JP2598737B2 - 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として極めて優
れた新規キノロンカルボン酸誘導体、その製造方法なら
びにその新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物であるキノロンカルボン酸
誘導体は、その１位にシクロプロピル基、８位にアルコ
キシ基を有することを特徴とする。

【０００３】８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
に関して、特開昭６０−２１４７７３号公報に記載され
る以下に示す８−メトキシ誘導体が公知である

【０００４】しかしながら、その抗菌活性は弱く、抗菌
剤としての有利な特性は記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】近年、本発明者らによ
り開発されたノルフロキサシンは、緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対し強い活性を示し、グラム陽性菌に対しても
有効な新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤として現在臨
床で汎用されている。その後、類似の置換基を有するキ
ノロンカルボン酸、例えばオフロキサシン，シプロフロ
キサシンが開発され、ノルフロキサシンのバイオアベイ
ラビリティの改善あるいは抗菌力の強化に力が注がれて
いる。

【０００６】これら新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤
はグラム陰性菌に対して他剤、例えばβ−ラクタム系抗
菌剤あるいはアミノグリコシド等と比較しても極めて良
好な抗菌力を有している。更に耐性化の比率が低いこと
もこれら薬剤の好ましい特徴である。反面、グラム陽性
菌に対する抗菌力はグラム陰性菌のそれに比べてかなり
劣るため、グラム陽性菌の分離頻度の増加という現代臨
床の場で抱えている問題点を遺憾ながら解決するには至
っていない。

【０００７】また、本発明者らの研究によれば、キノロ
ンカルボン酸誘導体のいくつかには抗菌力は優れている
ものの潜在する毒性のため医薬品としての使用が不可能
なものがあり、その抗菌力以外に選択毒性に優れている
ことが抗菌剤としての重要な要素である。

【０００８】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、これら諸問題を解決し、真に臨床上有利な薬剤開発
を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規な本発明化
合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌に対
しても比類無き高活性を示すばかりか、従来キノロンカ
ルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さなかった嫌気性
菌やマイコプラズマ等に対しても強力な抗菌力を示す事
が分った。

【０００９】また、本発明化合物は、真核生物と原核生
物との間の選択毒性に優れ、動物に経口的に投与した時
に極めて良好な吸収性を示すのみならず、経口及び非経
口的投与において広い安全域を示し、特に問題となる毒
作用を示さない事から、人及び家畜類の医薬として、さ
らに魚介類及び植物の抗菌剤として非常に有用である。

【００１０】本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン
原子または （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
または、ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
す。］で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘
導体及びその塩並びにそれらの水和物である。

【００１１】ここでいう低級アルキル基とは炭素数１か
ら５の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基で、例えばメ
チル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，ｔ
−ブチル基，アミル基，イソアミル基等である。

【００１２】また、ハロゲン原子とはフッ素原子，塩素
原子，臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子である。アシル基とは、
炭素数１から１０の脂肪族または芳香族のアシル基であ
り、例えば、ホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基等
である。

【００１３】アルコキシカルボニル基とは炭素数１から
１０の詣肪族または芳香族のアルコキシカルボニル基で
あり、例えばエトキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等である。

【００１４】アラルキル基とは、炭素数７から２０のア
ラルキル基であり、例えばベンジル基，ベンツヒドリル
基，トリチル基等である。

【００１５】置換低級アルキル基とは、アミノ基，水酸
基またはハロゲン原子で置換された既に定義したアルキ
ル基であり、例えばアミノメチル基，ヒドロキシメチル
基，アミノエチル基，ヒドロキシエチル基，フルオロエ
チル基等である。

【００１６】シクロアルキル基とは、炭素数３から７の
環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基，シク
ロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等で
ある。

【００１７】次で本発明化合物の製造方法について説明
する。

【００１８】一般式［II］ （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ¹ およびＸは
前記と同じ）で表わされる化合物を一般式［III ］ Ｚ¹ Ｈ ［III ］ ［式中、Ｚ¹ は （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
またはピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
す。］で表わされる環状アミン類とを縮合させることに
よって、一般式［IV］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，ＸおよびＺ¹ は前記と同じ）で表さ
れる化合物が製造される。

【００１９】式［ＩＩ］で表わされる化合物と式［ＩＩ
Ｉ］で表わされる化合物の反応は無溶媒下あるいは水，
アルコール類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ０），ヘキ
サメチルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ），ピリジン，
ピコリン等の極性溶媒の存在下で行なうことができる。
反応温度は室温〜２００℃、好ましくは室温〜１６０℃
の範囲で適宜選択される。更に詳しくは式［ＩＩ］で表
わされる化合物と１〜５倍モルの式［ＩＩＩ］で表わさ
れる化合物を２〜１０倍容の前記溶媒中で、室温〜１２
０℃に１〜５０時間反応させるのが好適である。

【００２０】この際、トリエチルアミン，ジアザビシク
ロ塩基類や炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。

【００２１】また、一般式［Ｉ］で表わされる化合物の
うちＲが低級アルキルである化合物すなわち一般式
［Ｖ］ （式中、ＡｌＫは低級アルキル基を示し、Ｒ^１，Ｘおよ
びＺは前記と同じ。）で表わされる化合物の場合は、常
法に従って加水分解することにより、一般式［ＶＩ］ （式中、Ｒ^１，ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされ
るキノロンカルボン酸誘導体に変換される。

【００２２】かかる加水分解は苛性ソーダや苛性カリの
如きアルカリ，塩酸や硫酸の如き酸によって、水，アル
コール類あるいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で
容易に実施することができる。

【００２３】次いで、一般式［Ｉ］で表わされる化合物
のうち、一般式［ＶＩＩ］ ［式中、Ｚ^２は （ここでＲ^１０はアシル基，アルコキシカルボニル基あ
るいはアラルキル基を示し、ｋ，Ｒ^６およびＲ^７は前記
と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ^１およびＸは前記と同じ］で
表わされる化合物を、脱アシル化ないし脱アラルキル化
することにより、一般式［ＶＩＩＩ］ ［式中、Ｚ^３は （ここで、ｋ，Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ。）を示
し、Ｒ，Ｒ^１およびＸは前記と同じ。］で表わされる化
合物に変換できる。

【００２４】かかる反応は、酸またはアルカリ触媒加水
分解，接触還元等通常良く知られた方法により容易に実
施できる。

【００２５】本発明化合物を製造するための一般式［Ｉ
Ｉ］で表わされる合成中間体もまた新規化合物であり、
例えば以下の経路から製造することができる。

【００２６】

【００２７】一般式［ＩＶ］で表わされる本発明化合物
はまた、以下に示す様に、一般式［ＩＸ］で表わされる
化合物に一般式［Ｘ］で表わされるアルコールを作用さ
せて製造することもできる。

【００２８】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｘお
よびＺ¹ は前記と同じ）

【００２９】かかる反応は、無溶媒下またはアルコール
類，アセトニトリル，ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＨＭＰＡ，ジ
オキサン，ベンゼン等の溶媒中、脱酸剤存在下で実施さ
れ、無水条件下で行なうことが副反応を抑えるために望
まれる。脱酸剤としては、フッ化アルカリ，アルカリ金
属アルコラート，水素化アルカリ等を使用することがで
きるが、一般式Ｒ^１ＯＨで表わされるアルコールを溶媒
として用い、これにナトリウム，カリウム，リチウム等
のアルカリ金属を作用させ、そのまま反応に供すること
が好適である。

【００３０】更に詳しくは、式［ＩＸ］で表わされる化
合物と少なくとも当モル以上の前記脱酸剤及び一般式Ｒ
^１ＯＨで表わされるアルコールとを１〜５０倍容の前記
溶媒中で室温〜２００℃で１〜２００時間反応させるの
が好適であり、低沸点の溶媒を用いる場合は、封管中高
温で反応させる方が有利である。

【００３１】次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望
ならば、常法に従ってその塩に変換する事ができる。塩
としては例えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、
メタンスルホン酸，乳酸，蓚酸，酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カ
ルシウム，アルミニウム，セリウム，クロム，コバル
ト，銅，鉄，亜鉛，白金，銀等の塩が挙げられる。

【００３２】更に本発明化合物が人または動植物へ投与
される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経
路が適用される。例えば散剤，錠剤，カプセル剤，軟
膏，注射剤，シロップ剤，水剤，点眼剤，座薬等により
経口または非経口的に使用される。

【００３３】

【実施例】次に本発明化合物およびその製造方法を、実
施例をもって詳細に説明する。

【００３４】（参考例１） ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の合
成

【００３５】１，２，３，４−トテトラフルオロベンゼ
ン５０ｇをバードンらの方法［テトラヘドロン２２２５
４１（１９６６）］に準じてブロム化及びメトキシ化を
行ない無色油状の１−ブロモ−３−メトキシ−２，４，
５−トリフルオロベンゼンを２２．２１ｇ得た。

【００３６】得られた油状物２２ｇの無水Ｎ−メチル−
２−ピロリドン３７ｍｌ溶液を耐圧管に仕込みシアン化
第一銅１０ｇを加え１４０〜１５０℃で４．５時間加熱
した。冷後反応液に塩化第二鉄・６水和物４４ｇ及び濃
塩酸１１ｍｌの水溶液６０ｍｌを加え、５０〜６０℃に
加温し２０分間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、
有機層は希塩酸水溶液で洗浄後水洗し、さらに飽和食塩
水で洗浄した。芒硝乾燥後濃縮し、残渣を減圧蒸留して
無色油状の３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾニトリルを１４．２５ｇ得た。沸点９４℃／８ｍｍ
Ｈｇ

【００３７】得られた油状物１４．２ｇに濃硫酸８．５
ｍｌ及び水４０ｍｌを加え１１０℃で１時間攪拌した。
冷後反応液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ析出晶を濾取して水
洗し、得られた結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して白色針状晶の３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンツアミドを１１．５９ｇ得た。 融点１３０〜１３３℃

【００３８】次いで、この結晶に１８規定硫酸１５０ｍ
ｌを加え３．５時間１００℃に加熱した。冷後水４００
ｍｌを加え析出晶を濾取し、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンより再結晶して無色針状晶の目的物を９．６１ｇ得
た。

【００３９】 融点９８〜１０１℃ 元素分析値：Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_３Ｏ_３ 計算値：Ｃ；４６．６２，Ｈ；２．４５ 分析値：Ｃ；４６．６８，Ｈ；２．４８

【００４０】実施例１ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成

【００４１】３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸９．４ｇに塩化チオニル５０ｍｌを加え３時間
還流した。塩化チオニルを留去後残渣を減圧蒸留して黄
色油状の３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイルクロライド８．８６ｇを得た。 沸点１０８〜１１２℃／２０ｍｍＨｇ

【００４２】マグネシウムエトキサイド５．９ｇにマロ
ン酸ジエチル７ｇの無水トルエン３５ｍｌ溶液を滴下し
５０〜６０℃で２時間加温した。次に−１０℃に冷却後
先の酸クロライド８．８６ｇの無水トルエン１０ｍｌ溶
液を１５分間で滴下した。−５℃〜０℃で１時間攪拌後
濃硫酸８ｍｌを含む氷水３０ｍｌを加えトルエン層を分
取した。有機層は飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し、かっ色油状のジエチル−３−メトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイルマロネート１３．６４
ｇを得た。

【００４３】得られた油状物１３．５５ｇに水２０ｍｌ
及びｐ−トルエンスルホン酸１４ｍｇを加え９時間還流
した。冷後反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を７
％炭酸水素ナトリウムで洗い、次いで飽和食塩水で洗っ
た。有機層を無水芒硝で乾燥後濃縮し黄色油状の３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルを１０．２９ｇ得た。

【００４４】得られた酢酸エチル体９．７９ｇに無水酢
酸９．６ｇ及びオルトギ酸エチル８．４ｇを加え、３時
間還流した。更に無水酢酸３．２ｇ及びオルトギ酸エチ
ル８．８ｇを追加し８時間還流した。反応液を濃縮し茶
かっ色油状の２−（３−メトキシ−２，４，５．トリフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルを
９．７３ｇ得た。

【００４５】得られた油状物９．７３ｇをエタノール２
０ｍｌに溶かし氷冷下シクロプロピルアミン２．０ｇを
滴下した。室温で２時間攪拌後濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマト［溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１］で精製をおこない黄白色結晶の２−（３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−シ
クロプロピルアミノアクリル酸エチルを７．５２ｇ得
た。

【００４６】 融点５６〜５８℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５５，９８，Ｈ；４．７０，Ｎ；４．０８ 分析値：Ｃ；５６．０７，Ｈ；４．６６，Ｎ；４．０７

【００４７】得られた結晶６．６８ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド２６ｍｌに溶かし、フッ化ナトリウム１．３
１ｇを加え５時間還流した。冷後反応液を氷水１００ｍ
ｌ中に注ぎ、析出晶を濾取して水洗し、これを酢酸エチ
ルから再結晶して無色針状晶の１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを４．５
３ｇ得た。

【００４８】 融点１７８〜１８０℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５９．４４，Ｈ；４．６８，Ｎ；４．３３ 分析値：Ｃ；５９．３４，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．３３

【００４９】次いで、この結晶４．５ｇに酢酸３０ｍ
ｌ、濃硫酸４ｍｌ及び水２２ｍｌの混液を加え１時間還
流した。冷後氷水１００ｍｌを加えて析出晶を濾取し、
水洗後乾燥して無色粉末の目的物を４ｇ得た。

【００５０】 融点１８５〜１８６℃ 元素分析値：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５６，９５，Ｈ；３．７６，Ｎ；４．７４ 分析値：Ｃ；５６．６８，Ｈ；３．７０，Ｎ；４．７４

【００５１】実施例２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルの合成

【００５２】２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メ
トキシ安息香酸５４，０ｇに塩化チオニル２６６ｍｌを
加え４時間還流した。塩化チオニルを留去後残渣を減圧
蒸溜して無色油状の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−
３−メトキシベンゾイルクロライド５４．３９ｇを得
た。 沸点９０〜１００℃／３ｍｍＨｇ

【００５３】マグネシウムエトキサイド３２．０８ｇに
マロン酸ジエチル４３．３５ｇの無水トルエン１９０ｍ
ｌ溶液を滴下し５０〜６０℃で２．５時間加温した。次
に−２０℃に冷却後先の酸クロライド５２．０ｇの無水
トルエン６０ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。−５℃〜
０℃で１時間攪拌後濃硫酸７０ｍｌを含む氷水４５０ｍ
ｌを加えトルエン層を分取した。水層をトルエン抽出の
後有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し淡黄色油状のジエチル−２−クロロ−４，５−
ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルマロネート８５．
８７ｇを得た。

【００５４】得られた油状物８５．８７ｇに水１５０ｍ
ｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加え９時間還
流した。冷却反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を
７％炭酸水素ナトリウム洗浄し次いで飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水芒硝で乾燥後濃縮し残渣を減圧蒸溜
して淡黄色油状の２−クロロ−４．５−ジフルオロ−３
−メトキシベンゾイル酢酸エチルを３４．６５ｇ得た。 沸点１１０〜１２０℃／６ｍｍＨｇ

【００５５】得られた酢酸エチル体２４．０ｇに無水酢
酸２０．９３ｇ及びオルトギ酸エチル１８，２２ｇを加
え５時間還流後、反応液を濃縮し茶かっ色油状の２−
（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシベン
ゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルを得た。

【００５６】得られた油状物をエタノール６０ｍｌに溶
かし氷冷下シクロプロピルアミン５．６２ｇを滴下し
た。室温で１時間攪拌後析出晶を濾取しエーテル洗浄後
無色針状晶の２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−
３−メトキシベンゾイル）一３−シクロプロピルアミノ
アクリル酸エチルを１６，０ｇ得た。

【００５７】 融点：８７〜８８℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＦ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５３．４１，Ｈ；４．４８，Ｎ；３．８９ 実測値：Ｃ；５３．４０，Ｈ；４．５３，Ｎ；３．９３

【００５８】得られた結晶１．０ｇを氷冷下６０％水素
化ナトリウム０．１４ｇの無水ジオキサン６ｍｌ懸濁液
に少量ずつ加えた後、１時間還流した。冷後水２０ｍｌ
を加え析出晶を濾取、少量のメタノール，エーテルで順
次洗浄し無色針状晶の１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルを０．６８ｇ得た。

【００５９】 融点：１７７〜１７８℃

【００６０】実施例３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００６１】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２ｇの無水アセトニトリル２０ｍｌ
懸濁液に３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
１．８６ｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）１．０２ｇを加え３時間
還流した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム５０ｍｌ
を加えて溶かし１０％クエン酸水溶液２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を更に飽和塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥して
濃縮し、残渣に熱メタノール２０ｍｌを加え、冷後析出
晶を濾取して黄白色プリズム晶の７−（３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．２５ｇ
を得た。

【００６２】 融点２２４〜２２６℃（分解） 元素分析値：Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_６・１／４Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；６．２２，Ｎ；９．０２ 実測値：Ｃ；５９．１８，Ｈ；６．０８，Ｎ；８．８２

【００６３】次いで、この結晶２．２３ｇにメタノール
１６ｍｌを加え懸濁状とし、これに濃塩酸１６ｍｌをゆ
っくり滴下した。反応液を室温で３時間攪拌後、氷冷し
て濃アンモニア水で中和し、析出晶を瀘取して充分に水
洗した。これを更にメタノール及びエーテルで順次洗浄
して白色粉末の目的物１．５２ｇを得た。

【００６４】 融点２１７〜２１８℃ 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４・１／２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５８．３７，Ｈ；５．７１，Ｎ；１１．３
５ 実測値：Ｃ；５８．６８，Ｈ；６．１０，Ｎ；１１．１
４

【００６５】実施例４ ７−（シス−３アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成

【００６６】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、シス−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン１５０ｍ
ｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ及び無水アセトニトリル３ｍｌの
混合物を５時間還流した。冷後、析出物を濾取し、次い
でこれを濃塩酸−メタノール（１：１）混液６ｍｌに加
えて１．５時間室温で攪拌した。反応液を濃アンモニア
水で中和して氷室中に放置し、析出晶を濾取してこれを
冷水で洗浄して無色プリズム晶の目的物９０ｍｇを得
た。

【００６７】 融点１８５〜１８８℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・３／２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５６．７１，Ｈ；６．２６，Ｎ；１０．４４ 実測値：Ｃ；５６．５３，Ｈ；６．１７，Ｎ；１０．３７

【００６８】実施例５ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の合成

【００６９】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸０．４０ｇ、トランス−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン０．４
１ｇ、ＤＢＵ０．２１ｇ及び無水アセトニトリル５ｍｌ
の混合物を２．５時間還流後、反応液を減圧濃縮した。
残渣にクロロホルム４０ｍｌを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水各々２０ｍｌで順次洗浄して芒硝乾燥
の後、減圧濃縮し、残渣をエタノールより結晶化して７
−（トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。次いで、この
結晶をメタノール５ｍｌに懸濁し、濃塩酸５ｍｌを滴下
し、室温にて１．５時間攪拌後、濃アンモニア水で中和
して析出晶を濾取し充分水洗して無色粉末晶の目的物
０．２９ｇを得た。

【００７０】 融点２１４〜２１５℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４ 計算値：Ｃ；６０．０７，Ｈ；５．９７，Ｎ；１１．０６ 実測値：Ｃ；６０．４１，Ｈ；５．８０，Ｎ；１１．０５

【００７１】実施例６ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００７２】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−アミノメチルピロ
リジン８０ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセトニトリ
ル３ｍｌの混合物を２．５時間還流した。放冷後、析出
物を濾取し、塩化メチレン−メタノール（１：１）混液
から再結晶して白色粉末状結晶の目的物９０ｍｇを得
た。

【００７３】 融点１９８〜２００℃ 元素分析値：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４ 計算値：Ｃ；６０．７９，Ｈ；５．９１，Ｎ；１１．１９ 実測値：Ｃ；６０．３９，Ｈ；５．８７，Ｎ；１１．０７

【００７４】実施例７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−
８−メトキシ−７−（３−メチルアミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成

【００７５】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−メチルアミノメチ
ルピロリジン９０ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセト
ニトリル３ｍｌの混合物を７５分間還流した。放冷後、
析出物を濾取し、塩化メチレン−メタノール（１：１）
混液から再結晶して白色粉末状結晶の目的物１３０ｍｇ
を得た。

【００７６】 融点２２６．５〜２３０℃ 元素分析値：Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４・１／２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；６０．２９，Ｈ；６．３２，Ｎ；１０．５４ 実測値：Ｃ；６０．４９，Ｈ；６．０８，Ｎ；１０，４８

【００７７】実施例８ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−６−フルオロー１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成

【００７８】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−エチルアミノメチ
ルピロリジン１００ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセ
トニトリル３ｍｌの混合物を６時間還流した。放冷後、
析出物を濾取し、メタノールから再結晶して無色プリズ
ム晶の目的物１２０ｍｇを得た。

【００７９】 融点２１７〜２１９℃ 元素分析値：Ｃ_２１Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・２／３Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；６０．７１，Ｈ；６．６３，Ｎ；１０．１１ 実測値：Ｃ；６０．５９，Ｈ；６．４３，Ｎ；１０．０３

【００８０】実施例９ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００８１】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．４７
ｇを、金属ナトリウム０．２ｇと無水メタノール１０ｍ
ｌから製造したメチラート溶液に加え、封管して１４０
〜１５０℃で４９時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５
ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（２０：６：１）］で分離精製し、塩化メチレン−
メタノール（１：１）混液から再結晶して淡黄色プリズ
ム晶の目的物６ｍｇを得た。

【００８２】 融点２０７．５〜２１２℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５６．９９，Ｈ；５．８２，Ｎ；１１．１３ 実測値：Ｃ；５７．１９，Ｈ；５．３８，Ｎ；１０．８６ 質量分析（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ^＋），３６２（Ｍ^＋＋１）

【００８３】

【００８４】実施例１０ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成

【００８５】７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸８０ｍｇをナトリウムメチラート・メタノール溶液
（金属ナトリウム５０ｍｇ，無水メタノール３ｍｌ）に
加え封管して１４０〜１５０℃の油浴中で８６時間反応
させた。冷後、溶媒を留去して少量の水を加えて次いで
酢酸でｐＨを７とした。再び溶媒を留去して得られた残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２
０：６：１）］で分離後、メタノールから再結晶して微
黄色プリズム晶の目的物９ｍｇを得た。

【００８６】 融点：１９１．５〜１９３．５℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・７／５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５６．９６，Ｈ；６．２４，Ｎ；１０．４９ 実測値：Ｃ；５７．１０，Ｈ；５．９８，Ｎ；１０．４２

【００８７】

【００８８】実施例１１ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００８９】７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０．５ｇをナトリウムメチラート・メタノール溶液（金
属ナトリウム０．２ｇ、無水メタノール９ｍｌ）に加え
て、１４０〜１５０℃の油浴中８６時間反応させた。放
冷後、溶媒を留去して少量の水を加え酢酸でｐＨを７と
した。再び溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（２０：６：１）］で分離して、次いでメ
タノールから再結晶して無色鱗片状結晶の目的物４０ｍ
ｇを得た。

【００９０】 融点２２５〜２２８．５℃（分解） 元素分析値：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・２／３Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５８．９１，Ｈ；６．０７，Ｎ；１０．８５ 実測値：Ｃ；５８．７３，Ｈ；５．９２，Ｎ；１０．８８

【００９１】（試験例１） 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１〜表６に示す。

【００９２】

【表１】

【００９３】

【表２】

【００９４】

【表３】

【００９５】

【表４】

【００９６】

【表５】

【００９７】

【表６】

【００９８】

【００９９】本発明化合物は、グラム陽性菌に対しては
従来知られるシプロフロキサシンより優れ、嫌気性菌に
対しては専門家医に推奨されているメトロニダゾールに
匹敵する高い活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−214777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−126271（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−67269（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
   低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン
   原子または （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
   ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
   または、ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
   す。］で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘
   導体及びその塩並びにそれらの水和物。
2. 【請求項２】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
   低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン
   原子または （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
   ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
   または、ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
   す。］で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘
   導体及びその塩並びにそれらの水和物の、少なくとも１
   種以上を有効成分とする抗菌剤。
3. 【請求項３】 一般式［II］ （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級
   アルキル基を、Ｘ及びＹは同一または異なるハロゲン原
   子を示す。） で表わされる化合物と、一般式［III ］ Ｚ¹ Ｈ ［III ］ ［式中、Ｚ¹ は （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
   ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
   またはピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
   す。］で表わされるアミン類とを縮合させることを特徴
   とする一般式［IV］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，ＸおよびＺ¹ は前記と同じ。）で表
   わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体および
   その塩並びにそれらの水和物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式［Ｖ］ ［式中、ＡｌＫは低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級アルキ
   ル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン原子または （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ⁸ は水素原子、低級アルキル基，アシル基，ア
   ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
   または、ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
   す。］で表わされる化合物を加水分解することを特徴と
   する一般式［VI］ （式中、Ｒ¹ ，ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされ
   る8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体およびその塩
   並びにそれらの水和物の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式［VII ］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級
   アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚ² は （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ¹⁰はアシル基，アルコキシカルボニル基あるい
   はアラルキル基を示す。）を示す。］で表わされる化合
   物を、脱アシル化ないし脱アラルキル化することを特徴
   とする、一般式［VIII］ ［式中、Ｚ³ は （ここでｋ，Ｒ⁶ およびＲ⁷ は前記と同じ。）を示し、
   Ｒ，Ｒ¹ およびＸは前記と同じ。］で表わされる8-アル
   コキシキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそ
   れらの水和物の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式［IX］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｘ及びＨａ
   ｌは同一または異なるハロゲン原子を、Ｚ¹ は （ここでｋは０，１または２であり、Ｒ⁶ は水素原子，
   ハロゲン原子，低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷
   は水素原子，低級アルキル基あるいは置換低級アルキル
   基を、Ｒ⁸ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
   ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）
   またはピロリジニル基，3-ヒドロキシピロリジノ基を示
   す。］で表わされる化合物を塩基触媒下、一般式［Ｘ］ Ｒ¹ ＯＨ ［Ｘ］ （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示す。） で表わされるアルコールと縮合させることを特徴とす
   る、一般式［IV］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，ＸおよびＺ¹ は前記と同じ。）で表
   わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体および
   その塩並びにそれらの水和物の製造方法。
7. 【請求項７】 塩基触媒がアルカリ金属アルコラートで
   ある請求項６記載の製造方法。