JPH04210961A - 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体 - Google Patents

含窒素多環化合物の製造に有用な中間体

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JPH04210961A
JPH04210961A JP3053587A JP5358791A JPH04210961A JP H04210961 A JPH04210961 A JP H04210961A JP 3053587 A JP3053587 A JP 3053587A JP 5358791 A JP5358791 A JP 5358791A JP H04210961 A JPH04210961 A JP H04210961A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は細菌感染症治療剤として
使用される含窒素多環化合物の製造に有用な中間体に関
する。 ［０００２］ 【従来の技術】米国特許第４．３４１．７８４号明細書
には一般式 ％式％］
【５】 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸類
が記載されている。それら化合物は抗細菌活性を有する
ものとして記載されている。 ［０００４］　　ｒＪ、　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＪ第２３巻第１３５８頁（１９８０）には
構造式 ％式％］
【６】 （式中
【化７］ はピロリジニルであってもよい）を有するある種の置換
キノリン−３−カルボン酸類が記載されている（米国特
許第４．１４６．７１９号明細書をも参照）。それら化
合物は抗細菌活性を有するものとして記載されている。 ［０００６］欧州特許出願第８１１０６７４７号（公表
Ｎｏ、　０４７、００５、公表日　１９８２年３月１０
日）明細書には、構造式 ％式％］ 【８】 （式中Ａはハロゲンであり、そしてＢは環式アミン置換
分、例えばピロリジンまたはピペリジンである）を有す
るある種のベンズオキサジン誘導体が記載されている。 ［０００８］ある種の７−複素環置換１，８−ナフチリ
ジン類がｒＥｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　−
Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ」第２９巻
第２７頁（１９７７）に記載されている。 米国特許箱３．７５３．９９３号および同第３．９０７
．８０８号各明細書にはある種の７−ピリジル−キノリ
ン類が記載されている。これらの引用文献は、これらの
化合物が抗細菌活性を有することを教示している。 ［０００９１本発明者らはすでに細菌感染症治療剤に有
用な化合物を見い出している。すなわち、構造式■［０
０１０１
【化９］ 〔式中、Ｚは ［００１１］ 【化１０】 であり、ＸはＣＨ，ＣＣ１，ＣＦ、Ｃ−ＯＨ，ＣＯ−ア
ルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）、
Ｃ−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子
を有する）またはＮであり、Ｙは水素、弗素、塩素、ま
たは臭素であり、ｎは１．２．３または４であり、ｎ′
は１．２．３または４であり、かつｎ＋ｎ’の和は２．
３．４または５であり、ｎ“は０．１または２であり、
そしてｎ′″は１または２であり、Ｒ１は水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イオンであり、
Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、
ハロアルキルまたはヒドロキシアルキル（該アルキルは
２〜４個の炭素原子を有する）、または３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ３は水素、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、または３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ４は水素、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオロエチルま
たはＲ７Ｃ０（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有する
アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
である）であるが、ただしＸがＮでＺが［００１２］
【化１１】 （式中ｎ＋ｎ’は３である）である場合には、Ｒ３は３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、ま
たはＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そしてＲ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは
トリフルオロエチルであり、Ｒ５は水素、または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６は水素また
は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸがＣ
−ＯＨである場合には該Ｃ−ＯＨの水素および前記Ｎ　
　Ｒ２のＲ２は式−ＣＨＲ８ＣＨＲ９（式中Ｒ８は水素
または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、
そしてＲ９は水素または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルである）で表わされる環形成ラジカルによって置
き換えられてもよい〕を有する化合物、およびその薬学
的に許容し得る酸付加塩および塩基塩である。 ［００１３］　　ｒ〜」なる記号はただそのラジカルが
分子の他の構成部分の他の原子に結合する位置を示すた
めにのみ用いられている。 ［００１４］ＸがＣ−ＯＨでありその水素および前記Ｎ
Ｒ２のＲ２が−ＣＨＲｓ　　ＣＨＲ９−で表わされる環
形成性ラジカルによって置き換えられている化合物は次
式を有する。 ［００１５］
【化１２】 好ましい化合物はＺ′ ［００１６］
【化１３】 が または である化合物である。同じく好ましい化合物はＺが［０
０１７］
【化１４】 である化合物である。 ［００１８］他の好ましい化合物はＹが弗素である化合
物である。 ［００１９］他の好ましい化合物はＸがＮ、ＣＨまたは
Ｃ−Ｆである化合物である。 ［００２０１他の好ましい化合物はＣ−０が−ＣＨＲ５
ＣＨＲ９ラジカルによって１位窒素に結合しそしてＲ８
およびＲ９が各々水素またはメチルである環式誘導体で
ある。 ［００２１］他の好ましい化合物はＲ１が水素または薬
学的に許容し得る塩基塩例えば金属またはアミン塩であ
る化合物である。 ［００２２］他の好ましい化合物は、Ｒ２がエチル、ビ
ニルまたは２−フルオロエチルである化合物である。 ［００２３］他の好ましい化合物は、ｎ″が１であり、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６が水素である化合物である。 ［００２４］最も好ましい化合物は、ＸがＮまたはＣＦ
であり、Ｚが ［００２５］
【化１５】 または であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチル、ビニル、ま
たは２−フルオロエチルであり、そしてＲ３が水素、メ
チルまたはエチルである化合物またはその薬学的に許容
し得る酸付加塩または塩基塩である。 ［００２６］特に好ましい種は次の名称を有する化合物
である。 ［００２７］　７−　（３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕■−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３
−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）−６，８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒ
ドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３
−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）−６，８−ジ
フルオロ−１−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３キノリンカルボン酸、■−エエチ−７−（３−［
：（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、１−エチル−７−［：
３−　［：（工チルアミハメチノい−１−ピロリジニル
ヨー６．８ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−［：（エチルア
ミハメチル）−１−ピロリジニル〕−６．８−ジフルオ
ロ−１（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（（エ
チルアミハメチル）−１−ピロリジニル）−６，８−ジ
フルオロ−１−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ３−キノリンカルボン酸、１−エチル−６−フルオロ
１．４−ジヒドロ−７−（３−（（（１−メチルエチル
）−アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−エチ
ル−７−（３−（（（１−メチルエチル）−アミノ〕メ
チル〕−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−
（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノン２
−イル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３ｄｅ
）　−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７（７−
メチル−２，７−ジアザスピロ［：４．４）ノン−２−
イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、■−エエチ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（７−エチル−２，フージアザスピロ〔４
゜４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ〔
４゜４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミ
ノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、およびそれらの薬学的に許容し得る
酸付加塩または塩基塩。 ［００２８］
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記したよう
な含窒素多環化合物を製造するために有用な中間体を提
供することを目的とする。 ［００２９］
【課題を解決するための手段】本発明者らは下記に示す
化合物（１）〜（５）： （１）式
【１６】 （式中Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
そしてＲ４は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
たはＲ７Ｃ０（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有する
アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
である）で表わされる化合物； （２）式 ％式％
【１７］ （式中Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
で表わされる化合物； （３）　　エチル〔（３−ピロリジニル）メチル〕カル
バメート； （４）式 ％式％］ 【１８】 〔式中、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、または陽イオンであり、Ｒ２は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル、ビニル、ハロアルキルまたはヒド
ロキシアルキル（該アルキルは２〜４個の炭素原子を有
する）または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、ＸはＣＨ，ＣＣＩ、ＣＦ、Ｃ−ＯＨ，ＣＯ−
アルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）
、ＣＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子
を有する）またはＮであり、そしてＹは水素、弗素、塩
素、または臭素である〕で表わされる化合物；（５）式 ％式％］
【１９】 （式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは陽イオンであり、Ｒ８は水素または１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９は水素または
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして
Ｙは水素、弗素、塩素または臭素である）で表わされる
化合物が最終生成物である式■およびＩａの含窒素多環
化合物の製造に有用であることを見い出した。 ［００３３１本発明の代表的な化合物としては、Ｎ−エ
チル−またはＮ−メチル−３−ピロリジンメタチミン；
２−メチル−または２−エチル−２，７−ジアザスピロ
［４，４：］ノナン；エチル〔（３−ピロリジニル）メ
チル〕カルバメート；７−アセチル−１−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸；および１０−アセチル−９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ：］　−］１．４−ベン
ズオキサジンー６−カルボン酸びにこれらの酸付加塩が
挙げられる。 ［００３４］式
【２０】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、　ＹおよびＺは式■について記
載された意味を有する）で表わされる化合物は次の構造
式［００３５］
【化２１】 または ［００３６］
【化２２】 （式中記号はすべて式■について記載された意味を有し
、またＬは脱離基であり、好ましくは弗素または塩素で
ある）を有する化合物を基Ｚ〔ここでＺは構造式％式％
］
【２３】 （式中記号はすべて式■について記載された意味を有す
る）を有する化合物である〕に相当するアミンと反応さ
せることによって製造することができる。 ［００３８］最終生成物の用途としては、抗細菌的に有
効作用量の構造式■を有する化合物およびその薬学的に
許容し得る塩を薬学的に許容し得る担体と組合せて成る
薬学的組成物として使用することができる。 ［００３９］更に、抗細菌的に有効作用量の前記薬学的
組成物を哺乳動物の細菌感染症の治療のためにそれを必
要とする哺乳動物に投与することができる。 ［００４０］槽構造ＩＩＩを有する化合物は構造式ＩＶ
または■を有する相当する化合物を所望の環式アミンＶ
Ｉａ、ＶＩｂまたはＶＩｃで処理することにより容易に
調製できる。この反応においては、化合物ＶＩａ、ＶＩ
ｂまたはＶＩｃのアルキルアミン置換分を、所望により
、それを反応条件に対して実質的に不活性にする基によ
り保護してもよい。すなわち例えば次のような保護基を
用いてもよい。 アシル基例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チル、アルコキシカルボニル基例えばエトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル基例えばベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェ
ノキシカルボニル、シリル基例えばトリメチルシリル、
そしてまた例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル
およびベンジルなどの基もすべて使用できる。保護基は
、化合物ＩＶまたはＶと化合物ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶ
Ｉｃとを反応させた後に、所望により、当業者に知られ
た方法により除去することができる。例えばエトキシカ
ルボニル基は酸または塩基加水分解により除去でき、ま
たトリチル基は水素添加分解により除去できる。
【００４１】構造式ＩＶまたはＶの化合物と適宜に保護
された式ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃの化合物との反応
は、溶媒を用いるかあるいは用いずに、好ましくは高め
られた温度で、反応が実質的に完了するのに十分な時間
行うことができる。この反応は、酸受容体例えばアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭
酸塩、第３級アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン
またはピコリンなどの存在下に行うのが好ましい。ある
いはまた式Ｖ■の化合物の過剰量を酸受容体として利用
してもよい。 ［００４２］　この反応に都合のよい溶媒は、非反応性
溶媒例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタ
ノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などである。 混合溶媒を用いてもよい。 ［００４３］都合のよい反応温度は約２０°〜約１５０
℃の範囲であり、また通常、温度の高い程反応時間は短
くてすむ。 ［００４４］保護基Ｒ４の除去は、生成物ＩＩＩの単離
の前または後のいずれにおいて行ってもよい。あるいは
また、保護基Ｒ４は除去する必要はない。 ［００４５］槽構造ＩＶおよび■を有する出発化合物は
当該技術分野において知られている。すなわち、次の化
合物が付記した引用文献に記載されている。 ［００４６］
【化２４】 （欧州特許出願第８０４０１３６９号明細書参照）［０
０４７］
【化２５】 （Ｄ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２３巻第１３５８頁
（１９８０）参照） ［００４８］
【化２６】 （欧州特許出願第００７８３６２号明細書参照）［００
４９］
【化２７】 （欧州特許第００００２０３号（１９７９）号明細書参
照）［００５０］
【化２８】 （英国特許第２．０５７．４４０号明細書参照）［００
５１］
【化２９】 （欧州特許出願第８１１０６７４７号明細書参照）［０
０５２］　　構造式ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃを有す
る化合物は既知化合物であるか、または既知の出発物質
から標準的な方法またはその変法により製造することも
できる。例えば本発明の構造式Ｄ ［００５３］
【化３０】 を有する３−ピロリジンメタチミン類は、既知の出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレート（Ａ）　　（ｒＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１９頁（１９
６１）参照〕から次の反応系路によって容易に製造でき
る。 ［００５４］
【化３１】
【００５５】Ｒ３が水素である化合物、すなわち３−ピ
ロリジンメタナミンはｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ
第２６巻第４９５５頁（１９６１）に報告されている。 ［００５６］　このように化合物ＡはＲ３Ｎ　Ｒ２で処
理することにより相当するアミドＢに変えることができ
、その場合に例えばエチルアミンのアルカノール（例え
ばメチルアルコール）中の飽和溶液を用いてもよい。そ
のジアミドＢは次に還元して相当するジアミンＣとする
ことができる。この還元は、例えばテトラヒドロフラン
などの適宜の溶媒中で水素化リチウムアルミニウムを用
いて行うことができる。化合物Ｃは次に、例えば水素と
カーボン上２０％パラジウム触媒とを用いて脱ベンジル
してジアミンＤとすることができる。あるいはまた、化
合物ＣのＲがＨである場合には、その第１級アミン官能
部分を前述の基Ｒ４で保護してもよい。例えばその第１
級アミン官能部分は周知の方法によりアシルハライド例
えばアセチルクロライドなどでアシル化してもよい。ま
た化合物Ｃの第１級アミン官能部分は適宜の溶媒（例え
ば塩化メチレン）中強塩基例えば１，８−ジアザビシク
ロ〔５゜４．０〕ウンデカ−７−エンなどの存在下にク
ロロぎ酸エチルで処理することによってカルバメートエ
ステル、例えばエチルエステルなどに変えることもでき
る。次にベンジル基を例えば化合物Ｃについて記載した
方法と同様にして除去してもよく、それによってＲが−
ＣＯ２Ｅｔである本発明の化合物りが生成するがこれは
ＶＩａまたはＶＩｂタイプの化合物に変換後横造式ＩＶ
または■を有する化合物と反応させて構造式■またはＩ
ａを有する相当する化合物を生成させることもできる。 ［００５７］同様にして、構造式ＶＩｂで表わされるス
ピロアミノ化合物は既知の出発物質である３−エトキシ
カルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエ
ステル〔ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第４６巻第２
７５７頁（１９８１）参照〕から次の反応系路により容
易に製造できる。 ［００５８］
【化３２】 ［００５９］　Ｒ３がＨである化合物２，７−ジアザス
ピロ〔４，４〕ノナンは前記引用文献に記載されている
。このように、化合物ＥはＲ３Ｎ　Ｒ２例えば水中メチ
ルアミンで処理して相当するアミドＦに変えることがで
き、次いでベンジル化（これは水素化ナトリウムとベン
ジルクロライドを用いて行うことができる）して化合物
Ｇとすることができる。ジアミンＨへの還元は水素化リ
チウムアルミニウムを用いて行ってもよい。引き続き脱
ベンジルを例えば水素およびカーボン上２０％パラジウ
ム触媒を用いて行うとジアミンＪが生成する。 ［００６０１式
【３３］ で表わされる化合物は、構造式 ［００６１］ 【化３４】 を有する化合物を構造式 ％式％］
【３５】 を有するアミジンと反応させることにより製造すること
ができる。前記各式中Ｘ、　Ｙ、　Ｒ＋〜Ｒ６およびｎ
″は弐■について記載された意味を有する。 ［００６３１更に、構造式
【３６］ を有する化合物は、 ａ）　構造式 ％式％］ 【３７】 を有する化合物を式Ｈａｌ　　ＣＨ２Ｃｏ　　（ＣＲ５
Ｒ６）−Ｈａｌで表わされるジハロケトンと反応させて
式 ％式％］
【３８】 で表わされるハロメチルチアゾールを生成させ、ｂ）　
式Ｘのハロゲン原子を式Ｒ３Ｒ４Ｎ−で表わされるアミ
ノ基またはアジドイオンで置き換え、Ｃ）　そのアジド
基を還元して化合物Ｉｃ（式中Ｒ３およびＲ４は水素で
ある）を生成させ、 ｄ）　所望により第１級アミノ官能部分をアルキル化し
て化合物Ｉｃ（式中Ｒ３および／またはＲ４は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルである）を生成させること
より製造することができる。前記各式中Ｘ、　Ｙ、　Ｒ
１Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は式Ｉについて記載された意味
を有し、ｎ“は１または２であり、そしてＨａｌは任意
の都合のよいハロゲン、好ましくは塩素である。 ［００６６］更にまた、構造式
【３９】 で表わされる化合物は、構造式 ［００６７］
【化４０】 を有する化合物を構造式ＸＩＩ ［００６８］
【化４１】 を有するチオアミドと反応させることにより製造するこ
とができる。前記各式中Ｘ、　Ｙ、　Ｒ＋〜Ｒ６および
ｎ″は式■について記載された意味を有する。 ［００６９］構造弐■　（式中Ｚは
【化４２］ である）を有する化合物は本発明の式 ％式％ 【４３］ で表わされる相対応して置換されたメチルケトンから製
造することもできる。前記各式中Ｘ、　Ｙ、　Ｒ１−Ｒ
６およびｎ″は前述の意味を有する。すなわち、化合物
ＸＩＩＩをｔ−ブトキシ−ビスジメチルアミノメタンで
処理すれば構造式ＸＩＶ ［００７１］ 【化４４】 を有する化合物を得ることができる。 ［００７２］　この反応はそれら２種の反応成分を非反
応性溶媒例えばジメチルホルムアミド中高められた温度
で混合することにより行うことができる。 ［００７３］次に化合物ＸＩＶを構造式
【４５】 （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎ″は式■について記載された
意味を有する）を有する様様な置換アミジンのうちの任
意のものと反応させれば対応して置換されたピリミジン
を生成させることができる。この反応はそれら２種の反
応成分を不活性溶媒例えばｔ−ブタノール中塩基例えば
カリウムｔ−ブトキシドの存在下に高められた温度で混
合することにより行うことができる。例えば特定の収率
を最大にするなどのためにこれらの反応に改変を加える
ことは当業者のなし得る範囲内である。 ［００７４］槽構造■　（式中Ｚは
【化４６］ である）を有する化合物も、対応して置換されたメチル
ケトンＸＩＩＩから製造することができる。すなわち、
化合物ＸＩＩＩをまず臭素化して式ＸＶＩ ［００７５］ 【化４７】 で表わされるα−ブロモケトンを生成させる。 ［００７６］　この反応は化合物ＸＩＩＩを非反応性溶
媒例えば酢酸中で臭素酸カリウムおよび臭化水素酸で処
理することにより行うことができる。次に化合物ＸＶＩ
を構造式％式％］
【４８】 （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎ″は前述の意味を有する）を
有する様々なチオアミドのうちの任意のものと反応させ
ると、対応して置換された２−（置換）−チアゾール−
４イル化合物が得られる。この反応は化合物Ｘ■■およ
びＸＶＩＩを非反応性溶媒例えばエタノールまたはジメ
チルホルムアミド中で通常室温で混合することにより行
うことができる。例えば特定の収率を最大にするなどの
ために、これらの反応に改変を加えることは、当業者の
なし得る範囲内である。 ［００７８］槽構造■　（式中Ｚは
【化４９］ である）を有する化合物は、式 ％式％］ 【５０】 で表わされる対応して置換−ａｈだチオアミドからまず
化合物ＸＶＩＩＩをＨａｌ　　ＣＨ２Ｃｏ　　ＣＨ２Ｈ
ａｌで表わされるジハロケトンと反応させて式 ％式％］
【５１】 で表わされるハロメチルチアゾールを生成させることに
より製造することができる。 （００８１１好ましい手順としては、１，３−ジクロロ
アセトンを非反応性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で化合物ＸＶＩＩＩと混合しそして約１００℃
に約４時間加熱する。生成物ＸＩＸ　（式中Ｈａｌは塩
素を表わす）は標準的方法により単離および精製しても
よい。次にこの化合物をアジドイオン好ましくはアジ化
ナトリウムで適宜の非反応性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド巾約１００℃において約４時間加熱する
ことにより処理する。このようにして生成する式％式％
］
【５２】 で表わされるアジド化合物を次に還元すれば相当する第
１級アミンＩｃ（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水
素である）を得ることができる。好ましい手順としては
、前記アジドを酢酸に溶解し、そしてカーボン上１０％
パラジウム触媒を用いて大気圧で水素ガスで処理する。 相当する第２級および第３級アミンは化合物ＸＩＸを適
当なアミンと反応させることにより得ることができる。 式■においてＺがＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃである場
合には、Ｒ２がシクロアルキルである化合物は米国特許
第４．３５９．５７８号明細書に記載の方法または欧州
特許公表番号第０００７８３６２号明細書に記載の方法
により製造することができる。 ［００８３］式Ｉａ（式中Ｚは
【化５３］ 謙たは である）で表わされる化合物は、本発明の式％式％］ 【５４】 （式中Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＹは前述の意味を有する
）で表わされるメチルケトンから式ＩｂおよびＩｄの化
合物について既述された方法により製造することができ
る。 ［００８５］上記した含窒素多環化合物は、Ｈｅｌｆｅ
ｔｚ氏他ｒＡｎｔｉｍｉｃｒ、　Ａｇｅｎｔｓ　＆　Ｃ
ｈｅｍｏｔｈ、Ｊ第６巻第１２４頁（１９７４）（その
記載を本明細書の記載の一部として含める）に記載の力
価検定（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒａｔｉｏｎ）希釈法により
試験を行った場合抗細菌活性を示す。 ［００８６］前記文献記載の方法を用いることにより、
代表的化合物および先行技術の化合物である７−（３ア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（表中では＊＊とじて表示しである
）について、次の最小阻止濃度値（Ｍ　Ｉ　Ｃ１μｇ／
ｍ１単位）が得られた。 ［００８７］
【表１】 試験管内抗細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物化　　　　物　
　　　　　　　−！−製造例１　製造例２　製造例３　
製造例４エンテロバクタークロアカヱ　　　　　０．０
５　　０．０５　　　０．２　　　０．２　　　　０．
４（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）ｌｉ
Ａ　２（３４６エシエリヒ７コリボーゲシレ０．０１３
　　０．０５　　　０．（１２５０，０２５＜０．１（
ＥＳｃｈｅｒｉｅｈｉａ　ｏｏｌｉ　Ｖｏｇｅｌ）クレ
ブシエラニュモニアエ　　　　　　（１０５０，１０，
２０，２０゜８（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）ｉ［ＧＨ−２プロテウスレツトゲリ　　　　
　　　　［１，０５０，２１，６１，６３，１（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）ＩＩ　１７７１シエード
モナスエルギノザ　　　　　　０．０５　　　Ｇ、１　
　　０．４　　　１．６　　　　６．３（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８スタフ
イロコツカスアウレウス　　　［）、Ｂ　　　　Ｏ，１
０，２０，２１，６（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ）ｎ　２２８スタフイロコツカスアウレウ
ス　　　０．０２５　　０．００３　　０．０２５　　
０．００３　　　０．１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＩＪＣ−７ｆｉストレプトコツカス
フエカリス　　　　１．６　　　０．（１２５０，４０
，２１，６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａ
ｌｉｓ）ＩＧＩ（−２ストレプトコツ力スニニモニアエ
　　　Ｏ１４Ｑ、０１３　　０．２　　　０．１　　　
　０．４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）ＳＶ−１ストレプトコツカスパイロゲネス　
　　０．４　　　０．０１３　　０．２　　　０．０５
　　　　１．６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ）Ｃ−２０３［００８８］
【表２】 試験管内抗細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　
　　　物　　　　　　　製造例５　製造例６　製造例７
　製造例８　製造例９エンテロバクタークロアカニｌＡ
２６４６　　　０．８　　　０．２　　　１．６　　　
１．６　　　０．４エシエリヒアコリポーゲル　　　　
　　　　０．２　　　０．２　　　０．４　　　０．２
　　　０．１タレブシ工ラニユモニアエＭＣｌｌ−２０
，８０，８１，６１，６０−８プロテウスレツトゲリ１
１７７１　　　　　　　３．１　　　３．１　　　３．
１　　　　＆３　　　　１．６シユードモナスエルギノ
ザＵＩ−１８Ｂ、３　　　６．３　　　０．８　　　１
．６　　　３．１スタフイロコツカスアウレウスＨ２２
８０，４１，６０，８０，８０，４スタフイロコツカス
アウレウス園−７６＜０．１　　　　（１，８０，０５
０，９１３０，０５ストレプトコツ力スフエカリスＭＯ
Ｂ−２０，８３，１０，４１，６０，２ストレブ）：）
ｙカスニａ％ニア１ＳＶ−１０，２０，４０，２０，４
０，２ス）し’７’）コ２カスハイｔ）ケネスｃ−２（
１３０，４１，６０，０５０，１０，１化合物　　化合
物　　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　　　
　　　　製造例１０　　製造例ＩＤａ１２遣例１１　　
製造例１１ａ製造例１２エンテロバクタ−クロアカニＭ
Ａ　２６４６　　　＜０．１　　　０．２　　　０．１
　　　　　０．２　　　０．４エシエリヒアコリボーゲ
ル　　　　　　　＜０，１　　　０．２　　　０．０５
　　　　＜：Ｄ、ｌ　　　　Ｏ１２クレブシェラ；ユモ
ニアエＬＨ−２０，４０，８０，１０，４０，４プロテ
ウスレットゲリＭ　１７７１　　　　　　　０．４　　
　０．８　　　０．２　　　　　０．８　　　０．８シ
ニードモナスエルギノザＵＩ−Ｉ８　　　　　０．２　
　　０．８　　　　Ｇ、８　　　　１．６　　　１６ス
タフイロコツカスアウレウスＨ２２８≦０．１　　　　
（１，４（１，０１３０，４０，４スタフイロコツカス
アウレウスＤＣ−７６’　　　＜０．１　　　＜０．１
　　　　（１，００３＜０．１　　　＜０．１ストレプ
トコツ力スフエカリスＭＧＭ−２＜０．１　　　＜０．
１　　　０．０１３　　　０．２　　　＜０．１スＩ−
１／プ）コツ力スニュモニ７−１−６Ｖ−１＜０．１　
　　０．４　　　０．０１３　　　’−０，１≦０．１
ストレブトコッカスパイロゲネスＣ−２０３＜；０．１
　　　＜０．１　　　０．０１３　　　＜０．１　　　
＜：０．↑［００８９］
【表３】 試験管内抗細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　
　　　物　　　　　　　製造例１２ａ　ＩＲ造例１２ｂ
製造例１３　　製造例１４　　製造例１６エンテロバク
タークロアカエｌＡ２６４６　　　３．１　　　　（１
，８３，１３，１＜０．１エシエリヒアコリボーゲル　
　　　　　　　１．６　　　　（１，２０，８０，８＜
０．１タレブシエラニユモニアエＩＣｌ−２６，３（１
，４３，１３，１０，４プロテウスレツトゲリ１ｌ１７
’？１　　　　　　６．３　　　０．８　　１２．５　
　　１３　　　１．６シーードモナスエルギノザ１．１
Ｉ−１８１２，５１，６３，１６４０，４スタフイロ＝
ツ力スアウレウス１２２８　　　＜０．１　　　＜０．
１　　　３．１　　　１．６　　　０．４スタフイｏコ
ツｈｘｒウレウｘＴＪｃ−７６＜０．１　　　〈０．１
　　　０．８　　　０．０５　　　０．２ストレプトコ
ツカスフエ゛カリス１ＩＧＩｉ−２０，８≦０．１　　
　１．６　　　０．８　　　　１．６ストＬ／プトコ−
、カス−”−ｘｅ−’−７！Ｓｌ’　１　　　１．６　
　　≦１１．１　　　３．１　　　０．４　　　３．１
ストレフトコツ力スハイロゲネＸＣ−２０３０，８＜Ｏ
ｌｌ　　　　０．４　　　　（１，４３，１化合物　　
化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　
　　　　　　製造４ＰｌＪ１７　　製造例１７ａ製ａＮ
１７ｂ　！ｌｊ造Ｎ１ｇ　　製造例１９エンテロバクタ
ークロアカニｎ２６４６１．６　　　０．４　　　　Ｌ
、Ｓ　　　　（１，１０，２エシエリヒアコリボーゲル
　　　　　　　　０．８　　　０．８　　　０．４　　
　０．２　　　０．１クレブシエラニニモニアエＩＩＧ
Ｈ−２１，６１，６３，１０，４０，４プロテウスレツ
トゲリ１１７７１　　　　　　　　Ｂ、３　　　６．３
　　　３．１　　　０．８　　　３．１シユードモナス
エルギノザｌｌｌ−１８１，６３，１６，３０，８Ｇ、
８スタフイロコツカスアウレウスロ２２８　　　０．２
　　　１．６　　　１．Ｇ　　　　０１２０．４スタフ
イリコツ力スアウレウスｔｌｃ−７６＜０．１　　　０
．２　　　０．２　　　０．００６　　０．００６スト
レプトコツカスフエカリス１ｉＧＨ−２（１２３，１：
ｌ］、１　　　　（１，１０−１ストレプトコツカスニ
４モニアエ５Ｖ−１１，６３，１６，３０，０２５＋１
．１ストレブトコツ力スパイロゲネスＣ−２０３（１，
８１，６３，１０，００６（１，（１５［００９０１
【表４］ 試験管内抗細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物　化合物生　　
　　物　　　　　　　製造例２０　　製造例２２　　製
造例２３　　製造例２４１１！造ＰＪ２４ｓエンテロバ
クタ−クロアカニＩ＾２６４６　　　Ｇ、２　　　　０
．８　　　０．２　　　０．４　　　２５エシエリヒア
コリポーゲル　　　　　　　０．１　　　　０．８　　
　≦０．１　　　０．１　　　１２．５タレブシエラニ
ニモニアエＩＧＩＩ−２０，４３，１０，２０，４２５
プロテウスレットゲリＭＩＴ７１　　　　　０．４　　
　　１２．５　　　１．６　　　１．６　　１００シー
−ドモナスエルギノザυｌ−１８０，８０，８０，８Ｌ
、６　　　５Ｇスタフイロコツカスアウレウス［２２Ｂ
　　　（＋、２　　　　３．１　　　＜（１，１０，１
６，３スタフイロコツカスアウレウスＩＪｃ−７６（１
，００６（１，４＜［１，１０，０２５３，１ストレプ
トコツ力スフエカリスＭＧＨ−２１１，０５１６０，２
０，２１２，５ストレブ）：＋ッカスニュモニ７ｚＳＶ
−１０，０２５０，８０，２０，８１２，５ストレブト
コツ力スパイロゲネスＣ−２０３０，００６０，２≦０
．１　　　０．４　　　５０化合物　　化合物　　化合
物　　化合物　　化合物生　　　　物　　　　　　　製
造例２５　　製造例２６　　製造例２＆！製造例２７　
　製造例茨エンテロバタタークロアカエｉ［Ａ２６４６
　　　０．２　　　０．１　　　　６．３　　　０．２
　　　　１．６エシエリヒアコリボーゲル　　　　　　
　　０．２　　　０．００６　　　３．１　　　０．０
２５　　０．４クレブシエラニユモニアヱ關Ｇ１−２　
　　　　０．８　　　０．１　　　　６．３　　　０．
１　　　　（１，４プロテウスレツトゲリ閾１７７１　
　　　　　３．１　　　　Ｇ、８　　　２５　　　　０
．４　　　　ｆｉ、３シ易−ドモナスエルギノザＵＩ−
１８３，１０，８１２，５０，８３，１スタフイロコツ
カスアウレウスＴ（２２８（１，８０，１３，１０，１
０，４ス９７　イｏ　ｖ　ツカ７！、　７　ウＬ／　ｔ
　ＸＥ−７６＜０．１　　　０．００６　　　０．４　
　　０−００６　　　（１，２ストレプトコツカスフエ
カリス屁Ｄ−２０，４０，１３，１０，１（１，８スト
レブ）ｊｙカスニュモニ７工５Ｖ−１［１，４０，４６
，３［１，２１，６ストレブトコツカスパイロゲネスＣ
−２０３０，４０，２３，１０、）　　　１．６［００
９１１ 【表５］ 試験管白桃細菌活性 ＭＩＧ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　
　　　物　　　　　　　製造例２９　　製造例３０　　
製造例３１　　製造例３２　　ＩＩ造何例３３エンテロ
バクタクロアカニ關Ａ２６４６　　０．４　　　　０．
１　　　　（１，４１，６６，３エシエリヒアコリボー
ゲル　　　　　　　０．２　　　　０．０５　　　（１
，２０，２１，６クレフシｘラニュモニ７工ＭＧＨ−２
０，２０，０５０，４０，４３，１プロテウスレツトゲ
リ１１７７１　　　　　　１．６　　　　　［１，２０
，４１，６１２，５シュードモナスエルギノザＵＩ−１
８３，１１，６６，３１２，５１００スタフイロコツカ
スアウレウスＨ２２Ｂ　　　０．２　　　　０．１　　
　０．４　　　０．０５　　　０．８スタフイロコツカ
スアウレウスＵＣ−７６（１，１（１０１３０，１０，
０２５０，２ストレブトコツカスフヱ力リスｌ［ＧＨ−
２０，２０，２０、Ｂ　　　　Ｏ，４０，８ストレプト
コツ力スニユモニアエ５Ｙ−１０，８（１，４Ｇ、８　
　　０．４　　　０−４ストレブトコツ力スパイロゲネ
スＣ−２０３０，４３，１１，６０，８０，４化合物　
　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　　　　　
　　製造例３４　　製造例３５　　製造例３５ａ　　製
造例３５ｔ）エンテロバクタークＤアカエ鮎２６４６　
　　１．６　　　　０．１　　　　０．２　　　　０．
１ニジエリしアコリボ−ゲル　　　　　　　０．８　　
　　０．０１３　　　０．０１３　　　０．０５クレブ
シエラニニモニアエＩＧＩＩ−２０，８＆１　　　　０
．１　　　　０．１プロテウスレツトゲリＩ　１７７１
　　　　　　３．１　　　　０．２　　　　　０．８　
　　　０．４シュードモナスエルギノザＵＩ−１８２５
０，８３，１Ｇ、３スタフイｐコツカスアウレウスＨ２
２８１，６０，１０，２０，１スタフイロコツカスアウ
レウスＵＣ−７６０，２０，０２５０，（１５０，（１
５ストレプトコツカスフエカリス罷■−２１，６０，２
０Ｊ　　　　　０．４ス）レフ）ｓ−、カスニａモ＝７
！５Ｖ−１３，１１，６３，１１，６ストレブトコツカ
スパイロゲネスＣ−２０３６，３３，１３，１１，６［
００９２］ 【表６】 試験管白桃細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　
　　　　　　製造例３５ｃ　　製造例３５ｄ　　製造例
３５ｅ　　製造例３５ｆエンテロバクタークロアカニｉ
ｌＡ　２６４６　　　０．８　　　　（ｉ、２　　　　
　（１，２０，８エシエリヒアコリボーゲル　　　　　
　　　０．４　　　　（１，０５０，２０，４クレブシ
工ラニユモ鼻アエＭＧＩＩ−２０，４Ｄ、１　　　　０
．８　　　　０．８プＯテウスレヅトゲリＩ　１７７１
　　　　　　０．４　　　０．２　　　　０．８　　　
　１．６シユーＦモナスエルギノザｌｌｌ−１８６，３
３，１６４６，３スタフイロコツカスアウレウスＨ２２
Ｂ　　　　０．８　　　０．２　　　　０．４　　　　
　（１，４スタフイｏ：ｆｆッカスアウレ？ｘＥ−７６
り０．１　　　０．０２５　　　〈Ｄ、（１５＜（１，
１ストレブトコツ力スフエ′カリスＩＧＨ−２０，４（
１，２０，４１，６ストレブトコツカＸニュｅニア−１
−ＳＶ−１６，３３，１１，６６，３ストレプトコツ力
スパイロゲネスＣ−２０３３，１１，６３，１１，６化
合物　　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　　
　　　　　製造例３６　　製造帆３７　　製造例３７ａ
　　製造例３８エンテロバクタークロアカニｉ［Ａ　２
６４６　　　０．１　　　０．８　　　　０．８　　　
３．１エシエリヒアコリボーゲル　　　　　　　０．０
２５　　０．２　　　　＜０．１　　　０．８クレブシ
エラニユモニアエ關Ｇ［−２０，２０，８０，４３，１
プロテウスレツトゲリ［１７７１０，２Ｇ、３　　　　
１．６３．１シユードモナスヱルギノザｌｌｌ−１８３
，１５０６，３１２，５スタフイロコツカスアウレウス
１２２Ｂ　　　　（１，４０，４０，８＜０．０５スタ
フイロコフカスアウレウスＵＣ−７６（１，１０，２り
０．１　　　＜０．０５ストレプトコツ力スフエカリス
ＭＧ［ｌ−２０，４３，１１，６０，２ストレブトコツ
カスニエモニアエ５Ｖ−１３，１６，３６，３（Ｊ、８
ストレプトコツカスパイロゲネスＣ−２０３３，１６，
３６Ｊ　　　　１６［００９３］
【表７】 試験管白桃細菌活性 ＭＩＣ（μｇ／＊１） 化合物　　化合物　　化合物　　化合物生　　　　物　
　　　　　　製造例３８ａ　　製造例３９　　製造例４
０　　製造例４１エンテロバクタークロアカニＭＡ　２
６４６　　　３．１　　　０．８　　　　０．８０，８
エシエリヒアコリボーゲル　　　　　　　≦０．１　　
　０．２　　　　０．２　　　　０．４タレブシエラニ
ュモニアエ罷Ｈ−２０，４０，８０，８１，６プロテウ
スレツトゲリＩ　１７７１　　　　　　　６．３　　　
１．６　　　　０．８　　　　１．６シユードモナスエ
ルギノザＤＩ−１８２５１，６６，３１２，５スタフイ
ロコツカスアウレウス）１２２８　　　り０．１　　　
１．６　　　　０．８　　　　０．８スタフイロコツカ
スアウレウスＵＣ−７６＜（１，１０，０５０，０２５
［，２ストレプトコツカスフエカリス罷Ｈ−２＜、Ｏｌ
ｌ　　　　０．８　　　　０−８　　　　１．６ストレ
ブ）コツカスｚ、−ｔ−二７ｚｓＶ−１０，８０，２０
，８０，８ストレプトコツカスパイロゲネスＣ−２０３
１，６（１，２０，４１，６化合物　　化合物　　化合
物　　化合物生　　　　物　　　　　　　製造例４２　
　製造例４２ａ　　製造例４２ｂ　　製造例４２ｃエン
テロバクタークロアカニＭＡ　２Ｇ４６　　　０．２　
　　　０．４　　　０．４　　　　０．８エシエリヒア
コリボーゲル　　　　　　　０．２　　　　＜０．１　
　　０．０５　　　０．２クレブシエラニユモニアエＩ
ＩＧＩ−２０，４０，２０，２０，４プロテウスレツト
ゲリ［１７７１０，４０，２０，１０，８シユードモナ
スエルギノザＩＪＩ−１８１，６３，１０，８１，６ス
タフイロコツカスアウレウスＨ２２８０，４０，８６，
３５０スタフイロコツカスアウレウスＵＣ−７６０，０
２５＜：０．１　　　０．４１．６ストレプトコツ力ス
フエカリスＭ（Ｊｌ−２０，２０，８１，［；　　　　
１２．５ストレブトコツ力スニエモニアエ５Ｖ−１３，
１１２，５１，６２５ストレブトコツ力スパイロゲネス
Ｃ−２０３０，２１２，５０，８２５［００９４］上記
した含窒素多環化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩
および／または塩基塩を形成することができる。塩基塩
は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアルカリ土
類金属または有機アミンなどとで形成される。陽イオン
として用いられる金属としては例えばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。適
切なアミンとしては、例えばＮ、Ｎ’ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよ
びプロ力インなどが挙げられる。 ［００９５］薬学的に許容し得る酸付加塩は有機および
無機酸とで形成される。 ［００９６］塩形成に適した酸としては例えば塩酸、硫
酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリ
チル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸など
が挙げられる。塩類は常法により、遊離塩基型のものを
、モノ塩またはジ塩等の塩を生成するのに十分な量の所
望の酸と接触させることにより製造される。その塩を塩
基で処理することにより遊離塩基型のものを再生しても
よい。例えば水性塩基の希溶液を用いてもよい。着水性
の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび
重炭酸ナトリウム溶液が好ましい。遊離塩基型のものは
それら各々の塩型のものとある種の物性例えば極性溶媒
への溶解度などにおいていくらか相違するが、塩類はそ
の他の点ではそれら各々の遊離塩基型のものと等価であ
る。Ｒ′が水素である場合に過剰の塩基を用いると相当
する塩基性塩が得られる。 ［００９７］上記の含窒素多環化合物は溶媒和されてい
ない形態、および水和された形態を含む溶媒和された形
態のいずれでも存在できる。一般に、水和された形態を
含む溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等
価である。 ［００９８］本発明において用いられるアルキル基は、
炭素原子数が３よりも多い旨特記しである場合を除いて
１〜約３個の炭素原子を有する直線状および分枝状炭素
鎖のいずれをも包含する。 ［００９９］本発明において用いられるシクロアルキル
基は３〜６個の炭素原子を有するもの、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルなどを包含する。 ［０１００１本発明において用いられるアルコキシ基は
、特に断りのない限りは１〜約６個の炭素原子を有する
直線状および分枝状炭素鎖を包含する。このような基の
代表例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、■プ
ロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキソキシなどを包含する。 ［０１０１］ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素
原子を有するハロゲンで置換された直線状または分枝状
炭素鎖を包含する。そのハロゲン置換分が炭素鎖のα炭
素原子に存在しなくてもよいことは当業者の認識すると
ころであろう。このような基の代表例としてはβ−フル
オロエチル、β−クロロエチル、β、β−ジクロロエチ
ル、β−クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピル、
γ−ヨードブチルなどが挙げられる。 ［０１０２］ハロゲンなる用語は特に断りのない限り弗
素、塩素、臭素および沃素を包含する。 ［０１０３］本発明のある種の化合物は光学活性体とし
て存在してもよい。Ｄ異性体のみ、Ｌ異性体のみ、およ
びラセミ混合物を含むそれらの混合物はすべて本発明に
包含される。例えばアルキル基などの置換分に付加的な
不整炭素原子が存在してもよい。このような異性体およ
びそれらの混合物はすべて本発明に包含される。 ［０１０４］上記の含窒素多環化合物は極めてさまざま
な経口および非経口投薬剤型として調製および投与でき
る。次に挙げる投薬剤型が活性成分として式■の化合物
あるいは式■の化合物の相当する薬学的に許容し得る塩
を含んでよいことは当業者にとって明らかであろう。 ［０１０５］　これらの化合物から薬学的組成物を調製
するにあたり、不活性で薬学的に許容し得る担体は固体
または液体のいずれであってもよい。固体状製剤には粉
剤、錠剤、回分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、お
よび半割が含まれる。固体担体は１種またはそれ以上の
物質であってもよく、またそれらは希釈剤、香味剤、可
溶化剤、減摩剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
て働いてもよい。また固体担体はカプセル化材料であっ
てもよい。粉剤の場合、担体は微粉砕活性化合物と混合
される微粉砕固体である。錠剤の場合には、活性化合物
を所要の結合特性をもつ担体と適当な割合で混合しそし
て所望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および錠剤は
好ましくは５または１０〜約７０％の活性成分を含有す
る。適切な固体担体としては例えば炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、
ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融点ワックス、ココア乳脂などが挙げ
られる。　「製剤」なる用語は活性化合物と担体として
のカプセル化材料との配合物であってその活性成分が（
他の担体と共にまたは他の担体なしに）担体によって囲
繞されている（すなわち担体は活性成分と会合状態にあ
る）ものも包含する。同じくカシェ剤も包含される。錠
剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適し
た固体投薬剤型として用いることができる。 ［０１０６］液状製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を含
む。−例として非経口注射用の水溶液または水／プロピ
レングリコール溶液が挙げられる。このような溶液は生
物系に対して受容可能となるように調整される（等張性
、ｐＨなど）。液状製剤は水性ポリエチレングリコール
溶液中の溶液として組成させることもできる。経口使用
に適した水性溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望
により着色剤、香味剤、安定化剤および粘稠化剤を添加
することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁
液は微粉砕活性成分を粘性材料すなわち天然または合成
ゴム、樹脂類、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび他の周知の懸濁剤と共に水に
分散させることにより調製することができる。 ［０１０７］好ましくは薬学的製剤は単位投薬量剤型と
する。このような剤型にあっては、製剤は適量の活性成
分を含む単位投薬量に分割される。単位投薬量剤型は包
装体に個別最の製剤を封入した包装製剤、例えば包装錠
剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中粉剤
などであってもよい。単位投薬量剤型はカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤それ自体であってもよく、あるいはま
たこれら包装剤型のうちの適当数の任意の剤型であって
もよい。 ［０１０８］単位投薬量の製剤中の活性化合物量は個々
の適用および活性成分の力価に応じて１ｍｇから１００
ｍｇまで変化あるいは調整してもよい。 ［０１０９］細菌感染症治療剤として治療に用いる場合
、上記の薬学的方法に用いられる化合物は１日および１
ｋｇあたり約３ｍｇ〜約４０ｍｇの初期投薬量で投与さ
れる。日用量としては約６ｍｇ〜約１４ｍｇの範囲が好
ましい。しかしながら、投薬量は患者の諸要件、治療中
の病状の軽重、および使用する化合物に応じて変えても
よい。個個の状況に対する適量の決定は当業者のなし得
る範囲である。一般に治療は当該化合物の最適量よりも
小さい用量で開始される。その後、その条件下での最適
な効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。所
望により日用量の全体を１日何回分かに分割して投与し
てもよい。 ［０１１０１次に、含窒素多環化合物の製造例、参考例
および本発明の化合物の実施例を示すが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。 ［０１１１１
【製造例】製造例　１ ７−　〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−
１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２、ＯＯｇ
　（７，３９ミリモル）の７−クロロ−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、２５０ｍ１のアセトニ
トリルおよび２．２２ｇ　（２２，１７ミリモル）の３
ピロリジンメタナミン（ｒ、Ｔ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、：］第２６巻第４９５５頁（１９６１）参照〕の混合
物を室温で４日間撹拌した。その反応混合物を濾過しそ
して沈殿を５００ｍ１の水酸化アンモニウムにｐＨ１０
，５で溶解した。この溶液を濾過しそして溶媒を減圧除
去した。生成物を２×１０ｍ１の水で洗い、次いでエタ
ノール／エーテル（１：１）で乾くまで洗って１．６５
ｇの７−（：３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を得
た。融点２１７〜２１８．５℃。 元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４０３・１／２Ｈ２ｏとし
て）計算値：Ｃ５５，９７Ｈ５，８７Ｎ　　１６．３２
実測値：Ｃ５５，８９Ｈ５，６６Ｎ　　１６．３３［０
１１２］製造例　２ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７［：
３−　〔（メチルアミノ）−メチルヨー１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 １、ＯＯｇ　（３，６９ミリモル）の７−クロロ−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸、４０ｍ１の
アセトニトリル、および１．２７ｇ　（１１，０８ミリ
モル）のＮメチル−３−ピロリジンメタナミンを室温で
３日間撹拌する。その反応混合物を濾過しそして沈殿を
水性水酸化アンモニウムにｐＨ１１で溶解した。その溶
液を濾過しそして溶媒を減圧除去した。生成物を５ｍｌ
の水、１０ｍ１のエタノール／エーテル（１：　１）で
洗い最後にエーテルで乾くまで洗って０．５７１ｇの１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３
−（（メチルアミノ）−メチルヨー１−ピロリジニル〕
−４−オキソ１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸を
得た。融点２５１〜２５３℃。 元素分析（ＣＩ７Ｈ２］　ＦＮ４０３　・’／２Ｈ２０
として）計算値：Ｃ５７，１３Ｈ６，２０Ｎ　　１５．
６８実測値：Ｃ５７，１９Ｈ６，０３Ｎ　　１５．８５
［０１１３］製造例　３ １−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕■
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１、
ＯＯｇ　（３，６９ミリモル）の７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１００ｍ１のア
セトニトリルおよび１．４２ｇ　（１１，０８ミリモル
）のＮエチル−３−ピロリジンメタナミンを室温で３日
間撹拌した。次にその反応混合物を濾過し、そして沈殿
を水、エタノール／エーテル（１：　３）で洗い、そし
て最後にエーテルで乾くまで洗って０．７１５ｇの１−
エチル７−［：３−（（エチルアミノ）メチルヨー１−
ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た
。融点２２９．５〜２３１．５℃。 元素分析（Ｃ１ｓ　Ｈ２３Ｆ　Ｎ４０３・０．２４Ｈ２
０として）計算値：Ｃ５８，９４Ｈ６，４５Ｎ　　１５
．２７　　　Ｈ２Ｏ１，２０実測値：Ｃ５８，２８Ｈ６
，８５Ｎ　　１４．９０　　　Ｈ２Ｏ０，８０［０１１
４］製造例　４ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−［：３−（（プロピルアミハメチル〕−１ピ
ロリジニル〕−１，８−プロピ−ナフチリジン−３カル
ボン酸 ０．８２ｇ　（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８ナフチリジン−３−カルボン酸と１．４ｇ　（１０
ミリモル）のＮ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン
を５０ｍ１のアセトニトリル中に含むほぼ溶液状のもの
を４時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水
に溶解し、ガラス繊維パッドを通して濾過して清澄にし
、そして濾液を６Ｍ塩酸でｐＨ１，８に調節した。得ら
れた透明溶液を凍結乾燥し、そして残留物をエタノール
から再結晶して４００■の１−エチル−６−フルオロ−
１，４ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−［（プロピル
アミハメチル〕−１−ピロリジニル）−１，８−プロピ
ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。融点２８１〜２
８３℃（塩酸塩として）。 ［０１１５］製造例　５ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７［：
３−（（（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１ピ
ロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン３−
カルボン酸 ０．８２ｇ　（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８ナフチリジン−３−カルボン酸と１．４ｇ　（１０
ミリモル）のＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タナミンを５０ｍ１のアセトニトリル中に含むほぼ溶液
状のものを１時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残
留物を水に溶解し、ガラス繊維パッドを通して濾過して
清澄にし、そしてその濾液を６Ｍ塩酸を用いてｐＨ２，
０に調節した。得られた透明溶液を凍結乾燥しそして残
留物をエタノールから再結晶して２００ｍｇの１−エチ
ル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７−〔３−〔〔
（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−４オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を得た。融点３０２〜３０４℃（塩酸塩として）。 ［０１１６］製造例　６ ７−［：３−（（シクロプロピルアミハメチル〕−１ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ０．８２ｇ　（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８ナフチリジン−３−カルボン酸と１．４ｇ　（１０
ミリモル）のシクロプロピル−３−ピロリジンメタナミ
ンを５０ｍ１のアセトニトリル中に含むほぼ溶液状のも
のを２時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を
水に溶解し、ガラス繊維パッドを通して濾過して清澄に
し、そしてその濾液を６Ｍ塩酸でｐＨ２，０に調節した
。得られた透明溶液を凍結乾燥し、そして残留物をエタ
ノールから再結晶して６００■の７−［：３−〔（シク
ロプロピルアミノ）メチルヨー１−ピロリジニル〕−１
−エチル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。融点２
７１〜２７４℃（塩酸塩として）。 ［０１１７］製造例　７ ７−　〔３（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
３−キノリンカルボン酸 １、ＯＯｇ　（３，９５ミリモル）の６，７−ジフルオ
ロ１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、４０ｍ１のアセトニトリルおよび１
．２８ｇ（１２，７５ミリモル）の３−ピロリジンメタ
ナミンの混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾
過し、沈殿を１０ｍ１の水、エタノール／エーテル（１
：１）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って
１．１３ｇの７−　［：３−　（アミノメチル）−１−
ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２３４〜２３６℃）を得た。 元素分析（ＣＩ７Ｈ２０ＦＮ３０３　・０．３Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ６０，２７Ｈ６，１３Ｎ　　１２．４
０実測値：Ｃ６０，６３Ｈ５，８５Ｎ　　１２．０１［
０１１８］製造例　８ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７〔３
−〔（メチルアミノ）メチルヨー１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１、ＯＯｇ　（３
，９５ミリモル）の１−エチル−６，７ジフルオロー１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、７５ｍ１
のアセトニトリルおよび１．３５ｇ　（１１，８５ミリ
モル）のＮ−メチル−３−ピロリジン−メタナミンの混
合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却しそし
て濾過した。沈殿を水、エタノール／エーテル（１：　
３）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って１
．１７ｇの１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−（（メチルアミノ）メチル〕−１ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２４７〜２５０℃）を得た。 元素分析（Ｃ１ｓ　Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０３・’　／２　
Ｎ２０として）計算値：Ｃ６０，６６Ｈ６，５０Ｎ　　
１１．７９実測値：Ｃ６０，６９Ｈ６，３０Ｎ　　１１
．８２［０１１９］製造例　９ １−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕■
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２．７０ｇ　（１０，０ミリモル）の７−クロロ−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３キノリンカルボン酸、６０ｍ１のβ−ピコリンおよ
び３．８５ｇ　（３０，０ミリモル）のＮ−エチル−３
−ピロリジンメタナミンの混合物を一夜還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、１００ｍ１の濃水酸化アンモ
ニウムを添加し、そして溶媒を減圧除去した。２００ｍ
１のジクロロメタン／エーテル（１：　３）の溶液を添
加した。得られた沈殿を濾過し、エタノール／エーテル
（１：　３）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで
洗って１．８７ｇの１−エチル−７−（３−（（エチル
アミハメチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点２４８〜２５２℃）を得た。 元素分析（ＣＩ　９　Ｎ２４　Ｆ　Ｎ３０３・１．４８
Ｈ２０として）計算値：Ｃ５８，８１Ｈ７，００Ｎ　　
１０．８３実測値：Ｃ５８，７０Ｈ６，５３Ｎ　　１０
．８５［０１２０］製造例　１０ ７−　Ｃ３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−
１エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．５０ｇ　（１，８４ミリモル）の１−エチル−６、
７，８トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３キノリンカルボン酸、５ｍｌのアセトニトリル、０．
２８ｇ　（１，８４ミリモル）の１，８−ジアザビシク
ロ〔５゜４．０〕ウンデセ−７−エンおよび０．１９ｇ
（１，９４ミリモル）の３−ピロリジンメタナミンの混
合物を１時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応溶
液を濾過し、そして沈殿をエチルエーテルで洗って０．
５６ｇの７−　（３−（アミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−１エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１９
〜２２０℃）を得た。 ［０１２１１前記方法により、次の化合物も製造した。 （０１２２］　　７−（３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル］−６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（融点２２４〜２２６℃）（１０ａ）、
および７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
〕６．８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４−ジヒド
ロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２０４〜
２０８℃）　　（１０ｂ）。 ［０１２３］製造例　１１ １−エチル−７−［３−（（エチルアミノ）メチル〕■
−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２２．５０
ｇ（８３，０３ミリモル）の１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３−キ
ノリンカルボン酸、２２５ｍ１のアセトニトリル、１１
．２５ｇ（８７，０８ミリモル）のＮ−エチル−３−ピ
ロリジンメタナミンおよび１２．６ｇ　（８３，０３ミ
リモル）の１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウン
デセ−７−エンの混合物を１時間還流し、次に室温で一
夜撹拌した。 固型分を濾過しそしてエーテルで洗って２６．３３ｇの
１−エチル−７−［３−（（エチルアミノ）メチル〕１
−ピロリジニルＥ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２０
８〜２１０℃）を得た。 元素分析（ＣＩ９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３０３として）計算値：
Ｃ６０，１５Ｈ６，１１Ｎ　　１１．０８実測値：Ｃ５
９，８５Ｈ６，１７Ｎ　　１１．０８（０１２４］前記
方法により次の化合物も製造した。 ［０１２５］　　７−　（３−［：（エチルアミノ）メ
チル〕■−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−
（２フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３キノリンカルボン酸（融点２２１〜２２３℃）（１
１ａ）　、７−　（３−［（エチルアミノ）メチルヨー
１−ピロリジニル−６，８−ジフルオロ−１−エチニル
−１，４ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点２１７〜２２０℃）（１１ｂ）、および１−メ
チル７−　〔３−（（エチルアミノ）メチルヨー１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３８〜
２４０’Ｃ）　　（ｌｌｃ）。 ［０１２６］製造例　１２ ■−エエチ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７［３−［：［（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ０．５０ｇ　（１，８４ミリモル）の１−エチル−６、
７，８トリフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸、５ｍｌのアセトニトリル、０．２８ｇ　（１，
８４ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０
）ウンデセ７−エンおよび０．２８ｇ　（１，９４ミリ
モル）の２〔（３−ピロリジニルメチル）アミノコエタ
ノールを１時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応
溶液を濾過し、そして沈殿をエーテルで乾くまで洗って
０．５８ｇの１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ７−　（３−（［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（融点２１５〜２１６℃）を得
た。 ［０１２７］前記方法においてＮ−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミンを用いて
、１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４オキソ−７−（３−［：　（（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕
−３−キノリンカルボン酸（融点１８２〜１８３℃）　
　（１２ａ）を得た。 ［０１２８］前記方法においてＮ−（２−プロピル）３
−ピロリジンメタナミン（１，８−ジアザビシクロ（５
，４，０）−ウンデセ−７−エンは用いない）を用いて
、１−エチル−７−（３−（（（１−メチルエチル）ア
ミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点１９８〜２００℃）　（１２ｂ）を得た
。 ［０１２９］製造例　１３ ７−　Ｃ４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル〕−
１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．５２ｇ
（０，１９ミリモル）の７−クロロ−１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸、１５０ｍ１のアセトニト
リルおよび０．６６ｇ　（５，フロミリモル）の４−ア
ミノメチルピペリジンＣｒＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｊ第９巻第４４１頁（１９６６）参照〕の混合物を室
温で４日間撹拌した。反応溶液を濾過しそして沈殿を５
００ｍ１の水性水酸化アンモニウムにｐＨ１０，５で溶
解した。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧除去した
。沈殿を５ｍｌの水で洗い、次にエーテルで乾くまで洗
って０．４２ｇの７〔４−（アミノメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ１．８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（融点２０３〜２０６℃）を得た。 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ２１Ｆ　Ｎ４０３・Ｈ２Ｏとし
て）計算値：Ｃ５５，７３Ｈ６，３３Ｎ　　１５．２９
実測値：Ｃ５５，３０Ｈ６，０３Ｎ　　１５．３０［０
１３０１製造例　１４ ７−　（３−（アミノメチル）−１−ピペリジニル〕−
１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１．０４ｇ
　（３，８４ミリモル）の７−クロロ−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、１００ｍ１のアセトニ
トリルおよび１．３２ｇ　（１１，５ミリモル）の３−
アミノメチルピペリジン（ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｊ第４４巻第４５３６頁（１９７９）参照〕を室温
で４日間撹拌した。 反応溶液を濾過し、そして沈殿を水性アンモニア（ｐＨ
１０，５）に溶解した。その溶液を濾過し、そして溶媒
を減圧除去した。生成物を水洗し、次にエーテルで乾く
まで洗って１．２３ｇの７−　［：３−　（アミノメチ
ル）−１ピペリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−
１，４ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３カルボン酸（融点１２０〜１２２℃）を得た。 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ２１Ｆ　Ｎ４０３・０．３Ｈ２
０として）計算値：Ｃ５７，７２Ｈ６，１５Ｎ　　１６
．０８実測値：Ｃ５７，７２Ｈ６，００Ｎ　　１５．８
０［０１３１］製造例　１５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル６
．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
キノリンカルボン酸 ０．８１ｇ（３，０ミリモル）の１−エチル−１，４−
ジヒドロ−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１．２８ｇ　（１０ミリモル）
の３アセチルアミノピロリジン（米国特許箱４．３４１
．７８４号明細書参照）および１．５ｇ（１５ミリモル
）のトリエチルアミンの５０ｍ１のアセトニトリル中の
懸濁液を４時間還流した。溶媒を真空除去し、そして残
留物を５０ｍ１の６．０Ｍ塩酸／エタノール（１：　１
）に溶解した。その混合物を４時間還流しそしてエタノ
ールを真空除去した。残留物を水で１００ｍ１に希釈し
そして１．ＯＮ水酸化ナトリウムでｐＨ７，３に調節し
た。５℃に冷却後、沈殿を濾別し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗いそして真空乾燥して０．６ｇの７−（
３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（融点２４０〜２４２℃）を得た。 ［０１３２］製造例　１６ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ０．８１ｇ（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エチ
ル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８ナフチリジン−３−カルボン酸、１．０ｇ　（６，０
ミリモル）の１，１−ジメチルエチル−（３−アゼチジ
ニル）カルバメート、１．０ｇ（１０ミリモル）のトリ
エチルアミンおよび５０ｍ１のアセトニトリルの懸濁液
を４時間還流加熱した。溶媒を真空除去しそして残留物
を１０ｍ１のトリフルオロ酢酸に溶解した。その溶液を
室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、そして残留物
を水に溶解した。その濁った溶液を濾過により清澄にし
そして濾液を１．ＯＮ水酸化ナトリウムでｐＨ７，３に
調節した。 得られた沈殿を濾別し、水、エタノールおよびエーテル
で順次洗った。真空乾燥して０．２ｇの７−（３−アミ
ノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−６−フルオロ１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン３
−カルボン酸（融点２６０〜２６２℃）を得た。 ［０１３３］上記方法において１，１−ジメチル（３ア
ゼチジニルメチル）カルバメートを用いて、７〔（３−
アミノメチル）−１−アゼチジニル〕−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ１．８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（融点２３９〜２４０℃）
（１６ａ）、を得た。 ［０１３４］製造例　１７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７（３
−（（メチルアミカメチルヨー４−オキソ−１゜８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ０．８１ｇ　（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８ナフチリジン−３−カルボン酸、０．９ｇ　（９，
０ミリモル）のＮ−メチル−３−アゼチジンメタナミン
および３０ｍ１のアセトニトリルの懸濁液を６時間還流
した。反応溶液を５℃に冷却した。濾別した固型分をア
セトニトリル、エーテルで洗い、そして真空乾燥した。 その乾燥固体分を７０ｍ１の水に懸濁しそして、ガラス
繊維パッドを通して濾過して清澄にした後にｐＨ１１，
０の塩基性となし、その濾液を１．０Ｍ塩酸でｐＨ７，
４まで酸性化した。得られた沈殿を濾別し、水、２−プ
ロパツール、エーテルで順次洗い、真空乾燥して２７０
ｍｇの１−エチル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−〔３−（（メチルアミハーメチル〕−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（融点１８０〜１
８２℃）を得た。 ［０１３５］前記方法において、Ｎ−エチル−３−アゼ
チジンメタナミンを用いて、１−エチル−７−〔（３エ
チルアミノメチル）−１−アゼチジニルヨー６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（融点２０８〜２１０℃）（１７
ａ）、を得た。 （０１３６］同様にＮ−エチル−３−アゼチジンメタナ
ミンを１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
゜７．８−トリフルオロ−３−キノリンカルボン酸と前
記方法を用いて反応させて１−エチル−７−（（３−エ
チルアミノメチル）−１−アゼチジニルヨー６．８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（融点２０８〜２１０℃）　（１７ｂ）を
得た。 ［０１３７］製造例　１８ １０−　（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［：１，２．３−ｄｅ〕−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ０．７５ｇ　（０，２７ミリモル）の９，１０−ジフル
オロ２．３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサ
ジン６−カルボン酸、４０ｍ１のアセトニトリルおよび
Ｏ１８０ｇ（８，０ミリモル）の３−ピロリジンメタナ
ミンを一夜還流した。溶媒を減圧除去し、そして残留物
を４０ｍ１のエタノール／エーテル（１：　１）で磨砕
して０゜９０ｇの１Ｏ−（３−（アミノメチル）−１−
ピロリジニル〕−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ
ａｌ　−１゜４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（
融点２１３〜２１６℃）を得た。 ［０１３８］製造例　１９ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０〔
３−〔（メチルアミノ）メチルヨー１−ピロリジニル〕
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）■、
４−ベンズオキサジンー６−カルボン酸０．７５ｇ（２
，７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ２．３−ジヒド
ロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサジン６−カルボン
酸、４０ｍ１のアセトニトリル、および０゜９１ｇ（０
，８０ミリモル）のＮ−メチル−３−ピロリジンメタナ
ミンを一夜還流した。溶媒を減圧除去し、そして残留物
を４０ｍ１のメタノールで磨砕した。沈殿を濾過し、９
５％エタノールで繰返し洗い、そして最後にエーテルで
乾くまで洗って０．６８　ｇの９−フルオロ−２゜３−
ジヒドロ−３−メチル−１０−（３−（（メチルアミノ
）メチルヨー１−ピロリジニル〕−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸（融点２３５〜２３７．５℃）を
得た。 元素分析（ＣＩ　９　Ｈ２２Ｆ　Ｎ３０４・’　／２　
Ｈ２０として）計算値：Ｃ５９，３７Ｈ６，０３Ｎ　　
１０．９３実測値：Ｃ５９，３４Ｈ５，７８Ｎ　　１０
．９５［０１３９］製造例　２０ １０−　（：２−　（（エチルアミノ）メチルヨー１−
ピロリジニル〕−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄ
ｅａｌ、４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸０．７
５ｇ（２，７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ２．３
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（
１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサジン６−
カルボン酸、４０ｍ１のアセトニトリルおよび１．０３
ｇ（８，００ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロリジン
メタナミンを一夜還流した。反応混合物を水浴中で冷却
し次に濾過した。沈殿をエタノール／エーテル（４：１
）で洗い、次にエーテルで乾くまで洗って０．８６ｇの
１０−　［：３−　（（エチルアミノ）メチルヨー１−
ピロリジニル〕−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−エチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄ
ｅ）■、４−ベンズオキサジンー６−カルボン酸（融点
２２１〜２２４℃）を得た。 元素分析（Ｃ２ｏＨ２１ＦＮ３０４・１／２Ｈ２ｏとし
て）計算値：Ｃ６０，２９Ｈ６，３３Ｎ　　１０．５５
実測値：Ｃ６０，４５Ｈ６，２１Ｎ　　１０．８０
【０
１４０】製造例　２１ 下に列挙した化合物の一般的製法は次のとおりである。 １ｇの適当なハロゲン化キノリンまたはナフチリジンカ
ルボン酸、１０ｍ１の適当な溶媒（アセトニトリルまた
はβ−ピコリン）、１当量の１，８−ジアザビシクロ〔
５゜４．０〕ウンデセ−７−エンおよび１．０５当量の
アミンの混合物を所定時間還流し、次に室温で一夜撹拌
する。 生成物を濾別しそしてエチルエーテルで乾くまで洗う。 ［０１４１］必要なアミンはＦＴ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｅ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２０巻第３２１および４３
９頁（１９８３）に記載の方法により製造することもで
きる。 ［０１４２］１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（５−メチルオクタヒドロピロロ〔３，４Ｃ
〕ピロール−２−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（２１）、１−エチル−６フル
オロー１，４−ジヒドロ−７−（オクタヒドロピロロ〔
３，４−ｃ〕　ピロール−２−イル）−４−オキソ１．
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１ａ）、１エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（オクタヒ
ドロ−ＩＨ−ピロロ（３，４−ｃ）ピリジン−２イル）
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
（２ｌ　ｂ）、１−エチル−６−フルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−７−（５−メチルオクタヒドロピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール−２−イル）−４−オキソ−３キノリン
カルボン酸（２１ｃ）、１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−（オクタヒドロピロロ（３，４−
Ｃ〕−ピロール−２−イル）−４−オキソ３−キノリン
カルボン酸（２１ｄ）、１−エチル−６フルオロー１，
４−ジヒドロ−７−（オクタヒドロ−ＩＨ−ピロロ〔３
，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−４オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（２１ｅ）、１−エチル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（５メチルオクタヒド
ロピロロ（３，４−ｃ）ピロール−２イル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１３〜２１４℃）
（２１ｆ）、■−エエチ−６，８ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（オクタヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）−４−オキソ３−キノリンカルボン
酸（２１ｇ）、■−エエチ６．８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（オクタヒドロ−ＩＨ−ピロロ（３，
４−ｃ）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（２１ｈ）。 ［０１４３］製造例　２２ １−エチル−６−フルオロ−１，４ （２，７−ジアザスピロ〔４，４：］　］ノナオキソー
１，８−ナフチリジン３ 塩 １．１０ｇ　（４，００ミリモル）の１−エチル−６−
フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１゜ジヒドロ−７ ２−イル）−４ カルボン酸塩酸 ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の４０ｍ１のアセト
ニトリル中の懸濁液を１．１０ｇ（８，７ミリモル）の
２゜７−ジアザスピロ〔４，４：］ノナンで処理し、そ
してその混合物を室温で４．５時間撹拌した。粗製固体
を濾過し、１０ｍ１の水と共に撹拌し、濾過し、１００
ｍ１の６Ｍ水酸化アンモニウムに溶解し、そして凍結乾
燥して０゜５３ｇの固体を得た。これを希塩酸に溶解し
、濾過し、凍結乾燥し、そしてエタノール／水から結晶
化して０゜２６ｇの標記化合物（融点〉３００℃）を得
た。 元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｎ２２　Ｎ４　ＣＩ　Ｆ　Ｏ３と
して）計算値：Ｃ５４，４７Ｈ５，５９Ｎ　　１４．１
２　　　Ｃ１８，９４ 実測値：Ｃ５４，１４Ｈ５，６０Ｎ　　１３．８５　　
　Ｃ１８，６８ ［０１４４］製造例　２３ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７（２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナ−２−イル）
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．８１ｇ　（３，０ミリモル）の１−エチル−６、７
，８トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン３−カルボン酸の４０ｍ１のアセトニトリル中の懸
濁液を０．８０ｇ　（６，３ミリモル）の２，７−ジア
ザスピロ〔４，４：］ノナン［：ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｊ第４６巻第２７５７頁（１９８１）参照〕
で処理し、そしてその混合物を室温で２日間撹拌し、１
．５時間還流し、冷却しそして濾過して１．１７ｇの標
記化合物〔融点２３４〜２４０℃（分解）〕を得た。 元素分析（ＣＩ９Ｈ２ＩＮ３Ｆ２０３として）計算値：
Ｃ６０，４７Ｈ５，６１Ｎ　　１１．１３実測値：Ｃ６
０，１７Ｈ５，４６Ｎ　　１１．１１［０１４５］製造
例　２４ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７（７
−メチル−２，７−ジアザスピロ〔４，４〕ノナ−２イ
ル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ４．４０ｇ　（２０，７ミリモル）の２−メチル−２，
７ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の２００ｍ１
のアセトニトリル中の撹拌懸濁液を９．４２ｇ　（６２
ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０）ウ
ンデセ７−エンで処理し、そして５．４２ｇ　（２０ミ
リモル）の１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４
−オキソ１．４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸を添加した。室温で２３時間撹拌後、沈殿
生成物を濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗い
、そしてエタノールから再結晶して３．９９ｇの標記化
合物〔融点２５２〜２５４℃（分解）〕を得た。 ［０１４６］前記方法において２，８−ジアザスピロ〔
５，５：］ウンデカンジ塩酸塩〔ｒＨｅｌｖ、　Ｃｈｉ
ｍ、　ＡｃｔａＪ第３６巻第１８１５頁（１９５３）参
照〕を用いて、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２，８ジアザスピロ（５，５Ｅウンデカ
−２−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸〔融点１８８〜１９２℃（分解））　　（
２４ａ）、を得た。 ［０１４７］製造例　２５ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７（７
−メチル−２，７−ジアザスピロ［：４．４：］］ノナ
ー２イル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６
５ｇ　（３，０５ミリモル）の２−メチル−２，７ジア
ザスピロ（４，４〕ノナンジ塩酸塩の４０ｍ１のアセト
ニトリル中の懸濁液を１．３３ｇ　（９，０ミリモル）
の１．８−ジアザビシクロ〔５，４，０）ウンデセ−７
−エンで処理し、そして０．７６ｇ　（３，０ミリモル
）の１エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を添加した。そ
の混合物を一夜還流しそしてその熱溶液を濾過した。室
温で結晶化後、生成物を濾過しそしてアセトニトリルで
洗って０．７２ｇの標記化合物〔融点２３９〜２４１℃
（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ２ｏ　Ｎ２４　Ｎ３　Ｆ　０３として）計
算値：Ｃ６４，３３Ｈ６，４８Ｎ　　１１．２５実測値
：Ｃ６４，２５Ｈ６，５０Ｎ　　１１．２７［０１４８
］製造例　２６ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナ
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．
６４ｇ　（３，０ミリモル）の２−メチル−２，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の４０ｍ１のアセ
トニトリル中の懸濁液を１．３３ｇ　（９，０ミリモル
）の１．８−ジアザビシクロ〔５，４，０）ウンデセ−
７−エンで処理し、そして０．８１ｇ　（３，０ミリモ
ル）の１エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を添加し
た。その混合物を室温で４５分撹拌し、１．５時間還流
し、そして室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、そして
アセトニトリルおよびエーテルで洗って０．８７ｇの標
記化合物〔融点２２９〜２３１℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ２ｏ　Ｎ２３　Ｎ３　Ｆ　２０３として）
計算値：Ｃ６１，３７Ｈ５，９２Ｎ　　１０．７４実測
値：Ｃ６１，２０Ｈ５，８８Ｎ　　１０．７５［０１４
９］前記方法において２，８−ジアザスピロ（５，５）
ウンデカンジ塩酸塩を用いて１−エチル−６゜８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２，８−ジアザスピ
ロ（５，５］ウンデカ−２−イル）−４−オキソ３−キ
ノリンカルボン酸〔融点２６７〜２６８℃（分解）　：
］　　（２６ａ）を得た。 ［０１５０１製造例　２７ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０（
７−メチル−２，７−ジアザスピロ〔４，４〕ノナ−２
イル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
）　１．４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸０．４
２ｇ　（１，９７ミリモル）の２−メチル−２，７ジア
ザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の２５ｍ１のアセト
ニトリル中の懸濁液を０．８５ｇ　（５，８０ミリモル
）の１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−
７エンで処理し、そして０．５２ｇ　（１，８５ミリモ
ル）の９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ：
］　１，４ベンズオキサジン−６−カルボン酸を添加し
た。その混合物を室温で２時間撹拌し次に一夜還流した
。冷時結晶化した生成物を濾過し、アセトニトリルで洗
い、そしてアセトニトリルから再結晶して０．４５ｇの
標記化合物〔融点２２７〜２３０℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ２１Ｎ２２　Ｎ３　Ｆ　０４として）計算
値：Ｃ６３，１５Ｈ５，５５Ｎ　　１０．５２実測値：
Ｃ６３，１３Ｈ５，７３Ｎ　　１０．５１［０１５１］
製造例　２８ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７（７
−エチル−２，フージアザスピロ〔４，４〕ノナ−２イ
ル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 標記化合物を、製造例２４と同様にして１−エチル−６
フルオロー７−クロロー４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を２−エチル
−２，７−ジアザスピロ〔４，４〕ノナンジ塩酸塩と反
応させることにより製造した。融点２１５〜２１７℃（
分解）。 元素分析（Ｃ２ｏ　Ｎ２　ｓ　Ｎ４　Ｆ　Ｏｓとして）
計算値：Ｃ６１，８４Ｈ６，４９Ｎ　　１４．４２実測
値：Ｃ６１，６８Ｈ６，１７Ｎ　　１４．２０［０１５
２］製造例２９ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７（７−エチル−２，フージアザスピロ［：４．４］ノ
ナ２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸標
記化合物を製造例２６と同様にして１−エチル−６゜７
．８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸を２−エチル−２，７−ジアザ
スピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩と反応させることによ
り製造した。融点１９９〜２０２℃（分解）。 元素分析（Ｃ２１Ｎ２　ｓ　Ｎ３　Ｆ　２０３として）
計算値：Ｃ６２，２１Ｈ６，２２Ｎ　　１０．３６実測
値：Ｃ６２，２４Ｈ６，１５Ｎ　　１０．３６［０１５
３］製造例　３０ ７−　（：２−　（アミノメチル）−４−チアゾリル〕
−１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ３−キノリンカルボン酸 エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの４ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
懸濁液を０．２２ｇ　（１，ロアミリモル）のアセタミ
ドチオアセタミドＣＤ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　Ｊ第５１巻第１８１７頁（１９２９）の記載に従っ
て製造〕で処理した。３時間撹拌後、その混合物を０．
２２ｍｌ　（１，５８ミリモル）のトリエチルアミンで
処理し、もう１時間撹拌しそして４０ｍ１の氷水に注い
だ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥して０．４５ｇの
粗製固体を得た。クロロホルム／メタノール（９：１）
を用いてシリカゲル２０ｇのカラムでのクロマトグラフ
ィーにかけそしてエタノールから結晶化して０．３７ｇ
のエチル７−（２−（アセタミドメチル）−４−チアゾ
リル〕−１−エチル−６−フルオロ１．４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート〔融点２３
０〜２３３℃（分解）〕を得た。 （０１５４］　０．３２ｇ　（０，フロミリモル）のエ
チル７〔２−（アセタミドメチル）−４−チアゾリル〕
−１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸３ｍｌ
中の溶液を３時間還流撹拌した。その混合物を蒸発乾固
し、そして得られた固体を５ｍｌの水に懸濁し、そして
ＩＮ水酸化ナトリウムをｐＨ１１まで添加することによ
り溶解した。濾過後、生成物をＩＮ塩酸をｐＨ６，２ま
で添加することにより沈殿させ、濾過し、水洗しそして
乾燥して０．２２ｇの７−〔２−アミノメチル）−４−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点２４
９〜２５４℃（分解）〕を得た。 ［０１５５］製造例　３１ ７−　（２−（メチルアミノメチル）−４−チアゾリル
〕１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 製造例３０と同様にして、７−ブロモアセチル−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−チオアセタミドとエタノー
ル中で反応させて１−エチル−６−フルオロ−７（２−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４チアゾ
リル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３キノリンカ
ルボン酸エチルエステル（融点１７３〜１７５℃）を得
、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して標記化合物
〔融点２３０〜２３４℃（分解）〕を得た。 元素分析（ＣＩ７ＨＩ６Ｎ３　ＦＯ３Ｓとして）計算値
：Ｃ５６，５０Ｈ４，４６Ｎ　　１１．６３実測値：Ｃ
５６，２６Ｈ４，５６Ｎ　　１１．４０［０１５６］製
造例　３２ ７−〔２−エチルアミノメチル）−４−チアゾリル〕１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 製造例３０と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）チオアセタミドとエタノール中
で反応させて１−エチル−７−（２−（（Ｎ−アセチル
ーＮ−エチルアミカメチル〕−４−チアゾリル〕−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル（融点１６０〜１６１℃）
を得、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して標記化
合物〔融点２８９〜３００℃（分解）〕を得た。 元素分析（ＣＩ８ＨＩ９Ｎ３　ＣＩ　ＦＯ３Ｓ・０．３
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５１，８１Ｈ４，７３Ｎ　　１０．０７　　
　Ｃ１８，５０ 実測値：Ｃ５１，８１Ｈ４，７９Ｎ　　１０．０９　　
　Ｃ１８，４９ ［０１５７］製造例　３３ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７−［
：２−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕
−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸塩酸塩 製造例３０と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−　（Ｎ−（
２−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノコチオア
セタミドとエタノール中で反応させて１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−［［Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕メチル〕
−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル〔融点１４８〜１５２℃（再固化後
１６４〜１６５℃で融解する）〕を得、これを還流６Ｎ
塩酸で加水分解して標記化合物〔融点２９０℃（分解）
〕を得た。 元素分析（ＣＩ８ＨＩ７Ｎ３ＦＣ１０４Ｓとして）計算
値：Ｃ５０，７６Ｈ４，０２Ｎ　　９．８７実測値：Ｃ
５０，３６Ｈ４，５０Ｎ　　９．６６［０１５８］製造
例　３４ ７−〔２−（１−アミノエチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 製造例３０と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（アセチル
アミハチオプロピオナミドとエタノール中で反応させて
７−　［：２−　（１−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル
〕−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル（融点２３６〜２３８℃）を得、これを
還流６Ｎ塩酸で加水分解して標記化合物〔融点２４６〜
２５０℃（分解）〕を得た。 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ＋　６Ｎ３Ｆ　Ｏｓ　Ｓ・０．
２Ｈ２０として）計算値：Ｃ５５，９４Ｈ４，５３Ｎ　
　１１．５１実測値：Ｃ５５，９２Ｈ４，５１Ｎ　　１
１．６８［０１５９］製造例　３５ ７−　［：２−　（アミノメチル）−４−チアゾリル〕
−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールとの混合物
中の８００ｍｇ（１，９９ミリモル）の７−ブロモアセ
チル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に４４６ｍ
ｇ（１，０当量）の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノチオアセタミドを添加した。その混合物を室
温で７２時間撹拌した。その混合物を水と氷に添加しそ
して固体分を濾過して０．９２ｇの１−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔
２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノメチ
ル〕−４−チアゾリル〕−３−キノリンカルボン酸（融
点１８５〜１９０℃）を得た。さらに精製することなく
その固体分を酢酸中実化水素酸で一夜処理し、そしてエ
ーテル：酢酸エチル中に注いだ。濾過して得られた固体
をｐＨ１０，８の水性アンモニアに溶解した。この混合
物を１／３の容量となるまで濃縮し、そして濾過して０
．４６ｇの７−　（２−（アミノメチル）−４−チアゾ
リル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１
９９〜２０３℃）を得た。 ［０１６０１同様にして次の化合物を製造した。 ［０１６１１１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−（（メチルアミハメチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（融点１７２〜１７４℃）（３５ａ）、７−［：２−〔
（エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点１５５〜１５７℃
）　　（３５ｂ）、７−　（２−（アミノメチル）−４
−チアゾリル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（融点２１６〜２１８℃）　　（３５
ｃ）、６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−１゜４−ジヒドロ−７−（２−［：（メチルアミノ
）メチルクー４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（融点２１４〜２１５℃’）　　（３５
ｄ）、７−［２−〔（エチルアミカメチル〕−４−チア
ゾリル〕−６゜８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点１９７〜２０１℃）（３５ｅ）、およ
び１０−［：２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド［：１，２．３−ｄｅ］　−１，
４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融点２２９〜
２３１℃）　（３５ｆ）。 ［０１６２］製造例　３６ ７−　［：２−　（アミノメチル）−４−チアゾリル〕
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５
００ｍｇ（１，３７ミリモル）の７−　（２−（アミノ
メチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸に１５ｍ１の４０％水性メチルアミンを添
加した。その混合物を５０℃に７２時間加熱した。その
溶液のｐＨを６．５とし、そして濾過して３５０ｍｇの
７−〔２（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチルアミ
ノ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１９４〜
１９５℃）を得た。 ［０１６３］製造例　３７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−７−（２−（（メチルアミノ）メチル〕−４チ
アゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸乾燥
メタノール３０ｍ１中の５００ｍｇ（１，３２ミリモル
）の１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−［：２−（（メチルアミノ）メチル〕−４−チ
アゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に３
００ｍｇ（２当量）のカリウムｔ−ブトキシドを添加し
た。 ２４時間還流後、その混合物を冷却し、水で希釈し、ｐ
Ｈ６，０に調節し、そして濾過して３１０ｍｇの１−エ
チル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
７（２−［：（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１６
４〜１６６℃）を得た。 ［０１６４］同様にして、７−（２−（アミノメチル）
４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点１７２〜１７５℃）　　（３７ａ）を
製造した。 ［０１６５］製造例３８ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−７−［：２−（（メチルアミノ）メチル〕−
４チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
７００ｍｇ（１，７９ミリモル）の１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔２〔
（メチルアミカメチル〕−４−チアゾリル〕−４オキソ
−３−キノリンカルボン酸に酢酸中臭化水素酸８ｍｌを
添加し、その混合物を７０℃に加熱した。４時間後、も
う８ｍｌの臭化水素酸を添加し、そしてその混合物を一
夜撹拌した。固型分を集め、水性アンモニアに溶解し、
そして１／４の容量となるまで濃縮した。濾過して、５
８０ｍｇの１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−７−（２−（（メチルアミノ）メ
チル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２４２〜２４６℃）を得た。 ［０１６６］同様にして、７−〔２−アミノメチル）４
−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４ジ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点２７５〜２７７℃）　　（３８ａ）を製
造した。 ［０１６７］製造例　３９ ７−　（４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
３−キノリンカルボン酸 ０．１６ｇ（０，５ミリモル）のエチル１−エチル−６
フルオロー７−チオカルバモイルー１，４−ジヒドロ４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレートおよび０゜３
２ｇ（２，５ミリモル）の１，３−ジクロロアセトンの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の溶液を蒸気浴
上で３．５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エ
チルで希釈して得られた０、１２ｇの生成物をクロロホ
ルム／酢酸エチルから再結晶して０．０８ｇのエチル７
〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
キノリンカルボキシレート〔融点２１４〜２１５℃（分
解）〕を得た。 （０１６８］　　１．１０ｇ　（２，７８ミリモル）の
エチル７〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ３−キノリンカルボキシレートおよび０．５０ｇ　
（７，６ミリモル）のアジ化ナトリウムのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍ１中の混合物を蒸気浴上で４時
間加熱した。はぼ乾固するまで蒸発後、５０ｍ１の水を
添加して得られた１、０１ｇの生成物をエタノールから
結晶化して０、９１　ｇのエチル７−　［４−（アジド
メチル）−２チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート〔融点１９２〜１９４℃（分解）〕を得た。 （０１６９］　０．８７ｇ　（２，１７ミリモル）のエ
チル７〔４−（アジドメチル）−２−チアゾリル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ３−キノリンカルボキシレートの酢酸１２５ｍｌ中の
溶液を炭素上１０％パラジウム触媒０．１０ｇと共に撹
拌し、そして水素ガスを１．５時間吹込んだ。濾過し、
溶媒を留去しそしてエーテルで磨砕後０．７７ｇのエチ
ル７−　（４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−
１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ３−キノリンカルボキシレートを得た。 ［０１７０］　０．７０ｇ　（１，８７ミリモル）のエ
チル７〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリノい−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸１５ｍ１中
の溶液を蒸気浴上で２．２５時間加熱した。１５ｍ１の
水を添加後、その混合物を０℃に冷却しそして濾過した
。集めた固体を８ｍｌの水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨ１１にて溶解し、そして２Ｎ塩酸をｐ
Ｈ６となるまで添加することにより再沈殿させた。生成
物（０，３７ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから
２度結晶化させて、０．１９ｇの７−　［：４−　（ア
ミノメチル）−２チアゾリルヨー１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジクロロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸〔融点２２４〜２２６℃（分解）〕を得た。 ［０１７１１製造例　４０ ■−エチルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７〔４
〔（メチルアミノ）−メチルシー２−チアゾリル〕４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．６１ｇ　（１，５４ミリモル）の７−（４−クロロ
メチル−２−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステルの６Ｎ塩酸２０ｍ１中の溶液を２時間
還流しそして蒸発乾固した。得られた固体を熱水に懸濁
し、濾過し、そして乾燥して０．４８ｇの粗製生成物と
して７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−１エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ３
−キノリンカルボン酸を得た。 ［０１７２］　０．４０ｇの７−（４−クロロメチル−
２チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の４０％
水性メチルアミン１００ｍ１中の溶液を室温で一夜撹拌
し、そして蒸発乾固した。得られた固体を水から結晶化
して０．３３ｇの標記化合物〔融点２１６〜２１８℃（
分解）〕を得た。 元素分析（ＣＩ　７　Ｈ＋　６Ｎ３　Ｆ　Ｏ３Ｓ・０．
２Ｈ２０として）計算値：Ｃ５５，９４Ｈ４，５３Ｎ　
　１１．５１実測値：Ｃ５５，９２Ｈ４，４１Ｎ　　１
１．１８［０１７３］製造例　４１ ７−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１−エチル６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ｔ−ブタノール１５ｍ１中の９００ｍｇ　（２，５ミリ
モル）の７−（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボ
ニル１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルに５
０℃において５８０ｍｇ　（２，５当量）のグアニジン
塩酸塩（ｔ−ブタノール中５０℃で３０分間カリウムｔ
−ブトキシド１．３５ｇ（５当量）で前処理したもの）
を添加した。最終的な混合物を６０℃で２４時間撹拌し
た。それを８％水性酢酸に注ぎ、そしてクロロホルム抽
出した。そのクロロホルムを３回水で抽出した。そのク
ロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２
９５ｍｇの７−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３キノリンカルボン酸（融点２４５〜２４７℃）を
得た。 ［０１７４］製造例　４２ ７−　〔２−（アミノメチル）−４−ピリミジニル〕−
１エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ｔ−ブタノール３５ｍ１中の１．５ｇ（４，１ミリモル
）のエチル７−　（２’−ジメチルアミノエチニル）カ
ルボニル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートに
６０℃で２．４９ｇ　（２，５当量）の２−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノアセトアジン塩酸と１．
１５ｇ（２゜５当景）のカリウムｔ−ブトキシドのｔ−
ブタノール５０ｍ１中の混合物を添加した。４時間後、
更に４５２ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを添加した。 その混合物を６０℃で一夜撹拌した。それを希塩酸に注
ぎそしてジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタ
ンを濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製して５３０ｍｇの１−エチル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［：２−
〔（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノメチル〕
−４−ピリミジニル〕３−キノリンカルボン酸を黄色固
体、　（融点１９５〜１９６℃）として得た。次にこの
物質を酢酸中実化水素酸で３時間処理した。その混合物
を酢酸エチル／ジエチルエーテルに注いだ。固体分を濾
過し、次にｐＨ１ｏ、　８の水性アンモニアに溶解した
。その混合物を１７４の容量となるまで濃縮しそして固
体分を濾過して１７３■の７〔２−（アミノメチル）−
４−ピリミジニル〕−１エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点２８５〜２８９℃）を得た。 ［０１７５］同様にして、グアニジン塩酸塩およびエチ
ル７−　（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボニル
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４オキソ−３−キノリンカルボキシレートを用いて７（
２−アミノ−４−ピリミジニル）−１−エチル−６゜８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３キノ
リンカルボン酸（融点２８５〜２８６℃）（４２ａ）を
製造した。 ［０１７６］同じく、２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノアセトアミジン塩酸塩およびエチル７（２
′−ジメチルアミノエチニル）カルボニル−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ３−キ
ノリンカルボキシレートを用いて７−　（２−（アミノ
メチル）−４−ピリミジニル〕−１−エチル−６フルオ
ロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（融点２０６〜２０８℃）　　（４２ｂ）を製造
した。 ［０１７７］同様にして、２−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）メチルアミノアセトアミジン塩酸塩およびエ
チル７−　（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボニ
ル１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートを用いて７［：２
−［（メチルアミノ）メチル〕−４−ピリミジニル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３８〜２３９℃）
　　（４２ｃ）を製造した。 ［０１７８］
【実施例】実施例　１ （ｉ）　　エチル７−アセチル−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート ２６．４ｇ　（０，１７モル）の３−アセチル−４−フ
ルオロアニリンおよび３４．６ｍｌ　（０，３５モル）
の１，３プロパンジチオールのクロロホルム２．５１中
の溶液を５℃に冷却した。その撹拌溶液に塩化水素ガス
を５℃〜１０℃で１５分間吹込み、そして反応混合物を
撹拌しながら一夜室温に加温する。溶媒を６０℃で真空
除去し、そして固体残留物を２度８００ｍ１のトルエン
に取り、そして６０℃で溶媒を真空留去した。固体物質
を１．５１のクロロホルムに溶解し、２００ｍ１の飽和
重炭酸ナトリウム溶液で２度、２００ｍ１の水で２度洗
いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
して４−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）ペンゼナミンを含有する褐色油を得た。 この油状物を１．２１のトルエンに溶解し、そして３４
．４ｍｌ　（０，１７モル）のジエチルエトキシメチレ
ンマロネートを添加した。トルエンを２時間にわたり、
塔頂温度が１２０〜１２５℃に達するまで留去した。得
られた、ジエチル〔〔〔４−フルオロ−３−（２−メチ
ル−１，３−ジチアン−２−イル）フェニル〕アミノ〕
メチレン〕プロパンジオエートを含む褐色油を５００ｍ
１の、２５０℃に予熱されたダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒ
ｍ）　Ａに直接注いだ。その混合物の温度を再び２５０
℃まで上げ、そして１５分間加熱した。冷却後、その混
合物を２１のペンタンにゆっくりと注ぎそして一夜激し
く撹拌した。固体を集め、ペンタンでよく洗い、そして
乾燥して４０ｇの淡褐色固体としてエチル６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２メチル−１，３−ジチア
ン−２−イル）−４−オキソ３−キノリンカルボキシレ
ートを得た。更に精製することなくこの物質を２゜７１
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７５．３ｇ（０，
５５モル）の炭酸カリウムおよび４３．６ｍｌ　（０，
５５モル）の沃化エチルで８５℃にて一夜処理した。溶
媒を６５℃で真空除去し、そして残留物を２１のクロロ
ホルムに溶解し、水でよく洗い、そして硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を真空除去して４８．２ｇの淡褐色
固体としてエチル１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（２−メチル−１，３ジチアン−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得
た。更に精製することなく、この物質を１１の８０％ア
セトニトリル／水に溶解し、そして、２８．９ｇ　（０
，１３モル）の酸化第二水銀および７２゜９ｇ（０，２
７モル）の塩化第二水銀の８０％アセトニトリル／水２
水中１中く撹拌された懸濁液に、３０分間にわたり室温
で窒素下に添加した。その反応混合物を窒素下に６時間
還流加熱し、室温に冷却し、そしてセライトのパッドを
通して濾過した。そのフィルタパッドを３１のジクロロ
メタン／ヘキサン（１：　１）で洗った。その濾液の有
機相を分離し、５００ｍ１の５Ｍ酢酸アンモニウム溶液
で２度洗い、５００ｍ１の水で２度洗いそして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、そして固体残
留物を１．５１のジエチルエーテル中で一夜撹拌した。 固体を集め、ジエチルエーテルでよく洗い、そして乾燥
して２３．４ｇの標記化合物であるエチル７−アセチル
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレート（融点１０６°〜
１０８℃）を得た。 ［０１７９］　　（ｉｔ）　　エチル７−ブロモアセチ
ル−１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ３−キノリンカルボキシレート ２．４５ｇ　（８，０ミリモル）のエチル７−アセチル
−１エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートの酢酸５０ｍ１中
の溶液を０．４６ｇの臭素酸カリウムで処理し、次に３
．８ｍｌの４８％臭化水素酸を半時間にわたって滴加し
た。その混合物を室温で２４時間撹拌し、そして２００
ｍ１の氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥
して２．８７ｇのエチル７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレートを得た。 ［０１８０１（ｔｉｔ）　　　７−（２’−ジメチルア
ミノエチニル）カルボニル−１−エチル−６−フルオロ
−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の２．０ｇ　（６，５
ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−フ
ルオロ１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレートに１．７１ｍｌ　（１，２５当量）のビ
ス−ｔ−ブトキシジメチルアミノメタンを添加した。そ
の混合物を７０℃に１８時間加熱した。次にその混合物
を濃縮しそして残留物をエーテルで処理し、そして濾過
して１．９５ｇの７−　（２’−ジメチルアミノエチニ
ル）カルボニル−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル（融点１７６〜１７９℃）を得た。 ［０１８１１（ｉｖ）　　エチル７−　（２’−ジメチ
ルアミノエチニル）カルボニル−１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート ジメチルホルムアミド６５ｍ１中の５．ＯＯｇ　（１５
，５ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６
，８ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリン−カルボキシレートに４．２７ｍｌ　（１，３
当量）のビスｔ−ブトキシジメチルアミノメタンを添加
した。その混合物を一夜５５℃に保った。その混合物を
濃縮し、そして固体分をエチルエーテルに懸濁した。濾
過して４゜８８ｇのエチル７−　（２’−ジメチルアミ
ノエチニル）カルボニル−１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート（融点１７５〜１７７℃）を得た。 ［０１８２］実施例　２ ７−アセチル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ｉ
）　　２．６−ジフルオロアセトフェノンジエチルエス
テル３００ｍ１中の６４．１９ｇ　（４５５ミリモル）
の２，６−シフルオロペンゾニトリルに６５０ｍ１の１
．６Ｍメチルリチウム（２，０当量）を−７８℃で１時
間かけて添加した。その混合物を一７８℃で２．５時間
撹拌し、次に２５０ｍ１の６Ｎ塩酸で処理した。その反
応混合物を５℃に調節しそして一夜放置して室温とした
。層を分離し、次に水層をジクロロメタンで洗った。 エーテル層とジクロロメタン層を合し、乾燥し、そして
濃縮して得られる油状物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して６１ｇの２，６−シフルオ
ロアセトフエノンを淡黄色液体として得た。ＩＲ（液膜
）１７０９．１６２２ｃｍ−１゜ ［０１８３］　　（ｉｉ）　　　２．６−ジフルオロ−
３−ニトロアセトフェノン ０℃の１００ｍ１の濃硫酸に１７．０ｇ　（１０９ミリ
モル）の２，６−シフルオロアセトフエノンを温度を０
〜１０℃に保ちながら２０分間にわたりゆっくりと添加
した。この溶液に一５℃で、２０ｍ１の濃硫酸と６．５
ｍｌの７０％硝酸との混合物（添加前に０℃で予め混合
する）を添加した。このニトロ化剤は反応温度を５℃に
保つのに充分な速度で添加した。次にその反応混合物を
２０分間撹拌し、氷上に注いだ。その混合物をジクロロ
メタンで２度抽出した。そのジクロロメタンを乾燥しそ
して濃縮して得られる油状物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して１４．８ｇの２，６−ジフルオロ−３
−ニトロアセトフェノンを淡黄色油として得た。ＩＲ（
液膜）１７１５．１６２０．１５９０．１５４０．１３
５０ｃｍ−１゜［０１８４］　　（ｉｉｉ）　　ジエチ
ル３−アセチル−２，４ジフルオロアニリノメチレンマ
ロネート１８．１ｇ　（９０，０ミリモル）の２，６−
ジフルオロ３−ニトロアセトフェノンにメタノール、ラ
ニーニッケルおよび水素ガスを添加した。その混合物が
理論量の水素を吸収したら、それを濾過して過剰のジエ
チルメチレンマロネート中に注いだ。メタノールを除去
し、そしてその混合物をトルエンで処理し、次いでトル
エンを留去して１／２の容量とした。次にその混合物を
真空濃縮しそして残留物をエーテル：ペンタンと共に撹
拌して前記３アセチル−２，４−ジフルオロアニリノメ
チレンマロネート（融点８２〜８４℃）を得た。
【０１８５】（ｉ■）　　エチル７−アセチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート ３８０ｍ１の還流ダウサムＡに１４．４ｇ　（４２，２
ミリモル）の３−アセチル−２，４−ジフルオロアニリ
ノメチレンマロネートを３回分に分けて添加した。その
反応混合物を３０分間撹拌した。冷却後、それを５００
ｍ１のペンタンで処理した。固型分を濾過しそしてエー
テル／ペンタンで洗って７．９ｇのエチル７−アセチル
−６，８ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート（融点２６７〜２７０℃
）を得た。この物質は更に精製することなく用いた。 ［０１８６］　　（ｖ）　　ジメチルホルムアミド９０
０ｍ１中の２２．３ｇ　（７６，６ミリモル）のエチル
７−アセチル６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ３−キノリンカルボキシレートに２５．６ｇ
（２，５当量）の炭酸カリウムおよび２２ｍ１（３，６
当量）の沃化エチルを添加した。その混合物を４５℃で
一夜撹拌した。その混合物を濃縮した。残留物を水に溶
解しそしてジクロロメタンに抽出した。そのジクロロメ
タンを濃縮しそして残留油状物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して１０．５ｇのエチル７
−アセチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（
融点１２９〜１３０℃）を得た。 （０１８７１４００ｍｇ　（１，２３ミリモル）のこの
物質に５ｍｌの６Ｎ塩酸を添加し、そしてその懸濁液を
８５℃で一夜撹拌した。濾過して３１０ｍｇの７−アセ
チル−１エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２５０〜
２５１℃）を得た。
【０１８８】実施例　３ ７−アセチル−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ジメチルホルムアミド２５０ｍ１中の１．６２ｇ　（３
４，０ミリモル）の水素化ナトリウム（油中５０％分散
液、ペンタン洗浄済み）に、ジメチルホルムアミド１０
０ｍ１中に溶解した１０．０ｇ（３４ミリモル）のエチ
ル７−アセチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを室温
で添加した。その混合物を２時間撹拌し、そして１３．
０ｇ（２゜４当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタン
を添加した。その混合物を５０℃で一夜撹拌した。それ
を濃縮し、そして水とジクロロメタンに分配した。次に
そのジクロロメタンを濃縮し、そして残留物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して３．７５ｇのエチル７
−アセチル−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート（融点１５５〜１５６℃）を得た。 この物質を２Ｎ塩酸および共存溶液としての２−プロパ
ツールで加水分解して２．９５ｇの７−アセチル−６，
８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点２１５〜２１６℃）を得た。 ［０１８９］実施例　４ １０−アセチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
）　−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（ｉ
）　　　１−［：６−フルオロー２−　（２−（２−メ
チル１．３−ジオキサラン−２−イル）−プロポキシ〕
３−ニトロフェニル〕エタノン ７８℃のテトラヒドロフラン３００ｍ１中の３５．４５
ｇ（０，２３０モル）の２−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１，３−ジオキソラン０．７８Ｈ２０に１００ｍ
１の２．３Ｍｎ−ブチルリチウムを添加した。その溶液
を４０℃に加温しそして、０℃のテトラヒドロフラン２
００ｍ１中の４６．３５ｇ　（０，２３０モル）の２，
６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノンに添加した
。その反応混合物を３０分間撹拌し、次に、１０００ｍ
ｌの酢酸エチル飽和塩化アンモニウム溶液（１：　１）
に注いだ。その溶液をセライトを通して濾過した。層を
分離し、そして水性層を３Ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで
抽出した。有機抽出液を塩水（ブライン）で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去した。生
成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて（ヘキサ
ン／エーテル（４：１）を使用）、４１．２ｇの１−〔
６−フルオロ２−〔２−メチル−１，３−ジオキサラン
−２−イル）−プロポキシヨー３−二トロフェニル〕エ
タノンを得た。 ［０１９０１（ｉｉ）　　　１−　（２ンー１−（２−
アセチル−３ エノキシ）−２−プロパノン ２．２ｇ　（７，３５ミリモル）の１−〔６−フルオロ
−２（２−（２−メチル−１，３−ジオキサラン−２−
イル）プロポキシヨー３−二トロフェニル〕エタノンお
よび３６０ｍ１の水／塩酸／酢酸（１００：１０：２５
０）を−夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジク
ロロメタンにとり、水で繰返し洗った。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去した。残留
物をペンタン／Ｅ　ｔ２０　（３：　１）中で磨砕して
１．７８ｇの１−（２−アセチル−３−フルオロ−６−
ニトロフェノキシ）−２−プロパノン（融点６４〜６５
℃）を得た。 （０１９１１（ｔｉｔ）　　　１−　（７−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン８−イル）エタノン ４．９８ｇ　（１９，５ミリモル）の１−（２−アセチ
ル３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパ
ノン、１００ｍ１の９５％エタノール、および１ｇのラ
ニーニッケルの混合物を４．５　Ｘ　１０５Ｐａの水素
雰囲気中で室温にて１８時間振盪した。反応混合物を濾
過しそして溶媒を減圧除去した。残留物をシリカでのク
ロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／エーテル（１：
　１）を用いアセチル−３−エタノ フルオロ−６−ニトロ７ た）、２．７６ｇの１−（７−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８イル）エタノンを得た。 （０１９２］　　（ｉｖ）　　４−（（８−アセチル−
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチレン）−２
，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
３．６６ｇ　（１７，４９ミリモル）の１−（７−フル
オロ３．４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−イル）エタノン、１００ｍ１のメ
タノールおよび３．９１ｇ（２１，０ミリモル）の４−
（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン４．６−ジオンの混合物を室温で一夜撹拌した
。その反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧除去した
。結晶をペンタンで磨砕して４．３０　ｇの４−（（８
−アセチル７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチ
ル−４Ｈ１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチレ
ン〕２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−
ジオン（融点１８４〜１８５℃）を得た。 ［０１９３］　　（ｖ）　　　１０−アセチル−９−フ
ルオロ２．３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオ
キサジン６−カルボン酸 ７．２２ｇ　（１９，８７ミリモル）の４−（（８−ア
セチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）−メチ
レン２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−
ジオンおよび７２．２ｇのポリ燐酸の混合物を６５℃に
２時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷上に注ぎ
、結晶を濾過し、そしてエチルエーテルで磨砕して３．
４５ｇの１０−アセチル−９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（融点２５８〜２５９℃）を得た。 ［０１９４］実施例　５ Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン（ｉ）　　Ｎ−
メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジンカルボキサミド １００ｇ（０，４３モル）のメチル５−オキソ−１（フ
ェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート（ｒＪ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１９頁（１
９６１）参照）、５００ｍ１のメタノールおよび１００
ｇ（３，２モル）のメチルアミンの混合物を圧力反応容
器内で１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却
し、そしてアンモニアおよびメタノールを減圧除去した
。残留物をジクロロメタンにとり、そして３Ｘ１００ｍ
ｌのＩＮ水酸化ナトリウムで洗った。その有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧除去して８８．
３ｇのＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル
）−３−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得
た。融点８２゜５〜８３．０℃。 元素分析（ＣＩ　３　Ｈ＋　ｅ　Ｎ２０２として）計算
値：Ｃ６７，２２Ｈ６，９４Ｎ　　１２．０６実測値：
Ｃ６６，９８Ｈ６，６９Ｎ　　１２．０２この物質を次
の段階に用いた。 ［０１９５］　　（ｉｉ）　　Ｎ−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン ３７．４０ｇ　（１，００モル）の水素化アルミニウム
リチウムのテトラヒドロフラン１０００ｍｌ中の懸濁液
に窒素下に８８．３ｇ　（０，３８０モル）のＮ−メチ
ル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリ
ジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン中の溶液を滴
加した。次にその反応混合物を一夜還流する。その反応
フラスコを水浴内で冷却し、そして３７．４ｍｌの水、
３７．４ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよび１１２．
２ｍｌの水を添加した。沈殿した固体を濾過しそして熱
エタノールで洗った。濾液を合して濃縮し、次にジクロ
ロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そしてその溶媒を減圧留去して６８．６８ｇのＮ−メ
チル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナ
ミンを油状物として得た。この物質を更に精製すること
なく次の段階に用いた。 ［０１９６］　　（ｉｉｉ）　　Ｎ−メチル−３−ピロ
リジンメタナミン ６７．２８ｇ（０，３２モル）のＮ−メチル−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、３ｇのカ
ーボン上２０％パラジウム、および６００ｍ１のメタノ
ールの混合物を約４．５　Ｘ　１０５Ｐａの水素雰囲気
中室温で１８時間振盪した。更に３ｇのカーボン上２０
％パラジウムを添加し、そして水素添加を６．５時間続
けた。更に３゜０ｇの炎上２０％パラジウムを添加し、
そして水素添加を更に４．５時間続けた。触媒を濾過し
そして濾液を減圧留去した。残留物を真空蒸留（７２〜
７６℃、１０゜５ｍｍＨｇ）　して８．３２ｇのＮ−メ
チル−３−ピロリジンメタナミンを得た。 ［０１９７］実施例　６ Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタナミン（ｉ）　　Ｎ−
エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジンカルボキサミド ２ｏｏｇ　（０，８６モル）のメチル５−オキソ−１（
フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート〔ｒＪ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１９頁（
１９６１）参照〕、１０００ｍｌのメタノールおよび２
００ｇ（４，４モル）のエチルアミンの混合物を圧力反
応容器内で１００℃に１７．２時間加熱した。その反応
混合物を冷却しそして過剰のエチルアミンとメタノール
を減圧除去した。残留物をジクロロメタンにとり、そし
て３Ｘ１５０ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウムで洗った。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧
除去して１０４．６ｇのＮ−エチル−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドを
白色固体として得た。融点９７〜９９℃。この物質を次
の段階に用いた。 ［０１９８］　　（ｉｔ）　　Ｎ−エチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン １０８．６８ｇ　（２，８６０モル）の水素化リチウム
アルミニウムのテトラヒドロフラン８００ｍ１中の懸濁
液に窒素下に１９４．５ｇ　（０，７９０モル）のＮ−
エチル−５オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン６００ｍ１
中の溶液を滴加する。次にその反応混合物を４時間還流
した。反応フラスコを水浴中で冷却し、そして１０８ｍ
１の水、１０８ｍ１の１５％水酸化ナトリウム、および
３２４ｍｌの水を添加した。沈殿した固体を濾過し、そ
して熱エタノールで洗った。濾液を合し、濃縮し、次に
ジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして溶媒を減圧留去して１５１．９ｇのＮ−
エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタ
ナミンを油状物として得た。この物質をさらに精製する
ことなく次の段階に用いた。 ［０１９９］　　（ｉｉｉ）　　Ｎ−エチル−３−ピロ
リジンメタナミン １５１．６５ｇ　（０，６９５モル）のＮ−エチル−１
（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、５ｇ
のカーボン上２０％パラジウムおよび１１００ｍｌのエ
タノールの混合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰囲気
中室温で２１．６時間振盪した。更に５ｇのカーボン上
２０％パラジウムを添加しそして水素添加を２４時間続
けた。 触媒を濾過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空
蒸留（８８〜９１℃、１１．５ｍｍＨｇ）　ｔ、、て６
６、ＯｇのＮエチル−３−ピロリジンメタナミンを得た
。 ［０２００］実施例　７ Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン（ｉ）５−オ
キソ−１−（フェニルメチル＞−Ｎ−プロピル−３−ピ
ロリジンカルボキサミド１０．９６ｇ（５０ミリモル）
の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボン酸のアセトニトリル１５０ｍ１中の溶液に９
．７３ｇ（６０ミリモル）の１，１′−カルボニルジイ
ミダゾールを添加した。その反応混合物を６０℃に１時
間加熱し、室温に冷却しそして４．１３ｇ（７０ミリモ
ル）のｎ−プロピルアミンで処理した。２時間撹拌後、
溶媒を真空除去しそして残留物をエーテルと水とに分配
した。その有機層を水、ＩＮ塩酸で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して１２．０ｇ
の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル
−３−ピロリジンカルボキサミド（融点８６〜８７℃）
を得た。 ［０２０１１（ｉｔ）　　　１−（フェニルメチル）−
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン ８．２ｇ　（０，２モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の懸濁液に、
１２゜０ｇ（４５，６ミリモル）の固体５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に２時間還流し
た。室温まで冷却後、その混合物を８ｍｌの水、８ｍｌ
の１５％水性水酸化ナトリウムおよび２４ｍ１の水で順
次滴加処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう
滴定した。 固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして濾液
を真空蒸発させて９．６ｇの１−（フェニルメチル）Ｎ
−プロピル−３−ピロリジンメタナミンを濃厚シロップ
状物として得た。この物質を更に精製することなく次の
段階に用いた。 ［０２０２］　　（ｔｉｔ）　　Ｎ−プロピル−３−ピ
ロリジンメタナミン １４．０ｇ　（６０，０ミリモル）の１−（フェニルメ
チル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、１
゜０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４８ｍ１
のメタノールの混合物を約４．５　Ｘ　１０５Ｐａの水
素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを
通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮しそして
真空蒸留して７．１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジン
メタナミン、沸点４９〜５０℃１０．２５ｍｍを得た。 ［０２０３］実施例　８ Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン（ｉ）
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド１６．４ｇ（７５
ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル１５０ｍ１中
の溶液に１３．８ｇ（８５ミリモル）の１．１′−カル
ボニルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を６
０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、そして４．８５ｇ
（８５ミリモル）のシクロプロピルアミンで処理した。 その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空除
去しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配した
。有機層を水、ＩＮ塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして真空蒸発して１８．３ｇの５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−Ｎシクロプロピル−３
−ピロリジンカルボキサミド（融点９４〜９６℃）を得
た。 ［０２０４］　　（ｉｔ）　　　１−（フェニルメチル
）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンーメタナミン
８．２ｇ　（０，２０モル）の水素化リチウムアルミニ
ウムの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の懸濁液を
１８゜０ｇ（７０，０ミリモル）の固体５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロ
リジンカルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後
、その反応混合物を室温で１８時間、次に還流下に２時
間撹拌した。室温に冷却後、その混合物を８ｍｌの水、
８ｍｌの１５％水性水酸化ナトリウムおよび２４ｍ１の
水で順次滴加処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られ
るよう滴定した。固体を濾別し、テトラヒドロフランで
洗い、そして濾液を真空蒸発して１６．０ｇの１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
メタナミンを重質油状物として得た。これを、更に精製
することなく次の段階に用いた。
【０２０５】（ｉｉｉ）Ｎ−シクロプロピル−３−ピロ
リジンメタナミン １３．６ｇ　（５９，０ミリモル）の１−（フェニルメ
チル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミ
ン、０．５ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４
０ｍ１のメタノールの混合物を約４．５　Ｘ　１０５Ｐ
ａの水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセラ
イトを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮し
、そして真空蒸留して６．３ｇのＮ−シクロプロピル−
３−ピロリジンメタナミン（沸点８８〜９０℃／１３ｍ
ｍ）を得た。 ［０２０６］実施例　９ Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン（ｉ
）５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド１６．４ｇ　（
７５，０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル１５
０ｍ１中の溶液に１３．８ｇ　（８５，０ミリモル）の
１，１′−カルボニルジイミダゾールを添加した。その
反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温まで冷却し、
そして５．０ｇ（８５ミリモル）のイソプロピルアミン
で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、
溶媒を真空除去し、そして残留物をクロロホルムと水の
間に分配した。その有機層を水およびＩＮ塩酸で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発して１８
．６ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）Ｎ−（２
−プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミド（融点１
２２〜１２４℃）を得た。 ［０２０７］　　（ｉｔ）　　　１−　（フェニルメチ
ル）−Ｎ（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン
８．２ｇ（０，２モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の懸濁液に１８
．３ｇ（７０，０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（
フェニルメチル’）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロ
リジンカルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後
、その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に２時間
還流した。室温まで冷却後、その混合物を８ｍｌの水、
８ｍｌの１５％水性水酸化ナトリウムおよび２４ｍ１の
水で順次滴加処理し、最後の添加は顆粒沈殿が生成する
よう滴定した。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗
い、そして濾液を真空蒸発して１５．６ｇの１−（フェ
ニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジン
メタナミンを濃厚シロップ状物として得た。この物質を
更に精製することなく次の段階に用いた。 （０２０８］　　（ｉｉｉ）　　Ｎ　−（２−プロピル
）−３−ピロリジンメタナミン １３．４ｇ　（５８，０ミリモル）の１−フェニルメチ
ルＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン、
１．０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１３０ｍ
１のメタノールの混合物を約４．５　Ｘ　１０５Ｐａの
水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライト
を通して濾別し、濾液を濃縮しそして真空蒸留して６．
３ｇのＮ（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン
（沸点５８〜６０℃／３．５ｍｍ）を得た。 ［０２０９］実施例　１０ ２−（（３−ピロリジニルメチル）アミノコエタノール
（ｉ）　　Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド ４６．７ｇ　（１２００モル）のメチル５−オキソ−１
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
ＣｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１
９頁（１９６１）参照）、３６．７ｇ　（１６００モル
）の２−アミノエタノールおよび５００ｍ１のメタノー
ルの混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却
し、そして溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタ
ンにとり、そして３×１００ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウ
ムで抽出した。その水性層のｐＨを５とし、３×１５０
ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次にｐＨを８とし、そ
して再び３×１５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。 水性層を減圧濃縮し、そして得られたスラリーをジクロ
ロメタン中で撹拌した。塩を濾去した。有機層を合し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して４７．
９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１
−フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドを
油状物として得た。これを更に精製することなく次の段
階に用いた。 ［０２１０１（ｉｉ）　　　２−　（［：（１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エ
タノール４６．６６ｇ　（０，１７８モル）のＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−２−（フェニルメ
チル）−３ピロリジンカルボキサミドのテトラヒドロフ
ラン２００ｍ１中の混合物を２０．２５ｇ　（０，５３
４モル）の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロ
フラン１５０ｍ１中のスラリーに滴加した。その反応混
合物を３時間還流し、次に水浴中で冷却した。２０ｍ１
の水、２０ｍ１の１５％水酸化ナトリウム、次いで６０
ｍ１の水を順次添加して後処理を行った。反応混合物を
濾過し、そして沈殿をエタノールで洗った。濾液を減圧
濃縮し、残留物をジクロロメタンにとり、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去して３２．３１ｇ
の２−　（［：（：１−　（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジニル〕メチル〕アミン〕エタノールを油状物とし
て得た。この物質を更に精製することなく次の段階に用
いた。 ［０２１１］（ｉｉｉ）　　　２−［３−ピロリジニル
メチル）アミノコエタノール ３２．３２ｇの２−［：（（１−（フェニルメチル）−
３ピロリジニル〕−１−メチル〕アミノ〕エタノール、
３３０ｍ１のメタノールおよび３ｇの炊上２０％パラジ
ウムの混合物を約４．５　Ｘ　１０５Ｐａの水素雰囲気
中室温で１８時間振盪した。次に溶媒を減圧除去した。 残留物を真空蒸留（沸点１２９〜１３１℃、１　、５ｍ
ｍＨｇ）　シて１１゜４３ｇの２−［：（３−ピロリジ
ニルメチル）アミノコエタノールを得た。 ［０２１２］実施例　１１ ２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４］ノナンジ
塩酸塩 （ｉ）２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−１，３，８−トリオン ２０．３ｇ　（０，０８４モル）の３−エトキシカルボ
ニル５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル［
：ｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第４６巻第２７５
７頁（１９８１）参照〕の４０％水性メチルアミン４０
ｍ１中の溶液を室温で一夜撹拌し、次に油浴に置き、そ
して３０分かけて徐々に２２０℃に加熱して揮発分を開
放フラスコから留去させた。粗製生成物をエタノールか
ら結晶化して１２．５６ｇの標記化合物（融点２０１〜
２０４℃）を得た。 元素分析（Ｃｓ　Ｈｌ　ｏ　Ｎ２０３として）計算値：
Ｃ５２，７４Ｈ５，５３Ｎ　　１５．３８実測値：Ｃ５
２，８７Ｈ５，６０Ｎ　　１５．２５［０２１３］　　
（ｉｔ）　　　７−ベンジル−２−メチル−２゜７−ジ
アザスピロ〔４，４〕ノナン−１，３，８−トリオン １．８２ｇ　（１０ミリモル）の２−メチル−２，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−トリオン
のＮ、Ｎジメチルホルムアミド２０ｍ１中の溶液を窒素
雰囲気下に０．０５０ｇ　（１０，４ミリモル）の水素
化ナトリウムの５０％油中懸濁液（トルエンで２回洗浄
し、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド１０ｍ１を重層したも
の）に徐々に添加した。１時間撹拌後、１．４０ｇ　（
１１ミリモル）のベンジルクロライドを添加し、そして
撹拌を室温で一夜続けた。小容量となるまで真空濃縮後
、残留物を４０ｍ１の水で希釈し、そしてジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機相を合し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させて、固体を得た。トル
エン／ヘキサンから結晶化して１．７４ｇの標記化合物
（融点１５７〜１５８℃）を得た。 元素分析（Ｃ１ｓ　Ｈｌ　６　Ｎ２０ｓとして）計算値
：Ｃ６６，１６Ｈ５，９２Ｎ　　１０．２７実測値：Ｃ
６４，４５Ｈ５，７９Ｎ　　１０．０９［０２１４］　
　（ｆｉｔ）　　２−ベンジル−７−メチル−２゜７−
ジアザスピロ〔４，４）ノナンジ塩酸塩１．３６ｇ（５
，０ミリモル）の７−ベンジル−２−メチル−２，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８トリオンの
テトラヒドロフラン５０ｍ１中の溶液を、０゜９５ｇ（
２５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムのテトラ
ヒドロフラン３０ｍ１中の懸濁液に滴加した。その混合
物を室温で一夜撹拌し、１時間還流し、冷却し、そして
０．９５ｍ１の水、０．９５ｍ１の１５％水酸化ナトリ
ウム溶液および２．８ｍｌの水で滴加処理した。無機固
体分を濾別後、濾液を真空濃縮して得られたシロップ状
物をイソプロパツールに溶解し、そしてイソプロパツー
ル中の過剰の６Ｎ塩化水素で処理した。結晶化して０．
９７ｇの標記化合物（融点２３３〜２３４℃）を得た。 元素分析（ＣＩ５Ｈ２４Ｎ２ＣＩ２として）計算値：Ｃ
５９，４０Ｈ７，９８Ｎ　　９．２４　　　Ｃ１２３、
３８ 実測値：Ｃ５９，３７Ｈ７，９８Ｎ　　９．０３　　　
Ｃ１２３、０９ ［０２１５］　　（ｉｖ）　　　２−メチル−２，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩 ７−ベンジル−２−メチル−２，７−ジアザスピロ〔４
゜４〕ノナンジ塩酸塩のメタノール１５０ｍ１中の溶液
を１．０ｇのカーボン上２０％パラジウム触媒と共に４
．５Ｘ　１０５Ｐａにて２日間水素添加した。濾過後、
濾液を濃縮して濃厚シロップ状物とした。このシロップ
状物はアセトニトリルを添加すると結晶化して１１．５
０ｇの標記化合物（１６４℃にて軟化し、１６８〜１７
０℃で融解）を生成した。 元素分析（Ｃｓ　Ｈｌ　ｓ　Ｎ２　ＣＩ　２として）計
算値：Ｃ４５，０８Ｈ８，５１Ｎ　　１３．１５　　　
Ｃ１３３、２７ 実測値：Ｃ４５，２４Ｈ８，７７Ｎ　　１３．１８　　
　Ｃ１３３、２６ ［０２１６］実施例　１２ ２−エチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンジ
塩酸塩 （ｉ）２−エチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−１，３，８−トリオン ２４．３３ｇ　（０，１００ミリモル）の３−エトキシ
カルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエ
ステルの過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中の懸濁液を室温
で３時間撹拌し、希塩酸で酸性化し、そして真空蒸発乾
固した。生成物である３−カルボキシ−５−オキソ−３
−ピロリジン酢酸をイソプロピルアルコールにとり、不
溶の塩化ナトリウムを濾去し、シロップ状物となるまで
濃縮し、そして１００ｍ１の７０％エチルアミンに溶解
した。 その溶液を油浴中で２３０℃まで徐々に加熱して揮発成
分を留去し、次に２３０〜２４０℃に１０分間保った。 冷却後、生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し
て１０．１２ｇの標記化合物（融点１６８〜１６９℃）
を得た。 元素分析（Ｃ９Ｈｌ　２　Ｎ２０３として）計算値：Ｃ
５５，０９Ｈ６，１７Ｎ　　１４．２８実測値：Ｃ５５
，０３Ｈ５，８４Ｎ　　１４．０１［０２１７］　　（
ｉｔ）　　　２−エチル−７−ベンジル−２゜７−ジア
ザスピロ［４，４Ｅノナン−１，３，８−トリオン 水素化ナトリウム（２，２０ｇの６０％油中懸濁液（０
゜０５５モル）、トルエンで洗浄済み〕のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍ１中の懸濁液を１０．０ｇ　（
０，０５１モル）の２−エチル−２，７−ジアザスピロ
（４，４Ｅノナン−１，３，８−トリオンのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中の溶液で徐々に処理した。１５分
間撹拌後、６．４ｍｌ　（０，０５５モル）のベンジル
クロライドを滴加し、そしてその混合物を一夜撹拌し、
真空濃縮し、そして水／塩化メチレンと共に振盪した。 有機層を乾燥し、蒸発させ、そして生成物をトルエン／
ヘキサンから結晶化して１１．１１ｇの標記化合物（融
点１２５〜１２６゜５℃）を得た。 元素分析（Ｃ１ｅ　Ｈｌ　ｓ　Ｎ２０ｓとして）計算値
：Ｃ６７，１１Ｈ６，３４Ｎ　　９．７９実測値：Ｃ６
７，４１Ｈ６，３３Ｎ　　９．７９［０２１８］　　（
ｔｉｔ）　　２−ベンジル−７−ニチルー２゜７−ジア
ザスピロ〔４，４）ノナンジ塩酸塩１１、ＯＯｇ　（０
，０３８５モル）の２−エチル−７−ベンジル−２，７
−ジアザビシクロ［：４．４Ｅノナン−１゜３．８−ト
リオンのテトラヒドロフラン１００ｍ１中の溶液を６．
００ｇ　（０，１５８モル）の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン２５０ｍ１中懸濁液に滴加し
た。−夜撹拌後、その混合物を１時間還流し、冷却し、
そして６ｍｌの水、６ｍｌの１５％水酸化ナトリウムお
よび１８ｍ１の水で滴加処理した。無機質固体分を濾去
し、そして濾液を濃縮し、エーテルにとり、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして再び蒸発させた。得られたシロ
ップ状物をイソプロピルアルコールに溶解し、そしてイ
ソプロピルアルコール中の過剰の塩化水素で処理して９
．６３ｇの標記化合物〔融点１９６〜１９８℃（分解）
〕を得た。 元素分析（Ｃｕｅ　Ｎ２６　Ｎ２　ＣＩ　２として）計
算値：Ｃ６０，５６Ｈ８，２６Ｎ　　８．８３　　　Ｃ
ｌ２２、３５ 実測値：Ｃ６０，５１Ｈ８，０８Ｎ　　８．６９　　　
Ｃｌ２２、２６ ［０２１９］　　（ｉｖ）　　　２−エチル−２，７−
ジアザスピロ（４，４〕ノナンジ塩酸塩 ９．５０ｇ（０，０３０モル）の２−ベンジル−７−エ
チル−２，フージアザスピロ［：４．４］ノナンジ塩酸
塩のメタノール１００ｍ１中の溶液を１．０ｇのカーボ
ン上２０％パラジウム触媒を用いて４．５　Ｘ　１０”
Ｐａにて２２時間水素添加した。濾過後、溶液をシロッ
プ状物となるまで濃縮し、そしてアセトニトリルから結
晶化させて６．６６ｇの標記化合物（融点１６８〜１７
２℃）を得た。 元素分析（Ｃ９Ｎ２　ｏ　Ｎ２　ＣＩ　２として）計算
値：Ｃ４７，５８Ｈ８，８６Ｎ　　１２．３３　　　Ｃ
ｌ３１、２１ 実測値：Ｃ４７，７０Ｈ８，５８Ｎ　　１２．３９　　
　Ｃ１３０，９２ ［０２２０１ 【参考例］参考例　１ ■−エチルー６−フルオローフーチオカルバモイルー１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル （ｉ）７−ジアツー１，４−ジヒドロ−１−エチル−６
−フルオロ−３−キノリン−カルボン酸エチルエステル ２．７８ｇ（１０ミリモル）の７−アミノ−１，４−ジ
ヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステルのＩＮ　ＨＣＩ　　４０ｍ１中の
８℃の懸濁液に、０．７２ｇ　（１０，５ミリモル）の
亜硝酸ナトリウムと５ｍｌの水との溶液を温度を８℃に
保ちながら少量ずつ添加した。その橙色溶液を５〜８℃
で０．５時間撹拌した。１．０７ｇ（１２ミリモル）の
シアン化第−銅、２．２ｇｇ（３５ミリモル）のシアン
化カリウムおよび２５ｍ１の水よりなる溶液に４５〜５
０℃で前記ジアゾニウム溶液を１０分間にわたって添加
した。その発泡混合物を撹拌しながら５０〜６０℃に１
．２５時間加熱し、次に１０ｍ１の２９％水酸化アンモ
ニウムで処理し、そして５０℃で２０分間撹拌した。そ
の溶液を水冷し、そして固体を濾集した。その固体をア
セトニトリルから再結晶して０．２８ｇの標記化合物（
融点２０５〜２０７℃）を得た。アセトニトリル溶液を
蒸発乾固し、そして残留物をエーテルで磨砕すると更に
０．６３ｇの生成物が得られた。 ［０２２１１（ｉｔ）　　　１−エチル−６−フルオロ
−ツーチオカルバモイル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル １．５０ｇ　（５，２ミリモル）の７−ジアツー１−エ
チル−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルのピリジン２５ｍ１およびトリエチ
ルアミン１ｍｌ中の溶液に硫化水素を５時間通した。密
閉フラスコ内で一夜撹拌後、沈殿した固体を濾過し、ピ
リジンおよびエーテルで洗いそして乾燥して１．２８ｇ
の黄色固体として標記化合物〔融点１９８〜１９９℃（
分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ２０３　Ｆ　Ｓとし
て）計算値：Ｃ５５，８８Ｈ４，６９Ｎ　　８．６９　
　８９゜５ 実測値：Ｃ５５，７７Ｈ４，７８Ｎ　　８．４３　　　
ＳＬｏ。 ５ ［０２２２］参考例　２ １−エチニル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸実施例２
（ｖ）に記載の方法と同様にして、６．７．８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステルをジブロモエタンで処理する
と１−エチニル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステ
ル（融点１３４〜１３５℃）が得られる。引続き塩酸で
加水分解して１−エチニル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（融点１８６〜１８７℃）を得た。 ［０２２３］参考例　３ ７−（ブロモアセチル）−１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 酢酸３０ｍ１中の１．１２ｇ　（３，８０ミリモル）の
７−アセチル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に
０．１８ｇの臭素酸カリウムと１．４８ｍ１の４８％臭
化水素酸を添加した。その混合物を５０℃で２４時間撹
拌した。その混合物を１７２の容量となるまで濃縮し、
そして２０ｍ１の水を添加した。固型分を濾過して１．
３ｇの７−ブロモアセチル−１−エチル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２１３〜２１５℃）を得た。 ［０２２４］同様にして７−（ブロモアセチル）−６゜
８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点１７３〜１７５℃）および１０−（ブロモアセチル）
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融点２２４〜２２
５℃）を製造した。 ［０２２５］参考例　４ ６．７．８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 実施例３と同様の方法により、６，７．８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステルを６．７．８−トリフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点２０７〜２１１℃
）に変換した。 ［０２２６］参考例　５ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリ
ジンメタナミン （ｉ）５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカル
ボキサミド ２１．９ｇ　（０，１００モル）のメチル５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレ
ートと１５０ｍ１のテトラヒドロフランの混合物を窒素
下に水浴内で０℃に冷却し、そして２４．３２ｇ　（０
，１５０モル）のカルボニルジイミダゾールを添加した
。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で
３０分間撹拌した。１３．５５ｇ　（０，１００モル）
の２．２．２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、１５
．２２ｇ　（０，１００モル）の１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０）ウンデセ−７−エンおよび１００ｍ１
のテトラヒドロフランよりなる溶液を添加した。その反
応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。 残留物をジクロロメタンにとり、そして３Ｘ１５０ｍｌ
の飽和重炭酸ナトリウムで洗った。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去した。生成物を
シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸
エチル使用）して８．５０ｇの５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル’）−Ｎ−（２，２゜２−トリフルオロエチ
ル）−３−ピロリジンカルボキサミド（融点１１０〜１
１２℃）を得た。この物質を次の段階に用いた。 ［０２２７］　　（ｉｉ）　　　１−（フェニルメチル
）−Ｎ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロ
リジンメタナミン ８．５０ｇ　（２８，３モル）の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）３−ピロリジンメタナミンのテトラヒドロフラン１
００ｍ１中の混合物をテトラヒドロフラン５０ｍ１中の
３．２２ｇ（８４，９ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムに滴加した。その反応混合物を２時間還流し、
次に室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水浴中で冷
却し、３．２ｍｌの水、３．２ｍｌの１５％水酸化ナト
リウムおよび９．６ｍｌの水を添加した。沈殿した塩を
濾過し、そして熱エタノールで洗った。濾液を合し、減
圧濃縮した。残留物をジクロロメタンにとり、濾過し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し
て７．１５ｇの１−（フェニルメチル）　−Ｎ−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタナ
ミンを得た。この物質を更に精製することなく次の段階
に用いた。 （０２２８］　　（ｔｉｔ）　　　Ｎ　−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミン ７、１５ｇ　（２６，３ミリモル）の１−（フェニルメ
チル’）　−Ｎ−（２，２，２−）−リフルオロメチル
）−３−ピロリジンメタナミン、１００ｍ１のメタノー
ルおよび０゜７ｇのカーボン上２０％パラジウムの混合
物を約４．５Ｘ　１０”Ｐａの水素雰囲気中室温で２４
時間振盪した。触媒を濾過しそして濾液を減圧留去した
。残留物を真空蒸留（６３〜６５℃、２　、８　ｍｍＨ
ｇ）　して２．５５ｇのＮ（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタナミンを得た。 ［０２２９］参考例　６ １．１−ジメチルエチル（３−アゼチジニル）カルバメ
ート （ｉ）　　　１．１−ジメチルエチル〔１−（ジフェニ
ルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート１２．２
ｇ　（５１，２ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
−３−アゼチジンアミンの水３４ｍ１およびｔ−ブタノ
ール１００ｍ１中の溶液を１１．４ｇ　（５２ミリモル
）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで滴加処理した。添
加完了後、反応混合物を６０℃で１時間、次に室温で１
８時間加熱した。その反応混合物を水で希釈しそしてク
ロロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発し
て１４．３ｇの１，１−ジメチルエチル−１−（ジフェ
ニルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート（融点
１４８〜１５３℃）を得た。 ［０２３０１（ｉｉ）　　　１．１−ジメチルエチル（
３−アゼチジニル）カルバメート １４．２ｇ　（４２，０ミリモル）の１，１−ジメチル
エチル−〔１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル〕カルバメートのテトラヒドロフラン１００ｍ１中の
溶液を２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に４．５
Ｘ１０５Ｐａの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その
反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真
空除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して、不溶性
残留物として６．５ｇの１，１−ジメチルエチル−（３
−アゼチジニル）カルバメート（融点１３８〜１４０℃
）を得た。 ［０２３１］参考例　７ １．１−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメ
ート （ｉ）　　　１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジ
ンメタナミン ５．７ｇ（０，１５モル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１中の懸濁液を１
８゜６ｇ（７５ミリモル）の固体状３−シアノ−１−（
ジフェニルメチル）アゼチジンで滴加処理した。添加完
了後、その反応混合物を室温で２時間撹拌し、４時間還
流し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、
６ｍｌの水、６ｍｌの１５％水酸化ナトリウム、および
１８ｍ１の水を順次添加することにより分解し、最後の
水の添加は、顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。無機
質沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真
空蒸発して１６．９ｇの１−（ジフェニルメチル）−３
−アゼチジンメタナミンを重質油状物として得た。 ［０２３２］　　（ｉｔ）　　　１，１−ジメチルエチ
ル〔〔１（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メ
チル〕カルバメート １２．０ｇ（４７ミリモル）の１−（ジフェニルメチル
）−３−アゼチジンメタナミン、および２．０８ｇ（５
２ミリモル）の水酸化ナトリウムの水３４ｍ１およびｔ
−ブタノール１００ｍ１中の溶液に１１．４ｇ（５２ミ
リモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを滴加した
。その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次に室温で
１８時間加熱した。次にその反応混合物を水で希釈しそ
してクロロホルムで抽出した。その有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して
１４．２ｇの１，１−ジメチルエチル〔［：１−（ジフ
ェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメ
ートを得た。 ［０２３３］　　（ｔｉｔ）　　　１．１−ジメチル（
３−アゼチジニルメチル）カルバメート １３．７ｇ　（３８，９ミリモル）の１，１−ジメチル
エチル〔〔１−ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル
〕メチル〕カルバメートのテトラヒドロフラン１５０ｍ
１中の溶液を２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に
、４゜５×１０５Ｐａの水素雰囲気中で２４時間振盪し
た。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして
溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで磨砕して
不溶性残留物として６．８ｇの１，１−ジメチル（３−
アゼチジニルメチル）カルバメートを粘稠油として得た
。これを更に精製することなく用いた。 ［０２３４］参考例　８ Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン（ｉ）　　　１
−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３アゼチジンカ
ルボキサミド ア、５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ｍ１
中の溶液に、６．０ｇ（３７ミリモル）の１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を
６０℃に２時間加熱しそして３．１１ｇ　（３０，８ミ
リモル）のトリエチルアミンおよび２．０８ｇ　（３０
，８ミリモル）のメチルアミン塩酸塩で順次処理した。 その反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真
空蒸発し、そして残留物をクロロホルムに溶解した。水
洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、そのクロロホルム層
を真空蒸発して９．０ｇの１−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−メチル３−アゼチジンカルボキサミド（融点１０３
〜１０７℃）を得た。 ［０２３５］　　（ｉｉ）　　　１−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン ３．２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中の懸濁液に、８
゜５ｇ（２８ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−
メチル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒ
ドロフラン５０ｍ１中の溶液を滴加した。添加完了後、
反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そして、３
．４ｍｌの水、３．４ｍｌの１５％水性水酸化ナトリウ
ムおよび１０．２ｍｌの水を順次添加することにより分
解し、最後の水の添加は顆粒状沈殿が得られるように滴
定した。無機質沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗
い、そして真空蒸発した。残留物をクロロホルムに溶解
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸
発して７．０ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチ
ル−３−アゼチジンメタナミンを濃厚シロップ状物とし
て得た。これを更に精製することなく用いた。 ［０２３６］　　（ｉｉｉ）　　Ｎ−メチル−３−アゼ
チジンメタナミン ６．７ｇ（２５ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ
メチル−３−アゼチジンメタナミンのメタノール１００
ｍ１中の溶液を２．０ｇのカーボン上２０％パラジウム
と共に４．５　Ｘ　１０５Ｐａの水素雰囲気中で１８時
間振盪した。その反応混合物をセライトを通して濾過し
、そして溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで
磨砕して、不溶性残留物として２．３ｇのＮ−メチル−
３−アゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得
た。これを更に精製することなく用いた。 ［０２３７］参考例　９ Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミン（ｉ）　　　１
−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３アゼチジンカ
ルボキサミド ア、５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ｍ１
中の溶液に６．０ｇ（３７ミリモル）の１，１′−カル
ボニルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を６
０℃に２時間加熱し、そして３．１ｇ　（３０，８ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび２．５２ｇ　（３０，
８ミリモル）のエチルアミン塩酸塩で順次処理した。そ
の反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真空
蒸発しそして残留物をクロロホルムに溶解した。水洗し
そして硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルム層を真
空蒸発して９゜４ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
エチル−３アゼチジンカルボキサミド（融点９１〜９３
℃）を得た。 ［０２３８］　　（ｉｔ）　　　１−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミン ３．２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中の懸濁液に８．
５ｇ（２８，０ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テト
ラヒドロフラン５０ｍ１中の溶液を滴加した。添加完了
後、その反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そ
して３．４ｍｌの水および３．４ｍｌの１５％水性水酸
化ナトリウムを順次添加することにより分解し、最後の
水の添加は、顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無
機質沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗いそして真
空蒸発して６．７ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
エチル３−アゼチジンメタナミンを濃厚シロップ状物と
して得た。これを更に精製することなく用いた。 ［０２３９］　　（ｉｉｉ）　　Ｎ−エチル−３−アゼ
チジンメタナミン ６．４ｇ（２３ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミンのメタノール１
００ｍ１中の溶液を２．０ｇのカーボン上２０％パラジ
ウムと共に４．５×１０５Ｐａの水素雰囲気中で１８時
間振盪した。その反応混合物をセライトを通して濾過し
、そして溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで
磨砕して、不溶性残留物として１．６ｇのＮ−エチル−
３アゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得た
。 これを更に精製することなく用いた。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　式 【１】 （式中Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
    そしてＲ４は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
    たはＲ７Ｃ０（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    である）で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】　式 【２】 （式中Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
    で表わされる化合物。
  3. 【請求項３】　エチル〔（３−ピロリジニル）メチル〕
    カルバメート。
  4. 【請求項４】　式 【３】 〔式中、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル、または陽イオンであり、Ｒ２は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキル、ビニル、ハロアルキルまたはヒド
    ロキシアルキル（該アルキルは２〜４個の炭素原子を有
    する）または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであり、ＸはＣＨ，ＣＣ１，ＣＦ、Ｃ−ＯＨ，Ｃ。 アルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）
    、ＣＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜３個の炭素原子
    を有する）またはＮであり、そしてＹは水素、弗素、塩
    素、または臭素である〕で表わされる化合物。
  5. 【請求項５】　式 【４】 （式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたは陽イオンであり、Ｒ８は水素または１〜３個の
    炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９は水素または
    １〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして
    Ｙは水素、弗素、塩素または臭素である）で表わされる
    化合物。
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