2.36 n, 4H) .2.5-2.8 (m, 4H), 3.6-3.8 (m.4H) .7.2-7.3 ( m.5H)
製造例 1 3 : 9—メチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デカン 製造例 1 2で得られた 2—べンジルー 9ーメチルー 6—ォキサ -2, 9—ジァ ザスピロ 〔4. 5〕 デカン 3. 4 gとエタノール 1 0 Om lの溶液に 1 0%パラ ジゥム炭素 1 gを加え常圧下に水素添加を行った。 理論量の水素を吸収した後、 減圧下に濃縮し、 目的物 2. 1 6 gを得た。 Production Example 13: 9-Methyl-6-oxa-1,2,9 diazaspiro [4.5] decane 2-Benzyl 9-methyl-6-oxa-2,9-diazaspiro obtained in Production Example 12 [4. 5] To a solution of 3.4 g of decane and 10 Oml of ethanol was added 1 g of 10% palladium carbon, and hydrogenation was performed under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.16 g of the desired product.
隱 R(CDC13)(J ： 2.0-2.6(m.6H). 2.25(s.3H), 3.15-3.80Cra.6H) Hide R (CDC1 3) (J: . 2.0-2.6 (m.6H) 2.25 (s.3H), 3.15-3.80Cra.6H)
製造例 1 4 : 4一べンズァミ ドー 1一.ベンジルー 4一シァノピペリジン Production Example 1 4: 4 1 Benzamide 1 1 Benzyl 4 1 Cyanopiperidine
1一べンジルー 4ーピペリ ドン 40 gを 25%アンモニア水 3 0m l、 メタノ ール 35m 1の混合溶媒に溶解し、 塩化アンモニゥム 1 1. 4 g、 シアン化ナト リウ厶 9. 5 gの水溶液 44mlを加え、 5 0 °Cでー晚加熱攪拌した。 メタノー ルを留去した後、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層を水洗した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒留去し、 油状物を得た。 1 Dissolve 40 g of 4-piperidone in a mixed solvent of 30 ml of 25% aqueous ammonia and 35 ml of methanol, and add 11.4 g of ammonium chloride and 9.5 g of sodium cyanide in 44 ml of an aqueous solution. Was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. Methaneau After the solvent was distilled off, the residue was extracted with black-mouthed form. After washing the foam layer with water, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent gave an oil.
この油状物をクロ口ホルム 25 0 m lに溶解しトリエチルァミ ン 32. 3m l を加え、 氷冷攪拌下、 塩化ベンゾィル 29. 8 gを滴下、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 白色粉末の目的物 4 8. 7 gを得た。 融点 1 6 6 〜 1 6 7。C  This oily substance was dissolved in 250 ml of chloroform and 32.3 ml of triethylamine was added, and 29.8 g of benzoyl chloride was added dropwise under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 48.7 g of the desired product as a white powder. Mp 166-167. C
製造例 1 5 ： 4一べンズアミ ドー 1一べンジル _ 4一エトキシカルボ二ルビペリ ジン Production example 15: 4 Benzamide 1 Benzyl _ 4-Ethoxycarbonylbiperidine
製造例 1 4で得られた 4—ベンズァミ ドー 1—ベンジルー 4一シァノピペリジ ン 2 1 gをエタノール 3 5 0 m lに溶解し、 濃硫酸 1 5m lを加え 2 0時間加熱 還流した。 エタノールを濃縮し、 水 2 0 0 m 1を加え、 炭酸力リウムを加え中和 した。 クロ口ホルムにて抽出し、 クロ口ホルム層を水洗した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 白 色粉末の目的物 1 6. 1 gを得た。 融点 1 04〜1 0 5。C  21 g of 4-benzamide 1-benzyl-4-cyanopiperidine obtained in Production Example 14 was dissolved in 350 ml of ethanol, 15 ml of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated and refluxed for 20 hours. The ethanol was concentrated, water (200 ml) was added, and potassium carbonate was neutralized. The extract was extracted with black mouth form, and the black mouth form layer was washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 16.1 g of the desired product as a white powder. Mp 104-105. C
製造例 1 6 : 1—べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーヒドロキシメチルピペリ ジン Production Example 16: 1-Benzyrue 4-benzylamine 4-hydroxymethylpiperidine
水素化アルミニウムリチウム 3. 8 gをテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に懸濁 させ氷冷下、 製造例 1 5で得られた 4一べンズァミ ドー 1—ベンジルー 4一エト キシカルボ二ルビペリジン 1 6. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 5 0m lを滴 下した。 反応混合物を一晩加熱還流した。 氷冷下、 少量の水と 1 5 %水酸化ナト リゥム水溶液を加え不溶物を濾過、 瀘液を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去 し、 無色プリズ厶晶の目的物 1 2. 8 gを得た。 融点 8 3〜 84 °C  3.8 g of lithium aluminum hydride was suspended in 300 ml of tetrahydrofuran and, under ice-cooling, 16.1 g of 4-benzamide 1-benzyl-4-ethoxyethoxycarbonylbiperidine obtained in Production Example 15 16.1 g Of tetrahydrofuran solution was added dropwise. The reaction mixture was heated at reflux overnight. Under ice-cooling, a small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution were added, the insolubles were filtered off, the filtrate was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 12.8 g of the desired product as a colorless prism crystal. Obtained. Melting point 83-84 ° C
製造例 1 7 : 1—べンジルー 4 - (N—ベンジル） クロルァセトアミ ド— 4ーク 口ルァセトキシメチルビペリジン Production example 17: 1-benzyl 4- (N-benzyl) chloroacetamide-4
製造例 1 6で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4—ヒドロキシメ チルピペリジン 8. 2 gをクロ口ホルム 1 5 0m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1 1. 8m 1を加え、 氷冷下、 塩化クロルァセチル 8. 9 6 gを滴下、 室温で一 晚攪拌した。 反応混合物を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 淡黄色油状物の目的物 9. 6 gを得た。 8.2 g of 1-benzylamine 4-hydroxymethylpiperidine obtained in Production Example 16 was dissolved in 150 ml of chloroform, and 11.8 ml of triethylamine was added thereto. Then, 9.96 g of chloracetyl chloride was added dropwise at room temperature. 晚 Stirred. The reaction mixture was washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated, and purified by silica gel column chromatography to obtain 9.6 g of the desired product as a pale yellow oil.
製造例 1 8 ： 1， 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4—ォキサ一 1 , 9—ジァザス ピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン  Production Example 18: 1,9-Dibenzyl-2-oxo-1-4-oxa-1,9, diazspiro [5.5] pentadecane
製造例 1 7で得られた 1一べンジルー 4一 （N—ベンジル） クロルァセトアミ ドー 4—'クロルァセトキシメチルビペリジン 264mgをベンゼン 1 0 m 1に溶 解し、 粉末水酸化カリウムと中性アルミナ 1 ： 1混合物 45 Omgを加え、 室温 で 2時間攪拌した。 不溶物を濾過、 濾液を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒留去、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 淡黄色油伏物の目的 物 1 4 1 mgを得た。  Production Example 17 1-Benzyl 4- (N-benzyl) chloroacetamide 4-264 mg of chloroacetoxymethylbiperidine dissolved in benzene (10 ml) was mixed with powdered potassium hydroxide. 45 Omg of a 1: 1 mixture of neutral alumina was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated, and purified by silica gel column chromatography to obtain 141 mg of pale yellow oily target compound.
製造例 1 9 ： 1, 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 19: 1,9-Dibenzyl-41-oxa-1,9-Diazaspiro [5.5] Pandecan
水素化アルミニウムリチウム 6 Omgをテトラヒドロフラン 1 Om lに懸濁さ せ、 氷冷下に、 製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4ーォ キサー 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 28 Omgのテトラヒドロフ ラン溶液を滴下し、 一晚加熱還流した。 氷冷下、 少量の水と 1 5 %水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 不溶物を濾過し、 濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 無色プリズム晶 の目的物 20 0 m gを得た。 融点 9 3〜 94 °C  6 Omg of lithium aluminum hydride was suspended in 1 Oml of tetrahydrofuran, and the suspension was cooled with ice, and the 1,9-dibenzyl-2-oxo-14-oxer 1,9-dazaspiro obtained in Production Example 18 [5.5] A solution of 28 mg of dedecane in tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was heated and refluxed for 10 minutes. Under ice-cooling, a small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution were added, insolubles were filtered off, and the filtrate was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 200 mg of the target compound as colorless prisms. Melting point 93-94 ° C
製造例 20 ： 7—べンジルー 2, 4—ジォキリー 1, 3， 7—トリァザスピロ ！： 4. 4〕 ノナン Production Example 20: 7—Benziru 2, 4-Jokylie 1, 3, 7—Triazaspiro! : 4.4] Nonan
1—ベンジル一 3—ピロリ ドン 20. 9 g、 シアン化ナトリウム 8. 7 g及び 炭酸アンモニゥム 34. 4 gを 5 0%エタノール水溶液 200mlにとかし、 150°C でー晚加熱した。 エタノールを減圧留去した後、.残澄をクロ口ホルムで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： クロ口ホル厶ーメタノ一 ル 1 0 : 1) により精製し、 目的物 1 8 gを得た.。 製造例 2 1 ： 1—ベンジルー 3—ベンズアミ ドー 3—メ トキシカルボニルピロリ ジン 20.9 g of 1-benzyl-1-pyrrolidone, 8.7 g of sodium cyanide and 34.4 g of ammonium carbonate were dissolved in 200 ml of a 50% aqueous ethanol solution and heated at 150 ° C. under reduced pressure. After the ethanol was distilled off under reduced pressure, the residue was extracted with chloroform. After washing with saturated saline, the organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: black form-methanol 10: 1) to obtain 18 g of the desired product. Production Example 21: 1-Benzyl-3-benzamido 3-Methoxycarbonylpyrrolidine
製造例 20により得られた 7—ベンジルー 2, 4—ジォキソー 1， 3, 7—ト リアザスピロ 〔4. 4〕 ノナン 1 8 gを 4規定水酸化ナトリウム 1 8 3m 1に懸 濁させ 3 6時間還流した。 氷冷下反応混合物に濃塩酸を加え酸性にした後、 減圧 乾固させた。 残渣に乾燥メタノール 1 0 0m lを加え、 さらに氷冷下、 塩化チォ ニル 1 3m lを滴下し、 室温で一晩攪拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣を テトラヒドロフラン一水 （2 : 3) 5 00 m lにとかした。 炭酸力リウム 1 5 0 gを加えアルカリ性とした後、 氷冷下塩化ベンゾィル 2 8m 1を滴下した。 室温 で 2時間攪拌した後、 反応混合液をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出液： クロ口ホルム一メタノール 9 5 ： 5) により精製 し、 目的物 1 4. 6 gを得た。  7-Benzyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro obtained in Preparation Example 20 [4.4] Nonane (18 g) was suspended in 4N sodium hydroxide (183 m1) and refluxed for 36 hours. did. The reaction mixture was acidified by adding concentrated hydrochloric acid under ice cooling, and then dried under reduced pressure. 100 ml of dry methanol was added to the residue, and 13 ml of thionyl chloride was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight. The methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran monohydrate (2: 3). After 150 g of lithium carbonate was added to make the mixture alkaline, 28 ml of benzoyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-form-methanol 95: 5) to obtain 14.6 g of the desired product.
製造例 22 ： 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピロリ ジン Production Example 22: 1 Benzyl 3-benzylamine 3-hydroxymethylpyrrolidine
水素化アルミニウムリチウム 4. 1 gをテトラヒドロフラン 1 5 0m 1に懸濁 させ、 氷冷下、 製造例 2 1により得られた 1一べンジルー 3—べンズアミ ドー 3 ーメ トキシカルボニルピロリジン 1 4. 6 gのテトラヒドロフラン 5 0m l溶液 を滴下した。 1 2時間還流した後、 氷冷下、 水 4m l、 1 5%水酸化ナトリウム 4m 1、 水 1 3m lを順次加えた。 生成した沈殿を濾別し、 濾液を濃縮し、 粗の 目的物 1 2. 5 gを得た。  4.1 g of lithium aluminum hydride was suspended in 150 ml of tetrahydrofuran, and under ice-cooling, 1-benzyl-3-benzamide 3-methoxycarbonylpyrrolidine obtained in Production Example 21 14.6 50 ml of a solution of g in tetrahydrofuran was added dropwise. After refluxing for 12 hours, 4 ml of water, 4 ml of 15% sodium hydroxide, and 13 ml of water were sequentially added under ice cooling. The resulting precipitate was separated by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 12.5 g of a crude desired product.
製造例 23 : 2, 6—ジベンジルー 7—ォキソ一 9一ォキサ一 2， 6—ジァザス ピロ 〔4. 5〕 デカン Production Example 23: 2,6-dibenzyl-7-oxo-1-9-oxa-1,2,6-diazaspiro [4.5] decane
製造例 22により得られた 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキ シメチルピロリジン 1 2. 5 gをテトラヒドロフラン 5 0 m 1及び水 5 0 m 1に とかし、 炭酸カリウム 30. 2 g、 次いで氷冷下、 塩化クロロアセチル 8.7mlを 滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、 氷冷下 4規定水酸化ナトリウム水溶液 4.4 m lを滴下、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 有機 曆は飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液 n—へキサン一酢酸ェチル 1 : 1 ) にて 精製し、 目的物 6. 8 gを得た。 12.5 g of 1-benzyl-3-aminobenzyl 3-hydroxymethylpyrrolidine obtained in Production Example 22 was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water, and 30.2 g of potassium carbonate was added. Under ice cooling, 8.7 ml of chloroacetyl chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, 4.4 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was extracted with 曆 was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane monoacetate 1: 1) to obtain 6.8 g of the desired product.
製造例 24 : 2, 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デカン  Production Example 24: 2,6-Dibenzyl-9-oxa-1,2,6-dazaspiro [4.5] decane
水素化アルミニウムリチウム 1. 2 gのテトラヒドロフラン 9 Om 1懸濁液に 氷冷下、 製造例 23にて得られた 2, 6—ジベンジルー 7—ォキソ— 9—ォキサ 一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デカン 6. 9 gのテトラヒドロフラン 1 Oml 溶液を滴下、 一晚還流した。 氷冷下、 水 1. 2 m 1、 1 5 %水酸化ナ卜リゥム水 溶液 1. 2ml、 水 3. 6m 1を順次加え沈殿を濾別した。 濾液を濃縮し、 粗の 目的物 5. 2 gを得た。  To a suspension of lithium aluminum hydride (1.2 g) in tetrahydrofuran (9 Om1) under ice-cooling, 2,6-dibenzyl-7-oxo-9-oxa-1,2,6-diazaspiro obtained in Production Example 23 [4. 5] A solution of 6.9 g of decane in 1 Oml of tetrahydrofuran was added dropwise and refluxed for 10 minutes. Under ice-cooling, 1.2 ml of water and 1.2 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 3.6 ml of water were sequentially added, and the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated to obtain 5.2 g of a crude product.
製造例 25 ： 4—ァミノ一 4一アミノメチルー 1一ベンジルピペリジン  Production Example 25: 4-Amino-1-aminomethyl-1-benzylpiperidine
水素化アルミニウムリチウム 795 mgを無水テトラヒドロフラン 3 Om lに 懸濁させ氷冷下、 4一アミノー 1一べンジルー 4一シァノピペリジン 3 gの無水 テトラヒドロフラン 30m l溶液を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 氷冷下少量 の水と 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去した。 濾液を濃縮し、 目的物 2. 9 9 gを得た。  795 mg of lithium aluminum hydride was suspended in 30 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and under ice-cooling, a solution of 4 g of 4-amino-1-benzylyl-4-cyanopiperidine in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. . Under ice-cooling, a small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution were added, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated to give 2.99 g of the desired product.
製造例 26 ： 9—べンジルー 2, 3 -ジォキソー 1， 4, 9—卜リアザスピロ ！： 5. 5〕 ゥンデカン  Production Example 26: 9-Benziru 2,3-Dioxo 1,4,9-Triazaspiro! : 5.5] Pendecane
製造例 25で得られた 4ーァミノ一 4一アミノメチルー 1一ベンジルピペリジ ン 2. 9 9 gとシユウ酸ジェチル 2. 2 gをエタノールを除きながら 1 8 0でで 2.99 g of 4-amino-4-aminomethyl-1-benzylpiperidine obtained in Production Example 25 and 2.2 g of getyl oxalate were diluted with 180
3. 5時間加熱した。 放冷後ベンゼンを加え折出した結晶を濾取し、 エーテルで 洗浄後減圧乾燥し、 目的物 826 mgを得た。 3. Heated for 5 hours. After allowing to cool, benzene was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to obtain 826 mg of the desired product.
製造例 27 ： 9—べンジルー 1, 4， 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン - 水素^:アルミニウムリチウム 1 67mgを無水テトラヒドロフラン 3 Om lに 懸濁させ氷冷下、 製造例 26で得られた 9一べンジルー 2, 3—ジォキソー 1, Production Example 27: 9-benzyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] pentane-hydrogen ^: lithium aluminum (167 mg) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (3 Oml) and obtained in Production Example 26 under ice-cooling. 9 One Benjiru 2, 3—Jokiso 1,
4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 6 0 Omgを加えー晚加熱還流し た。 氷冷下少量の水及び 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去、 濾 液を濃縮し、 目的物 5 4 0 mgを得た。 4,9-Triazaspiro [5.5] Indecane 60 Omg was added, and the mixture was heated under reflux. A small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution were added under ice cooling, and the insoluble material was removed by filtration. The solution was concentrated to obtain 540 mg of the desired product.
製造例 2 8 ： 9—べンジルー 4一第 3級一ブトキシカルボニル— 1 , 4, 9ー ト リアザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 2 8: 9-Benzyrue 4-tert-tert-butoxycarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] pentacan
• 製造例 2 7で得られた 9一べンジルー 1 , 4, 9—トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 5 4 Omgをクロ口ホルム 5m 1に溶かし、 ジ—第 3級—プチルジカ ルポネート 5 2 8 mgを加え室温で一晩攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製 （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール： トリエチルァミ ン = 2 0 ： 1 ： 0. 1 ) し、 目的物 3 0 8 mgを得た。  • 9-benzyl-1,4,9-triazaspiro obtained in Production Example 27 [5.5] pentane 54 Omg was dissolved in Clom-form 5m1, and di-tertiary-butylethylcapalonate 528mg was obtained. Was added and stirred at room temperature overnight. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform: methanol: triethylamine = 20: 1: 0.1) to obtain 308 mg of the desired product.
製造例 2 9 ： 4—第 3級—ブトキシカルボ二ルー 1， 4， 9 _トリァザスピロ 〔 5. 5〕 ゥンデカン · 2酢酸塩 Production Example 29: 4—Tertiary—butoxycarbone 1,4,9_triazaspiro [5.5] pentane · diacetate
製造例 2 8で得られた 9一べンジルー 4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1 , Production Example 2 9 1 Benjiru 4 obtained in 8 4 1 3rd grade 1 butoxycarbone 2 1,
4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 6 9 Omgを酢酸 1 4m 1に溶か し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 7 Omgを加え、 水素気流下 6 0ででー晚加熱 攪拌した。 不溶物を濾去した後溶媒を留去し、 目的物 7 1 Omgを得た。 4,9-Triazaspiro [5.5] dedecane 69 Omg was dissolved in acetic acid 14m1, to which was added 20% palladium hydroxide carbon 7 Omg, and the mixture was heated and stirred at 60 under a hydrogen stream at 60 ° C. After filtering off the insolubles, the solvent was distilled off to obtain 71 Omg of the desired product.
NMR(D S0-d6) 5 ： 1.38(s,9H). 1.52(m.2H). 1.66(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.67(m, 2H), 3.00(ra, 4H). 3.12(s,2H), 3.23(m, 2H) NMR (D S0-d 6) 5:.. 1.38 (s, 9H) 1.52 (m.2H) 1.66 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 3.00 (ra, 4H ). 3.12 (s, 2H), 3.23 (m, 2H)
製造例 3 0 : 9—べンジルー 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9—卜リアザスピロ 〔Production Example 30: 9-benzyl-1,4-dimethyl-1,4,9-triazaspiro [
5. 5〕 ゥンデカン 5.5 5) Dedecane
製造例 2 7で得られた 9一べンジルー 1 , 4， 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 3 gを 3 7%ホルムアルデヒド溶液 8m 1、 ギ酸 4m 1中、 100 でで 2時間加熱攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし炭酸水素ナトリウム で中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留 去し、 目的物 1. 1 6 gを得た。  Preparation Example 27 9-Benzyl 1,4,9-Triazaspiro obtained in 7 [5.5] Pandecan 1.3 g of 37% formaldehyde solution 8m1 and formic acid 4m1 in 100 ml with heating and stirring for 2 hours did. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in water, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. After washing with water and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 1.16 g of the desired product.
製造例 3 1 ： 1， 4—ジメチルー 1, 4， 9—トリァザスピロ 〔5.. 5〕 ゥンデ 力ン  Production Example 31: 1,4-dimethyl-1,4,9-triazaspiro [5..5]
製造例 3 0で得られた 9一べンジルー 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9ートリア ザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 1 6 gを酢酸 1 5m lに溶かし、 2 0 %水酸 化パラジウム炭素 20 Omgを加え、 水素気流下 6 0°Cでー晚加熱攪拌した。 不 溶物を濾去後溶媒を留去し、 残渣をアンバーライト I RA— 4 0 0で処理し、 目 的物 5 1 9mgを得た。Preparation Example 9 9-benzyl-1,4-dimethyl-1,4,9-triazaspiro obtained in 30 [5.5] pentane 1.16 g was dissolved in 15 ml of acetic acid, and 20% 20 Omg of palladium carbon was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C under a hydrogen stream. After filtering off the insoluble material, the solvent was distilled off, and the residue was treated with Amberlite IRA-400 to obtain 519 mg of the desired product.
Figure imgf000054_0001
： 1.60(m,2H), L73Cm, 4H), 2.24(s.3H), 2.31(s,3H), 2.40 Cm, 2H), 2.70(m,4H), 3.95(m.2H)
Figure imgf000054_0001
: 1.60 (m, 2H), L73Cm, 4H), 2.24 (s.3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 Cm, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.95 (m.2H)
製造例 32 ： 3—ベンズァミ ドー 1一べンジルー 3—シァノピペリジン Production Example 32: 3-Benzamido 1-Benziru 3-Cyanopiperidine
1—ベンジルー 3—ピペリ ドンより製造例 1 4と同様の方法により目的物を得 た。  The desired product was obtained from 1-benzyl-3-piperidone in the same manner as in Production Example 14.
製造例 33 ： 3—べンズアミ ドー 1一べンジルー 3—エトキシカルボ二ルビペリ ジン Production Example 33: 3-Benzamide 1-Benzyl 3-Ethoxycarbonylbiperidine
製造例 32で得られた 3—べンズアミ ドー 1一ベンジル一 3—シァノピペリジ ンより製造例 1 5と同様の方法により目的物を得た。  The desired product was obtained from 3-benzamide 1-benzyl-13-cyanopiperidine obtained in Production Example 32 in the same manner as in Production Example 15.
製造例 34 ： 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピペリ ジン Production Example 34: 1 Benzyl 3-benzylamine 3-hydroxymethylpiperidine
製造例 33で得られた 3—べンズァミ ドー 1—ベンジルー 3—ェトキシカルボ 二ルビペリジンより製造例 1 6と同様の方法により目的物を得た。  The desired product was obtained from 3-benzamide 1-benzyl-3-ethoxycarbodirubiperidine obtained in Production Example 33 in the same manner as in Production Example 16.
製造例 35 ： 1—ベンジルー 3— （N—ベンジル） クロルァセトアミ ド一 3—ク 口ルァセトキシメチルビペリジン Production Example 35: 1-Benzyl-3- (N-benzyl) chloroacetamide-1-3
製造例 34で得られた 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメ チルビペリジンより製造例 1 7と同様の方法により目的物を得た。  The desired product was obtained from 1-benzyl-3-aminobenzyl 3-hydroxymethylbiperidine obtained in Production Example 34 in the same manner as in Production Example 17.
製造例 3 6 : 1, 8—ジベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 8—ジァザス ピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 36: 1,8-Dibenzyl-2-oxo-41-oxa-1,1,8-diazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 35で得られた 1一ベンジル— 3— （N—ベンジル） クロルァセトアミ ドー 3—クロルァセトキシメチルビペリジンより製造例 1 8と同様の方法により 目的物を得た。  The desired product was obtained from 1-benzyl-3- (N-benzyl) chloroacetamide 3-chloroacetoxymethylbiperidine obtained in Production Example 35 in the same manner as in Production Example 18.
製造例 37 : 1, 8—ジベンジルー 4一ォキサ一 1， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 37: 1,8-dibenzyl-4-oxa-1,1,8-dazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 3 6で得られた 1, 8—ジベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 8 —ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカンより製造例 1 9と同様の方法により目的物 を得た。 1,8-Dibenzyl-2-oxo-1-41-oxa-1,1,8 obtained in Production Example 36 —Diazaspiro [5.5] The desired product was obtained from pendecane in the same manner as in Production Example 19.
N R(CDCl3)d ： 1.50-1.77(m，3H), 1.88(dt,2H), 2.19(d.1H)， 2.41-2.57(m.2H), 2.79(t.2H), 3.45(s,2H). 3.54-3.67(ra.3H). 3.77(q,2H). 3.91(d，lH), 7.22- 7.30 (m, 10H) NR (CDCl 3 ) d: 1.50-1.77 (m, 3H), 1.88 (dt, 2H), 2.19 (d.1H), 2.41-2.57 (m.2H), 2.79 (t.2H), 3.45 (s, 2H). 3.54-3.67 (ra.3H). 3.77 (q, 2H). 3.91 (d, lH), 7.22- 7.30 (m, 10H)
製造例 3 8 : 1 , 9—ジベンジルー 3—メチルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 ' 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 3 8: 1,9-Dibenzyl-3-methyl-2-oxo-1-41-oxa 1'9 diazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 9 —ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 4 gをテトラヒドロフラン 4 0m 1に 溶解した。 — 7 0°Cで 1. 5Mリチウムジイソプロピルアミ ドモノテトラヒ ドロ フラン錯体シクロへキサン溶液 5. 3m lを滴下し、 一 1 0°Cまで昇温した後、 再び一 7 0°Cまで冷却し、 ヨウ化メチル 6 8 1 mgを滴下した。 さらに、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷水の中に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 有機層は水 •食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し油状物を得た。 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 7) にて精製し、 目的物 8 0 8 mgを得た。  1.4 g of 1,9-dibenzyl-2-oxo-4-1,4-diazaspiro [5.5] pandecane obtained in Production Example 18 was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. — At 70 ° C, 5.3 mL of 1.5 M lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran complex cyclohexane solution was added dropwise, the temperature was raised to 110 ° C, and then cooled to 170 ° C again. Methyl chloride 681 mg was added dropwise. Further, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed sequentially with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 3: 7) to obtain 808 mg of the desired product.
製造例 3 9 : 1 , 9—ジベンジルー 3—メチルー 4—ォキサ— 1 , 9ージァザス ピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 3 9: 1,9-Dibenzyl-3-methyl-4-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 3 8で得られた 1 , 9ージベンジルー 3—メチル— 1一才キソ— 4—ォ キサー 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 4 gをテトラヒドロフラ ン 4 0m lに溶解し、 水素化アルミニウムリチウム 1 6 8mgを加え、 1 6時間 加熱還流した。 氷冷下少量の水、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 不溶物 を濾別後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグ： ラフィ一 （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル = 1:1 )により精製し、 目的物 922 mgを得た。  Production Example 38 1,9-Dibenzyl-3-methyl-1-one-year-old 4-oxo-1,9-diazaspiro [5.5] pentane obtained in 8 was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 168 mg of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. Under ice-cooling, a small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution are added. Insolubles are filtered off, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. : 1) to give 922 mg of the desired product.
NMR(CDC13)5 ： 1.05-1.10(d, 3H), 1.23-1.27(ra, 1H), 1.05-1.80(ra, 1H), 2.05- 2.45(m.6H), 2.65-2.75 On, 1H), 2.85-2.95(m.1H), 3.04- 3.09(d, 1H), 3.21-3.22 (d, 1H), 3.46-3.60(m.3H), 4.17- 4.23 On, 2H), 7.15-7.35(m, 10H) 製造例 4 0 ： 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 2—ォキソ一 4 —ォキサ一 I, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン NMR (CDC1 3) 5: 1.05-1.10 (d, 3H), 1.23-1.27 (ra, 1H), 1.05-1.80 (ra, 1H), 2.05- 2.45 (m.6H), 2.65-2.75 On, 1H) , 2.85-2.95 (m.1H), 3.04- 3.09 (d, 1H), 3.21-3.22 (d, 1H), 3.46-3.60 (m.3H), 4.17- 4.23 On, 2H), 7.15-7.35 (m , 10H) Production Example 40: 1,9-dibenzyl-3-benzoyloxymethyl-2-oxo-l 4-oxo-I, 9 diazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 1 8で得られた 1, 9—ジベンジルー 2—ォキソ— 4一ォキサ— 1 , 9 ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 7. O gをテトラヒドロフラン 20 Om l に溶解した。 一 70。Cに冷却し、 1. リチウムジイソプロピルアミ ドモノテ トラヒドロフラン錯体溶液を滴下した。 一 20°Cまで昇温した後、 再び一 70°C に冷却し、 ベンジルクロロメチルエーテル 4 gを滴下し、 さらに、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層は水 ·食塩水で順 次洗净し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより精製し、 目的物 6. l gを得た。  Preparation Example 18 1,9-Dibenzyl-2-oxo-4-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] pendecan 7. Og obtained in Production Example 18 was dissolved in 20 Oml of tetrahydrofuran. One seventy. After cooling to C, 1. a solution of lithium diisopropylamide monotetrahydrofuran complex was added dropwise. After the temperature was raised to 120 ° C, the mixture was cooled again to 170 ° C, 4 g of benzylchloromethyl ether was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.1 g of the desired product.
製造例 4 1 ： 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5, 5〕 ゥンデカン Production Example 4 1: 1,9-Dibenzyl-3-benzyloxymethyl-41,9-Diazaspiro [5,5] pentacan
製造例 40で得られた 1, 9ージベンジルー 3—ベンジルォキジメチルー 2— ォキソ一 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 6. 4 gをテ トラヒドロフラン 1 50mlに溶解し、 水素化アルミニウムリチウム 1 gを加え 終夜還流した。 氷冷下、 水 1 m 1、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1および 水 3 mlを加え、 不溶物を濾別後硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 目的物 3. 3 6 gを得た。  Dissolve 6.4 g of 1,9-dibenzyl-3-benzyloxydimethyl-2-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pandecane obtained in Production Example 40 in 150 ml of tetrahydrofuran. Then, 1 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was refluxed overnight. Under ice-cooling, 1 ml of water, 1 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of water were added, and the insoluble material was filtered off and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.36 g of the desired product.
N R(CDCIs) δ ： L25-1.40(m, IH). 1.60 - 1.80(m. IH), 2.05-2.35 On, 4H), 2.40- 250(m,2H), 2.70-2.80(m. IH). 2.80-2.90(m. IH). 3.05-3.15 (d. IH). 3.25-3.40 (m.2H). 3.40-3.60(m.3H). 3.60-3.80 On, IH). 4.20-4.30 (q, 2H), 4.40-4.60 Cq. 2H), 7.20-7.45(m.15H) NR (CDCIs) δ: L25-1.40 (m, IH). 1.60-1.80 (m.IH), 2.05-2.35 On, 4H), 2.40-250 (m, 2H), 2.70-2.80 (m.IH). 2.80-2.90 (m.IH) .3.05-3.15 (d.IH). 3.25-3.40 (m.2H). 3.40-3.60 (m.3H). 3.60-3.80 On, IH). 4.20-4.30 (q, 2H), 4.40-4.60 Cq. 2H), 7.20-7.45 (m.15H)
製造例 42 ： 9一べンジルー 2—シァノー 4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 9一 ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン  Production Example 42: 9-benzyl-2-cyano 4-methyl-1-oxal-4,9-1 diazaspiro [5.5] pendecane
製造例 2と同様の方法により、 6—べンジルー 1一ォキサ— 6—ァザスピロ 〔 2. 5〕 オクタンとメチル了ミンより得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシ一 4一 （メチルアミノメチル） ピぺリジン 25. 6 gを 2—クロロアクリロニトリ ル 1 0. 5 gのトルエン 70 ml溶液に加え、 40°Cにて 4時間攪拌した。 濃縮後、 ジメチルホルムアミ ド 3 Omlに溶解し、 6 0 %水素化ナトリウム 4. 8 0 gとジ メチルホルムアミ ド 20mlの混合物に氷冷下、 4 0分かけて加えた。 同温度にて 3 0分攪拌し、 氷水 3 0 ひ mlに注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥後濃縮 した。 残留物をメタノール 2 0mlに溶解し、 氷冷下に硫酸 5. 4 mlを加えた。 同 温度にて 3 0分攪拌し、 氷水 3 0 0 mlに注ぎ、 水酸化ナトリウム水溶液にてアル カリ性とした。 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥後濃縮し、 油状物を得た。 さ らにシリ力ゲルを用いて精製し、 目的物を油状物として得た。 According to the same method as in Production Example 2, 6-benzyl-1-oxa-6-azaspiro [2.5] 1-benzyl-2-hydroxy-1- (methylaminomethyl) pi-methyl obtained from octane and methylamine 25.6 g of lysine was added to a solution of 10.5 g of 2-chloroacrylonitrile in 70 ml of toluene, and the mixture was stirred at 40 ° C for 4 hours. After concentration, It was dissolved in 30 ml of dimethylformamide and added to a mixture of 4.80 g of 60% sodium hydride and 20 ml of dimethylformamide over 40 minutes under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, poured into 30 ml of ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in methanol (20 ml), and sulfuric acid (5.4 ml) was added under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, poured into 300 ml of ice water, and made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution. Extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated to obtain an oil. The product was further purified using silica gel to obtain the desired product as an oil.
画（CDC13)<5 :1.6-2.0(m,4H), 2.2-2.7 On, 7H), 2.35(s,3H), 3.17(d, J=8Hz.1H), 3.50(s.2H). 4.05(t, J=4Hz.1H). 7.29(s,5H) Image (CDC1 3) <5: 1.6-2.0 (m, 4H), 2.2-2.7 On, 7H), 2.35 (s, 3H), 3.17 (d, J = 8Hz.1H), 3.50 (s.2H). 4.05 (t, J = 4Hz.1H). 7.29 (s, 5H)
製造例 4 3 ： 3—シァノー 1—ジフエ二ルメチルー 3—トリメチルシリルォキシ ァゼチジン Production Example 43: 3-Cyanol 1-diphenylmethyl-3-trimethylsilyloxyazetidine
1ージフエ二ルメチルー 3—ァゼチジノン 25. 2 gをクロ口ホルム 2 0 0ml に溶解し、 氷冷下塩化アルミニウム 0.5g次いでトリメチルシリルニトリル 15.6 mlを加えた。 室温にて 4日間攪拌後、 水、 次いで飽和重曹水を加えアルカリ性と した。 不溶物を除き、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 へキ サンを加え結晶性の目的物を得た。  25.2 g of 1-diphenylmethyl-3-azetidinone was dissolved in 200 ml of chloroform, and 0.5 g of aluminum chloride and then 15.6 ml of trimethylsilylnitrile were added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 4 days, water and then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to make the mixture alkaline. The insoluble matter was removed, and the mixture was extracted with black form. After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure, and hexane was added to obtain a crystalline target product.
製造例 44 ： 3—ァミノメチルー 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチ ジン Production Example 44: 3-Aminomethyl-1-diphenylmethyl-3-hydroxyazetidine
水素化アルミニウムリチウム 1 2. 2 gとテトラヒドロフラン 4 0 0 mlの混合 物に製造例 4 3で得られた 3—シァノー 1ージフエ二ルメチルー 3—トリメチル シリルォキシァゼチジン 4 3. 2 gを氷冷下に加え、 同温度にて 1時間、 室温に て 6時間攪拌した。 氷冷後、 水 1 2ml、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 1 2ml、 水 3 6 mlを順次加えた後、 一夜放置した。 析出した不溶物を除き、 濃縮後、 クロ 口ホルムにて抽出した。 乾燥後、 減圧下に濃縮して目的物を得た。 融点 1 4 3〜 1 4 5 °C  To a mixture of 12.2 g of lithium aluminum hydride and 400 ml of tetrahydrofuran, 43.2 g of 3-cyano 1-diphenylmethyl-3-trimethylsilyloxazetidine obtained in Production Example 43 was added to ice. Under cooling, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 6 hours. After cooling with ice, 12 ml of water, 12 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 36 ml of water were sequentially added, and the mixture was left overnight. After removing the precipitated insoluble matter, the mixture was concentrated and extracted with a black form. After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product. Melting point 1 4 3 to 1 4 5 ° C
製造例 4 5 : 3 - (ベンゾィルァミノメチル） 一 1ージフエニルメチル一 3—ヒ ドロキシァゼチジン Production Example 45: 3- (benzoylaminomethyl) -1-diphenylmethyl-13-hydroxyazetidine
製造例 4 4で得られた 3—ァミノメチルー 1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロ キジァゼチジン 24. 7 gをテトラヒドロフラン 12 Omlに溶解し、 炭酸力リゥ ム I 2. 7 gと水 60mlの溶液を加えた。 この混合物中にベンゾイルク口リ ド 14.2 gを氷冷下に 20分かけて滴下した。 同温度で 1時間、 さらに室温で 1時間攪拌 した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥後、 減圧下に濃縮して目 的物を得た。 融点 1 70〜 1 72て Preparation Example 4 3-Aminomethyl-1-diphenylmethyl-3-hydro obtained in 4 24.7 g of quidazetidine was dissolved in 12 Oml of tetrahydrofuran, and a solution of 2.7 g of carbonated realm I and 60 ml of water was added. To this mixture, 14.2 g of benzoyl chloride was added dropwise over 20 minutes under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain a target substance. Melting point 170-172
製造例 46 : 3- (ベンジルァミノメチル） 一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒド ロキシァゼチジン  Production Example 46: 3- (benzylaminomethyl) -1-diphenylmethyl-3-hydroxyazetidine
水素化アルミニウムリチウム 6. 68 gとテトラヒドロフラン 200 mlの混合 物に、 製造例 45で得られた 3— （ベンゾィルアミノメチル） 一 1ージフエニル メチル一 3—ヒドロキシァゼチジン 32. 8 gを氷冷下に 20分かけて加えた。 室温にて 2時間、 さらに 2時間還流した。 氷冷後、 水 7ml、 1 5%水酸化ナトリ ゥム水溶液 7ml、 水 20mlを順次加えた後、 一夜放置した。 析出した不溶物を除 き、 濃縮後、 クロ口ホルムにて抽出し、 乾燥後、 減圧下に濃縮して目的物を得た。 融点 1 1 0〜1 12°C  To a mixture of 6.68 g of lithium aluminum hydride and 200 ml of tetrahydrofuran, 32.8 g of 3- (benzoylaminomethyl) -1-diphenylmethyl-13-hydroxyazetidine obtained in Production Example 45 was added to ice. It was added under cooling over 20 minutes. The mixture was refluxed at room temperature for 2 hours and further for 2 hours. After cooling with ice, 7 ml of water, 7 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml of water were sequentially added, and the mixture was left overnight. Precipitated insolubles were removed, and after concentration, the residue was extracted with ethyl acetate form, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product. Melting point 1 110-1 12 ° C
製造例 47 ： 8—べンジルー 2—ジフエ二ルメチルー 7—ォキソ一 5—ォキサ一Production Example 47: 8-benzyl-2-diphenylmethyl-7-oxo-5-oxa-1
2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナン ' 1エタノール和物 2,8-dazaspiro [3.5] nonane '1 ethanolate
1) 製造例 3— 1)と同様にして、 製造例 46で得られた 3— (ベンジルァミノ メチル） 一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジンより、 3— (N— ベンジルー N—クロロアセチルアミノメチル） 一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒ ドロキシァゼチジンを得た。 融点 144〜145°C  1) From 3- (benzylaminomethyl) -1-diphenylmethyl-3-hydroxyazetidine obtained in Production Example 46 in the same manner as in Production Example 3-1), 3- (N-benzyl-N-chloroacetylamino Methyl) 1-diphenylmethyl-3-hydroxyazetidine was obtained. 144-145 ° C
2) 60%水素化ナトリウム 3. 69 gとジメチルホルムアミ ド 1 ひ 0mlの混 合物に、 1)で得られた 3— （N—べンジルー N—クロロアセチルアミノメチル） - 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン 33. 4 gを水冷下に加え た。 同温度にて 1時間攪拌後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 水洗、 乾 燥後、 減圧下に濃縮し油状.物を得た。. さらにシリカゲルを用いて精製し、 濃縮後、 エタノールを加え、 析出した結晶を瀘取し目的物を得た。 融点 72〜74°C 製造例 48 ： 8—べンジルー 7—ォキソ一 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ （： 2) In a mixture of 3.69 g of 60% sodium hydride and 0 ml of dimethylformamide, the 3- (N-benzyl-N-chloroacetylaminomethyl) -1-diphenylmethyl obtained in 1) was added. 33.4 g of 3-hydroxyazetidine was added under water cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. After further purification using silica gel and concentration, ethanol was added, and the precipitated crystals were filtered to obtain the desired product. Melting point 72-74 ° C Production Example 48: 8-benzyl-7-oxo-5-oxa-1,8,8-dazaspiro (:
3. 5〕 ノナン 製造例 4 7一 2)で得られた 8—べンジルー 2—ジフエニルメチル— 7—ォキソ 一 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナン ' 1エタノール和物 30· 4 gをエタノール 1 0 Omlと酢酸 5 0mlの溶液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 触媒 1 0 gを加え常圧下に水素添加を行った。 理論量の水素を吸収した後、 触媒 を除き、 減圧下に溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加え、 水にて抽出し、 水層をァ ンモニァ水にてアルカリ性とした。 クロ口ホルムにて抽出し、 乾燥後、 減圧下に 濃縮し、 目的物を油状物として得た。 3.5) Nonan Production Example 4 8-benzyl-2-diphenylmethyl-7-oxo-1-5-oxa-1,2,8-diazaspiro [3.5] nonane '1 ethanol solvate obtained in 7-1 2) It was dissolved in a solution of 0 Oml and 50 ml of acetic acid, 10 g of a 10% palladium-carbon catalyst was added, and hydrogenation was performed under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added, extracted with water, and the aqueous layer was made alkaline with ammonia water. The mixture was extracted with black-mouthed form, dried and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil.
N R(CDC13)5 :1.94(s, 1H), 3.25(d, J=9Hz.2H), 3.47(s,2H). 3.71(d, J=9Hz.2H). 4.24(s.2H), 4.60(s,2H), 7.29(s.5H) NR (CDC1 3) 5:. . 1.94 (s, 1H), 3.25 (d, J = 9Hz.2H), 3.47 (s, 2H) 3.71 (d, J = 9Hz.2H) 4.24 (s.2H), 4.60 (s, 2H), 7.29 (s.5H)
製造例 4 9 : 8—ベンジル— 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナ ン Production Example 4 9: 8-benzyl-5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] nonan
水素化アルミニウムリチウム 0. 5 7 gとテトラヒドロフラン 1 0 mlの混合物 に、 製造例 4 8で得られた 8—べンジルー 7—ォキソ— 5—ォキサ一 2, 8—ジ ァザスピロ 〔3. 5〕 ノナン 2. 32 gとテトラヒドロフラン 5mlの溶液を加え、 2時間還流した。 氷冷後、 水 0. 5ml、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 0. 5ml、 水 2 mlを順次加えた後、 一夜放置した。 析出した不溶物を除き、 濃縮後、 クロ口 ホルムにて抽出し、 乾燥後、 減圧下に濃縮して油状物を得た。 さらにシリカゲル を用いて精製し、 目的物を油状物として得た。  To a mixture of 0.57 g of lithium aluminum hydride and 10 ml of tetrahydrofuran was added 8-benziru 7-oxo-5-oxa-1,2,8-diazaspiro [3.5] nonane obtained in Production Example 48. 2. A solution of 32 g and 5 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling on ice, 0.5 ml of water, 0.5 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 2 ml of water were sequentially added, and the mixture was left overnight. After removing the precipitated insoluble matter, the mixture was concentrated, extracted with chloroform, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. Further purification was carried out using silica gel to obtain the desired product as an oil.
N R(CDC13)5 :2. l-2.3(m.2H)， 2.60(s.2H). 2.90(s, 1H). 3.3-3.7(m.8H). 7.30 (s, 5H) NR (CDC1 3 ) 5: 2.l-2.3 (m.2H), 2.60 (s.2H). 2.90 (s, 1H) .3.3-3.7 (m.8H). 7.30 (s, 5H)
製造例 5 0 ： 1一ベンジル一 4—ヒドロキシ一 4—ヒドロキシメチルピペリジン 6—べンジルー 1—ォキサ一 6—ァザスピロ 〔2. 5〕 オクタン 1 0. 2 gを 水 1 0 0mlに懸濁し濃硫酸 2. 7mlを氷冷下滴下した。 室温で 7時間攪拌し、 了 ンモニァ水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し目的物を得た。 融点 6 0〜6.3°C Production Example 50: 1-benzyl-14-hydroxy-14-hydroxymethylpiperidine 6-benzyl-1-oxa-6-azaspiro [2.5] Octane 10.2 g was suspended in water 100 ml and concentrated sulfuric acid. 2.7 ml was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 7 hours, mixed with ammonia water, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain the desired product. Melting point 60-6.3 ° C
製造例 5 1 ： 8—べンジルー 1 , 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デカ ン Production Example 5 1: 8-Benziru 1, 3-dioxer 8-Azaspiro [4.5] Decane
製造例 5 0で得られた 1一べンジルー 4—ヒドロキシ— 4ーヒドロキンメチル ピぺリジン 2. 4 g、 パラホルムアルデヒド 1. 4 gおよび 8 5 %リン酸 1 4 g の混合物を 1 0 0°Cで 7時間攪拌した。 反応液を冷却し水を加え炭酸カリウムで 中和した。 クロ口ホルムで抽出し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して目的物を油状物として得た。 1-Benzyl 4-hydroxy-4-hydroquinmethyl obtained in Production Example 50 A mixture of 2.4 g of piperidine, 1.4 g of paraformaldehyde and 14 g of 85% phosphoric acid was stirred at 100 ° C. for 7 hours. The reaction solution was cooled, water was added and neutralized with potassium carbonate. The product was extracted with black hole form and purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as an oil.
腿 (CDG13)6" :1.6-1.9Cm, 4H). 2.4-2.6 (m.4H), 3.5(s,2H), 3.6(s.2H), 4.98(s, 2H), 7.2-7.4(ra.5H) Thigh (CDG1 3 ) 6 ": 1.6-1.9Cm, 4H) .2.4-2.6 (m.4H), 3.5 (s, 2H), 3.6 (s.2H), 4.98 (s, 2H), 7.2-7.4 ( ra.5H)
製造例 52 : 8—べンジルー 2—メチルー 1， 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ 〔 4. 5〕 デカン  Production Example 52: 8-benzyl-2-methyl-1,3-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane
パラトルよンスルホン酸 1水和物 2. 26 gをトルエン 5 Omlに溶かし還流し 水抜きをし、 減圧濃縮し、 製造例 5 0で得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシ 一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 2. 2 1 g、 ァセタール 5 gおよびジォキサ ン 5 0 mlの混合物を 4時間攪捽還流した。 反応液を濃縮し水を加え炭酸力リウ厶 で中和した。 メチレンクロライドで抽出し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して目的物を油状物として得た。 Dissolve 2.26 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate in 5 Oml of toluene, reflux, drain, and concentrate under reduced pressure. 1 Benzyl 4-hydroxy-1-hydroxymethylpiperidine 2 obtained in Production Example 50 A mixture of 21 g, acetal 5 g and dioxane 50 ml was stirred and refluxed for 4 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was neutralized with carbon dioxide. Extraction with methylene chloride and purification by silica gel column chromatography 1 gave the desired product as an oil.
Figure imgf000060_0001
1.6-1.8(m.4H), 2.2-2.7 (ra, 4H), 3.5(s,2H), 3.65(dd. J=12Hz, 7Hz.2H). 5.1 (q. J=5Hz.2H), 7.1-7.4(ra, 5H)
Figure imgf000060_0001
1.6-1.8 (m.4H), 2.2-2.7 (ra, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.65 (dd.J = 12Hz, 7Hz.2H) .5.1 (q.J = 5Hz.2H), 7.1 -7.4 (ra, 5H)
製造例 5 3 : 2— チルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デカン 製造例 52で得られた 8—べンシルー 2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8 -ァ ザスピロ 〔4. 5〕 デカン 1. 7 gをエタノール 3 0mlに溶かし 1 0%パラジゥ ムー炭素触媒 1 gを加え水素添加した。 反応終了後、 触媒を除き減圧濃縮し目的 物を油状物として得た。Production Example 5 3: 2-Cyl-1,3-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane 8-Bencil-2-methyl-1,3-dioxer 8-azaspiro obtained in Production Example 52 [4.5] 1.7 g of decane was dissolved in 30 ml of ethanol, and 1 g of a 10% paradigm carbon catalyst was added and hydrogenated. After the completion of the reaction, the catalyst was removed under reduced pressure to obtain the desired product as an oil.
MR(CDC13)<5- :1.39Cd, J=5Hz.3H), 1.6-1.8(m, 4Ηλ 1· 8-1.9(b, 1H), 2.6-3.2(m. 4H). 3.7(dd, J=I2Hz. J=7Hz.2H). 5.1 (q. J=5Hz.2H) MR (CDC1 3) <5-: . 1.39Cd, J = 5Hz.3H), 1.6-1.8 (m, 4Ηλ 1 · 8-1.9 (b, 1H), 2.6-3.2 (. M 4H) 3.7 (dd, J = I2Hz.J = 7Hz.2H) .5.1 (q.J = 5Hz.2H)
製造例 54 : 1, 9ージベンジル一 3—メトキシメチル一 2—ォキソ一 4ーォキ サー 1, 9—ジァザス.ピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 54: 1,9-Dibenzyl-1,3-methoxymethyl-1,2-oxo-1,4-oxer 1,9-Diazas.pyro [5.5] pentane
製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1， 9 ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 5. 9 gをテトラヒドロフラン 1 5 Oralに 溶解した。 一 70°Cで 1. 5 Mリチウムジイソプロピルアミ ドモノテトラヒドロ フラン錯体シクロへキサン溶液 1 6. 9mlを滴下し、 ー 1 0°Cまで昇温した後、 再び— 70°Cまで冷却し、 クロロメチルメチルエーテル 5 4 mlを滴下した。 さらに、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷水の中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層は水、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 油状物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 目的物 6. O gを得た。 Preparation Example 18 1,9-Dibenzyl-2-oxo-41-oxa-1,1,9-dazaspiro [5.5] pandecane 5.9 g was dissolved in tetrahydrofuran 15 Oral. 1.5 M lithium diisopropylamide monotetrahydro at 70 ° C 16.9 ml of a furan complex cyclohexane solution was added dropwise, the temperature was raised to −10 ° C., the mixture was cooled again to −70 ° C., and 54 ml of chloromethyl methyl ether was added dropwise. Further, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed sequentially with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. Purification by silica gel column chromatography gave 6. O g of the desired product.
製造例 5 5 : 1, 9—ジベンジルー 3—メ トキシメチル— 4—ォキサ一 1 , 9— ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン Production Example 5 5: 1,9-Dibenzyl-3-methoxymethyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pentadecane
製造例 54で得られた 1 , 9ージベンジル— 3—メ トキシメチル— 2—ォキソ 一 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 5. O gをテトラヒ ドロフラン 1 0 Omlに溶解し、 水素化アルミニウムリチウム 1. 2 1 8 gを加え 3 6時間加熱還流した。 氷冷下、 少量の水、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加 え、 不溶物を濾別後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去後、 シリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1 ) により精製して、 目的物 2. 74 gを得た。  1,9-Dibenzyl-3-methoxymethyl-2-oxo-141-oxa-1,1,9-diazaspiro obtained in Production Example 54 [5.5] Pandecan 5. Og was dissolved in tetrahydrofuran 10 Oml, and hydrogen was dissolved. 1.218 g of lithium aluminum chloride was added, and the mixture was heated under reflux for 36 hours. Under ice-cooling, a small amount of water and a 15% aqueous sodium hydroxide solution were added, insolubles were filtered off, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 1: Purification according to 1) gave 2.74 g of the desired product.
NMR(CDC13)0- ： 1.25-1· 350n, 1H). 1.75-1.85(ηι, 1Η), 2.10-2.30(m, 4H), 2.40- 2.50(m,2H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H). 3.10-3.20(d, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.45-3.60(q.2H), 3.65-3.75(m, 1H). 4.20 - 4.30(m, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H) NMR (CDC1 3) 0-:. 1.25-1 · 350n, 1H) 1.75-1.85 (ηι, 1Η), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.40- 2.50 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H). 3.10-3.20 (d, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.45-3.60 (q.2H), 3.65-3.75 (m, 1H). 4.30 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H)
なお、 参考のために上記製造例に係る化合物の化学構造式を下記に示す。 The chemical structural formulas of the compounds according to the above production examples are shown below for reference.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(製造例 1) (製造例 2)
Figure imgf000062_0002
(Production Example 1) (Production Example 2)
Figure imgf000062_0002
(製造例 3, 4) (製造例 5) Bn Bn
Figure imgf000062_0003
(Production Examples 3, 4) (Production Example 5) Bn Bn
Figure imgf000062_0003
(製造例 6) (製造例 7) (製造例 8)  (Production Example 6) (Production Example 7) (Production Example 8)
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000062_0004
(製造例 ) (製造例 10) (Production example) (Production example 10)
Me Me
Figure imgf000062_0005
Me Me
Figure imgf000062_0005
(製造例 11) (製造例 12) (Production Example 11) (Production Example 12)
Me
Figure imgf000062_0006
Me
Figure imgf000062_0006
• (製造例 13)
Figure imgf000063_0001
• (Production Example 13)
Figure imgf000063_0001
(製造例 14)  (Production Example 14)
(製造例 15) (Production Example 15)
Bn
Figure imgf000063_0002
Bn
Figure imgf000063_0002
(製造例 16) (製造例 17)
Figure imgf000063_0003
(Production Example 16) (Production Example 17)
Figure imgf000063_0003
(製造例 18) (製造例 19)  (Production Example 18) (Production Example 19)
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0004
(製造例 20) (製造例 21)
Figure imgf000063_0005
(Production Example 20) (Production Example 21)
Figure imgf000063_0005
(製造例 22) (製造例 23)  (Production Example 22) (Production Example 23)
Bn
Figure imgf000063_0006
Bn
Figure imgf000063_0006
(製造例 24)
Figure imgf000064_0001
(Production Example 24)
Figure imgf000064_0001
(製造例 25)  (Production Example 25)
(製造例 26)
Figure imgf000064_0002
(Production Example 26)
Figure imgf000064_0002
(製造例 27)  (Production Example 27)
(製造例 28) (製造例 29)
Figure imgf000064_0003
(Production Example 28) (Production Example 29)
Figure imgf000064_0003
(製造例 30) (製造例 31)
Figure imgf000064_0004
(Production Example 30) (Production Example 31)
Figure imgf000064_0004
(製造例 32) (製造例 33)
Figure imgf000064_0005
(Production Example 32) (Production Example 33)
Figure imgf000064_0005
(製造例 34) (製造例 35)  (Production Example 34) (Production Example 35)
(製造例 36)
Figure imgf000064_0006
(Production Example 36)
Figure imgf000064_0006
(製造例 37)
Figure imgf000065_0001
(Production Example 37)
Figure imgf000065_0001
(製造例 38) (製造例 39)
Figure imgf000065_0002
(Production Example 38) (Production Example 39)
Figure imgf000065_0002
(製造例 40) (製造例 41)
Figure imgf000065_0003
: (Production Example 40) (Production Example 41)
Figure imgf000065_0003
:
(製造例 42)
Figure imgf000065_0004
(Production Example 42)
Figure imgf000065_0004
\脱保護反応
Figure imgf000065_0005
\ Deprotection reaction
Figure imgf000065_0005
(製造例 43) (製造例 44)
Figure imgf000065_0006
(Production Example 43) (Production Example 44)
Figure imgf000065_0006
(製造例 45) (製造例 46)
Figure imgf000065_0007
(Production Example 45) (Production Example 46)
Figure imgf000065_0007
(製造例 47-1)) (製造例 47-2))
Figure imgf000066_0001
(Production Example 47-1)) (Production Example 47-2))
Figure imgf000066_0001
(製造例 48) (製造例 49)
Figure imgf000066_0002
(Production Example 48) (Production Example 49)
Figure imgf000066_0002
(製造例 50)  (Production Example 50)
Me
Figure imgf000066_0003
Me
Figure imgf000066_0003
(製造例 51) (製造例 52)
Figure imgf000066_0004
(Production Example 51) (Production Example 52)
Figure imgf000066_0004
(製造例 53 )
Figure imgf000066_0005
(Production Example 53)
Figure imgf000066_0005
(製造例 18) (製造例 54) (製造例 55)  (Production Example 18) (Production Example 54) (Production Example 55)
また、 製造例 1〜5 5のいずれかの方法を用いることによって以下の原料化合 物を合成することができる。
Figure imgf000067_0001
In addition, the following starting compounds can be synthesized by using any of the production methods 1 to 55.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
-R' (X=0, Y=NR8 y 1=πι=η=1)
Figure imgf000067_0002
-R '(X = 0, Y = NR8 y 1 = πι = η = 1)
/ フ /
R8 K R 8 K
No. R1 R2 R8 R, No. R 1 R 2 R 8 R,
16 2-C00CH2-CH3 H CH3 H16 2-C00CH 2 -CH 3 H CH 3 H
17 2-COOH H CHa H
Figure imgf000068_0001
17 2-COOH H CHa H
Figure imgf000068_0001
0 2-CH2-NH2 H CH3 H
Figure imgf000068_0002
0 2-CH 2 -NH 2 H CH 3 H
Figure imgf000068_0002
2 2-CH2-N(CH3) 2 H - CH3 H S 2-CHz-F H CH3 H 4 2-CH3 H CH3 H 2 2-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H-CH 3 HS 2-CHz-F H CH 3 H 4 2-CH 3 H CH 3 H
表 4
Figure imgf000069_0001
Table 4
Figure imgf000069_0001
No. R1 R2 . R8 No. R 1 R 2. R 8
1 H H H H O C 1 H H H H O C
2 1 H H CH3 H2 1 HH CH 3 H
3 H H H 3 H H H
/jrr  / jrr
4 H H H 4 H H H
5 3-CN H H H 5 3-CN H H H
1 1
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
7 3-COOH H H H
Figure imgf000069_0003
7 3-COOH HHH
Figure imgf000069_0003
9 3-C0NH2 H H H
Figure imgf000069_0004
9 3-C0NH 2 HHH
Figure imgf000069_0004
1 1 H H H 1 1 H H H
12 3-CH2-N(CH3)2 H H H
Figure imgf000069_0005
12 3-CH 2 -N (CH 3 ) 2 HHH
Figure imgf000069_0005
15 3-CN H CH3 H 15 3-CN H CH 3 H
M O£6/ョ01 M O £ 6 / ョ 01
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
. R1 R2 R8 R,R 1 R 2 R 8 R,
1 H H H H1 H H H H
2 H H CH3 H
Figure imgf000071_0002
2 HH CH 3 H
Figure imgf000071_0002
4 H H H 4 H H H
5 7-CN H H H5 7-CN H H H
6 7-COOCH2-CH3 H H H6 7-COOCH2-CH3 H H H
7 7-COOH H H H7 7-COOH H H H
8 7-CH2-0H H H H .
Figure imgf000071_0003
8 7-CH 2 -0H HHH.
Figure imgf000071_0003
0 7-CH2-NH2 H H H 0 7-CH 2 -NH 2 HHH
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000071_0004
5 7-CN H CH3 H
Figure imgf000072_0001
. R1 "D 2 B 5 7-CN H CH 3 H
Figure imgf000072_0001
. R 1 "D 2 B
K  K
卜  Bird
b し H3 H b then H3 H
1  1
7-COOH し ϋ3 H  7-COOH then ϋ3H
Figure imgf000072_0002
0 7-CH2-NH2 H CH3 H
Figure imgf000072_0002
0 7-CH 2 -NH 2 H CH 3 H
7-CH2-NHCH3 H CH3 H 7-CH 2 -NHCH 3 H CH 3 H
7-CH2-NCCH3)2 H CH3 H
Figure imgf000072_0003
7-CH 2 -NCCH 3 ) 2 H CH 3 H
Figure imgf000072_0003
7-CH3 H CHJ H 7-CH3 H CHJ H
表 8 R8
Figure imgf000073_0001
Table 8 R8
Figure imgf000073_0001
No. R, R2 R8 R,No. R, R 2 R 8 R,
1 H H H H 1 H H H H
1  1
2 H H CH3 H
Figure imgf000073_0002
2 HH CH 3 H
Figure imgf000073_0002
5 8-CN H H H
Figure imgf000073_0003
5 8-CN HHH
Figure imgf000073_0003
7 8-COOH H H H
Figure imgf000073_0004
7 8-COOH HHH
Figure imgf000073_0004
1 0 H H H
Figure imgf000073_0005
1 0 HHH
Figure imgf000073_0005
12 8-CH2-N(CH3)2 H H H12 8-CH 2 -N (CH 3 ) 2 HHH
1 3 8-CHz-F H H H1 3 8-CHz-F H H H
1 8-CH3 H H H1 8-CH 3 HHH
1 5 8-C H CH3 H 表 9
Figure imgf000074_0001
1 5 8-CH CH 3 H Table 9
Figure imgf000074_0001
No. R1 R2 R8 R,No. R 1 R 2 R 8 R,
16 8-CO H CH3 H16 8-CO H CH 3 H
17 8-C00H H CH3 H
Figure imgf000074_0002
17 8-C00H H CH 3 H
Figure imgf000074_0002
19 8-画 2 H CH3 H19 8-picture 2 H CH 3 H
20 8-CHz-NHz H CH3 H20 8-CHz-NHz H CH 3 H
21 8-CH2-NHCH3 H CH3 H21 8-CH 2 -NHCH 3 H CH 3 H
22 8-CH2-N(CH3 2 H CH3 H
Figure imgf000074_0003
22 8-CH 2 -N (CH 3 2 H CH 3 H
Figure imgf000074_0003
2 H εΗ〇 H N3-9 9 ΐTwo H ε Η〇 H N3-9 9 ΐ
H H H εΗ0-9 ^ ΐHHH ε Η0-9 ^ ΐ
H H H' ε ΐH H H 'ε ΐ
H H H τ ΐH H H τ ΐ
H H H ΐ τH H H ΐ τ
H H H zHN-zH0-9 0 ΐHHH z HN- z H0-9 0 ΐ
H H H zHM03-9 6 l
Figure imgf000075_0001
HHH z HM03-9 6 l
Figure imgf000075_0001
H H H . HO-9  HO-9
H H H  H H H
n H n H
H εΗ〇 H HH ε Η〇 HH
H H H H ΐ H H H H ΐ
Figure imgf000075_0002
0€.lO/r6df/JDd
Figure imgf000075_0002
0 € .lO / r6df / JDd
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
R8 R8
/  /
R1 R 1
y\ (X= =NR8 , Y=0, l=m= 0, n=l) ， y \ (X = = NR 8 , Y = 0, l = m = 0, n = l),
R2  R2
No.. R1 R2 R8 R' 卜 No .. R 1 R 2 R 8 R '
1 1 H H H H  1 1 H H H H
CD  CD
2 H H CH3 H
Figure imgf000077_0001
2 HH CH 3 H
Figure imgf000077_0001
4 H H CH2 H 4 HH CH 2 H
5 7-CN H H H 5 7-CN H H H
6 H H H 6 H H H
7 7-COOH H H H 7 7-COOH H H H
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
1 1 H H H 1 1 H H H
12 H H H 12 H H H
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0003
15 7-CN H CH3 H
Figure imgf000078_0001
15 7-CN H CH 3 H
Figure imgf000078_0001
No. Rl R2 R8 R.No. R l R 2 R 8 R.
16 7-COOCH2-CH3 H CH3 H16 7-COOCH2-CH3 H CH 3 H
17 7-COOH H CH3 H17 7-COOH H CH 3 H
18 7-CH2-0H H CH3 H18 7-CH 2 -0H H CH 3 H
I 9 7-CONHz H CH3 H
Figure imgf000078_0002
I 9 7-CONHz H CH 3 H
Figure imgf000078_0002
1 7-CH2-NHCH3 H CH3 H 2 7-CH2-N(CH3)2 H CH3 H
Figure imgf000078_0003
1 7-CH 2 -NHCH 3 H CH 3 H 2 7-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H CH 3 H
Figure imgf000078_0003
L I L I
H H -zH0-L HH- z H0-L
H H cH3HM-zH0-i HH c H3HM- z H0-i
H H e  H H e
H H H0-JH0-i. HH H0- J H0-i.
H H H ΐ  H H H ΐ
•O'KJ ： 3  • O'KJ: 3
1 1
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
9 I S  9 I S
H H -2H0-Z HH- 2 H0-Z
H H εΗ0ΗΗ-2 H3-Z HH ε Η0ΗΗ- 2 H3-Z
H H - HQ-Z  H H-HQ-Z
H H z  H H z
H H H ΐ H H H ΐ
"ON 乙 H . "ON Otsu H.
'〇=人 =50 ,"0< て s '〇 = people = 50 , "0 <s
I峯£ .lO/∑6df/JDd 表 1 6 Imine £ .lO / ∑6df / JDd Table 16
ζ <：- RI (X=Y=0,. l=m=0 , n=l) ζ <:- RI (X = Y = 0 ,. l = m = 0, n = l)
R2 R2
No. R1 R2 R, No. R 1 R 2 R,
I H H H
Figure imgf000080_0001
IHHH
Figure imgf000080_0001
3 6-CH2-NH2 H - H 3 6-CH 2 -NH 2 H-H
4 6-CH2-NHCH3 H H - 4 6-CH 2 -NHCH 3 HH-
5 6-CH2-N(CH3)2 H Ή 5 6-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H Ή
表 1
Figure imgf000081_0001
table 1
Figure imgf000081_0001
No. K P 2 4位 R8
Figure imgf000081_0002
No. KP 2 4th place R 8
Figure imgf000081_0002
3 H H H CH3 H3 HHH CH 3 H
4 H H CH3 CH3 H 表 1 8
Figure imgf000081_0003
4 HH CH 3 CH 3 H Table 18
Figure imgf000081_0003
No. R1 R2 6位 R8 9位 R8 R'No. R 1 R 2 6 of R 8 9 of R 8 R '
1 H H H H H1 H H H H H
2 H H CH3 H H2 HH CH 3 HH
3 H H H CH3 H3 HHH CH 3 H
4 H H CH3 CH3 H 1 9
Figure imgf000082_0001
4 HH CH 3 CH 3 H 1 9
Figure imgf000082_0001
XU- R丄、1 5位 R8 8位 Rs R, 上 】 H H H H H
Figure imgf000082_0002
XU- R丄, 1 5 R 8 8 of R s R, above] HHHHH
Figure imgf000082_0002
3 H H H C H3 H3 HHHCH 3 H
4 H H CH3 CH3 H 4 HH CH 3 CH 3 H
次にピリ ドンカルボン酸化合物 （ I ) の例をあげて説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 Next, examples of the pyridonecarboxylic acid compound (I) will be described, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
7— (4—ベンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク — 9—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  7- (4-Benzyl-1-oxa-4,9-diazspiro [5.5] indec-9-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1 4-oxo-1 3-quino Phosphoric acid
1ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1， 4—ジヒ ド o— 4ーォ キソ— 3—キノ リンカルボン酸 1. 5 0 g、 製造例 6で得られた 4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 5 7 g、 トリェチ ルァミン 0. 8 1 m 1およびァセトニトリル 2 Om 1の混合物を 4. 5時間還流 する。 冷却後、 結晶を濾取し、 ジメチルホルムアミ ドより再結晶して、 目的物を 得る。 融点 1 9 9〜2 0 C  1-cyclopropyl-1,6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro o—4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1.50 g, 4-benzyl-1-oxalone obtained in Production Example 6 4,9 diazaspiro [5.5] A mixture of 1.57 g of dedecane, 0.81 ml of triethylamine and 2 Om1 of acetonitrile is refluxed for 4.5 hours. After cooling, the crystals are collected by filtration and recrystallized from dimethylformamide to obtain the desired product. Melting point 199-20 C
実施例 2 Example 2
(1) 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ クー 9一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート (1) 7— (4-benzyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pendec-91-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy4-1 Oxo-1-3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate
1 —シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレート 1. 7 2 g、 製造例 6で 得られた 4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ力 ン 2. 7 1 gおよびァセトニトリル 2 Om 1の混合物を室温で一夜攪拌する。 濃 縮後、 クロ口ホルムに溶解し、 水洗後、 濃縮し、 酢酸ェチルで結晶化させて目的 物を得る。 融点 1 7 2〜1 8 0で 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-14-oxo-1--3-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate 1.72 g, 4-benzylyl obtained in Production Example 6 1 Mixture of 4,9 diazaspiro [5.5] pandane A mixture of 2.7 g of acetonitrile and 2 Om1 of acetonitrile is stirred at room temperature overnight. After concentrating, dissolve in black-mouthed form, wash with water, concentrate, and crystallize with ethyl acetate to obtain the desired product. With a melting point of 17 2 to 180
(2) 7 - (4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ. クー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (2) 7- (4 Benzylone 1-oxa 4,9 diazaspiro [5.5] Pend. Ku 91-yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro-8-methoxy-1 4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid
(1)で得られた 7— （4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5, 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 B F2 キレート 2. 77 g、 トリェチルァミン 8m l、 メタノール 5 Om 1およびクロ口ホルム 5 0 m lの混合物を 5時間還流する。 濃縮後、 水を加え、 酢酸で酸性とした後、 クロ 口ホルムで抽出する。 濃縮後、 アセトンで結晶化させ、 目的物を得る。 融点 219 〜221 °C。 7- (4-Benzyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5,5] indecou-91-yl) obtained in (1) 1-1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro 8-Methoxy 41 Oxo-1-3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate 2. A mixture of 77 g, 8 ml of triethylamine, 50 ml of methanol and 50 ml of chloroform is refluxed for 5 hours. After concentration, add water, acidify with acetic acid, and extract with chloroform. After concentration, crystallize with acetone to obtain the desired product. 219-221 ° C.
実施例 3  Example 3
7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9一ィル） 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4—ォ キソー 3—キノリンカルボン酸  7— (4-benzyl 1-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] dex-1 9-1yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-1 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 3一キノリンカルボン酸 2. 6 5 g、 製造例 6で得られた 4—ベンジルー 1—ォ キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 2. 9 5 g、 トリェチルアミ ン 1. 1 1 gおよびァセトニトリル 3 Om 1の混合物を 1 2時間還流した。 次い で反応液を減圧濃縮し水および酢酸ェチルエステルを加え結晶を獰取し、 シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して、 目的物を得た。 融点 2 1 9〜220°C 実施例 4  2.65 g of 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-1-oxo-3-31-quinolinecarboxylic acid, 4-benzyl-1-oxer 4,9 diazaspiro obtained in Production Example 6 [5. 5] A mixture of 2.95 g of perdecane, 1.1 g of triethylamine and 3 Om1 of acetonitrile was refluxed for 12 hours. Next, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added thereto to collect the crystals. The crystals were purified by silica gel chromatography to obtain the desired product. Melting point 2 19-220 ° C Example 4
7— （4 -ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9 -ィル） 一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  7- (4-benzyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] dex-1-9-yl) -1-8-chloro-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
実施例 3で得られた 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 7- (4 Benzenyl 1 Oxane 1 4, 9 Diazaspiro obtained in Example 3
〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 —ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 0. 9 1 5 gおよびクロロホ ルム 5 Omlの溶液に、 スルフリルクロリ ド 0. 6 0 3 gおよびクロ口ホルム 5 m 1の溶液を氷冷下に加える。 室温で 30分攪拌し、 水 3 0 m 1を加え、 トリェ. チルァミンで中和、 クロ口ホルム層を濃縮後、 エタノールで結晶化させ、 目的物 を得る。 融点 1 9 7〜1 9 8°C [5.5] INDECKU 91-yl) Sulfuryl chloride in a solution of 0.91 g of 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid and 5 Oml of chloroform 5 A solution of 0.63 g and 5 ml of black-mouthed form is added under ice-cooling. Stir at room temperature for 30 minutes, add 30 ml of water, neutralize with Trie. Tilamine, concentrate the chloroform layer, and crystallize with ethanol to obtain the desired product. Melting point 19 7-19 8 ° C
実施例 5 Example 5
1ーシクロブ口ピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4一ジヒドロー 7— （ 1ーォ キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一4 -ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸 1,8-Difluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa 4,9-diazaspiro [5.5] pentadec 9-yl) 1-4-oxo 1 3 Monoquinoline carboxylic acid
実施例 1で得られた 7— （4一ベンジル— 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6 , 8—ジフルォ口一 1 , 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 1. 5 O gを酢酸 1 0 m lに溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 gを加え、 水素添加した。 反応終了後、 触媒を除き、 濃縮後、 ジメチルホルムアミ ドより再結晶して、 目的物を得る。 融 点 2 4 1〜 24 3。C  7- (4-Benzyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Pindeco-91-yl) obtained in Example 1 1-1-Cyclopropyl-1-6,8-Difluo-1,4-dihydro-1 1.5 O g of 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was dissolved in 10 ml of acetic acid, 1 g of 10% palladium-carbon was added, and hydrogenated. After completion of the reaction, the catalyst is removed, and after concentration, recrystallization from dimethylformamide gives the desired product. Melting point 2 4 1 to 24 3. C
実施例 6 Example 6
1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 4—メ チルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-7— (4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] indecou9-yl) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acid
実施例 5で得られた 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 7 3 8 mgをギ酸 5 m 1に溶解し、 3 7 %ホルマリン 0. 1 4m lを加え、 2時間 8 0°Cで攪拌する。 濃縮後、 ジメチル ホルムアミ ドより再結晶して、 目的物を得る。 融点 2 5 8〜2 6 0 °C  1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro 7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) obtained in Example 5-14-oxo-1 3- Dissolve 738 mg of quinoline carboxylic acid in 5 ml of formic acid, add 0.14 ml of 37% formalin, and stir at 80 ° C for 2 hours. After concentration, recrystallization from dimethylformamide gives the desired product. Melting point 2 5 8 to 2 60 ° C
実施例 7 Example 7
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 1 2水和物  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indec-91-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid dihydrate
実施例 3で得られた 7— (4—べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ C5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 3. 0 9 gを酢酸 5 0m 1に 溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 1 gを加え、 水素添加した。 反応終了後、 触媒 を除き、 濃縮後、 エタノールを加え、'結晶を濾取し、 目的物を得た。 融点 2 8 0 〜2 & 2で （分解）  7- (4-benzyl-1-oxa-1,9 diazaspiro C5.5) pentadec-91-yl obtained in Example 3 1-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-1-oxo-3 3.09 g of quinoline carboxylic acid was dissolved in 50 ml of acetic acid, 1 g of 10% palladium-carbon was added, and hydrogenated. After completion of the reaction, the catalyst was removed, and after concentration, ethanol was added, and the crystals were collected by filtration to obtain the desired product. Melting point 280 ~ 2 & 2 (decomposition)
実施例 8 Example 8
7— （4一ァセチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9一ィル） 一 1—シクロプロピル一 6—フルォ口一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4ーォ キソー 3—キノリンカルボン酸 7— (4-Acetyl-1 Oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] 1-9-yl) 1-Cyclopropyl-1 6-Fluoro-1,4-dihydro-1-oxo 3-S-quinolinecarboxylic acid
実施例 7で得られた 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （1一ォキサ一4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） — 4 —ォキソー 3—キノリンカルボン酸 1. 5 gおよび酢酸 3 Om 1の溶液に無水酢 酸 0. 4 5 8 gを加え、 室温にて 2時間攪拌する。 濃縮後、 エタノールを加え析 出する結晶を濾取し、 目的物を得る。 融点 2 8 8〜2 9 1°C  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxo-1,4,9-diazaspiro [5.5] indekut-91-yl) obtained in Example 7 —4—oxo-3-quinolinecarboxylic acid To a solution of 1.5 g and 3 Om 1 of acetic acid, add 0.458 g of acetic anhydride and stir at room temperature for 2 hours. After concentration, ethanol is added and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain the desired product. Melting point 2 8 8-2 9 1 ° C
実施例 9  Example 9
1ーシクロプロピル一 7— （4一エトキシカルボニル— 1一ォキサ— 4, 9一 ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 6—フルオロー 1, 4一ジヒド ロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  1-cyclopropyl-1- 7- (4-ethoxycarbonyl-11-oxa-4,9-1 diazaspiro [5.5] indec-91-yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
実施例 7で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7- (1一ォキサ一4， 9ージァザスピロ 〔5 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 5 0 Omg, トリエチルァミン 2 8 Omgお よびクロ口ホルム 1 Om lの混合物にクロル炭酸ェチル 1 6 2 mgを氷冷下に加 え、 室温にて 1時間攪捽する。 水を加え希塩酸にて酸性とし、 有機層を濃縮し、 エタノールを加え析出する結晶を濾取し、 目的物を得る。 融点 2 6 8で以上 実施例 I 0  1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [55] indec-91) obtained in Example 7 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid 50 To a mixture of Omg, triethylamine 28 Omg and black-mouthed form 1 Oml, add ethyl chlorocarbonate 162 mg under ice-cooling, and stir at room temperature for 1 hour. Add water, make it acidic with dilute hydrochloric acid, concentrate the organic layer, add ethanol and collect the precipitated crystals by filtration to obtain the desired product. Melting point 2 68 or more Example I 0
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （9—ォキサ一 2, &—ジァザスピロ 〔4 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリン カルボン酸  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (9-oxa-1,2 & diazaspiro [45] dec-2-yl) 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid
製造例 24で得られた 2， 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピ 口 〔4. 5〕 デカン 1. 0 2 gをエタノール 25m 1に溶かし、 2 0 %水酸化パ ラジウム炭素 2 5 Omg. ヒドラジン一水和物 5 0 0 z 1を加えアルゴン雰囲気 下 2時間還流した。 触媒濾別後、 濾液を濃縮し、 得られた残渣をエタノール 2 5 m lに溶かし、 新たに 20 %水酸化パラジウム炭素 22 Omg. ヒドラジン一水 和物 5 0 0 ^を加え、 アルゴン雰囲気下 4時間還流した。 触媒濾別後、 濾液を 濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶かし、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を瀘別し、 濃縮後得られた残渣にピリジン 2 5m 1および 1—シクロプロ ピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリンカル ボン酸 6 9 9 mgを加え、 1 2 0で終夜加熱した。 溶媒留去後、 残渣に 2規定塩 酸水溶液 1 0m lを加え、 不溶物を濾別した。 濾液に 4規定水酸化ナトリウム水 溶液 1 5 m 1を加えアルカリ性にした後、 酢酸を用いて中和し、 室温にて 2時間 放置した。 生成した白色沈澱を濾取し、 水で洗浄後、 減圧下五酸化二リン上で乾 燥し、 目的物 4 9 5 mgを得た。 融点 2 8 6. 5〜2 9 2. 0 "C (分解） その対 応ずる塩酸塩 融点 2 6 0 °C以上 （分解） 2,6-Dibenzyl-9-oxa-1,2,6-diazaspi mouth obtained in Production Example 24 [4.5] 1.0 g of decane was dissolved in 25 ml of ethanol, and 20% palladium hydroxide carbon 25 500 mg of hydrazine monohydrate was added thereto, and the mixture was refluxed for 2 hours under an argon atmosphere. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in 25 ml of ethanol, and 20% palladium hydroxide on carbon was added again at 22 Omg. Hydrazine monohydrate 500 ^ was added, and the mixture was added under an argon atmosphere for 4 hours. Refluxed. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was dissolved in chloroform and dried over magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and to the residue obtained after concentration were added 691 mg of pyridine 25 ml and 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-14-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid, Heated at 120 overnight. After evaporating the solvent, 10 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was made alkaline by adding 15 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution, neutralized with acetic acid, and allowed to stand at room temperature for 2 hours. The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried over diphosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 495 mg of the desired product. Melting point 2 86.5-22.0 "C (decomposition) Corresponding hydrochloride Melting point 260 ° C or more (decomposition)
実施例 1 1 Example 1 1
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— (4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9—ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-9-yl) -14-oxo-3-quinoline carboxylic acid
製造例 1 9で得られた 1 , 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデカン 5 0 Omgをエタノール 5m 1に溶かし、 1 0%パラジ ゥム炭素 3 2 6mgとヒドラジン一水和物 2 2 5 m gを加え 3時間加熱還流した c 触媒を濾別後、 濃縮残渣をクロ口ホルムに溶かし、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を濃縮した。 残渣をピリジン 5m 1に溶かし、 1 ― シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キ ノリンカルボン酸 2 0 Omgを加え、 6 0 で 1 5時間加熱攪拌した。 不溶物を 濾取し、 これに 0. 1規定塩酸 9m 1を加え不溶物を濾過し、 濾液に 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 2 m 1を加え不溶物を濾去した。 1 0 %酢酸水溶液で中和後 室温で放置し、 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥して目的物 2 4 Omgを得た。 融点 2 6 0 °C (分解） Production Example 19 1,9-Dibenzyl-4,1-dioxane-1,9-dazaspi mouth obtained in 9 [5.5] Pandecan 50 Omg was dissolved in ethanol 5m1, 10% palladium carbon 32 6mg and hydrazine After adding 25 mg of monohydrate and heating under reflux for 3 hours, the catalyst c was filtered off, and the concentrated residue was dissolved in chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 5 ml of pyridine, 20 mg of 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid was added, and the mixture was stirred with heating at 60 for 15 hours. The insoluble matter was collected by filtration, 9 ml of 0.1 N hydrochloric acid was added thereto, and the insoluble matter was filtered. To the filtrate, 2 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the insoluble matter was removed by filtration. After neutralization with a 10% aqueous acetic acid solution, the mixture was allowed to stand at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 24 Omg of the desired product. Melting point 260 ° C (decomposition)
実施例 1 2 Example 1 2
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 1—メチル一 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-methyl-14-oxa-1,1,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -14-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
実施例 1 1で得られた 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ 一 7— （4一ォキサ一 1， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 0 Omgと、 3 7%ホルマリン液 0. 8 ml、 ギ酸 0. 4m lの混合物を 1 0 0°Cで 2時間加熱した。 ギ酸とホルマリン 液を留去し残渣に 25%のアンモニア水を加え、 不溶物を濾別した。 濾液にエタ ノールを加え、 析出する結晶を濾取し、 目的物 5 6mgを得た。 融点 2 5 6 °C ( 分解） 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro obtained in Example 11 1 7- (4-oxa-1,9-diazspiro [5.5] INDECUT 91-yl) 1-4-oxo-1 3-quinolinecarboxylic acid 10 Omg and 37% formalin solution 0.8 ml, formic acid 0.4 ml of the mixture was heated at 100 ° C. for 2 hours. The formic acid and formalin solutions were distilled off, 25% aqueous ammonia was added to the residue, and the insolubles were filtered off. Ethanol was added to the filtrate, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 56 mg of the desired product. 2 56 ° C (decomposition)
実施例 1 3  Example 13
製造例 1 9により得られた 1, 9ージベジルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザス ピロ 〔5. 5〕 ゥンデカンと 1ーシクロプロピル一 6, 7， 8—トリフルオロー 1, 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸を実施例 1 1と同様に 反応、 処理することによって 1ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1, 4 ージヒドロー 7— (4—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9 一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸を得た。 融点 222°C  Preparation Example 19 1,9 divedilol 4-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] pentane and 1-cyclopropyl-1,6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4,1-oxo-1,3- The quinoline carboxylic acid was reacted and treated in the same manner as in Example 11 to give 1-cyclopropyl-16,8-difluoro-1,4 dihydro-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pentadec 9-yl 1) 4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid was obtained. Melting point 222 ° C
実施例 1 4 Example 14
(1) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一 Tル） 一 1ーシクロブ口ピル一 6二フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 B F 2 キレート 製造例 29で得られた 4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9一卜リア ザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン · 2酢酸塩から実施例 2(1)と同様の方法により目 的物を得た。 (1) 7— (4-tert-butoxycarbone 1,4,9-triazaspiro [5.5] pendec-9-1-Tl) 1-1-cyclobutene pill-6-1-6-fluoro-1,4-dihidro 8 —Methoxy-4,1-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate 4- (1-tert-butoxycarbonyl) 1,4,9-triazaspiro obtained in Production Example 29 [5.5] Pindecane diacetate Thus, the target substance was obtained in the same manner as in Example 2 (1).
(2) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルーし 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 I—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (2) 7— (4-tert-butoxycarbone 4,9-triazaspiro [5.5] Pinduec 9-yl) 1-I-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 8-methoxy 1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid
(1)で得られた 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9ートリアザ スピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレートから実施例 2 (2)と同様の方法により目的物を得た。 7- (4-tert-butoxycarbone-1,4,9-triazaspiro [5.5] indekut-91-yl) obtained in (1) 1-1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8 The desired compound was obtained from methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate in the same manner as in Example 2 (2).
実施例 1 5 1ーシクロプロピル一 6—フルォロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4— ォキソ一7— （ 1 , 4, 9—トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィル） 一 3一キノ リンカルボン酸 · 2塩酸塩 Example 15 1-cyclopropyl-1-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-14-oxo-17- (1,4,9-triazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -13-quinoline carboxylic acid salt
実施例 1 4(2)で得られた 7— （4—第 3級一ブトキシカルボニル— 1 , 4， 9 一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9—ィル） 一 1—シクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボ ン酸 2 6 4 mgを氷冷下 4規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 得られた結晶を 95 %エタノールより再結晶し、 目的物 74mgを得た。 融点 2 2 9 °C (分解） 実施例 1 6  Example 14 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-9-yl) obtained in 4 (2) -1 1-cyclopropyl-1 6 — Fluorine-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylate (264 mg) was treated with 4N hydrochloric acid in dioxane under ice-cooling, and the obtained crystals were recrystallized from 95% ethanol. 74 mg of the desired product was obtained. Melting point 2 29 ° C (decomposition) Example 16
7— （4一ァセチルー 1， 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9— ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一 3 -キノリンカルボン酸  7— (4-acetyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-1-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
実施例 1 5で得られた 1 ーシクロプロピル- 6—フルォロ— 1 , 4—ジヒ ドロ 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 7— （ 1, 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 3—キノリンカルボン酸 · 2塩酸塩 3 5mgをジメチルホ ル厶アミ ド 2m lに溶かし、 トリェチルァミン 1 4mgと無水酢酸 8mgを加え 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え析出した結晶を濾取した c 含水エタノールより再結晶し、 目的物 2 6mgを得た。 融点 2 1 0〜2 1 2 °C 実施例 1 Ί  1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydroxy-1,8-methoxy-4,7-oxo-1,7- (1,4,9-triazaspiro obtained in Example 15) [5.5] 3) 35 mg of 1,3-quinolinecarboxylic acid dihydrochloride was dissolved in 2 ml of dimethylformamide, 14 mg of triethylamine and 8 mg of acetic anhydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from c-hydrated ethanol to obtain 26 mg of the desired product. Melting point 2 10 to 21 2 ° C Example 1
(1) 1ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 4一ジメチルー .1 , 4, 9—トリァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 BF 2 キレート (1) 1-cyclopropyl-1 7- (1,4-dimethyl-1., 4,9-triazaspi mouth [5.5] INDECUT 9-1yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-4-1 Oxo-3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate
製造例 3 1で得られた 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカンから実施例 2(1)と同様の方法により、 目的物を得た。  Production Example 31 1,4-Dimethyl-1,4,91-triazaspiro [5.5] The desired product was obtained from pendecane in the same manner as in Example 2 (1).
* . (2) 1.ーシクロプロピル一 7— （ 1， 4ージメチル一 1 , 4, 9—トリァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 *. (2) 1-Cyclopropyl 17- (1,4-dimethyl-1, 4,9-triazaspi mouth [5.5] Ndeque 9-yl) 1-6-Fluoro-1,4-dihydro-1-methyl Toxic-1-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid
(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 4一ジメチルー 1， 4， 9ー ト リアザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒド ロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3 -キノリンカルボン酸 BF 2 キレートから実 施例 2 (2)と同様の方法により、 目的物を得た。 融点 1 20〜·1 22°C 1-cyclopropyl-17- (1,4-dimethyl-1,4,9-atom obtained in (1) Riazaspiro [5.5] pentadecyl 9-yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydroxy 8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid BF 2 From the chelate BF 2 by the same method as in Example 2 (2). The target was obtained. Melting point 120 ~ 122 ° C
実施例 1 8  Example 18
(1) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4一ジヒドロー 8—メ トキシ一 7 一 （4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレート (1) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1-7-1 (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pentaco 9-yl) 1-4-oxo-1 3- Quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate
製造例 1 9で得られた 1, 9ージベンジル一 4一ォキサ一 5， 9ージァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデカンから実施例 1 0と同様の方法により 4一ォキサ一 1, 9 ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカンとし、 さらに実施例 2(1)と同様の方法によ り、 目的物を得た。  Preparation Example 19 1,9-Dibenzyl-1-oxal-5,9-diazaspiro [5.5] From didecane by the same method as in Example 10-41-l, 9-diazaspiro [5.5. The compound was used as perdecane, and the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (1).
(2) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 7 — (4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (2) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7— (4-oxo-1,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-1yl) 1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid
(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 7— （4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィ ル) 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレートから実施例 2(2)と同 様の方法により、 目的物を得た。 融点 244〜246で （分解） 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] ndecou 9-yl) obtained in (1) 1-4-oxo-1 3- The target compound was obtained from the quinoline carboxylic acid BF 2 chelate in the same manner as in Example 2 (2). Melting point 244-246 (decomposition)
実施例 1 9  Example 19
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー I, 4ージヒドロー 5—メチルー 7— （ 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-I, 4-dihydro-5-methyl-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-1-yl) 1-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
ヨーロッパ特許第 28 79 5 1号に記載の公知化合物 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 5—メチルー 4一ォキソ一 3—キノリンカ -ルボン酸 24 Omgをァセトニトリル 1 Om l とジメチルホルムアミ ド 2m lに 溶かし、 製造例 1 9で得られた 1, 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1, 9ージァ ザスピロ 〔5. 5) ゥンデカンより、 実施例 1 1と同様の方法で得られた 4ーォ キサー 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 202mgと 1， 8—ジァザ ビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデクー 7—ェン 1 5 2mgを加え、 8 0°Cで 6時間 加熱攪 した。 放冷後析出した結晶を濾取し、 これを水、 ァセトニトリルで洗い 減圧乾燥して、 目的物 1 6 3mgを得た。 融点 2 4 7〜2 4 8 °C Known compound described in European Patent No. 287951 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1-3-quinolinka-rubonic acid 24 Omg of acetonitrile 1 Oml and dimethylformamide Dissolved in 2 ml, 1,9-dibenzyl-4-oxoxa-1,9-diazaspiro obtained in Production Example 19 (5.5) 4-oxoxer obtained in the same manner as in Example 11 from pendecane 1,9 diazaspiro [5.5] pendecane 202mg and 1,8-diaza Bicyclo [5.4.0] 15 mg of pendeku 7-ene was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 6 hours. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and acetonitrile, and dried under reduced pressure to obtain 163 mg of the desired product. Melting point 2 4 7 to 2 4 8 ° C
実施例 2 0 Example 20
1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （4—ォキサ— 1， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-oxa-1,8-dazaspiro [5.5] indec 8-yl) 1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid
製造例 3 7で得られた 1 , 8—ジベンジル— 4一ォキサ一 1， 8—ジァザスピ 口 〔5. 5〕 ゥンデカンから実施例 1 1 と同様の方法により、 目的物を得た。 融 点 2 0 2 °C (分解）  1,8-Dibenzyl-4-oxa-1,1,8-dazaspi-mouth [5.5] obtained in Production Example 37 The desired product was obtained from decane in the same manner as in Example 11. Melting point 202 ° C (decomposition)
実施例 2 1 Example 2 1
(1) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （3—メチル 一 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート (1) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-14-oxa-1,1,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -18-methoxy-4-1-oxo-3 Quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate
製造例 3 9で得られた 1， 9ージベンジルー 3—メチル— 4一ォキサ— 1， 9 ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 9 1 9mgをエタノールに溶かし、 1 0 % パラジウム炭素 5 8 6 mg、 ヒドラジン一水和物 4 1 Omgを加え、 終夜加熱還 流した。 触媒濾過後、 エタノールを留去し、 3—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9 - ジァザスピロ 〔5. 5) ゥンデカンを得た。 これを用いて、 実施例 2(1)と同様の 方法により、 目的物 2 5 Omgを得た。  Production Example 39 1,9-Dibenzyl-3-methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] pentane 91.9 mg obtained in 9 was dissolved in ethanol, and 10% palladium carbon 586 mg, hydrazine Hydrate 41 Omg was added, and the mixture was heated and refluxed overnight. After the filtration of the catalyst, ethanol was distilled off to obtain 3-methyl-4-oxa-11,9-diazaspiro [5.5) didecane. Using this, 25 Omg of the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (1).
(2) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 3—メチル 一 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (2) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-14-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-1-yl) 1-8-methoxy-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 7— ( 3.—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート 2 5 0m gを用い、 実施例 2 (2)と同様の方法により、 目的物 4 4mgを得た。 融点 2 3 0 〜 2 3 5 °C 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (3—methyl-4 oxa-1,1,9 diazaspiro [5.5] indekut 9-yl) obtained in (1) -18-methoxy-4 Using 450 mg of oxo-2-3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate, 44 mg of the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (2). Melting point 230 to 235 ° C
8 θ 実施例 22 8 θ Example 22
(1) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒドロ キシメチル一 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレート (1) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethyl-14-ox-1,1-diazaspiro [5.5] indec-1-yl) -1-Methoxy-4-1-oxo-3 —Quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate
製造例 4 1で得られた 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 4一 ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 1. 3 6 gを酢酸 25m l に溶かし、 20%水酸化パラジウム炭素 2 1 Omgを加え、 水素雰囲気下 6 0 °C 終夜攪律した。 触媒濾別後、 酢酸を留去し、 水酸化ナトリゥムで中和 ·乾固して、 3—ヒドロキシメチルー 4一ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ力 ンを得た。 これを用いて実施例 2(1)と同様の方法により、 目的物 5 0 0 mgを得 た。  Production Example 4 1,9-Dibenzyl-3-benzyloxymethyl-4-1oxa-1,9-diazaspiro obtained in 1 [5.5] pendane 1.36 g was dissolved in 25 ml of acetic acid, and 20% palladium hydroxide was added. 21 Omg of carbon was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C under a hydrogen atmosphere. After filtering off the catalyst, acetic acid was distilled off, and the residue was neutralized and dried with sodium hydroxide to obtain 3-hydroxymethyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indene. Using this, 500 mg of the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (1).
(2) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7 - (3—ヒドロ キシメチル一 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (2) 1-cyclobutyral pill-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethyl-14-oxa-1,9, diazaspiro [5.5] indekut 9-1yl) -18-methoxy-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid
(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒドロキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9一ィル） 一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレ ート 500 mgを用い、 実施例 2 (2)と同様の方法により、 目的物 75mgを得た。 融点 248〜 266で 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethyl-4-1,6-diazaspiro [5.5] index-19-1) obtained in (1) -18-methoxy-4 75 mg of the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (2) using 500 mg of oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate. With a melting point of 248-266
実施例 23 Example 23
(1) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシーア 一 （9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一4ーォキ ソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレート (1) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1- (9-oxa-1,2,6-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) -14-oxo-1-3-quinoline Carboxylic acid BF 2 chelate
製造例 24で得られた 2， 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピ σ 4.. 5〕 デカン 1. 6 gをエタノール 5 Omgに溶解し、 2 0 %水酸化パラ ジゥム炭素 20 0mg、 ギ酸アンモニゥム 1. 7 gを加えアルゴン雰囲気下、 終 夜加熱還流した。 触媒濾別後、 溶媒を留去した。 これにより得られた 9一ォキサ 一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デカンを用い、 実施例 2(1)と同様の方法によ り、 目的物 5 0 Omgを得た。 . 2,6-Dibenzyl-9-oxa-1,2,6-diazaspi σ4.5.5] obtained in Production Example 24 1.6 g of decane was dissolved in 5 mg of ethanol, and 200 mg of 20% palladium hydroxide carbon was added. 1.7 g of ammonium formate was added, and the mixture was heated and refluxed overnight under an argon atmosphere. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off. Using 9-oxa-1,2,6-dazaspiro [4.5] decane obtained in this manner, in the same manner as in Example 2 (1). Thus, 50 Omg of the desired product was obtained. .
(2) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 7 一 （9一ォキサ— 2, 6—ジ了ザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4—ォキ ソー 3—キノ リンカルボン酸  (2) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (9-oxa-2,6-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-4-oxo3 Quinoline carboxylic acid
(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ トキシ— 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート 1 gを用い、 実施例 2(2) と同様の方法により、 目的物 5 0 Omgを得た。 融点 2 5 0 °C (分解） 1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-7- (9-oxa-1,2,6-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) obtained in (1) 50 Omg of the desired product was obtained in the same manner as in Example 2 (2), using 1 g of a 1-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate. Melting point 250 ° C (decomposition)
実施例 2 4 Example 2 4
6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 1一メチルアミノー 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク - 2—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカル ボン酸  6-Fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-7- (9-oxa-1,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid
製造例 24で得られた 2, 6—ジベンジルー 9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピ 口 〔4. 5〕 デカン 2. 3 gを酢酸 5 Om 1に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム 炭素 2 5 Omgを加え、 水素雰囲気下 6 0°Cで終夜攪拌した。 触媒濾別後、 酢酸 を留去し、 炭酸カリウムで中和した。 クロ口ホルムで抽出し、 炭酸カリウム上で 乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をピリジン 3 Om lに溶解し、 6， 7—ジフルォロ 一 1 , 4ージヒドロー 1ーメチルァミノー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 (ジャーナル ヘテロサイクリック ケミストリ— （j. Heterocyclic Chem.)第 2.3 g of 2,6-dibenzyl-9-oxa-2,6-diazaspire obtained in Production Example 24 [4.5] decane was dissolved in 5 Om 1 of acetic acid, and 20% palladium hydroxide carbon 25 Omg was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C under a hydrogen atmosphere. After filtering off the catalyst, acetic acid was distilled off and neutralized with potassium carbonate. Extracted with black-mouthed form and dried over potassium carbonate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in pyridine (3 Oml), and 6,7-difluoro-11,4-dihydro-1-methylamino 4-oxo-13-quinoline carboxylic acid (J. Heterocyclic Chem. )
2 2巻、 第 1 0 3 3頁、 （ 1 9 8 5年） ） 8 9 0mgを加え、 1 0 0でで 3時間 加熱攪拌した。 溶媒留去後、 残渣に 2規定塩酸水溶液 1 5m lを加え、 さらに 4 規定水酸化ナトリゥム水溶液 1 5m lを加え攪拌した。 不溶物を濾別後、 濾液を 酢酸を用いて中和した。 室温で 2時間放置し、 生成した白色沈澱を濾取した。 濾. 取した沈澱は水で洗浄後、 減圧下五酸化二リン上で乾燥し、 目的物 6 7 Omgを 得た。 融点 2 5 1〜2 5 5 °C (分解） 22 volume, page 103, (1989)) 890 mg was added, and the mixture was heated with stirring at 100 for 3 hours. After evaporating the solvent, 15 ml of a 2 N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and 15 ml of a 4 N aqueous sodium hydroxide solution was further added and stirred. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was neutralized with acetic acid. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, and the formed white precipitate was collected by filtration. The precipitate obtained by filtration was washed with water and dried over diphosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 67 Omg of the desired product. Melting point 25 1 ~ 25 55 ° C (decomposition)
実施例 2 5 Example 2 5
1 ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デ クー 8—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3—キノリンカルボン酸 1-cyclopropyl-17- (1,3-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid
製造例 5 1で得られた 8—べンジルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4, 5) デカン 1. 1 gをエタノール 3 Oralに溶かし 1 0 %パラジウム炭素 0. 6 5 gを加え水素添加した。 反応終了後濃縮し、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフ ルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン 酸 BF2 キレート 0. 3 9 gおよびジメチルスルホキシド 1 0 mlを加え室温で 8 時間攪捽し減圧濃縮により溶媒を除きメタノール 3 Oml、 クロ口ホルム 3 Oralお よびト itェチルァミン 5mlを加え 4時間還流した。 反応液を濃縮しエタノールを 加え耘 憲取しシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。 融点 270。"、上 Production Example 51 8-Benzyl-1,3-dioxer 8-azaspiro [4,5) decane obtained in 1 1.1 g was dissolved in ethanol 3 Oral, and 0.65 g of 10% palladium on carbon was added and hydrogenated. did. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, and 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate (0.39 g) and dimethyl sulfoxide (10 ml) were added. The mixture was stirred for 8 hours, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and thereto were added 3 Oml of methanol, 3 Oral of chloroform, and 5 ml of tetraethylamine, and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, ethanol was added, the mixture was collected, and purified by silica gel chromatography to obtain the desired product. Melting point 270. ",Up
実施例 26 Example 26
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7— (2—メチルー I, 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (2-methyl-I, 3-dioxa-18-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF 2 キレート 0. 8 9 g、製造例 5 3 で得られた 2—メチル一 1,3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5} デカン 0.9 gおよびジメチルスルホキシド 1 Omlの混合物を室温で 8時間攪拌し減圧濃縮に より溶媒を除きメタノール 3 ΟπιΚ クロ口ホルム 3 Onilおよびトリェチルアミン 5 mlを加え 4時間還流した。 反応液を濃縮しエタノールを加え結晶を濾取しシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製して目的物を得た。 融点 2 1 4〜2 1 6V 実施例 27 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate 0.89 g, 2-methyl-1,3 obtained in Production Example 53 —Dioxer 8—azaspiro [4.5] A mixture of 0.9 g of decane and 1 Oml of dimethylsulfoxide was stirred at room temperature for 8 hours, and the solvent was removed by concentration under reduced pressure. Refluxed. The reaction solution was concentrated, ethanol was added, and the crystals were collected by filtration and purified by silica gel chromatography to obtain the desired product. Melting point 2 14 to 2 16 V Example 27
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 7—. (6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ —3—キノリンカルボン酸  1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7-. (6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1,4-oxo-3--3-quinolinecarboxylic acid
(1) 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4 -ジヒド π- 8—メ ト キシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート 1. 72 g、 9—ベ ンジルー 6—ォキサ一 2, .9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デカン 2. 32 gを、 ジ メチルスルホキシド 2 Oml中室温で 6時間、 その後 4 0°Cで 6時間攪拌した。 反 応液を濃縮後エタノールで結晶化し、 7— （9—ベンジル— 6—ォキサ— 2, 9 —ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル— 6—フルォ ロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 B F2 キレートを結晶として 2. 1 2 gを得た。 (1) 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro π-8-methoxy-1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate 1.72 g, 9-benzyl-6-oxa-1 2 , .9-diazaspiro [4.5] decane The mixture was stirred in 2 Oml of methyl sulfoxide at room temperature for 6 hours and then at 40 ° C for 6 hours. The reaction solution was concentrated and crystallized from ethanol. 7- (9-Benzyl-6-oxa-2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) -11-cyclopropyl-6-fluoro 1,4-dihydro- 8-Methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate was used as crystals to obtain 2.12 g.
(2) (1)で得た結晶 2. 1 2 gをメタノール 2 0ml、 水 2 Omlに懸濁しトリェチ ルァミン 6mlを加え 1 6時間還流した。 反応液を濃縮しクロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4 - ォキソ— 3—キノリンカルボン酸 2. 1 6 gを油状物として得た。  (2) 2.12 g of the crystal obtained in (1) was suspended in 20 ml of methanol and 2 ml of water, and 6 ml of triethylamine was added, followed by reflux for 16 hours. The reaction solution was concentrated, extracted with chloroform, dried and concentrated, and then purified by silica gel column chromatography to obtain 7- (9-benzyl-6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2. —Yl) 1.16 g of 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained as an oil.
(3) (2)で得た油状物 2, 1 6 gを酢酸 2 Omlに溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 触媒 1 gを加え常圧下に水素添加を行った。 理論量の水素を吸収した後、 触媒を 除き、 濃縮後、 エタノールにより再結晶し目的物 0. 8 gを結晶として得た。 融 点 2 0 8〜 2 1 0。C  (3) 2,16 g of the oily substance obtained in (2) was dissolved in 2 Oml of acetic acid, 1 g of a 10% palladium on carbon catalyst was added, and hydrogenation was performed under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed, and the mixture was concentrated and recrystallized from ethanol to obtain 0.8 g of the desired product as crystals. Melting point 208-210. C
実施例 2 8 Example 2 8
(1) 1一シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 7— （ 3—メ トキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥン デクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF2 キレート (1) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-1 7- (3-Methoxymethyl-4 oxa-1,1,9-diazaspiro [5.5] ) Single 4 one Okiso one 3-quinolinecarboxylic acid BF 2 chelate
製造例 5 5により得られた 1 , 9ージベンジル— 3—メ トキシメチルー 4—ォ キサー 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカン 6 3 Omgをエタノールに溶か し、 2 0 %水酸化パラジウム一炭素 2 1 0mg、 ギ酸アンモニゥム 7 0 Omgを加え、 1 8時間加熱還流した。 触媒を濾別後、 エタノールを留去し、 3—メ トキシメチ ルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデカンを得た。 これを用 いて実施例 2(1)と同様に反応処理することに目的物 2 0 Omgを得た。  Production Example 55 1,9-Dibenzyl-3-methoxymethyl-4-oxer 1,9-diazaspiro [5.5] pendecan 63 Omg obtained in 5 was dissolved in ethanol, and 20% palladium hydroxide-carbon 2% was dissolved in ethanol. 10 mg and 70 mg of ammonium formate were added, and the mixture was refluxed for 18 hours. After the catalyst was removed by filtration, ethanol was distilled off to obtain 3-methoxymethyl 4-oxa-1,1,9-dazaspiro [5.5] indecan. This was used to carry out a reaction treatment in the same manner as in Example 2 (1) to obtain 20 Omg of the desired product.
(2) 1—シクロブ口ピル一 6 -フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ一 7— （3—メ トキシメチル一 4一ォキサ一 1， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥン デクー 9一ィル） 一 4ーォキソ- 3—キノリンカルボン酸 (1)により得られた化合物 2 0 O mgを実施例 2 (2)と同様に反応、 処理すること (： より目的物 I 0 0 mgを得た。 融点 2 0 1 V (分解） (2) 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1 7- (3-methoxymethyl-14-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] 1) 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 20 mg of the compound obtained in (1) was reacted and treated in the same manner as in Example 2 (2) (to obtain 100 mg of the desired compound I. Melting point: 201 V (decomposition)
なお、 参考のために上記実施例に係る化合物の化学構造式を下記表に示す。 The chemical structural formulas of the compounds according to the above examples are shown in the following table for reference.
Figure imgf000097_0001
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以下、 実施例 1〜 2 8のいずれかの方法を用いることによつて以下の化合物を 得ることができる。 Hereinafter, the following compounds can be obtained by using any of the methods of Examples 1 to 28.
(29) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— ( (29) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihidro 7— (
1一メチル一 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4—ォキソー 3—キノ リンカルボン酸 1-Methyl-1-ox-a-1,9-Diazaspiro [5.5] Pindec-91-yl) 1-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
(30) 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルォロ一 1 , 4ージヒ ドロ一 7— （ 9ーメチルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 2 0 8〜2 1 0°C  (30) 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (9-methyl-6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) — 4-oxo-1-3- Quinoline carboxylic acid, melting point 208-210 ° C
(31) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 9ーメ チルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） 一 4—ォ キリー 3—キノ リンカルボン酸、 融点 2 3 6〜2 3 8°C  (31) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro 7— (9-methyl-6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-4-killy 3-quino Phosphorous carboxylic acid, melting point 23 36-38 8 ° C
(32) 5—アミノー 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4， 9ージァザスピロ C5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ— 3—キノ リンカルボン酸、 融点 205〜 208°C (32) 5-Amino-7- (4-benzyl 1-oxa-1,9 diazaspiro C5.5) Penduku 91-yl) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-4,1-oxo-3 Quinoline carboxylic acid, melting point 205-208 ° C
(33) 7— （ 4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 5—メチル一 4一才キリー 3—キノリンカルボン酸 (33) 7— (4 benzene-1 oxane 4,9—diazspiro [5.5] 9 dex-1 9-1yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4,4-dihydro 5-methyl-1 41 Said Killy 3-quinoline carboxylic acid
(34) 7— （ 4一べンジルー 1一ォキサ一 4 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1 -シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒ ドロー 5—メチルー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (34) 7— (4 Benzylu 1-Oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] ゥ ndecou 9-yl) 1-Cyclopropyl-1 6-Fluoro 1, 4-Dihidro 5-Methyl 4- Oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(35) (S) - 1 0 - (4一べンジルー 1 一才キサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔 5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 9一フルオロー 2, 3—ジヒ ドロー 3—メチル 一 7—ォキソ一 7H—ピリ ド 〔 1. 2. 3— d e〕 〔 1. 4〕 ベンズォキサジン 一 6一力ルボン酸、 融点 2 3 1〜2 3 2°C  (35) (S)-10-(4 1 Benzyl 1 1 year old 4,9-Diazaspiro [5.5] Ndeque 9-yl) 1 9-Fluoro 2,3-dihydro 3- 3-Methyl 1 7-oxo 7H-pyrido [1.2.3-de] [1.4] benzoxazine 1-6 rubonic acid, melting point 2 3 1 to 2 3 2 ° C
(36) . 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5.〕 .デ クー 2—ィル） 一 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ 一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸  (36). 7— (9-benzyl-6-oxa-1,9-dazaspiro [4. 5.]. Deco-2-yl) 1-1-cyclobutene pill-6,8-difluoro-1,4-dihi Doro-1 4-oxo 3-quinolinecarboxylic acid
(37) 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デ クー 2—ィル） 一 1—シクロプロピル一 6—フルォ n— I， 4ージヒドロ一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 1 95〜1 9 7°C (37) 7— (9—1 Benziru 6—Oxa 2,9—Diazaspiro [4.5] 1-cyclopropyl-1-6-n-I, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, melting point 195-197 ° C
(38) 7— (8—べンジルー 5—ォキサ— 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナー 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4ージヒドロー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (38) 7— (8-benzyl-5-oxa-2,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) 1-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
(39) 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 8—メ チルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2—ィル） 一 4—ォ キソー 3—キノリンカルボン酸  (39) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro-7— (8-methyl-5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] noner 2-yl) 1-4-oxo 3-quinoline carboxylic acid
(40) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4一ジヒド 7— （ 8—ォ キサー 2, 5—ジァザスビロ C3. 5〕 ノナー 2—ィル） 一 4—ォキソ— 3—キ ノリンカルボン酸  (40) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro 7— (8-oxer 2,5-diazasbylo C3.5) Noner 2-yl) 1-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid
(41) 7 - (4一ベンジル一 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1, 4ージヒドロー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、 融点 210〜 211°C (41) 7- (4-benzyl-1-11-oxa-1,9-diazspiro [5.5] ゥ deco-91-yl) -11-cyclopropyl-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy 1,4-dihydro-4-oxoxo 3-quinoline carboxylic acid, melting point 210 ~ 211 ° C
(42) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ 一 7— （9ーメチルー 6—ォキサ一2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 20 8〜2 1 0eC (42) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (9-methyl-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-41-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid, mp 208-8 210 e C
(43) 7— （8—ベンジル一 5—ォキサ一 2, 8 -ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナー 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 2 1 0〜2 1 2°C (43) 7- (8-benzyl-1-5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) 1-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-1-oxo-3 —Quinoline carboxylic acid, melting point 210-212 ° C
(44) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （8—ォキサー2， 5—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2—ィル） 一 4— ォキリー 3—キノリンカルボン酸 (44) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (8-oxa-2,5-diazaspiro [3.5] non-2-yl) 1-4-oquilly-3-quinolinecarboxylic acid
(45) 7 - (9一べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デ クー 2·—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (45) 7- (9-benzyl-6-oxa-2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro-8-methoxy-1 4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid
(46) 7- (4-ァセチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 8—クロロー 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4  (46) 7- (4-Acetyl-l-oxa-l, 9-diazaspiro [5.5] ゥ deco-l-l-yl) -l 8-Chloro-l-cyclopropyl-l-6-fluoro-1,4
0 0 —ジヒドロー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 239〜24 1で 0 0 —Dihydro-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid, mp 239-24
(47) 8—クロロー 1—シクロプロピル— 7— （ 4—エトキシカルボニル— 1 —ォキサ— 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9一ィル） 一 6—フルォ ロー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (47) 8-Chloro-1-cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] indec-9-yl) 1-6-Fluoro 1,4-dihidro 4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
(48) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— （ 1—ォ キサ— 4, 9ージァザスピロ 〔5, 5〕 ゥンデク— 9ーィル） 一 4—ォキソ— 3 一キノリンカルボン酸、 融点 280〜282°C (分解）  (48) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa-4,9-diazaspiro [5,5] index-9-yl) -14-oxo-3-monoquinolinecarboxylic acid, melting point 280- 282 ° C (decomposition)
(49) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メ トキシ - 7 - ( 1一ォキサ—4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） ― 4一才キソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 融点 229〜23 C  (49) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl)-4 One 3-quinoline carboxylic acid, melting point 229-23C
(50) 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— （1—ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） —4 ーォキツー 3—キノ リンカルボン酸、 融点 1 22〜 1 25°C  (50) 8-Chloro-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro7- (1-oxa-4,9-diazspiro [5.5] dex-91-yl) -4-oxo-2-3-quinolinecarboxylic Acid, melting point 122-125 ° C
(51) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチルー 7 - (1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (51) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-5-methyl-7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) 1-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
(52) 6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル） 一 1 , 4ージヒドロー 7— (1一ォキサ—4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9一ィル） 一 4一才 キソー 3—キノ リンカルボン酸  (52) 6-Fluoro 1- (2-Fluoroethyl) 1-1,4-Dihydro 7- (1-Oxa-4,9-Diazaspiro [5.5] Pendec-9-Ill) 1-4 I Phosphoric acid
(53) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキシ一 1 , 4— ジヒ ドロー 7— （ 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (53) 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-fluoromethoxy 1,4-dihydro 7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] dex-9-yl) 1-41-oxo One 3-quinoline carboxylic acid
(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3 -ジヒドロー 3—メチル一 1 0— （ 1一 ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 7—才キソ— (54) (S) — 9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1 10— (10-1,4-diazaspiro [5.5] Ndeque 9-yl) 1—7-year-old oxo—
7H—ピリ ド 〔1. 2. 3.— d e〕 '〔l. 4〕 ベンズォキサジン一 6—カルボン 酸、 融点 222〜 225 °C 7H-pyrido [1. 2. 3.— de] '[l. 4] Benzoxazine-16-carboxylic acid, melting point 222-225 ° C
(55) 5—アミノー 1一シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒ ドロ— 7— （ 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、 融点 258〜2 65 °C(55) 5-Amino-1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-7— (1-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.5] One 4-oxo 3-quinoline carboxylic acid, melting point 258 ~ 265 ° C
(56) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー I, 4ージヒドロ一 7— ( 6—ォキサ一 2, 9—ジ了ザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 247〜249 °C (56) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoro-I, 4-dihydro-1- 7- (6-oxa-1,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-4-oxo-3 Quinolinecarboxylic acid, mp 247-249 ° C
(57) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 6—ォ キサ—2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キ ノリンカルボン酸、 融点 247〜24 9 °C  (57) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (6-oxa-2,9-dazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid , Melting point 247 ~ 24 9 ° C
(58) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 5—ォ キサー 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナ一 2—ィル） — 4 -ォキソ— 3—キ ノリンカルボン酸  (58) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (5-oxa 2,8-diazspiro [3.5] non-1-yl) — 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ — 7— (6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノひンカルボン酸、 融点 208〜2 1 0°C  (59) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) -14-oxo-1-3-quinohi Carboxylic acid, melting point 208 ~ 210 ° C
(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルオローし 4ージヒドロ一 8—メ トキシ - 7- (5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 20 9〜2 1 3°C (分解）  (60) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-4-dihydro-8-methoxy-7- (5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) -14-oxo-3-3-quinolinecarboxylic Acid, melting point 20 9 ~ 2 13 ° C (decomposition)
(61) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （4ーメ チルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (61) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.5] pentadec 9-yl) 1-4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
(62) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチルー 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク— 9 —ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸  (62) 1-Cyclobutene pill-1-6-fluoro-1,4-dihydro-5-methyl-7- (4-methyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-9-yl) 1-41-oxo-1 3— Quinoline carboxylic acid
(63) 6—フルオロー 1一 （2—フルォロェチル） 一 1, 4ージヒドロ一 7— (4メチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリ.ンカルボ-ン酸  (63) 6-Fluoro-11 (2-fluoroethyl) 1,4-dihydro-1 7- (4-Methyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Ndeque 9-yl) 1-4-Oxo-1 3— Quinolinic acid
(64) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ —7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 (65) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキシ一 1 , 4— ジヒドロー 7— （4一メチル一 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 (64) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] indec-91) 1-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid (65) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy 1,4-dihydro-7— (4-methyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] ゥ ndeque 91-yl) 1-4 Oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(66) 8—クロ口一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒ ドロ一 7— （4—メチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9 一ィル） 一 4一ォキソ— 3—キノ リンカルボン酸  (66) 8-cyclo-1--1-cyclopropyl 6-fluoro-1,4-dihydro 7- (4-methyl-1-oxa 1,4,9 diazaspiro [5.5] dex 1-9 yl) 1 4-oxo — 3-quinoline carboxylic acid
(67) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル一 1 0— （ 4— メチル— 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 7—ォキソ一 7Η—ピリ ド 〔1. 2. 3— d e〕 〔1. 4〕 ベンズォキサジン一 6一力ルボン酸  (67) (S) — 9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1- 10— (4-methyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Oxo 7Η-pyrido [1.2.3. De] [1.4] Benzoxazine 1 6-Rubonic acid
(68) 5—アミノー 1ーシクロプロピル一 6 , 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロー 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデ クー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (68) 5-Amino-1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro 7- (4-Methyl-1-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] Pinde-Cou-91-yl) 3-quinoline carboxylic acid
(69) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ 一 7— （ 8—メチル— 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (69) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-17- (8-methyl-5-oxa-1,8-diazaspiro [3.5] nonyl-2-yl) 4-oxo-3- 3-quinoline carboxylic acid
(70) 1ーシクロプロピル一 6 -フルオロー 1 , 4 -ジヒドロ一 7— （ 6—メ チルー 9一ォキサ—2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4—ォ キソー 3—キノ リンカルボン酸  (70) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1- 7- (6-methyl-9-oxa-2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo 3-quino Phosphoric acid
(71) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 7— ( 5—メ チルー 8—ォキサ一 2， 5—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナ— 2—ィル） 一 4—ォ キソー 3—キノ リンカルボン酸  (71) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (5-methyl-8-oxa-1,2,5-diazaspiro [3.5] non-2-yl) 1-4-oxo-3 —Quino phosphorus carboxylic acid
(72) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 1ーメチルー 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） ー4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (72) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydroxy 8-Methoxy-17- (1-Methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] Pindeco 9-yl) -4-1-oxo-3 Quinoline carboxylic acid
(73) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 6—メチル— 9—ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 . (74) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ 卜キシ 一 7— （5—メチルー 8—ォキサ一 2, 5—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2— ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 (73) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (6-methyl-9-oxa-1,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-41 3-oxoquinoline carboxylic acid. (74) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-17- (5-Methyl-8-oxa-2,5-diazaspiro [3.5] Noner-2-yl) 1-4 Oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(75) 1—シクロプロピル— 6—フルオロー〜— （ 9—ホルミル一 6—ォキサ 一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 270 °C以上 （分解）  (75) 1-Cyclopropyl-6-fluoro- (9-formyl-6-oxa-1,2,9-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-1,4-dihydro-1-4-oxo 3-quinoline carboxylic acid, melting point 270 ° C or more (decomposition)
(76) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ 一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 8—メ 卜キジ一 1 , 4一 ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 2 1 0〜2 1 2°C (76) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-7- (9-formyl-1-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 18-Metidine 1, 4-dihydro-4 3-oxoquinone 3-carboxylic acid, melting point 210-212 ° C
(77) 7- (4一ベンジル一 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9—ィル） 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 8—ジフルォ ロー 1, 4ージヒドロー 4—ォキリー 3—キノリンカルボン酸、 融点 206〜 208°C(77) 7- (4-Benzyl-1-11oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] 5deco 9-yl) 1-11 (2,4-difluorophenyl) 1,6,8-difluoro 1, 4-dihydro-4-acrylic 3-quinolinecarboxylic acid, melting point 206-208 ° C
(78) 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 8—ジフルオローし 4— ジヒドロー 7— （1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9— ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 1 6 9〜 1 7 C (78) 1- (2,4-difluorophenyl) -1,6,8-difluoro-4-dihydro-7- (1-oxa 1,4,9-diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl) 1-4-oxo 1 3-quinoline carboxylic acid, melting point 16 9 to 17 C
(79) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4一ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— (1—ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 1 90〜1 9 3°C  (79) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1 7- (1-oxa-1,4,8-dazaspiro [5.5] indecou-8-yl) 1-4-oxo-1 3- Quinolinecarboxylic acid, melting point 190-193 ° C
(80) 1—シクロプロビル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 7— (4—メチル一 1一ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8一^ Tル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 1 5 1〜1 5 3°C (80) 1-Cycloprovir-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (4-Methyl-11-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] 1 4-oxo-3-3-quinoline carboxylic acid, melting point 15 1 to 15 3 ° C
(81) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ 卜キシ 一 7— (2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 8— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 2 1 4〜2 1 6°C (81) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-17- (2-Methyl-1,3-dioxer-8-azaspiro [4.5] decou 8-yl) 1-41 Oxo-3-quinoline carboxylic acid, melting point 2 14 to 2 16 ° C
(82) 1—シクロプロピル一 7— ( 1 , 3—ジォキサー 8—了ザスピロ 〔4. 5〕 デク一 8—ィル） 一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 融点 270 °C以上  (82) 1-Cyclopropyl-1 7- (1,3-Dioxer 8-L-Spiro [4.5] dex-1-yl) 1-6-Fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 4-oxo-1 3- Quinoline carboxylic acid, melting point 270 ° C or more
(83) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , ' 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ  (83) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1, '4-dihydro-8-methoxy
0 4 一 7— （ 2—メチル一 3—ォキサ一 1， 8 —ジァザスピロ 〔4 . 5〕 デク一 8 — ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 0 4 1 7— (2-Methyl-3-oxa-1,8—dazaspiro [4.5] dec-8—yl) 1 4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
(84) 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ 一 7— （ 3 —メ トキシメチル一 4 一ォキサ一 1 , 9 —ジァザスピロ 〔5 . 5〕 ゥ ンデクー 9 一ィル） 一 4—ォキソー 3—キノ リンカルボン酸、 融点 2 0 1 °C (分 解） (84) 1-Cyclopropyl 1 6-Fluoro 1, 4-Dihydro 1 8-Methoxy 1 7-(3-Methoxymethyl 1 4 1-1, 1-9-Diazaspiro [5.5] 1) 4-oxo 3-quinoline carboxylic acid, melting point 201 ° C (decomposition)
表 20 丄 厂 O, Table 20 丄 Factory O,
N-Q (X=Of Y=N?.S, 1— ,=.n=l )NQ (X = O f Y = N ?. S , 1—, =. N = l)
N ！ N!
/  /
-R1 -R 1
No. R1 R2 R8 Q " No. R 1 R 2 R 8 Q "
0 u 0 u
1 H H H F 画 1 HHH F picture
ん  Hmm
2 1 H H CH3 * 2 1 HH CH 3 *
3 H H CH3- CH2 3 H H CH3- CH2
4 H H 4 H H
5 2-CN H H 5 2-CN H H
6 2-C00CH2-CH3 H H 6 2-C00CH 2 -CH 3 HH
1 2-COOH H H 1 2-COOH H H
8 2-CHz-OH H H. 8 2-CHz-OH H H.
9 2-CONH2 H H 9 2-CONH2 H H
10 2-CH2-NH2 H H 10 2-CH 2 -NH 2 HH
11 2-CH2-NHCH3 H H 11 2-CH2-NHCH3 H H
12 2-CHr咖 3)2· H H シ 12 2-CHr咖3) 2 · HH Shea
13 H H 13 H H
14 2-CH3 H H 14 2-CH3 H H
15 2-CN H CH3 シ 6/£o lsf/dDJdε6οεα ιι， 15 2-CN H CH 3 6 / £ o lsf / dDJdε6οεα ιι 、
Figure imgf000109_0001
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03 03
80 ΐ εΗ0 Η S T 80 ΐ εΗ0 Η S T
Η Η εΗο-ε T Η Η ε Ηο-ε T
Η . Η ε'τ Η .Η ε'τ
Η Η
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2 ΐ Η Η
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2 ΐ
Η Η εΗ0ΗΝ-ζΗ0-ε ΐ τ Η Η ε Η0ΗΝ- ζ Η0-ε ΐ τ
ク Η Η 0 τ  Η Η 0 τ
Η Η ζ画- S 6 ク Η Η Η0-ζΗ3-ε 8 Η Η ζ picture - S 6 click Η Η Η0- ζ Η3-ε 8
Η Η H003-g L ク Η Η 9 ゥ Η Η . M O一 P S 003 Η H003-g L Η 9 Η Η Η M O-I P S
Η n IJ Η n IJ
2Η3-ΕΗ3 Η H ε ク εΗ3 Η H τ 2 Η3- Ε Η3 Η H ε εε Η3 Η H τ
Ρ0。コ丄 - 5^- Η Η H Ρ0.丄-5 ^-Η Η H
0 -
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0-
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- 22拏 -22 Halla
£.I0/r6df/JOd ιοιει/ε6θ 表 2 3 £ .I0 / r6df / JOd ιοιει / ε6θ Table 23
- -
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β/c6jd :df β / c6jd: df
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表 2 6
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Table 26
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No. R1 R2 R8 Q No. R 1 R 2 R 8 Q
0 0
1 H H H1 H H H
2 H H CH3 ク2 HH CH 3
3 H H CH3-CH2 シ3 HH CH 3 -CH 2
4 H H H2 ク4 HHH 2
5 8-C H H シ5 8-C H H
6 8-COOCH2-CH3 H H6 8-COOCH2-CH3 H H
7 8-COOH H H ク 7 8-COOH H H
8 H H8 H H
9 8-瞧 2 H H9 8- 瞧 2 H H
10 8-CH2-NH2 H H 10 8-CH 2 -NH 2 HH
1 1 8-CH2-NHCHj H H シ1 1 8-CH 2 -NHCHj HH
8-CH2-N(CH3)2 rl n ク8-CH 2 -N (CH 3 ) 2 rl n
. 13 8-CH2-F . -H H ン. 13 8-CH2-F. -H H
14 8-CH3 H H シ14 8-CH 3 HH
15 8-CN H CH3 シ 15 8-CN H CH 3
1 1.2 GO 1 1.2 GO
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εΗ3 Η 3-9 S ΐ ε Η3 Η 3-9 S ΐ
Η Η εΗ3-9 ^ τ Η Η ε Η3-9 ^ τ
Η Η i -ζΗ0-9 ε τ Η Η i- ζ -90-9 ε τ
<; Η Η ζ(εΗ0)Ν-ζΗ3-9 ζ ΐ <; Η Η ζ (ε Η0 ) Ν- ζ Η3-9 ζ ΐ
■f Η Η εΗ3ΗΝ-ζΗ0-9 ΐ τ ■ f Η Η ε Η3ΗΝ- ζ Η0-9 ΐ τ
Η Η ζΗΝ-ζΗ0-9 0 I Η Η ζ ΗΝ- ζ Η0-9 0 I
I  I
づ Η Η ζΗΝ03-9 6 Η Η Η ζ -903-9 6
Η Η Η0-ζΗ3-9 8 Η Η Η0- ζ Η3-9 8
Η Η 画- 9 ' L Η 画 Picture-9 'L
Η Η rH0-zH0000-9 9 Η Η r H0- z H0000-9 9
Η Η NO-9 9 Η Η NO-9 9
Η Η V ζΗ3-εΗ0 Η Η Q η j U η υ. 7 Η Η V ζΗ3- ε Η0 Η Η Q η j U η υ. 7
-7  -7
つ Λ Η Η Η ΐ  Λ Λ Η Η Η ΐ
0  0
ζ "  ζ "
(て(hand
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£LlQ/Z6dr/lDd ιοιει/εβθ 表 2 9 丄一 j一 u , 'η—丄 j
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£ LlQ / Z6dr / lDd ιοιει / εβθ Table 2 9 丄 j j u u, 'η-- 丄 j
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No. R2 ' R8 Q No. R 2 'R 8 Q
16 O C 6-COOCH2-CH3 H CH3 F OCOOH 16 OC 6-COOCH2-CH3 H CH 3 F O COOH
A. A.
17 6-CO0H H CH3 17 6-CO0H H CH 3
1 8 6-CH2-OH H CH3 シ 1 8 6-CH2-OH H CH 3
19 6-CONH2 H ク 19 6-CONH2 H
CH3 CH 3
20 6-CH2-NH2 H CH3 シ 20 6-CH2-NH2 H CH 3
21 H CH3 21 H CH 3
22 6-CH2-N(CH3)2 H CH3
Figure imgf000117_0002
22 6-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H CH 3
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24 6-CH3 H CH3 24 6-CH3 H CH 3
Q
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Q
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OM/6ε5 -/Dd/sdfJL-s 6£
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OM / 6ε5-/ Dd / sdfJL-s 6 £
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co
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co
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6 ϊ I 6 ϊ I
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S峯e.ior6df/JOd 【οιει/ε6 Ο 表 35
Figure imgf000121_0001
Smine e.ior6df / JOd 【οιει / ε6 Ο Table 35
0  0
N-Q (X=Y=N B , NQ (X = Y = N B ,
No. R1 R2 8 4位 R8 Q No. R 1 R 2 8 4th place R 8 Q
1 H H H H F:O!T匪 1 HHHH F : O! T marauder
2 H H CH3 H 2 HH CH 3 H
3 H H H CH3 3 HHH CH 3
4 H ' H CH3 CH3 4 H 'H CH 3 CH 3
表 36 ;8Table 36; 8
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
No. R1 R2 6位 Rs 9位 R8 Q No.R 1 R 2 6th place Rs 9th place R 8 Q
1 H Ή H H FXi rCOOH 1 H Ή HH F Xi r COOH
A" 2 H H CH3 H A "2 HH CH 3 H
3 H H H CH3 3 HHH CH 3
4 H H CH3 CHa I Z I 4 HH CH 3 CHa IZI
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eno/r6df/iod Ι0ΐεΐ/£6 GAV
Figure imgf000124_0001
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eno / r6df / iod Ι0ΐεΐ / £ 6 GAV
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Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
表 4 3 Table 4 3
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
表 44
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Table 44
Figure imgf000130_0001
No, R1 R2 R8 Q No, R 1 R 2 R 8 Q
0 丄 ri ri Π 11 0 丄 ri ri Π 11
CH30 CH30
2 H H CH3 2 HH CH 3
3 H H CH3- CH2 3 H H CH3- CH2
4 H H ^)-CH2 , 4 HH ^)-CH 2 ,
5 8-CN H H 5 8-CN H H
6 8-COOCH2-CH3 H H 6 8-COOCH2-CH3 H H
7 8-COOH H H
Figure imgf000130_0002
7 8-COOH HH
Figure imgf000130_0002
9 8-CO H2 H H 9 8-CO H2 H H
10 8-CHz-NH2 H H 10 8-CHz-NH 2 HH
1 1 8-CH2-NHCH3 H H 1 1 8-CH2-NHCH3 H H
12 8-CH2-N(CH3)2 H H 12 8-CH 2 -N (CH 3 ) 2 HH
13 8-CH2-F H H
Figure imgf000130_0003
13 8-CH 2 -FHH
Figure imgf000130_0003
15 8-CN H CH3 表 4 5 15 8-CN H CH 3 Table 4 5
ュ）
Figure imgf000131_0001
)
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No. R1 R2 R8 Q
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Ff} rCOOH No. R 1 R 2 R 8 Q
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F f} r COOH
1 7 8-COOH H CH3 1 7 8-COOH H CH 3
Figure imgf000131_0003
Figure imgf000131_0003
1 9 8-CONH2 H CH3 1 9 8-CONH2 H CH 3
Figure imgf000131_0004
Figure imgf000131_0004
21 H CH3 ジ 21 H CH 3
22 8-CH2-N(CH3)2 H CH3 o22 8-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H CH 3 o
23 8-CH2-F H CH3 23 8-CH 2 -FH CH 3
24 8-CH3 H CH3 24 8-CH 3 H CH 3
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1 S I 1 S I
π LJ π LJ
Γΐ εΗ3-9 ft V フ Γΐ ε Η3-9 ft V
6 εΗ3 Η ε ζ  6 εΗ3 Η ε ζ
εΗ〇 Η ζ(εΗ0)Ν-ζΗ3-9 ζ ζ Ipushiron'ita_〇 Η ζ (ε Η0) Ν- ζ Η3-9 ζ ζ
εΗ3 Η εΗ0ΗΝ-£Η3-9 ΐ ζ εΗ3 Η ε Η0ΗΝ- £ Η3-9 ΐ
εΗ0 Η
Figure imgf000133_0001
ο ζ εΗ0 Η
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ο ζ
εΗ〇 Η JHN00-9 6 ΐ εΗ〇 Η J HN00-9 6 ΐ
εΗ0 Η Η0-ζΗ0-9 8 ΐ εΗ0 Η Η0- ζ Η0-9 8 ΐ
εΗ〇 Η Η003-9 し ΐ  εΗ〇 Η Η003-9 -9
εΗ〇 Η εΗ3-ΣΗ3000-9 9 ΐ εΗ〇 ε ε Η3- Σ Η3000-9 9 ΐ
0  0
G 8Η
Figure imgf000133_0002
CIlO/Z6df/JOd G 8 Η
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CIlO / Z6df / JOd
Ι0ΐεΐ/£6 ΟΑΧ z 6P、 Ι0ΐεΐ / £ 6 ΟΑΧ z 6P,
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Figure imgf000134_0001
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表 5 0
Figure imgf000136_0001
Table 50
Figure imgf000136_0001
2  Two
NO. R' K  NO. R 'K
I H H F xVcooH IHH F xV cooH
CH30 -
Figure imgf000136_0002
CH 3 0 -
Figure imgf000136_0002
3 H  3 H
4 2-CH2"NHCH3 H 4 2-CH 2 "NHCH 3 H
5 2-CHrN(CH H 5 1  5 2-CHrN (CH H 5 1
Figure imgf000136_0003
98 ΐ
Figure imgf000136_0003
98 ΐ
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
Ζ 9¾ £LlO/Z6d£/lDd 表 5 3 Ζ 9¾ £ LlO / Z6d £ / lDd Table 5 3
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
裏 54  Back 54
-  -
-Q (X=Y=NR8 , 1=0, ιπ=η=1 ) . -Q (X = Y = NR 8 , 1 = 0, ιπ = η = 1).
. / R2 ./R 2
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
8 S ϊ 8 S ϊ
CH0 • H n '-z C H0 • H n '-z
H H cHO-Z ΐ HH c HO-Z ΐ
H - H ε·τ  H-H ε
H H .zCcH3)N-zH3-2 τ τ HH. Z C c H3) N- z H3-2 τ τ
H H εΗ3ΗΝ-¾0-Ε Τ ΐ HH ε Η3ΗΝ-¾0-Ε Τ ΐ
H H ：皿 -zH。-2 0 ΐ HH: dish- zH . -2 0 ΐ
H H zHN03-2 6 HH z HN03-2 6
H H 8  H H 8
H H H003-2 、 1  H H H003-2, 1
· H H εΗ0-ζΗ0000-2 9 HH ε Η0- ζ ζ0000-2 9
- H H O-Z  -H H O-Z
5 H H  5 H H
ζΗ0-εΗ3 H H Ρ u
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ζΗ0- ε Η3 HH Ρ u
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H Ή H ΐ  H Ή H ΐ
0  0
Q 8H Q 8 H
(て(hand
Figure imgf000140_0002
9 S拏e lO/Z6df/JOd
Figure imgf000140_0002
9 Sharae lO / Z6df / JOd
Ι0ΐεΐ/£6Ο 6 S I Ι0ΐεΐ / £ 6Ο 6 SI
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
I S拏 I Halla
£LlO/Z6d£/JDd £ LlO / Z6d £ / JDd
I0I£t/C6 Ο
Figure imgf000142_0001
I0I £ t / C6 Ο
Figure imgf000142_0001
No. R1 R2 R8 Q No. R 1 R 2 R 8 Q
0 0
1 H H' H ΏζίοοοΗ 1 HH 'H Ώζί οοοΗ
。 3 . Three
2 H H CH3 2 HH CH 3
3 H H
Figure imgf000142_0002
3 HH
Figure imgf000142_0002
4 H H 4 H H
5 3-CN H H 5 3-CN H H
6 3-COOCH2-CH3 H H 6 3-COOCH2-CH3 H H
7 '、 3-COOH H H - 7 ', 3-COOH H H-
Figure imgf000142_0003
Figure imgf000142_0003
10 3-CH2-NH2 H H - 10 3-CH 2 -NH 2 HH-
11 3-CH2-NHCH3 H H 11 3-CH 2 -NHCH 3 HH
12 3-CH2-N(CH3)2 H H 12 3-CH 2 -N (CH 3 ) 2 HH
Figure imgf000142_0004
Figure imgf000142_0004
15 3-CN H CHa 表 5 9 15 3-CN H CHa Table 5 9
Y=。， l=rm=n= 1) Y =. , L = r m = n = 1)
No. R1 R2 R8 QNo. R 1 R 2 R 8 Q
0H t 0 H t
o o
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
1 9 3-CONH2 H CH3 1 9 3-CONH2 H CH 3
20 3-CH2-NH2 H CH3 20 3-CH2-NH2 H CH 3
21
Figure imgf000143_0002
H CH3 twenty one
Figure imgf000143_0002
H CH 3
22 3-CH2-N(CH3)2 H CH3 22 3-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H CH 3
23
Figure imgf000143_0003
H CH3 twenty three
Figure imgf000143_0003
H CH 3
24 3-CH3 H CH3 24 3-CH3 H CH 3
表 6 0 Table 60
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
No. R1 R2 R8 Q No. R 1 R 2 R 8 Q
0  0
1 H H H F]p rCOOH 1 HHH F ] pr COOH
2 H H - CH3 。 2 HH - CH 3.
3 H H CH3-CH2
Figure imgf000144_0002
3 HH CH 3 -CH 2
Figure imgf000144_0002
5 7-CN H H 5 7-CN H H
6 7-C00CH2-CH3 H H 6 7-C00CH 2 -CH 3 HH
7 . 7-COOH H H  7.7-COOH H H
8 7-CHz-OH H H  8 7-CHz-OH H H
Figure imgf000144_0003
Figure imgf000144_0003
11 7-CH2-NHCH3 H H 11 7-CH 2 -NHCH 3 HH
12 7-CH2-N(CH3)2 H H12 7-CH 2 -N (CH 3 ) 2 HH
' '
13 7-CH2-F H H
Figure imgf000144_0004
13 7-CH 2 -FHH
Figure imgf000144_0004
15 7-CN H CH3 15 7-CN H CH 3
M O6 /£ョ0 M O6 / £ 0
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
O O
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
τ>ν ι  τ> ν ι
πθ- Xv Ό IV s πθ- Xv Ό IV s
0 0
1 H H 1 H H
2 H H CH3 2 HH CH 3
3 H H CH3 - CH2 ク 3 H H CH3-CH2
1  1
4  Four
4 H H 4 if  4 H H 4 if
5 8-CN H H 5 8-CN H H
6 8-C00CH2-CH3 H H 6 8-C00CH 2 -CH 3 HH
7 8-COOH H H 7 8-COOH H H
8 8-CH2-0H H H ■ί-
Figure imgf000146_0002
0 8-CH2-NH2 H H 1 8-CH2-NHCH3 H H 2 8-CHr豪 3 )2 H H · 3 8-CH2-F - H H n u 5 8-CN H CH3
Figure imgf000147_0001
8 8-CH 2 -0H HH
Figure imgf000146_0002
0 8-CH 2 -NH 2 HH 1 8-CH 2 -NHCH 3 HH 2 8-CHr Australia 3) 2 HH · 3 8- CH 2 -F - HH nu 5 8-CN H CH 3
Figure imgf000147_0001
N R R! Q NRR ! Q
Figure imgf000147_0002
0 8-CH2-NH2 H CH3
Figure imgf000147_0003
2 8-CH2-N(CH3)2 H CH3
Figure imgf000147_0004
4 H CH3
Figure imgf000147_0002
0 8-CH 2 -NH 2 H CH 3
Figure imgf000147_0003
2 8-CH 2 -N (CH 3 ) 2 H CH 3
Figure imgf000147_0004
4 H CH 3
9 ϊ 9 ϊ
CH 3 H NO-9 S ΐ C H 3 H NO-9 S ΐ
H H cH0-9 ΐ HH c H0-9 ΐ
H H ε τ H H ε τ
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
H H cH0HN-zH0-9 I ΐ HH c H0HN- z H0-9 I ΐ
H H zHM-zH0-9 0 I HH z HM- z H0-9 0 I
H H 2咖 -9 6 HH 2咖 -9 6
H H 8  H H 8
H H HQOO-9 1  H H HQOO-9 1
H H eH3-2H3003-9 9 HH e H3- 2 H3003-9 9
H H NO-9 9  H H NO-9 9
H H 7  H H 7
ζΗ3-εΗ3 H H ε ζΗ3- ε Η3 HH ε
H H ζ  H H ζ
Ή H τ  Ή H τ
0  0
0 8 0 8
(て(hand
Figure imgf000148_0002
9拏
Figure imgf000148_0002
9 Halla
£LlO/Z6dr/JDd l0I£I/£6 O 表 6 5
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
£ LlO / Z6dr / JDd l0I £ I / £ 6 O Table 6 5
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
6 V I 6 V I
εΗ0 Η εΗ3-Ι εΗ3 Η ε ζ εΗ〇 Η z(£H3)N-IH3-i. Ζ Ζ εΗ3 Η ^OHN^HO-i I Ζ εΗ0 Η ε Η3-Ι εΗ3 Η ε ζ εΗ〇 Η z ( £ H3) N- I H3-i. Ζ Ζ εΗ3 Η ^ OHN ^ HO-i I Ζ
Η lm-lm-L ο ζΗ l m- l mL ο ζ
Η 養- 6 ΐ養 Nutrition-6
·εΗ3 Η H0-∑H0-L 8 ΐ
Figure imgf000151_0001
· Ε Η3 Η H0- ∑ H0-L 8 ΐ
Figure imgf000151_0001
δ Η •ON  δ Η • ON
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0002
£LlO/Z6dr/lD ¾& 9 £ LlO / Z6dr / lD ¾ & 9
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
ΐ 9 I ΐ 9 I
H £(^3)^-^3-9 H £ (^ 3) ^-^ 3-9
H cH3HN-JH3-9 H c H3HN- J H3-9
H H
H H0-sH3-9 z H H0- s H3-9 z
HOCQ H . H ΐ HOCQ H. H ΐ
0  0
0 ON  0 ON
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
£LlO/Z6d / d £ LlO / Z6d / d
101£1/£6 1 101 £ 1 / £ 6 1
Figure imgf000154_0001
. R1 R2 8 4位 Rs Q
Figure imgf000154_0001
R 1 R 2 8 4th place R s Q
0 丄 H H H u 。  0 丄 H H H u.
L - H n Ί 3- L-H n Ί 3-
3 H H H CH3 λ H ク ft 1 J.3 3 3 HHH CH 3 λ H ft 1 J.33
2 Two
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0002
. R2 6位 R8 9位 R8 Q R 2 6 R 8 9 R 8 Q
1 H H H H 1 H H H H
。 .
2 H H H 2 H H H
3 H H H CH3 3 HHH CH 3
4 H H CH . CH3 ε 9 ΐ 4 HH CH. CH 3 ε 9 ΐ
εΗ〇 εΗ〇 Η Η εΗ〇 ε Η〇 Η Η
-> εΗ〇 Η Η Η ε -> ε Η〇 Η Η ε ε
Η Η Η ζ Η Η Η ζ
£Ηコ丫へ。 To £ Η.
Η Η Η Η ι  Η Η Η Η ι
0  0
0 8 8 0 8 8
(て- U
Figure imgf000155_0001
(T-U
Figure imgf000155_0001
δ 1% ££lO/Z6df/JOd 10ΐεΐ/£6 OAV N_Q (χ=0, Y=NH8 , l=m=n=l ) δ 1% ££ lO / Z6df / JOd 10ΐεΐ / £ 6 OAV N_Q (χ = 0, Y = NH 8 , l = m = n = l)
R1 R2 R8 Q R 1 R 2 R 8 Q
0 丄 H H H  0 丄 H H H
s 丫 s 丫
2 H H CH3 2 HH CH 3
3 H H 3 H H
o  o
4 H H H - 4 H H H-
5 H H CH3 シ
Figure imgf000156_0001
5 HH CH 3
Figure imgf000156_0001
7- H H H 7- H H H
- A -A
8 H H CH3 8 HH CH 3
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0002
1 H H CH3 2 H H Q-CHZ
Figure imgf000156_0003
1 HH CH 3 2 HH Q-CH Z
Figure imgf000156_0003
H H CH3
Figure imgf000156_0004
99 I HH CH 3
Figure imgf000156_0004
99 I
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
(て(hand
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0002
5Η £LlO/Z6d£/ Dd 9 S I 5 Η £ LlO / Z6d £ / Dd 9 SI
Figure imgf000158_0001
9 i£LlO/Z6dr/JDd
Figure imgf000159_0001
表 7 8
Figure imgf000158_0001
9 i £ LlO / Z6dr / JDd
Figure imgf000159_0001
Table 7 8
Figure imgf000160_0001
表 7 9
Figure imgf000160_0001
Table 7 9
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001

Claims

請求の範囲  The scope of the claims
一般式  General formula
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0001
〔式中、 R1 は水素、 アルキル、 置換アルキル、 シァノ、 一 CO OR3 (ここで, R3 は水素、 アルキルまたばァラルキルを示す。 ） 、 一般式 一（CH2)p— N
Figure imgf000162_0002
[Wherein R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, one COOR 3 (where R 3 represents hydrogen, alkyl or aralkyl)], and a general formula one (CH 2 ) p—N
Figure imgf000162_0002
(ここで、 R4 、 R5 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R4 、 R5 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Pは 0または 1〜 3の整数を示す。 ） 、 または一般式 (Where R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. Represents a group, and P represents 0 or an integer of 1 to 3.) or a general formula
一（CH2)q - (III)One (CH 2 ) q-(III)
Figure imgf000162_0003
Figure imgf000162_0003
(ここで、 Re 、 R7 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R6 、 R7 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子また は硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜 3の整数を示す。 ） を示し、 (Where R e and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 6 and R 7 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents 0 or an integer of 1 to 3.)
R2 は水素または Tルキルを示し、 R 2 represents hydrogen or T alkyl,
X、 Yは同一または異なって酸素原子、 硫黄原子または一 NR8 — （ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァミノ保護基を示す。 但し、 X、 Yが 共に一 NR8 —であるとき、 R8 は同一または異'なっていてもよい。 ） を示し、 1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。 但 し、 l +m≤ 3である。 X and Y are the same or different and each represents an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 8 — (where R 8 represents a hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group, provided that X and Y are both NR 8 — In this case, R 8 may be the same or different.) 1, m represents 0 or an integer of 1-3, and n represents 0 or an integer of 1-2. However, l + m≤3.
Qは一般式  Q is the general formula
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
R9 R 9
(ここで、 Rs はアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換シクロアルキ ル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエニル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルァミノを、 (Where R s is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, amino, or mono- or dialkylamino which may have a substituent,
R 1(1は水素、 R 1 (1 is hydrogen,
R11は— COOR13 (ここで R13は水素、 アルキル、 ァラルキルまたは生体内 で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 R 11 is —COOR 13 (where R 13 represents hydrogen, alkyl, aralkyl or an ester residue capable of being hydrolyzed in vivo),
R12は水素、 ハロゲン、 ァミノ、 モノまたはジアルキルァミノ、 アルキル、 置 換アルキル、 水酸基またはアルコキシ、 R 12 is hydrogen, halogen, amino, mono or dialkylamino, alkyl, substituted alkyl, hydroxyl or alkoxy,
Ha 1はハロゲン、  Ha 1 is halogen,
Aは =N—または  A is = N—or
=C (R14) -= C (R 14 )-
(ここで、 R"は水素、 ハロゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキシ、 置換 アルコキシまたはシァノを示す。 ） 、 または、 (Where R "represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano.) Or
R9 は RIQまたは R14と共に環を形成していてもよく、 または、 Rlflは R11と 共に環を形成していてもよく、 その環は酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含むこ とがあり、 さらにアルキル、 置換アルキル、 =0、 一 0Hで置換されていてもよ レ、。 ) を示す。 〕 R 9 may form a ring with R IQ or R 14 , or R lfl may form a ring with R 11 , which ring may contain oxygen, nitrogen, and sulfur atoms. And further substituted with alkyl, substituted alkyl, = 0, and 10H. ). ]
により表わされるピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る 2. Qが一般式 .A pyridonecarboxylic acid compound represented by the following formula: .
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0001
(式中、 R3 ' は R3 のうちアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換'ン ( 'Alkyl of R 3, a substituted alkyl, cycloalkyl, substituted' wherein, R 3 down
クロアルキル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエ二 ル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R"は水素、 ハロゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキシ、 置換アルコキシまたはシァノを示し、 ま たは、 R3 ' は R14と共に環を形成していてもよく、- その環は酸素原子、 窒素原 子、 硫黄原子を含むことがあり、 さらにアルキル、 置換アルキル、 =0、 -0H で置換されていてもよい。 また、 他の記号は前記と同義である。 ） である請求の 範囲 1記載のピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。 Chloroalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, optionally substituted phenyl, amino, or mono- or dialkylamino, and R "represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano. Or R 3 ′ may form a ring with R 14 , wherein the ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, and further alkyl, substituted alkyl, = 0, The pyridonecarboxylic acid compound according to claim 1, wherein the other symbols are as defined above, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
3. (1) 7— （4一ベンジル— 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 3. (1) 7- (4-benzyl-1-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.
5〕 ゥンデクー 9ーィル） 一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4 ージヒドロー 4一ォキソ一.3—キノリンカルボン酸、 5] Ndeco 9-yl) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihydro-4,1-oxo1.3-quinolinecarboxylic acid,
(2) 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一9 -ィル） 一 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー  (2) 7— (4-benzyl 1-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] dex-9-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro
8—メトキシー 4ーォキリー 3—キノリンカルボン酸、 8-Methoxy-4-acryloyl 3-quinolinecarboxylic acid,
(3) 7 - (4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一  (3) 7- (4-benzyl-1-oxane-4,9-diazaspiro [5.5] ゥ -dex-1-yl) 1-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1
4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid,
(4) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5· 5〕 ゥ ンデク一9一ィル） 一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (4) 7— (4 1-benzyl-1 oxa 1,4,9 diazaspiro [5.5] ゥ -d -1-yl) 1—8-chloro-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro-4 1-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(5) 1 -シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4 -ジヒドロー 7— （  (5) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-7— (
1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4—ォキ ソー 3—キノリンカルボン酸、 (6) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロ一 7— （ 4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 1-Oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] Pendeux 91-yl) 1-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, (6) 1-cyclopropyl-1,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] index-1 9-1yl) 1-41-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(7) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 7— ( 1—才 キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4—ォキ,ソ一 3 ーキノ リンカルボン酸、  (7) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-year-old 4,9-diazaspiro [5.5] dex-1 9-1yl) 1-4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid,
(8) 7— （ 4一ァセチルー 1一ォキサ— 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルォ口一 1， 4—ジヒ ドロ一 (8) 7— (4-acetyl-l-oxa-4,9 diazaspiro [5.5] ゥ -deku-91-yl) 1-1-cyclopropyl-6-fluoro-1--1,4-dihydro-1
4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 4-oxo-3- 3-quinoline carboxylic acid,
(9) 1ーシクロプロピル— 7— ( 4—エトキシカルボ二ルー 1一ォキサ— 4， 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4—ジ ヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (9) 1-Cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbone-l-oxa-4,9-diazspiro [5.5] indec 9-yl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-1-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(10) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 9—ォ キサー 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一ォキソ— 3—キ ノ リンカルボン酸、  (10) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (9-oxer 2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(11) 1ーシクロプロピル一 6 フルオロー 1， 4ージヒドロ一 7— （4一才 キサー ， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4—ォキフー 3 —キノ リンカルボン酸、  (11) 1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-17- (41-year-old ixar, 9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) 1-4-oxofu-3-carboxylic acid,
(12) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 1—メ チルー 4—ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (12) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4 dihydro 7— (1—methyl 4-oxa 1,9 diazaspiro [5.5] デ deco 9-yl) 1-4 4-oxo-1 3-quinoline carboxylic Acid,
(13) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 7— （ 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9一ィル） 一 4ーォキ ツー 3—キノ リンカルボン酸、  (13) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] index-1-9-yl) -14-oxo-2-3-quinolinecarboxylic acid,
(14) · 7— （4一第 3級一ブトキシカルボニル— し 4, 9一トリァザスピロ ！: (14) · 7— (4-tert-butoxycarbonyl- and 4,9-triazaspiro !:
5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4— ジヒドロー 8—メ トキシー 4—ォキソー 3—キノ リンカルボン酸、 5.5) INDECKU 91-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(15) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ . 一 4一ォキソ一 7— （1， 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9ーィ ル） 一 3—キノ リンカルボン酸、 (15) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy. 14-oxo-1 7- (1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-9-yl) 1-3-quinolinecarboxylic acid,
(16) 7— （4ーァセチルー 1, 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク 一 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシー 4 -ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (16) 7— (4-acetyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec-1-yl) 1-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-4-oxo-1 3- Quinoline carboxylic acid,
(17) 1—シクロプロピル一 7— ( 1 , 4—ジメチルー 1, 4, 9— 卜リアザ スピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8 ーメ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 、  (17) 1-cyclopropyl-1- 7- (1,4-dimethyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] indec 9-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-4 3-oxoquinone-3-carboxylic acid,
(18) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ — 7— （4—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9ーィル） 一 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (18) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-7- (4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) 1,1-oxo-3-quinoline carboxylic acid ,
(19) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチル一 7— （4ーォキサー 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (19) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-5-methyl-17- (4-oxa 1,9-diazaspiro [5.5] indec-91-yl) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid ,
(20) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 -ジヒドロー 7— (4—ォ キサ一 1, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、 "  (20) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (4-oxa-1,8-dazaspiro [5.5] indec 8-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid , "
(21) 1 -シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—メ チルー 4—ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (21) 1-Cyclobutyl pill-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] indec 9-yl) -1-methoxy-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(22) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルー 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9— ィル） 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (22) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-1 7- (3-Hydroxymethyl-4 ox-a-1,9-diazaspiro [5.5] Pindeco 9-yl) 1-8-Methoxy 4-1-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(23) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— '（9一ォキサ一 2, 6 ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (23) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17-'(9-oxa-1,2,6 diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-41-oxo-3 Quinoline carboxylic acid,
(24) 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 1ーメチルァミノー 7— （9—ォキ サー 2， 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (24) 6-Fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino 7- (9-oxer 2,6-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo-1-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(25) 1 —シクロプロピル一 7 - ( 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ 〔 4. 5〕 デク一 8—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ .トキシ一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (25) 1-cyclopropyl-1- 7- (1,3-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -1-6-fluoro-1,4-dihydro-1--8-methoxy-1 41 Oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(26) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ，トキシ 一 7— （ 2—メチル一 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デク一 8— ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (26) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-18-me, toxic-17- (2-methyl-1,3-dioxa-18-azaspiro [4.5] dec-8-yl) 4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
(27) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ 一 7— （ 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (27) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro 8—Methoxy 1 7— (6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-4—oxo-1 3— Quinoline carboxylic acid
(28) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ トキシ 一 7— ( 3—メ トキシメチル— 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク _ 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (28) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-17- (3-methoxymethyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] デ ndec-9-yl) 1-4 —Oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
(30) 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 9ーメチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） — 4一ォキソ一 3一キノ リンカルボン酸、  (30) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihydro-7— (9-methyl-6-oxa-1,2,9 diazaspiro [4.5] dec-2-yl) — 4-oxo-1-31-quinolinecarboxylic Acid,
(31) 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 9—メ チルー 6—ォキサ一 2， 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4—ォ キソー 3—キノ リンカルボン酸、  (31) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1--7- (9-methyl-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) -14-oxo-3 Quinoline carboxylic acid,
(32) 5—アミノー 7— （4—ベンジル一 1 —ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (32) 5-Amino-7- (4-Benzyl-1 -Oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] Pindeco 9-yl) 1-1-Cyclopropyl-1,6,8-Difluoro-1,4 Dihide Draw 4 One 3-quinoline carboxylic acid,
(35) (S) — 1 0— （4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ ·〔 5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 9一フルオロー 2, 3—ジヒ ドロ一 3—メチル — 7—ォキソ 7 H—ピリ ド 〔 1. 2·· 3— d e〕 〔 1. · 4〕 ベンズォキサジン 一 6一力ルボン酸、  (35) (S) — 1 0— (4-benzyl-one-oxa 1,4,9-diazaspiro- [5.5] indec-91-yl) -one-one-fluoro-2,3-dihydro-1--3-methyl--7 —Oxo 7 H-pyrido [1.2 · 3 – de] [1.4 ·] benzoxazine
(37) 7— ( 9—べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デ クー 2—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (37) 7— (9-benzyl-6-oxa-2,9-dazaspiro [4.5] deco-2-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 41 Oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid,
(41) 7 - (4一べンジルー 1—ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ一 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (41) 7- (4-benzyl 1-oxa 1,4,9 diazaspiro [5.5] デ deco 9-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-8-fluoromethoxy-1,4-dihydro-4 Oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(42) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ — 7— （9ーメチルー 6—ォキサ一2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (42) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy—7— (9-methyl-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-4-1-oxo-1 3— Quinoline carboxylic acid,
(43) 7— （8—ベンジルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナ一 2—ィル） 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (43) 7- (8-benzyl-5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] non-1-yl) -11-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy41 Oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(46) 7— （4一ァセチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9—ィル） 一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (46) 7— (4-acetyl-1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] ク ー deco 9-yl) -1-8-chloro-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4, dihydro-4-1-oxo-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(48) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1—ォ キサー 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、  (48) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa 4,9-diazaspiro [5.5] pandeux 9-yl) 1-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(49) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ — 7— （1—ォキサー4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (49) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihydro-8-methoxy — 7— (1-oxa4,9-diazaspiro [5.5] indecou-91-yl) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acid,
(50) 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7- (1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (50) 8-Chloro-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (10-1,4-diazaspiro [5.5] indekut-91-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid,
(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロ— 3—メチルー 1 0— （ 1一. ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9一ィル） 一 7—ォキソ一 7H—ピリ ド 〔1. 2. 3— d e〕 〔 1. ·4〕 ベンズォキサジン一 6—カルボン 酸、  (54) (S) — 9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-1 0— (11. Oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] Pindeco 91) 1 7—Oxo 1 7H— Pyrid [1.2.3-de] [1.44] Benzoxazine-1 6-carboxylic acid,
(55) 5—アミノー 1—シクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒ ドロー 7— （1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル）  (55) 5-Amino-1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4-dihydro 7- (10-oxa-1,4,9-dazaspiro [5.5] pentaco 9-yl)
I 6 6 — 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 I 6 6 — 4-oxo-3- 3-quinolinecarboxylic acid,
(56) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— ( 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4—ォキツー 3—キノ リンカルボン酸、  (56) 1-cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihydro-7- (6-oxa-2,9-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-4-oxo2-3-quinoline carboxylic acid ,
(57) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— (.6—ォ キサー 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2 _ィル） 一 4—ォキソ— 3—キ ノリンカルボン酸、  (57) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-17-(. 6-oxa 2,9-dazaspiro [4.5] decou-2-yl) -14-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ,
(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシ ー 7— （ 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (59) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy 7- (6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-4-oxo-1 3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(60) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナ— 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (60) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) -14-oxo-1-3-quino Phosphorus carboxylic acid,
(75) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ - 2, 9ージァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 1， 4ージヒドロー 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (75) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (9-formyl-16-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) 1-1,4-dihydro-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid ,
(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ 一 2, 9 -ジァザスピロ 〔4. 5〕 デク一 2—ィル） 一 8—メ トキシ一 1， 4一 ジヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (76) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-7- (9-formyl-1-6-oxa-1,2,9-diazspiro [4.5] dec-2-yl) -1 8-Methoxy-1 1,4-dihydro-1 3-oxoquinoline 3-carboxylic acid,
(77) 7— （ 4—ベンジル— 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 1 — ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 8—ジフルォ ロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (77) 7— (4-Benzyl-1-oxa-1,4,9 diazaspiro [5.5] ク ー deco 9-1yl) 1 1— (2,4-difluorophenyl) 1 6,8-difluoro 1, 4-dihydro-4-1-oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(78) 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4一 ジヒドロー 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 9— ィル） 一 4 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (78) 1- (2,4-difluorophenyl) -1,6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] index-1-9-yl) 1-4-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(79) 1—シクロプロピル一 6 -フルオロー 1， 4 -ジヒドロー 8—メ トキシ ー 7— （ 1一ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ トキシ 一 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (79) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy 7— (1-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] pentadec 8-yl) 1-4-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid, (80) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-17- (4-Methyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [5.5] Pindeco 8-yl) 1-41-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(81) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4. 5〕 デク— 8— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (81) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (2-Methyl-1,3-dioxer-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) 1-41-oxo One 3-quinoline carboxylic acid,
(82) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メ トキシ - 7- (1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ 〔4 5〕 デク一 8—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 および  (82) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-14-dihydro-8-methoxy-7- (1,3-dioxer-8-azaspiro [45] dec-1-yl) -14-oxo-1-3-quinolinecarboxylic Acids, and
(84) 1—シクロプロピル— 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の 範囲 1記載のピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬 学的に許容され得る塩。 4. Xがー NR8 - (ここで R8 は前記と同義である。 ） のとき、 Yは酸素原 子であり、 Xが酸素原子のとき、 Yは一 NR8 - (ここで R8 は前記と同義であ る。 ） であり、 Qは一般式 (84) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-14-dihydro-8-methoxy-1 7- (3-methoxymethyl-2-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] The pyridonecarboxylic acid compound according to claim 1, which is selected from oxo-3-quinolinecarboxylic acids, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. X Gar NR 8 - (wherein R 8 is as defined above.) When, Y is oxygen atom, when X is an oxygen atom, Y an NR 8 - (wherein R 8 Is the same as defined above.) And Q is a general formula
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0001
(式中、 R9 " は R3 ' のうちアルキル、 置換アルキル、 シクロアルキル、 置換 シクロアルキル、 アルケニル、 置換アルケニル、 置換基を有していてもよいフエ ニル、 ァミノ、 またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R14' は水素、 ハロ ゲン、 アルキル、 置換アルキル、 アルコキシ、 置換アルコキシまたはシァノを示 し、 他の記号は前記と同義である。 ） である請求の範囲 1または 2記載のピリ ド ンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。 (Wherein the alkyl of R 9 "is R 3 ', substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, optionally substituted Hue cycloalkenyl, Amino or mono- or dialkylamino, And R 14 ′ represents hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy or cyano, and other symbols are as defined above.) 3. Acid compounds and pharmacologically acceptable salts thereof.
5. (2) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピ σ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 5. (2) 7— (4 1 Benjiru 1 Oxa 1 4, 9 diazaspi σ [5. 5] INDECUT 9-yl) 1 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydroxy 8-methoxy-14-oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(18) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メ'トキシ 一 7— (4—ォキサ— 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 (18) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-17- (4-oxa-1,9 diazaspiro [5.5] Ndeco 9-yl)
". ".
4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  4-oxo-3- 3-quinoline carboxylic acid,
(21) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— （ 3—メ チルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） — 8 —メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (21) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7— (3-methyl-1,4-oxa-1,1,9 diazaspiro [5.5] indec 9-yl) — 8—Methoxy-14 —Oxo-3-3-quinoline carboxylic acid,
(22) 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒ ドロ一 7— （ 3—ヒ ドロキシメチル— 4一ォキサ— 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9— ィル) 一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、  (22) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethyl-4-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] dexco 9-yl) 18-methoxy-4 —Oxo-3—quinolinecarboxylic acid,
(23) 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシ 一 7— （9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (23) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,8-dihydro8-methoxy-17- (9-oxa-2,6-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) -14-oxo-1 3 —Quinoline carboxylic acid,
(27) 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシ 一 7— （6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (27) 1-cyclobutyl pill-6-fluoro-1,4 dihydro-18-methoxy-17- (6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-4-oxo-1 3 —Quino phosphorus carboxylic acid
(28) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ — 7— (3—メ トキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸  (28) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (3-Methoxymethyl-4 oxa-1,1,9 diazaspiro [5.5]〕 ndeque 91-yl) 1-4-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid
(41) 7— (4—べンジルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデク一 9一ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1， 4ージヒドロ一 4一才キソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (41) 7— (4-benzyl-1-oxa-1,9-diazspiro [5.5] 一 -d-n-1-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-8-fluoromethoxy 1,4-dihydro-1 4 One-year-old 3-quinoline carboxylic acid,
(42) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒ ドロ一 8—メ トキシ 一 7— （·9ーメチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2— ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、  (42) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-1 7- (9-methyl-6-oxa-2,9-diazaspiro [4.5] decou-2-yl) 1-41 Oxo-3-quinoline carboxylic acid,
(43) 7 - ( 8—べンジルー 5—ォキサ— 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノ ナー 2—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (43) 7- (8-benzyl-5-oxa-2,8-dazaspiro [3.5] non-2-yl) 1 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 Methoxy-4-1-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ —7— (1—ォキサ一4, 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 9—ィル） 一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、  (49) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (1-oxa-1,4,9-diazaspiro [5.5] indecou 9-yl) -14-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ ー7— （6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (59) 1-Cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-methoxy-7- (6-oxa-1,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) -14-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid,
(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7- (5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ 〔3. 5〕 ノナー 2—ィル） 一 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (60) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (5-oxa-1,2,8-dazaspiro [3.5] noner-2-yl) -1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid ,
(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （9一ホルミル一 6—ォキサ 一 2, 9 -ジァザスピロ 〔4. 5〕 デクー 2—ィル） 一 8—メ トキシー 1， 4一 ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (76) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (9-formyl-1-6-oxa-1,2,9-diazaspiro [4.5] dec-2-yl) -18-Methoxy-1,4-dihydro-4-1-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(79) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ — 7— （1—ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデク一 8—ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、  (79) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (1-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] index-8-yl) -14-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid,
(80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ 一 7— (4—メチルー 1—ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ 〔5. 5〕 ゥンデクー 8一 Tル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 および  (80) 1-Cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-1 7- (4-Methyl-1-oxa-1,4,8-diazaspiro [5.5] Pindeco 8-1-Tol) 1-41-oxo-1 3-quinoline carboxylic acid, and
(84) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ 一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1， 9ージァザスピロ 〔5. 5〕 ゥ ンデクー 9一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の 範囲 1記載のピリ ドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。  (84) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-17- (3-methoxymethyl-2-oxa-1,9-diazaspiro [5.5] The pyridonecarboxylic acid compound according to claim 1, which is selected from oxo-3-quinolinecarboxylic acids, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. —股式 6. —Crotch
Figure imgf000172_0001
〔式中、 R' は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはその他のァミノ保護基を示し、 R1 は水素、 アルキル、 置換アルキル、 シァノ、 一 COOR3 (ここで、 R3 は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 ） 、 一般式 一（CH2)p— N （II)
Figure imgf000172_0001
Wherein R ′ represents hydrogen, alkyl, aralkyl or other amino protecting group; R 1 represents hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cyano, COOR 3 (where R 3 represents hydrogen, alkyl or aralkyl ), And the formula (CH 2 ) p—N (II)
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0001
(ここで、 R4 、 R5 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R4 、 R5 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 pは 0または 1〜 3の整数を示す。 ） 、 または一般式 (Where R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 4 and R 5 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. And p represents 0 or an integer of 1 to 3.) or a general formula
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0002
(ここで、 R6、 R7 は同一または異なって水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァシル、 アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、 または R6 、 R7 は互いに 結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子また は硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示し、 (Where R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl or aralkyl, or R 6 and R 7 are bonded to each other to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. Z represents an oxygen atom or a sulfur atom; q represents 0 or an integer of 1 to 3);
R2 は水素またはアルキルを示し、 R 2 represents hydrogen or alkyl,
Xは一 NR8 — （ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァラルキルまたはアミノ保 護基を示す。 ） または酸素原子を示し、 Yは酸素原子を示し、 X represents one NR 8 — (where R 8 represents hydrogen, alkyl, aralkyl or amino protecting group) or an oxygen atom, Y represents an oxygen atom,
1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。 但 し、 1 +m≤ 3である。 〕  1, m represents 0 or an integer of 1-3, and n represents 0 or an integer of 1-2. However, 1 + m ≤ 3. ]
により表されるスピロ化合物およびその塩。 And a salt thereof.
7. 一般式
Figure imgf000174_0001
7. General formula
Figure imgf000174_0001
(式中、 Xは一 NR8 —を示し、 Yは酸素原子または一 NR8 —を示し、 n' は 1または 2の整数を示し、 n" は 0または 1〜2の整数を示し、 他の記号は前記 と同義である。 ） により表されるスピロ化合物およびその塩。 (Wherein X represents one NR 8 —, Y represents an oxygen atom or one NR 8 —, n ′ represents an integer of 1 or 2, n ″ represents 0 or an integer of 1-2, and others Is the same as defined above, and spiro compounds and salts thereof.
8. 請求の範囲 1〜5記載のピリ ドンカルボン酸化合物またはその薬理学的に 許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyridonecarboxylic acid compound according to claims 1 to 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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