JPH08269026A - ３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−オンの製造法 - Google Patents

３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−オンの製造法

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JPH08269026A
JPH08269026A JP7237417A JP23741795A JPH08269026A JP H08269026 A JPH08269026 A JP H08269026A JP 7237417 A JP7237417 A JP 7237417A JP 23741795 A JP23741795 A JP 23741795A JP H08269026 A JPH08269026 A JP H08269026A
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Martti Hytoenen
ヒュテネン マルチ
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Orion Yhtyma Oy
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 3-ヒドロキシ-5-［2-（ジメチルアミノ）エ
チル］-2,3-ジヒドロ-2-（4-メトキシフェニル）-1,5-
ベンゾチアゼピン-4(5H)-オンおよびその塩を、複雑な
工程を用いることなく、既知の方法よりも安全で能率的
にかつ経済的に製造する方法を提供すること。 【解決手段】 ベンゾチアゼピン誘導体（II）を、2-
（ジメチルアミノ）エチルハライドを用いて、炭酸カリ
ウムまたは水酸化カリウムの存在下2-ブタノンと水から
なる反応混合物中でアルキル化することによって、式
（Ｉ）： 【化１４】 のシス-(+)-3-ヒドロキシ-5-［2-（ジメチルアミノ）エ
チル］-2,3-ジヒドロ-2-（4-メトキシフェニル）-1,5-
ベンゾチアゼピン-4(5H)-オンを製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シス−（＋）−３
−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（以下ジ
ルチアゼムと称する）などの薬学的に活性な化合物の製
造に用いられうる、３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンおよびその塩の製造法に関し、式（Ｉ
ａ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】で示されるジルチアゼムは、心血管治療
（cardiovascular therapy）、とくに狭心症の治療にお
いて用いられる。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ジル
チアゼムの製造は米国特許第３，５６２，２５７号明細
書に記載されている。該文献に記載されている方法にお
いては、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化６】
【０００６】で示される３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを、水素化ナトリウム、
金属ナトリウムまたはナトリウムアミドなどの塩基の存
在下で、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、トルエン
またはキシレンなどの溶媒中で２−（ジメチルアミノ）
エチルクロライドと反応させて、式（Ｉ）：
【０００７】
【化７】
【０００８】で示されるシス−（＋）−３−ヒドロキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを生じ、さらにこの式
（Ｉ）で示される化合物を無水酢酸と反応させてジルチ
アゼム（Ｉａ）を製造する。
【０００９】欧州特許出願公開第００８１２３４号明細
書には、別のＮ−アルキル化の方法が記載されている。
この文献には、前記ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）また
はジルチアゼム（Ｉａ）の製造法が開示されており、式
（ＩＩ）で示される前記化合物を水酸化カリウムの存在
下アセトン中で２−（ジメチルアミノ）エチルクロライ
ドと縮合することによって前記ベンゾチアゼピン誘導体
（Ｉ）を製造する方法、または式（ＩＩａ）：
【００１０】
【化８】
【００１１】で示されるシス−（＋）−３−アセトキシ
−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを、アセ
トン、酢酸の低級アルキルエステル（lower alkyl acet
ate）、アセトンと水との混合物および酢酸の低級アル
キルエステルと水との混合物から選ばれた溶媒中で、炭
酸カリウムの存在下、２−（ジメチルアミノ）エチルク
ロライドと縮合することによってジルチアゼム（Ｉａ）
を製造する方法が開示されている。
【００１２】しかしながらこの方法にはいくつか不利な
点がある。欧州特許出願公開第００８１２３４号明細書
の実施例に記載されているすべての方法においては、充
分な純度の生成物をえるために、目的生成物は、複雑な
作業工程ステップ（work-upprocess step）ののち、エ
タノールからその塩酸塩として結晶化することにより単
離される。
【００１３】さらに、アセトンは水と完全に混和するの
で、水洗によって塩類（salts）を除去するという通常
の除去方法は不可能である。したがって、まず溶媒を除
去し、トルエンなどの別の溶媒に変えて塩類を除去した
のち、続いてエタノールに変えなければならず、こうし
てエタノールから生成物を結晶化することができ、エタ
ノールを用いて不純物を除去することができる。これは
不経済な方法であり、かつ時間、エネルギーおよび容量
（capacity）を浪費する方法である。
【００１４】欧州特許出願公開第００８１２３４号明細
書に記載のすべての実施例から、かかる方法では出発物
質１重量部に対して８〜１０重量部の溶媒が必要であ
り、かつ反応時間は３時間から３０時間までといろいろ
であること、そしてこのことがこの方法が費用のかかる
かつ容量を浪費するものにしていることが示される。
【００１５】さらに、酢酸エチルおよび酢酸メチルは、
塩基性条件下では加水分解するので、これら溶媒の再生
（regeneration）および再利用はかなり困難となる。
【００１６】国際公開第９２／１１０４８５号パンフレ
ットには、溶媒としてトルエンを、塩基として炭酸カリ
ウムを、追加の（additional）溶媒としてジメチルホル
ムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンを用いたアルキ
ル化反応が記載されている。しかしながら、この反応は
反応を完了させるために相間移動触媒を必要とするの
で、この系（system）は複雑で費用のかかるものとな
る。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、薬学的
に活性な式（Ｉ）で示されるベンゾチアゼピン誘導体お
よびジルチアゼム（Ｉａ）を工業的に製造するための簡
単で経済的かつ信頼できる方法を提供することである。
【００１８】本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）で示
される薬学的に活性なベンゾチアゼピン誘導体、および
こうして製造された化合物（Ｉ）を出発物質（中間体）
として用いてジルチアゼム（Ｉａ）などの薬学的に活性
な反応生成物を、迅速かつ高い生産性で製造することの
できる方法を提供することである。
【００１９】本発明のさらなる目的は、職業上および環
境上の安全性を向上させることである。
【００２０】本発明の前記した目的およびそのほかの目
的は特許請求の範囲に記載されている発明によって達成
された。
【００２１】すなわち本発明は、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化９】
【００２３】で示されるベンゾチアゼピン誘導体または
その塩を、２−（ジメチルアミノ）エチルハライドまた
はその塩を用いて、炭酸カリウムまたは水酸化カリウム
の存在下でアルキル化することによる製造法であって、
該アルキル化を２−ブタノンと水からなる反応混合物中
で行なうことを特徴とする、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１０】
【００２５】で示されるシス−（＋）−３−ヒドロキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその塩の製造法
に関する。
【００２６】本発明の前記製造法においては、反応混合
物中の水の量が２−ブタノン１モルに対して少なくとも
０．４モルである製造法、反応混合物中の水の量が２−
ブタノン１モルに対して少なくとも０．６モルである製
造法、反応混合物中の水の量が２−ブタノン１モルに対
して０．７〜０．９モルの範囲にある製造法、炭酸カリ
ウムまたは水酸化カリウムの量が、式（ＩＩ）で示され
るベンゾチアゼピン誘導体またはその塩１モルに対し
て、３〜３．５モルの範囲にある製造法、反応混合物中
の２−ブタノンの量が、式（ＩＩ）で示されるベンゾチ
アゼピン誘導体またはその塩１重量部に対して、１．３
〜１．９重量部の範囲にある製造法、２−（ジメチルア
ミノ）エチルハライドまたはその塩の量が、式（ＩＩ）
で示されるベンゾチアゼピン誘導体またはその塩１モル
に対して、１．０５〜１．１８モルの範囲にある製造
法、２−（ジメチルアミノ）エチルハライドまたはその
塩が２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドまたはそ
の塩である製造法、および前記製造法を５０分〜２．５
時間の範囲内の時間に行ない、そののち追加の水を反応
混合物に加え、つぎにえられた水相を生成物を含有する
有機相から分離し、２−ブタノンを生成物を含有する有
機相から除去する製造法が好ましい。
【００２７】さらに本発明は、請求項１ないし９のいず
れかに記載の製造法によってえられた式（Ｉ）で示され
るベンゾチアゼピン誘導体を、続いてカルボキシハライ
ド（carboxyhalide）、カルボン酸無水物、活性化され
たエステル誘導体および式（ＩＩＩ）： Ｒ2−Ｙ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ2はシクロアルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、ＣＯＯＨ、低級アルカノイル、ヘテロサイクリル
（heterocyclyl）、ハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシ、アラルコキシ（aralkoxy）、モノハロアル
キル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキ
シ、アリーロキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル
ホニル、ジ−（低級アルキル）−アミノスルホニル（di
-(lower alkyl)-aminosulfonyl）、アリールカルボニ
ル、低級アルコキシカルボニル、または１〜３の置換基
で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｙは単結合
（a bond）、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは
低級アルキレンオキシを表わす）で示される化合物また
はその塩よりなる群から選ばれた１つの活性試薬（acti
ve reagent）を用いて、３位でアシル化することによる
製造法であって、該アシル化反応が、アルキル化反応を
行ない、反応混合物から水および２−ブタノンを除去
し、反応混合物からの水および２−ブタノンの除去とア
シル化反応ステップとのあいだに精製または結晶ステッ
プを介在させることなく、適宜以下の式（Ｉａ′）で示
されるアシル化生成物をその薬学的に許容しうる塩に変
えたあとに、直接そのままで（in situ）行なわれるこ
とを特徴とする、式（Ｉａ′）：
【００２８】
【化１１】
【００２９】（式中、Ｒ2およびＹは前記と同じ）で示
されるベンゾチアゼピン誘導体またはその薬学的に許容
しうる塩の製造法に関し、とりわけ請求項１ないし９の
いずれかに記載の製造法によってえられた式（Ｉ）で示
されるベンゾチアゼピン誘導体を、続いて３位でアセチ
ル化することによる製造法であって、該アセチル化反応
が、アルキル化反応を行ない、反応混合物から水および
２−ブタノンを除去し、反応混合物からの水および２−
ブタノンの除去とアセチル化反応ステップとのあいだに
精製または結晶ステップを介在させることなく、適宜以
下の式（Ｉａ）で示されるアセチル化生成物をその薬学
的に許容しうる塩に変えたあとに、直接そのままで行な
われることを特徴とする、式（Ｉａ′）で示されるベン
ゾチアゼピン誘導体が式（Ｉａ）：
【００３０】
【化１２】
【００３１】で示されるシス−（＋）−３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである、製造法が好ま
しい。
【００３２】
【発明の実施の形態】本発明の一観点は、シス体でもト
ランス体でもよく（＋）旋光または（−）旋光を有して
いてもよい、式（ＩＩ）で示されるベンゾチアゼピン誘
導体またはその塩を、炭酸カリウムまたは水酸化カリウ
ムの存在下にて、２−（ジメチルアミノ）エチルハライ
ドまたはその塩を用いてアルキル化することからなる、
かかる反応を２−ブタノンと水からなる反応混合物中で
行なうことを特徴とする方法である。
【００３３】本発明の方法の１つの利点は、必要とする
有機溶媒の量が既知の方法で必要とされる量よりもはる
かに少ないことである。本発明の一実施態様において、
この反応を行なうために用いられる反応混合物中の２−
ブタノンの量は出発物質１重量部に対してわずか１．３
〜１．９重量部である。
【００３４】本発明の方法のもう１つの利点は、本発明
の方法を行なうのに用いる、きわめて有毒なかつ発癌性
のあるアルキル化試薬、２−（ジメチルアミノ）エチル
ハライドの量が、ベンゾチアゼピン誘導体（ＩＩ）１ｍ
ｏｌあたり１．２ｍｏｌ未満というかなり少ない量であ
ってもよいということである。
【００３５】さらにもう１つの利点は、本発明の方法は
生産性が高いということである。一実施態様において、
出発物質を少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９
５％生成物に変換（conversion）するのに要する時間は
一般に５０分〜２．５時間の範囲であり、反応は用いる
水酸化カリウムまたは炭酸カリウムの量にしばしば依存
するが、５０分〜１．５時間以内で行なわれるのが好ま
しい。
【００３６】２−（ジメチルアミノ）エチルハライドの
好ましい量の範囲は、式（ＩＩ）で示されるベンゾチア
ゼピン誘導体１モルに対して、１．０５〜１．１８モ
ル、とくに好ましくは１．１２〜１．１６モルである。
２−（ジメチルアミノ）エチルハライドのハライドは好
ましくはクロライドである。
【００３７】前記製造法に用いられる炭酸カリウムまた
は水酸化カリウムの好ましい量は、式（ＩＩ）で示され
るベンゾチアゼピン誘導体１モルに対して、３〜３．５
モル、とくに好ましくは３．１〜３．３モルである。
【００３８】反応混合物中の２−ブタノンの好ましい量
は、式（ＩＩ）で示されるベンゾチアゼピン誘導体の１
重量部に対して、１〜２重量部、より好ましくは１．３
〜１．９重量部、さらにより好ましくは１．６重量部±
１５％（１．３６〜１．８４重量部）である。
【００３９】反応混合物中の水の量は、２−ブタノン１
モルに対して、好ましくは少なくとも０．４モル（２−
ブタノンに対して約９．８％（ｗ／ｗ）の水に相当）、
より好ましくは少なくとも０．６モル（２−ブタノンに
対して約１５％（ｗ／ｗ）の水に相当）、さらにより好
ましくは少なくとも０．７モルまたは０．８モル（２−
ブタノンに対して約１７％または２０％（ｗ／ｗ）の水
に相当）である。最も好ましくは、加えられる水の量が
２−ブタノン１モルに対して約０．８モル（２−ブタノ
ンに対して約２０％（ｗ／ｗ）の水に相当）である。反
応混合物中の水の最大量はとくに制限されないが、１つ
の好ましい実施態様において、ベンゾチアゼピン誘導体
（ＩＩ）をベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）に変換するあ
いだに存在する水の量は、２−ブタノン１モルに対し
て、０．９モルまたはそれより少ない量（２−ブタノン
に対して約２２％（ｗ／ｗ）またはそれより少ない水に
相当）である。したがって反応混合物中の水の量のとく
に好ましい範囲は、２−ブタノン１モルに対して０．７
〜０．９モルである。
【００４０】反応は反応混合物の還流温度（refluxing
temperature）で、または反応を常圧（atmospheric pre
ssure）で行なうようなときには好ましくは７５〜８５
℃の範囲の温度で、行なうことが好ましい。もちろん本
発明の製造法は、圧力が常圧をこえるばあいはより高い
温度で行なうこともでき、好ましい実施態様において
は、ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）、２−（ジメチルア
ミノ）エチルハライド、水酸化カリウムまたは炭酸カリ
ウム、および２−ブタノンを組み合わせて（combine
d）、たとえば４０〜８５℃の範囲の温度、好ましくは
５０〜６５℃の範囲の温度などの高い（elevated）温度
まで、かかる反応混合物に水を加える前に加熱する。
【００４１】その反応ののち、反応混合物にさらに水を
加え、ついで生成物を含有する有機相から水相を分離す
ることなどによって、塩を洗い出し（wash away）ても
よい。反応は非常に選択的であり、その所望の生成物を
さらに精製する必要はない。この生成物またはその薬学
的に許容しうる塩は、欧州特許出願公開第０１５４８９
５号明細書に記載されたような冠状動脈不全および動脈
性（arterial）高血圧の治療用の医薬製剤の有効成分と
して有用である。さらには、特開昭６３−２７５５７２
号公報（ＪＰ−Ａ２−６３−２７５５７２）に記載され
た抗高血圧および血管拡張活性を有する２−フェニル−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体などの薬学的に活性な
化合物、およびそれ自体が心血管治療、とくに狭心症治
療に有用である、ジルチアゼム（Ｉａ）の製造法におけ
る中間体として有用である。本発明のＮ−アルキル化工
程は、好ましくは所望の生成物（Ｉ）の要されるシス−
またはトランス−配座（conformation）に対応する適当
なシス−またはトランス−配座をもつベンゾチアゼピン
誘導体（ＩＩ）を用いて行なわれる。シス−（＋）−配
置（configuration）をもつベンゾチアゼピン誘導体
（ＩＩ）、すなわちその（２Ｓ，３Ｓ）−異性体を用い
ることが好ましい。
【００４２】好ましくは、アルキル化された生成物
（Ｉ）は、たとえば蒸留または蒸発することにより、常
圧下または減圧下（たとえば減圧蒸留）などで反応混合
物から単離された、生成物を含有する有機相から、２−
ブタノンを単に除去することにより単離される。反応混
合物から除去された２−ブタノンは本方法に再度用いて
もよい。これによりさらなるコスト削減および化学的廃
棄物処理の問題が回避できる。ついで、ベンゾチアゼピ
ン誘導体（Ｉ）を含有するえられた生成物残渣は、たと
えば薬学的に許容しうる塩の形態で、結晶化に供され、
ついでそれ自体既知の方法で医薬組成物として製剤化さ
れてもよく、または引き続いて種々の薬学的に活性な化
合物を製造するための化学中間体などとして用いてもよ
い。
【００４３】本発明の重要かつ驚くべき利点は、２−ブ
タノンの除去後にえられた式（Ｉ）で示されるベンゾチ
アゼピン誘導体が、さらなる反応の出発化合物として前
記誘導体（Ｉ）を用いることが望まれるばあい、余分の
結晶化ステップまたはいくつかのほかの形態の精製を経
て（by way of）単離および（または）精製を要するこ
とのないような充分な収量と純度のものであるという事
実である。このことにより、新しい試薬および溶媒は、
式（Ｉ）で示されるベンゾチアゼピン誘導体をジルチア
ゼム（Ｉａ）などの別の誘導体へ変換するために２−ブ
タノンを除去した同じ容器に加えることができる。
【００４４】さらに、本発明のもう１つの観点は、前記
したベンゾチアゼピン誘導体（ＩＩ）をアルキル化し、
続いて、アルキル化された生成物（Ｉ）の３位を活性試
薬を用いてアシル化して、薬学的に活性な化合物（Ｉ
ａ′）をえることからなる方法である。
【００４５】活性試薬は、カルボキシハライド、カルボ
ン酸無水物または活性化されたエステル誘導体または式
（ＩＩＩ）： Ｒ2−Ｙ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ2はシクロアルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、ＣＯＯＨ、低級アルカノイル、ヘテロサイクリ
ル、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ラルコキシ、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリ
ハロアルキル、ヒドロキシ、アリーロキシ、アミノ、ア
シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニル、ジ−（低級アルキル）
−アミノスルホニル、アリールカルボニル、低級アルコ
キシカルボニル、または１〜３の置換基で置換されてい
てもよいフェニルを表わし、Ｙは単結合、低級アルキレ
ン、低級アルケニレンまたは低級アルキレンオキシを表
わす）で示される化合物またはその塩である。また、こ
こでいう「低級アルキル」、「低級アルキレン」、「低
級アルコキシ」などの語は１〜５、好ましくは１〜３の
炭素原子を有する基を示すことを意味する。前記活性試
薬としては、たとえば酢酸、無水酢酸などがあげられ
る。
【００４６】前記活性試薬と化合物（Ｉ）とを反応させ
てえられた反応生成物は、化合物（Ｉ）の３位の水酸基
が置換基−ＯＣＯ−Ｙ−Ｒ2で置換された、式（Ｉ
ａ′）：
【００４７】
【化１３】
【００４８】（式中、Ｒ2およびＹは前記に同じ）で示
されるベンゾチアゼピン誘導体である。用いる活性試薬
が酢酸のばあい、ジルチアゼム（Ｉａ）がえられる。
【００４９】中間体（出発化合物）として前述したよう
に調製されたベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）を用いて薬
学的に活性な化合物を生成する反応は、そのまま本発明
のＮ−アルキル化の工程を完結させた同じ容器内で、ま
たは本発明のＮ−アルキル化反応を行なうことによって
えられた反応混合物から単離した、生成物を含有する有
機相から２−ブタノンを除去した同じ容器内で行なうこ
とができる。
【００５０】こうして、特開昭６３−２７５５７２号公
報に記載の薬学的に活性な化合物は、まず前記したアル
キル化の方法を行なってベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）
をえ、続いて、前記活性試薬を用いてアシル化を行なう
ことによって調製してもよい。
【００５１】本発明のこの観点の好ましい実施態様にお
いて、本発明のＮ−アルキル化の工程によりえられた化
合物（Ｉ）は中間体としての役目をし、その３位がアル
シ化されてジルチアゼム（Ｉａ）を生成する。ジルチア
ゼム（Ｉａ）は、ジルチアゼムをトルエンなどの適当な
有機溶媒で抽出し、抽出したジルチアゼムを適当な酸で
処理してそれぞれの塩を形成させる、たとえばエタノー
ル−塩酸溶液で処理して塩酸塩を形成させるなど、とい
った通常の方法によって、塩酸塩などの薬学的に許容し
うる塩に変換してもよい。
【００５２】本発明のジルチアゼム（Ｉａ）の製造法の
１つの好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）で示され
るベンゾチアゼピン誘導体のアルキル化は、炭酸カリウ
ムおよび２−ブタノンと水との混合物の存在下にて、２
−（ジメチルアミノ）エチルクロライドを用いて行な
う。塩類（salts）を除去するために追加の水を反応混
合物に加えたのち、水相を２−ブタノン相から分離し、
再生するために２−ブタノンを、たとえば留去などによ
り除去する。残渣に無水酢酸を加え、式（Ｉ）で示され
るベンゾチアゼピン誘導体と反応させる。アセチル化反
応ののち、トルエンなどの有機溶媒を混合物に加え、エ
タノール−塩酸溶液を用いて目的生成物であるジルチア
ゼム（Ｉａ）の塩酸塩を結晶化させる。
【００５３】
【実施例】以下に示す実施例により本発明を説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。
【００５４】実施例１ シス−（＋）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン４０ｇ、２−（ジメチルアミノ）
エチルクロライド塩酸塩２１．９ｇ、炭酸カリウム５
７．５ｇおよび２−ブタノン６４ｇを含む混合物を５８
℃まで加熱し、水１２．８ｍｌを加えた。つぎに、えら
れた混合物を常圧にて８２℃で１．５時間還流した。そ
ののち、水１０４ｍｌを加えて、有機相と水相とを分離
した。再生するために２−ブタノンを生成物を含有する
有機相から留去し、その残渣に無水酢酸を加えた。無水
酢酸と反応させたのち、生成物であるジルチアゼムをト
ルエンに抽出し、エタノール−塩酸溶液を用いて、トル
エンからジルチアゼムを結晶化した。
【００５５】アルキル化反応ののち、えられた中間体は
単離しなかったが、以下の方法でその収率を測定した。
２−ブタノンを除去したのちに、粗（crude）中間体５
０．５ｇが残り、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）で測定した結果、シス−（＋）−３−ヒドロキシ−
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを９７．２％の収率でえ
た。また、アルキル化反応の生成物の純度はＮＭＲ分光
法により確認された。
【００５６】実施例２ シス−（＋）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン４０ｇ、２−（ジメチルアミノ）
エチルクロライド塩酸塩２１．９ｇ、炭酸カリウム６４
ｇおよび２−ブタノン６４ｇを含む混合物を５８℃まで
加熱し、この混合物に水１２．８ｍｌを加え、ついで５
０分間還流した。ついで水１１０ｍｌを加えて、水相を
２−ブタノンの有機相から分離した。生成物を含有する
２−ブタノン相を、前記実施例１に記載されたような工
程の続きに用いた。蒸留によって２−ブタノンを除去し
たのちにえられた残渣は５０．２３ｇであり、シス−
（＋）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを、ＭＰＬＣによれば９６．１％の収率で含有して
いた。
【００５７】
【発明の効果】ここに記載したように、本発明の前記方
法は、既知の方法と比較すると、とくに工業的規模にお
いて、ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）、およびジルチア
ゼム（Ｉａ）などのほかのベンゾチアゼピン誘導体を製
造するのに、明らかに有利でより経済的な方法である。
この新規な方法を用いれば、いくつかの複雑な作業（wo
rk-up）ステップを回避することができ、使用する溶媒
および有毒な試薬はごく少量でよく、それにより、装置
の容量および使用するエネルギーもずっと少なくてよい
ことに加え、生じる廃棄物がかなり少なくてすみ、また
職業上の安全性が高くなる。
【００５８】また、質のすぐれた生成物を高収率でえら
れることも重要な利点である。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 で示されるベンゾチアゼピン誘導体またはその塩を、２
    −（ジメチルアミノ）エチルハライドまたはその塩を用
    いて、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの存在下でア
    ルキル化することによる製造法であって、該アルキル化
    を２−ブタノンと水からなる反応混合物中で行なうこと
    を特徴とする、式（Ｉ）： 【化２】 で示されるシス−（＋）−３−ヒドロキシ−５−［２−
    （ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−
    （４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
    −４（５Ｈ）−オンまたはその塩の製造法。
  2. 【請求項２】 反応混合物中の水の量が２−ブタノン１
    モルに対して少なくとも０．４モルである請求項１記載
    の製造法。
  3. 【請求項３】 反応混合物中の水の量が２−ブタノン１
    モルに対して少なくとも０．６モルである請求項１記載
    の製造法。
  4. 【請求項４】 反応混合物中の水の量が２−ブタノン１
    モルに対して０．７〜０．９モルの範囲にある請求項１
    記載の製造法。
  5. 【請求項５】 炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの量
    が、式（ＩＩ）で示されるベンゾチアゼピン誘導体また
    はその塩１モルに対して、３〜３．５モルの範囲にある
    請求項１ないし４のいずれかに記載の製造法。
  6. 【請求項６】 反応混合物中の２−ブタノンの量が、式
    （ＩＩ）で示されるベンゾチアゼピン誘導体またはその
    塩１重量部に対して、１．３〜１．９重量部の範囲にあ
    る、請求項１ないし５のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】 ２−（ジメチルアミノ）エチルハライド
    またはその塩の量が、式（ＩＩ）で示されるベンゾチア
    ゼピン誘導体またはその塩１モルに対して、１．０５〜
    １．１８モルの範囲にある請求項１ないし６のいずれか
    に記載の製造法。
  8. 【請求項８】 ２−（ジメチルアミノ）エチルハライド
    またはその塩が２−（ジメチルアミノ）エチルクロライ
    ドまたはその塩である請求項１ないし７のいずれかに記
    載の製造法。
  9. 【請求項９】 前記製造法を５０分〜２．５時間の範囲
    内の時間に行ない、そののち追加の水を反応混合物に加
    え、つぎにえられた水相を生成物を含有する有機相から
    分離し、２−ブタノンを生成物を含有する有機相から除
    去する、請求項１ないし８のいずれかに記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれかに記載の
    製造法によってえられた式（Ｉ）で示されるベンゾチア
    ゼピン誘導体を、続いてカルボキシハライド、カルボン
    酸無水物、活性化されたエステル誘導体および式（ＩＩ
    Ｉ）： Ｒ2−Ｙ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ2はシクロアルキル、低級アルコキシカルボ
    ニル、ＣＯＯＨ、低級アルカノイル、ヘテロサイクリ
    ル、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
    ラルコキシ、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリ
    ハロアルキル、ヒドロキシ、アリーロキシ、アミノ、ア
    シルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
    ニル、低級アルキルスルホニル、ジ−（低級アルキル）
    −アミノスルホニル、アリールカルボニル、低級アルコ
    キシカルボニル、または１〜３の置換基で置換されてい
    てもよいフェニルを表わし、Ｙは単結合、低級アルキレ
    ン、低級アルケニレンまたは低級アルキレンオキシを表
    わす）で示される化合物またはその塩よりなる群から選
    ばれた１つの活性試薬を用いて、３位でアシル化するこ
    とによる製造法であって、該アシル化反応が、アルキル
    化反応を行ない、反応混合物から水および２−ブタノン
    を除去し、反応混合物からの水および２−ブタノンの除
    去とアシル化反応ステップとのあいだに精製または結晶
    ステップを介在させることなく、適宜以下の式（Ｉ
    ａ′）で示されるアシル化生成物をその薬学的に許容し
    うる塩に変えたあとに、直接そのままで行なわれること
    を特徴とする、式（Ｉａ′）： 【化３】 （式中、Ｒ2およびＹは前記と同じ）で示されるベンゾ
    チアゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製
    造法。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし９のいずれかに記載の
    製造法によってえられた式（Ｉ）で示されるベンゾチア
    ゼピン誘導体を、続いて３位でアセチル化することによ
    る製造法であって、該アセチル化反応が、アルキル化反
    応を行ない、反応混合物から水および２−ブタノンを除
    去し、反応混合物からの水および２−ブタノンの除去と
    アセチル化反応ステップとのあいだに精製または結晶ス
    テップを介在させることなく、適宜以下の式（Ｉａ）で
    示されるアセチル化生成物をその薬学的に許容しうる塩
    に変えたあとに、直接そのままで行なわれることを特徴
    とする、式（Ｉａ′）で示されるベンゾチアゼピン誘導
    体が式（Ｉａ）： 【化４】 で示されるシス−（＋）−３−アセトキシ−５−［２−
    （ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−
    （４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
    −４（５Ｈ）−オンである、請求項１０記載の製造法。
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