JP3059479B2 - 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 - Google Patents
新規抗ウイルス剤及びその製造方法Info
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- JP3059479B2 JP3059479B2 JP2298047A JP29804790A JP3059479B2 JP 3059479 B2 JP3059479 B2 JP 3059479B2 JP 2298047 A JP2298047 A JP 2298047A JP 29804790 A JP29804790 A JP 29804790A JP 3059479 B2 JP3059479 B2 JP 3059479B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式［Ｉ］で示される新規な抗ウ
イルス剤およびその製造法にある。
イルス剤およびその製造法にある。
（式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであ
り、Ｒは水素原子，または薬理的に許容しうるエステル
形成基，好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ベン
ゾイル基，その他のC20までのアシル基のいずれかであ
る。） 〔従来の技術〕 一般式［Ｉ］に示されるような、プリン塩基部にヒド
ロキシアミノ基（−NHOH）を持つ、２′,3′−ジデオキ
シプリンヌクレオシド類及びその合成の関する報告は知
られていない。
り、Ｒは水素原子，または薬理的に許容しうるエステル
形成基，好ましくはアセチル基，プロピオニル基，ベン
ゾイル基，その他のC20までのアシル基のいずれかであ
る。） 〔従来の技術〕 一般式［Ｉ］に示されるような、プリン塩基部にヒド
ロキシアミノ基（−NHOH）を持つ、２′,3′−ジデオキ
シプリンヌクレオシド類及びその合成の関する報告は知
られていない。
また、抗ウイルス効果に関する報告も知られていな
い。
い。
HBV（Ｂ型肝炎ウイルス）,CMV（サイトメガロウイル
ス）,HSV（単純ヘルペスウイルス）などのウイルスは、
人に感染して時として重篤な疾病を引き起す。また、毎
年のように大流行をする、インフルエンザもウイルスに
よる病気であり、今やウイルス性疾患は、現代人にとっ
て大きな社会問題となっている。
ス）,HSV（単純ヘルペスウイルス）などのウイルスは、
人に感染して時として重篤な疾病を引き起す。また、毎
年のように大流行をする、インフルエンザもウイルスに
よる病気であり、今やウイルス性疾患は、現代人にとっ
て大きな社会問題となっている。
現在までに知られているウイルス病の中で、最も問題
化しているのが、HIV（エイズウイルス）によって引き
起されるAIDS（後天性免疫不全症候群）である。
化しているのが、HIV（エイズウイルス）によって引き
起されるAIDS（後天性免疫不全症候群）である。
AIDSは、その治療方法が未だ確立されていないのと、
高い死亡率を持つことから、今や、人類に最も恐れられ
ている病の一つである。
高い死亡率を持つことから、今や、人類に最も恐れられ
ている病の一つである。
HIVに感染した患者の中には、HBVやCMVおよびHHV−６
（ヘルペスウイルスの一種でAIDS発病の関連が指摘され
ている）に重感染している患者の例も知られており、こ
の意味からも、AIDSは深刻な病である。
（ヘルペスウイルスの一種でAIDS発病の関連が指摘され
ている）に重感染している患者の例も知られており、こ
の意味からも、AIDSは深刻な病である。
AIDSの完全な治療法はまだ知られていないが、キャリ
アの人々の発症を予防したり、病気進行を遅らせてAIDS
患者の延命効果をもたらす薬剤は知られている。
アの人々の発症を予防したり、病気進行を遅らせてAIDS
患者の延命効果をもたらす薬剤は知られている。
AZT（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82,7096（1985））
は、この様な効果を示す、抗HIV剤の一つである。
は、この様な効果を示す、抗HIV剤の一つである。
AZTは現在唯一の認可薬であり、世界中で多く使用さ
れているが、骨髄毒性（N.Eng.J.Med.317,192（198
7））などの副作用が知られている。さらに、AZTを長期
に使用すると、HIVのAZT耐性株が出現することがわかっ
ており、（Science 243,1731（1989））、この面からも
AZTに変わる次の抗HIV剤が待たれている。
れているが、骨髄毒性（N.Eng.J.Med.317,192（198
7））などの副作用が知られている。さらに、AZTを長期
に使用すると、HIVのAZT耐性株が出現することがわかっ
ており、（Science 243,1731（1989））、この面からも
AZTに変わる次の抗HIV剤が待たれている。
本発明の目的は、既存の薬剤に見られる以上のような
種々の欠点を克服する新しい抗ウイルス剤と、その合成
方法を提供することにある。
種々の欠点を克服する新しい抗ウイルス剤と、その合成
方法を提供することにある。
本発明は、一般式［Ｉ］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基、Ｒは水素原子，
またはアセチル基，プロピオニル基，ベンゾイル基，そ
の他のC20までのアシル基のいずれかである。） で示される新規な核酸誘導体が、抗ウイルス作用を有す
ることを見出したことに基づいている。
またはアセチル基，プロピオニル基，ベンゾイル基，そ
の他のC20までのアシル基のいずれかである。） で示される新規な核酸誘導体が、抗ウイルス作用を有す
ることを見出したことに基づいている。
本発明は、上記の一般式［Ｉ］で表される、２′,3′
−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少なくとも
一種類を有効成分として含有することを特徴とする、新
規な抗ウイルス剤及びその製造方法に関するものであ
る。
−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少なくとも
一種類を有効成分として含有することを特徴とする、新
規な抗ウイルス剤及びその製造方法に関するものであ
る。
本発明において、出発物質として用いられる一般式
［II］で表されるプリン誘導体は、微生物による塩基交
換反応を用いて容易に得ることができる〔特願平01−46
183号（特開平２−308797号）〕。
［II］で表されるプリン誘導体は、微生物による塩基交
換反応を用いて容易に得ることができる〔特願平01−46
183号（特開平２−308797号）〕。
また、固定化した微生物を用いれば、工業的に安価に
得ることができる〔特願平01−181885号（特開平３−47
086号）〕。
得ることができる〔特願平01−181885号（特開平３−47
086号）〕。
〔作 用〕 以下に、本発明の新規抗ウイルス剤、すなわち、６−
ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシド類の抗ウイルス作用について説明する。
ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシド類の抗ウイルス作用について説明する。
本発明の新規抗ウイルス剤の持つ抗ウイルス効果は、
拮抗阻害効果とDNAチェーン・ターミネーション効果と
の相乗効果である。
拮抗阻害効果とDNAチェーン・ターミネーション効果と
の相乗効果である。
これらの効果は、本発明の新規抗ウイルス剤が、
２′,3′−ジデオキシプリンリボフラノシド骨格という
特殊な構造をしていることに由来する。
２′,3′−ジデオキシプリンリボフラノシド骨格という
特殊な構造をしていることに由来する。
すなわち、本発明の新規抗ウイルス剤は、その構造が
DNAの成分であるヌクレオシド（特に、２′−デオキシ
アデノシン,2′−デオキシグアノシンなど）に非常に似
ている。
DNAの成分であるヌクレオシド（特に、２′−デオキシ
アデノシン,2′−デオキシグアノシンなど）に非常に似
ている。
このため、ウイスル由来の酵素に対する親和性が良
く、ウイスルの酵素は本来の基質であるDNA構成核酸
（２′−デオキシアデノシン,2′−デオキシグアノシン
など）とまちがって本発明の新規抗ウイルス剤を取込
み、結果的に、ウイスルDNAの合成を妨げて（拮抗阻
害）、第１の抗ウイルス効果を示す。
く、ウイスルの酵素は本来の基質であるDNA構成核酸
（２′−デオキシアデノシン,2′−デオキシグアノシン
など）とまちがって本発明の新規抗ウイルス剤を取込
み、結果的に、ウイスルDNAの合成を妨げて（拮抗阻
害）、第１の抗ウイルス効果を示す。
また、本発明の新規抗ウイルス剤は、３′の位置に水
酸基が存在しない構造をとっている。このため、一度ウ
イルスDNA内に取込まれると、次の核酸が連結すること
ができず、ウイルスのDNA鎖はここで終結してしまう。
したがって、ウイルスはそれ以上増殖することができず
に、死滅してしまう。
酸基が存在しない構造をとっている。このため、一度ウ
イルスDNA内に取込まれると、次の核酸が連結すること
ができず、ウイルスのDNA鎖はここで終結してしまう。
したがって、ウイルスはそれ以上増殖することができず
に、死滅してしまう。
このようにして、本発明の新規抗ウイルス剤は、DNA
チェーン・ターミネーターとして働き、第２の抗ウイル
ス効果を示す。
チェーン・ターミネーターとして働き、第２の抗ウイル
ス効果を示す。
幸いなことに、人体の持つ酵素は、ウイルス由来の酵
素よりも格段に高度であるので、人体DNAやRNAの合成に
おいて、拮抗阻害やチェーン・ターミネーションを受け
ない。すなわち、本発明の抗ウイルス剤は人体の酵素に
対しては、基質特異性が非常に弱く、相互作用しない。
素よりも格段に高度であるので、人体DNAやRNAの合成に
おいて、拮抗阻害やチェーン・ターミネーションを受け
ない。すなわち、本発明の抗ウイルス剤は人体の酵素に
対しては、基質特異性が非常に弱く、相互作用しない。
従って、本発明の新規抗ウイルス剤は遺伝子工学上用
いられるジデオキシ法実験（ラボマニュアル遺伝子工
学）用医薬および試薬として有用である。
いられるジデオキシ法実験（ラボマニュアル遺伝子工
学）用医薬および試薬として有用である。
現在、既にAIDS治療薬として認可されているAZTや、
臨床薬であるddIなどの抗ウイルス効果も、同様に拮抗
阻害とDNAチェーン・ターミネーションの相乗効果によ
るとされているが、本発明の新規抗ウイルス剤（すなわ
ち６−ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシド類）は、以下に述べるように、従来知ら
れている薬（AZT,ddIなど）が持ち合せていない特性と
利点を持っている。
臨床薬であるddIなどの抗ウイルス効果も、同様に拮抗
阻害とDNAチェーン・ターミネーションの相乗効果によ
るとされているが、本発明の新規抗ウイルス剤（すなわ
ち６−ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシド類）は、以下に述べるように、従来知ら
れている薬（AZT,ddIなど）が持ち合せていない特性と
利点を持っている。
その特性とは、本発明の新規抗ウイルス剤が４種類の
互変異性体に変化できることによる。
互変異性体に変化できることによる。
簡単のために、一般式［Ｉ］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであ
り、Ｒは水素原子，またはアセチル基，プロピオニル
基，ベンゾイル基，その他のC20までのアシル基のいず
れかである。） で示される化合物のうち、６−ヒドロキシアミノプリン
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドの場合を例にと
って説明する。
り、Ｒは水素原子，またはアセチル基，プロピオニル
基，ベンゾイル基，その他のC20までのアシル基のいず
れかである。） で示される化合物のうち、６−ヒドロキシアミノプリン
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドの場合を例にと
って説明する。
下記に示すように、式（１）で表される、６−ヒドロ
キシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドは、式（２）〜式（５）で表される４種の異性体の形
を安定構造として取り得る（互変異性）。
キシアミノプリン−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドは、式（２）〜式（５）で表される４種の異性体の形
を安定構造として取り得る（互変異性）。
すなわち、本発明の新規抗ウイルス剤は、この性質の
ために、抗ウイルス剤として有利となる以下の３つの効
果を持つことができる。
ために、抗ウイルス剤として有利となる以下の３つの効
果を持つことができる。
ウイルス由来の酵素に対して親和性が増し、拮抗阻
害効果を高める。
害効果を高める。
つまり、一種類の薬剤の投与で四種類の薬剤を投与し
たのと同じ効果が期待できる。
たのと同じ効果が期待できる。
酵素の代謝経路は、一般に一つの基質に対して、on
e passwayが基本である。
e passwayが基本である。
例えば、アデノシン，イノシン，グアノシンのリン酸
化代謝は、それぞれ異なった酵素によって行われる。し
かし、本発明の新規抗ウイルス剤は、その互変異性効果
によりいくつもの酵素に対して基質と成り得る。
化代謝は、それぞれ異なった酵素によって行われる。し
かし、本発明の新規抗ウイルス剤は、その互変異性効果
によりいくつもの酵素に対して基質と成り得る。
すなわち５′位のリン酸化を例にとると、多くの酵素
によってリン酸化され、より効率的にウイルスDNA中に
取込まれる。結果として、DNAチェーン・ターミネーシ
ョン効果を高めることができる。
によってリン酸化され、より効率的にウイルスDNA中に
取込まれる。結果として、DNAチェーン・ターミネーシ
ョン効果を高めることができる。
４種類の互変異性体は瞬時に変化するので、この薬
剤に対するウイルス耐性株が出来にくい。
剤に対するウイルス耐性株が出来にくい。
以上述べてきたように、本発明の新規抗ウイルス剤
は、分子内に６−ヒドロキシアミノプリンという特殊な
構造を有するために素早く互変異性ができ、ウイルスの
酵素親和性やウイルス耐性株耐性に優れるという、新し
い特性を持つ抗ウイルス剤である。
は、分子内に６−ヒドロキシアミノプリンという特殊な
構造を有するために素早く互変異性ができ、ウイルスの
酵素親和性やウイルス耐性株耐性に優れるという、新し
い特性を持つ抗ウイルス剤である。
本発明の新規抗ウイルス剤は、その部分構造に、
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド骨格を有するた
め、特にHIV（エイズウイルス）やRSV（トリ肉腫ウイル
ス）などのレトロウイルスに対して有効であるが、他の
ウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスやヘルペスウイルス
に対しても、有効に作用する。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド骨格を有するた
め、特にHIV（エイズウイルス）やRSV（トリ肉腫ウイル
ス）などのレトロウイルスに対して有効であるが、他の
ウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスやヘルペスウイルス
に対しても、有効に作用する。
本発明において出発物質として用いられる、６位にハ
ロゲンを有する２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシ
ドは、前出のように微生物による塩基交換反応を用いて
容易に得ることができる〔特願平01−46183号（特開平
２−308797号）〕。例えば、６−クロログアニンとジデ
オキシウリジンとを原料とした場合には、微生物（例え
ばEscherichia coli）を用いて塩基交換反応を行うと、
反応生成物である２′,3′−ジデオキシ−６−クロログ
アノシンが良好な収率で得られる。また、固定化した微
生物を用いれば、さらに簡単に得ることができる〔特願
平01−181885号（特開平３−47086号）〕。
ロゲンを有する２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシ
ドは、前出のように微生物による塩基交換反応を用いて
容易に得ることができる〔特願平01−46183号（特開平
２−308797号）〕。例えば、６−クロログアニンとジデ
オキシウリジンとを原料とした場合には、微生物（例え
ばEscherichia coli）を用いて塩基交換反応を行うと、
反応生成物である２′,3′−ジデオキシ−６−クロログ
アノシンが良好な収率で得られる。また、固定化した微
生物を用いれば、さらに簡単に得ることができる〔特願
平01−181885号（特開平３−47086号）〕。
以上のようにして合成した、６位にハロゲンを有する
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシドと、適当な有
機溶媒（例えばエタノール）とモノヒドロキシルアミン
とを用いて、本発明の新規抗ウイルス剤は容易に合成す
ることができる。例えば、６−クロロ−２′,3′−ジデ
オキシプリンリボフラノシドを、モノヒドロキシルアミ
ンを溶解させたエタノール中に加え、還流条件下に数時
間撹拌すると、６位の塩素とモノヒドロキシルアミンが
反応して、目的物である６−ヒドロキシアミノプリン−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドが生成してくる。
反応終了後、反応溶液を室温までもどし、反応溶液と同
量以上のエチルエーテル中にブローすると、目的物の白
色沈澱が得られる。
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシドと、適当な有
機溶媒（例えばエタノール）とモノヒドロキシルアミン
とを用いて、本発明の新規抗ウイルス剤は容易に合成す
ることができる。例えば、６−クロロ−２′,3′−ジデ
オキシプリンリボフラノシドを、モノヒドロキシルアミ
ンを溶解させたエタノール中に加え、還流条件下に数時
間撹拌すると、６位の塩素とモノヒドロキシルアミンが
反応して、目的物である６−ヒドロキシアミノプリン−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドが生成してくる。
反応終了後、反応溶液を室温までもどし、反応溶液と同
量以上のエチルエーテル中にブローすると、目的物の白
色沈澱が得られる。
以上述べてきたように、本発明の合成方法によれば、
容易に入手可能な原料から簡単な手法によって、本発明
に係わる抗ウイルス剤を合成することができる。
容易に入手可能な原料から簡単な手法によって、本発明
に係わる抗ウイルス剤を合成することができる。
以下に実施例に従い、本発明をさらに詳細に説明す
る。ただし、下記の実施例は説明のためにのみ示すもの
であって、如何なることがあっても本発明の範囲を制限
する意図は無い。
る。ただし、下記の実施例は説明のためにのみ示すもの
であって、如何なることがあっても本発明の範囲を制限
する意図は無い。
（１）製造例 製造例１ ６−ヒドロキシアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドの合成 300mlのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミンの
塩酸塩12.0g（173mmol），水酸化カリウム11.2g（20mmo
l），無水エタノール200mlを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したKClを過により除去し、液
を別の300mlのナス型フラスコに移す。これに、６−ク
ロロプリン−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド1.45
g（5.7mmol）を加え、10時間還流する。その後室温まで
戻し、２時間撹拌を続ける。
ジデオキシリボフラノシドの合成 300mlのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミンの
塩酸塩12.0g（173mmol），水酸化カリウム11.2g（20mmo
l），無水エタノール200mlを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したKClを過により除去し、液
を別の300mlのナス型フラスコに移す。これに、６−ク
ロロプリン−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド1.45
g（5.7mmol）を加え、10時間還流する。その後室温まで
戻し、２時間撹拌を続ける。
反応終了後、エタノールを溜去した後、残渣をエチル
エーテル300ml中で撹拌すると、白い固形分が得られて
くる。これを減圧過により集め、カラム処理（移動溶媒
CHCl3:MeOH＝9:1）を行い、UV吸収のあるフラクション
を集め濃縮すると、無色の薄片状結晶が得られてくる。
この結晶を減圧乾燥（50℃,0.1mmHg,10h）して、無色薄
片状結晶の６−ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得た。収率86％。
エーテル300ml中で撹拌すると、白い固形分が得られて
くる。これを減圧過により集め、カラム処理（移動溶媒
CHCl3:MeOH＝9:1）を行い、UV吸収のあるフラクション
を集め濃縮すると、無色の薄片状結晶が得られてくる。
この結晶を減圧乾燥（50℃,0.1mmHg,10h）して、無色薄
片状結晶の６−ヒドロキシアミノプリン−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得た。収率86％。
無色薄片状結晶 融点112℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）；δ1.66〜2.60（4H,m,C
2′and C3′−Ｈ） 3.15〜3.80（2H,m,C5′−Ｈ） 3.80〜4.37（1H,m,C4′−Ｈ） 6.11（1H,t,C1′−Ｈ） 7.80（1H,s,C8−Ｈ） 8.13（1H,s,C2−Ｈ） 6.25〜8.95（3H,broad s,C5′−OH and C6−NHOH） MSスペクトル（FAB−MS;m/z） Ｍ＋１ 252 （C10H13O3N5＋１として） Rf値（Silica Gel HF 254） 0.16［CHCl3/MeOH＝9/1］ 0.44［CHCl3 MeOH＝4/1］ 製造例２ ２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′０ジデオキシリボフラノシドの合成 300mlのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミンの
塩酸塩12.0g（173mmol），水酸化カリウム11.2g（20mmo
l），無水エタノール200mlを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したKClを過により除去し、液
を別の300mlのナス型フラスコに移す。これに、６−ク
ロロプリン−２′−３′−ジデオキシリボフラノシド2.
69g（10mmol）を加え、10時間還流する。その後室温ま
で戻し、２時間撹拌を続ける。反応終了後、反応液をエ
チルエーテル300ml中にブローすると、白い沈澱が得ら
れてくる。これを減圧過により集め、エーテルで良く洗
浄し、これを減圧乾燥（50℃,0.1mmHg,10h）として、白
色粉末状の２−アミノ６−ヒドロキシアミノプリン−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得た。収率91
％。 白色微結晶 融点156℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）；δ1.72〜2.63（4H,m,C
2′and C3′−Ｈ） 3.32〜3.80（2H,m,C5′−Ｈ） 3.80〜4.30（1H,m,C4′−Ｈ） 5.97（1H,t,C1′−Ｈ） 6.63（2H,s,C6−NH2） 7.87（1H,s,C8−Ｈ） 5.0〜8.5（3H,broad s,C5′−OH and C6−NHOH） MSスペクトル（FAB−MS;m/z） Ｍ＋１ 267 （C10H14O3N6＋１として） Rf値（Silica Gel HF 254） 0.09［CHCl3/MeOH＝9/1］ 0.32［CHCl3 MeOH＝4/1］ （２）抗ウイルス性試験 本発明による代表的化合物の抗ウイルスデータを以下
に示す。化合物番号は、本発明の実施例で製法を例示し
ている前記と実施の番号で示している。
2′and C3′−Ｈ） 3.15〜3.80（2H,m,C5′−Ｈ） 3.80〜4.37（1H,m,C4′−Ｈ） 6.11（1H,t,C1′−Ｈ） 7.80（1H,s,C8−Ｈ） 8.13（1H,s,C2−Ｈ） 6.25〜8.95（3H,broad s,C5′−OH and C6−NHOH） MSスペクトル（FAB−MS;m/z） Ｍ＋１ 252 （C10H13O3N5＋１として） Rf値（Silica Gel HF 254） 0.16［CHCl3/MeOH＝9/1］ 0.44［CHCl3 MeOH＝4/1］ 製造例２ ２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′０ジデオキシリボフラノシドの合成 300mlのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミンの
塩酸塩12.0g（173mmol），水酸化カリウム11.2g（20mmo
l），無水エタノール200mlを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したKClを過により除去し、液
を別の300mlのナス型フラスコに移す。これに、６−ク
ロロプリン−２′−３′−ジデオキシリボフラノシド2.
69g（10mmol）を加え、10時間還流する。その後室温ま
で戻し、２時間撹拌を続ける。反応終了後、反応液をエ
チルエーテル300ml中にブローすると、白い沈澱が得ら
れてくる。これを減圧過により集め、エーテルで良く洗
浄し、これを減圧乾燥（50℃,0.1mmHg,10h）として、白
色粉末状の２−アミノ６−ヒドロキシアミノプリン−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得た。収率91
％。 白色微結晶 融点156℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）；δ1.72〜2.63（4H,m,C
2′and C3′−Ｈ） 3.32〜3.80（2H,m,C5′−Ｈ） 3.80〜4.30（1H,m,C4′−Ｈ） 5.97（1H,t,C1′−Ｈ） 6.63（2H,s,C6−NH2） 7.87（1H,s,C8−Ｈ） 5.0〜8.5（3H,broad s,C5′−OH and C6−NHOH） MSスペクトル（FAB−MS;m/z） Ｍ＋１ 267 （C10H14O3N6＋１として） Rf値（Silica Gel HF 254） 0.09［CHCl3/MeOH＝9/1］ 0.32［CHCl3 MeOH＝4/1］ （２）抗ウイルス性試験 本発明による代表的化合物の抗ウイルスデータを以下
に示す。化合物番号は、本発明の実施例で製法を例示し
ている前記と実施の番号で示している。
試験例１ 本発明の、一般式［Ｉ］で表される化合物の抗ウイル
ス作用を、ラウス肉腫ウイルス（RSV）を用いて試験し
た。
ス作用を、ラウス肉腫ウイルス（RSV）を用いて試験し
た。
初代培養細胞（Chich Embyo Fibrofast）を用いて、
約30分間RSV感染させた。そして段階的に希釈した試料
を添加し、４〜７日後にRSV感染による細胞の形質転換
がどの段階において制御されたかを検鏡により判定し
た。結果を表１に示した。
約30分間RSV感染させた。そして段階的に希釈した試料
を添加し、４〜７日後にRSV感染による細胞の形質転換
がどの段階において制御されたかを検鏡により判定し
た。結果を表１に示した。
表１に示されるとおり、本発明化合物は優れた抗ウイ
ルス効果を示しており、また水に対する溶解性が非常に
良いため、本発明化合物がエイズやＢ型肝炎などのウイ
ルス病治療薬として有効であることは明らかである。
ルス効果を示しており、また水に対する溶解性が非常に
良いため、本発明化合物がエイズやＢ型肝炎などのウイ
ルス病治療薬として有効であることは明らかである。
〔発明の効果〕 以上説明したように、この発明によれば、新規で抗ウ
イルス作用の優れた化合物が提供される。例えば、エイ
ズやＢ型肝炎およびヘルペス等のウイルス病治療薬とて
極めて有効である。
イルス作用の優れた化合物が提供される。例えば、エイ
ズやＢ型肝炎およびヘルペス等のウイルス病治療薬とて
極めて有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/16 C07D 473/34 361 A61K 31/52 C12Q 1/68 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであ
り、Ｒは水素原子，またはアセチル基，プロピオニル
基，ベンゾイル基，その他のC20までのアシル基のいず
れかである。） で示される２′,3′−ジデオキシプリンリボヌクレオシ
ド類。 - 【請求項２】２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン
−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドで
ある請求項第（１）記載の化合物。 - 【請求項３】６−ヒドロキシアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドである請求項
（１）記載の化合物。 - 【請求項４】下記の式（２）〜式（５）で表される４種
の互変異性の形を安定構造としてとりうる請求項（３）
記載の化合物。 - 【請求項５】一般式［II］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであ
り、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子，またはア
セチル基，プロピオニル基，ベンゾイル基，その他のC2
0までのアシル基のいずれかである。） に示すプリン化合物を、有機溶媒中、モノヒドロキシル
アミンと反応することにより、一般式［Ｉ］に示す
２′,3′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド類を生成
させることを特徴とする核酸誘導体の製造法。 （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであ
り、Ｒは水素原子，またはアセチル基，プロピオニル
基，ベンゾイル基，その他のC20までのアシル基のいず
れかである。） - 【請求項６】請求項（５）記載の反応に用いる有機溶媒
として、一般式［II］に示すプリン化合物を完全に溶解
でき、かつ、反応に支障をきたさないメタノールまたは
エタノールのアルコール系溶媒を用いることを特徴とす
る、一般式［Ｉ］で表される２′,3′−ジデオキシプリ
ンヌクレオシド類の製造法。 - 【請求項７】請求項（５）記載の反応を行う際に、反応
生成物である一般式［Ｉ］に示す２′,3′−ジデオキシ
プリンヌクレオシド類が溶解しにくい液体ベンゼンまた
はエチルエーテルに、反応終了後の反応液を直接ブロー
し、一般式［Ｉ］に示す２′,3′−ジデオキシプリンヌ
クレオシド類を析出させることを特徴とする核酸誘導体
の製造法。 - 【請求項８】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少
なくとも一種を有効成分とする抗ウイルス剤。 - 【請求項９】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少
なくとも一種を有効成分とする抗レトロウイルス剤。 - 【請求項１０】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少
なくとも一種を有効成分とする後天性免疫不全症候群
（AIDS）の治療薬及び予防薬。 - 【請求項１１】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少
なくとも一種を有効成分として含む、遺伝子工学上用い
られるジデオキシ法の実験用医薬。 - 【請求項１２】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される
２′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少
なくとも一種を有効成分として含む、遺伝子工学上用い
られるジデオキシ法の実験用試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2298047A JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2298047A JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04173787A JPH04173787A (ja) | 1992-06-22 |
| JP3059479B2 true JP3059479B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=17854444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2298047A Expired - Fee Related JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3059479B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-02 JP JP2298047A patent/JP3059479B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04173787A (ja) | 1992-06-22 |
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