MXPA99011563A - Proceso para preparar compuestos de feniloxirano opticamente activos - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de feniloxiranoópticamente activo representado por la fórmula (II), en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido;R es un grupo representado por CO2Rq, o un grupo convertible en el grupo representado por CO2Rq, en donde Rq es un residuo deéster;y * indica unátomo de carbono asimétrico, que comprende tratar un derivado de estireno (1) representado por la fórmula (1), en donde el anillo A y R son los mismos que se definieron anteriormente, con una sustancia de oxidación asimétrica formada a partir de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante, o un compuesto de dioxirano quiral.

Description

PROCESO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE FENILOXIRAHO ÓPTICAMENTE ACTIVOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo. Más particularmente, la presente invención se relaciona con procesos para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo mediante oxidación asimétrica, y con un proceso para preparar un derivado de 1, 5-benzotiazepina a partir del compuesto de feniloxirano ópticamente activo resultante preparado por el proceso anterior. TÉCNICA ANTECEDENTE Los derivados de 1, 5-benzotiazepina son compuestos útiles para los tratamientos de enfermedades cardiacas, tales co o angina de pecho, infarto cardiaco, y arritmia, y enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, infarto cardiovascular, e infarto cerebral. En particular el clorhidrato de Diltiazem (nombre químico: clorhidrato de (2S, 3S) -3 -acetoxi-5- [2- (dimetilamino) etil] -2- (4-metoxifenil) - 2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona) se ha usado ampliamente para los tratamientos de angina de pecho y la hipertensión esencial. En años recientes, se han propuesto varios procesos como procesos para preparar derivados de ácido glicídico ópticamente activo para ser usados como intermediarios para derivados de 1, 5-benzotiazepina. Ejemplos de los métodos más importantes para preparar derivados de ácido glicídico incluyen, por ejemplo, los siguientes: (A) Procesos para preparar un derivado de ácido glicídico mediante el método de hidrólisis asimétrica (Publicación de Patente Japonesa no examinada número Hei 4-501360, y las Publicaciones de Patentes Japonesas examinadas números Hei 6-78 y Hei 7-121231) ; (B) Procesos para preparar un derivado de ácido glicídico mediante el método de transesterificación asimétrica (Patente Japonesa de Publicación abierta números Hei 4-228095, Hei 5-76389, y Hei 6-78790); (C) Procesos para preparar un derivado de ácido glicídico mediante método de resolución óptica, química (Patente Japonesa de Publicación abierta número Sho 60-13776, Patente Japonesa de Publicación examinada número Hei 4-28268, Patente Japonesa de Publicación abierta número Hei 2-231480) ; y (D) Procesos para preparar un derivado de ácido glicídico mediante amidación asimétrica (Publicación Internacional número O95/07359) . Sin embargo, en cualquiera de estos procesos bajo los puntos (A) a (D) , ya que se usa un derivado de ácido trans-glicídico racémico como material inicial, hay un problema de que el rendimiento del isómero óptico deseado es el 50% o menos de la forma racémica. La Patente Japonesa de Publicación Abierta número Sho 59-196881 describe un proceso para preparar (2R, 3S) -3- (4-acetoxifenil) glicidato de metilo que comprende oxidar alcohol trans-3- (4-acetoxifenil) cinamílico con ácido m-cloroperbenzoico en la presencia de tetraisopropoxititanio y L-tartrato de dietilo, para dar alcohol (2S, 3S) -3- (4-acetoxifenil)_ glicidílico; oxidar el alcohol (2S, 3S) -3- (4-acetoxifenil)_ glicidílico resultante con una mezcla de dióxido de rutenio y metaperiodato de sodio; y después de eso formar (2R, 3S) -3- (4-acetoxifenil) glicidato de metilo con ácido dimetilsulfúrico. Sin embargo, de acuerdo con este método, surgen problemas de que sus pasos de reacción son muy complicados, y que el rendimiento no es tan alto. En años recientes, se han hecho varios estudios sobre la reacción de oxidación usando compuestos de dioxirano [Chemical Reviews, 89, 1187-1201 (1989)]. Por ejemplo, se ha reportado * en "J. Org. Chem. , 50, 2847-2853 (1985)" que la epoxidación se lleva a cabo añadiendo dimetildioxirano de no quilaridad a transcinamato de etilo, y haciendo reaccionar la mezcla resultante a 25 °C durante 22 horas. Sin embargo, el dimetildioxirano no tiene quilaridad, de manera que surge el problema de que no se puede obtener el compuesto de feniloxirano que tenga la actividad óptica deseada^. Se ha reportado en "J". Am . Chem . Soc . , 118, 11311-11312 (1996) " que la oxidación asimétrica de un compuesto simétrico C2 , simple, trans-estilbeno, en el cual los grupos fenilo que donan dos electrones están unidos a su ligadura doble, se lleva a cabo usando un compuesto de dioxirano quiral formado mediante la oxidación de un compuesto de cetona representado por la fórmula: con Oxone [nombre comercial, fabricado por Du Pont; composición: 2KHS05»KHS?4»K2S?4] . Sin embargo, no hay descripciones ni sugerencias en ninguna de las literaturas que corresponden al proceso deseado para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo objetivo. En vista de la técnica anterior un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar un compuesto de ,feniloxirano ópticamente activo ' con altos rendimientos y alta pureza óptica llevando a cabo oxidación asimétrica, es decir, epoxidación asimétrica, de un derivado de estireno complicado que no tiene elementos simétricos que usan una sustancia de oxidación asimétrica resultante de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante (por ejemplo, un compuesto de dioxirano quiral), y proporcionar un proceso en el cual se puede reutilizar el compuesto de cetona quiral, el material inicial para la sustancia de oxidación asimétrica, en el proceso para preparar el compuesto de feniloxirano ópticamente activo, mediante lo cual se vuelve muy productivo y económicamente ventajoso. Estos y otros objetos de la presente invención serán aparentes de la siguiente descripción. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a lo siguiente: [1] Un proceso para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula (II) : en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R es un grupo representado por -CC^ ^, o un grupo convertible al grupo representado por -C02R^, en donde R^ es un residuo de éster; y * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende tratar el derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) : en donde el anillo A y R son iguales a como se definieron anteriormente, con la sustancia de oxidación asimétrica formada a partir de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante . [2] El proceso descrito en el punto [1] anterior, en donde el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, diciclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq 1 .11 -Q-O-Alq - (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq0-, (v) -NR^ -Q-Alq1 - , (vi) -Q-?R -Alq2-, (vii) -Alq3-?R1-Alq4-, o (viii) -?R^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo ; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. [3] El proceso descrito en el punto [1] o en el punto [2] anterior, en donde el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y R satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alqz-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq^ (v) -NR?-Q-Alq1-, Ai) -Q-NR^Alq2- (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR1 -Alq5- , en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq , Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior. [4] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [I] hasta [3] anteriores, en donde la reacción del compuesto de cetona quiral con la sustancia oxidante y la reacción de la sustancia de oxidación asimétrica resultante con el derivado de estireno (I) se llevan a cabo en el mismo sistema de la reacción. [5] Un proceso para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R es un grupo representado por -C02R^, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende tratar un derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) : en donde el anillo A y R son iguales como se definieron anteriormente, con un compuesto de dioxirano quiral. [6] El proceso descrito en el punto [5] anterior, en donde el compuesto de dioxirano quiral es un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (III) representado por la fórmula (III) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alqz-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR'-Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NRl-Alq' en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. [7], El proceso descrito en el punto [5] o en el punto [6] anterior, en donde el compuesto de dioxirano quiral es un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (IV) representado por la fórmula (IV) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de R y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado pcjr la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - AlqAo-Alq4-, (iv) - O-Alq0-, (v) -NR -Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2- (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR'-Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S0 -; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo ; y cada uno de Alq , Alq , Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior. [8] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [5] o [7] anteriores, que comprende los pasos de: hacer reaccionar un isómero de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o c (I (II) R y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: e? donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno .o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado per la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, con una sustancia oxidante; y hacer reaccionar el derivado de estireno (I) con el compuesto de dioxirano quiral resultante (IV) . [9] El proceso descrito en el punto [8] anterior, en donde la reacción del isómero óptico del compuesto de cetona (VI) con la sustancia oxidante y la reacción del compuesto de dioxirano quiral resultante (IV) con el derivado de estireno (I) se llevan a cabo en el mismo sistema de reacción. [10] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [1] hasta [9] anteriores, en donde el derivado de estireno (I) es un isómero trans, y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2R, 3S) -isómero o un (2S, 3R) -isómero. [11] El proceso descrito en cualquiera de los puntos del [1] al [4] anteriores, en donde el derivado de estireno (I) es un transisómero; el compuesto de cetona quiral es un compuesto de cetona quiral (Vl-a) representado por la fórmula (VI-a) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí* para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, R , y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq - (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq0 (v) -NR^Q-Alq1 - , (vi) -Q-?R^Alq2-, (vii) -Alq3-?R1 -Alq4-, o (viii) -?R^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior,- y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2R, 3S) -isómero . [12] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [1] a [4] anteriores, en donde el derivado de estireno (I) es un transisómero, y el compuesto de cetona quiral es un compuesto de cetona quiral (VI -b) representado por la fórmula (Vl-b) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o ;il) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y R satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) Alq3-0-Alq4- (iv) - O-Alq0-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un 'grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior; y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero. [13] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [5] a [9] anteriores, en donde el derivado de estireno (I) es un transisomero; el compuesto de dioxirano quiral es un compuesto de dioxirano quiral (IV-a) representado por la fórmula (IV-a) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: » en donde Re, R , Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre si para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, R-i, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq^-O-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR'-Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4- o (viii) -NR^Alq5-en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq , Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior; y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero. [14] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [5] al [9] anteriores, en donde el derivado de estireno (I) es un transisómero, y el compuesto de dioxirano quiral es un compuesto de dioxirano quiral (IV-b) representado por la fórmula (IV-b) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y R satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) R y Ru están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y R satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, R Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alqz-, (iii] Alq3-0-Alq4- (iv) - O-Alq3-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q -NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4- (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior; y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero. [15] El proceso descrito en el punto [3] , [4] , [7] , [8] , [9] , [11] , [12] , [13] , o [14] anteriores, en donde Y se representa por un grupo -C0-0-CH2-; Ra, Rb, Rc, y R satisfacen h una de las siguientes (a) y (b) : (a) cada uno de Ra y R es un átomo de hidrógeno; y Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: Rc es átomo de hidrógeno, y Rd es átomo de halógeno; o RL es átomo de hidrógeno, y Rd es grupo nitro; o (b) Ra es átomo de halógeno; Rb es átomo de hidrógeno; y Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula:

[16] El proceso descrito en el punto [15] anterior, en donde cada uno de Ra y Rb es átomo de hidrógeno; y Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula :

[17] El proceso descrito en el punto [5] anterior, en donde el compuesto de cetona obtenido reduciendo el compuesto de dioxirano quiral y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se recuperan con pureza alta a partir de la mezcla de la reacción resultante del tratamiento del derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) con el compuesto de dioxirano quiral mediante un proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad en solventes orgánicos . [18] El proceso descrito en el punto [1] anterior, en donde el compuesto de cetona obtenido mediante la reducción de la sustancia de oxidación asimétrica contenida en la mezcla de la reacción y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se recuperan con purezas alta a partir de la mezcla de la reacción mediante un proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad en solventes orgánicos. [19] El proceso descrito en el punto [17] ó [18] anteriores, en donde el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) : en donde el anillo Ar es monocíclico, dicíclico, o anillo aromático tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula : (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NRJ-Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, (viii) -NR1-Alq: en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. * [20] El proceso descrito en cualquiera de los puntos

[17] a [19] anteriores, en donde el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente ; o '(II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R .f, nR)g?, ,y, tR-hn satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula : (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq2-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR -Q-Alq1-, (vi) -Q-NR -Alq2- (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NRAAlq-en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un át ;ocmo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y A?q5 es un grupo alquileno inferior.

[21] El proceso descrito en cualquiera de los puntos [1] hasta [20] anteriores, en donde el anillo A es un grupo fenilo que tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior y átomos de halógeno, y R es un grupo representado por -C02Rq, en donde R^ es un residuo de éster. [22] El proceso descrito en el punto [21] anterior, en donde el anillo A es un grupo alquilfenilo 4-inferior o un grupo alcoxifenilo -inferior, y R^ es un grupo alquilo inferior. [23] El proceso descrito en el punto [22] anterior, en donde el anillo A es un grupo 4-metoxifenilo, y R^ es grupo metilo. [24] Un proceso para preparar un derivado de 1,5-benzotiazepina representado por la fórmula (VII) : en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo benceno sustituido o no sustituido R2 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido R3 es un grupo alcanoilo inferior; y * indica un átomo de carbono asimétrico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a partir de un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde R es un grupo representado por -C02Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y el anillo A y * son iguales a los definidos anteriormente, en donde como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II), se usa el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado por el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos entre [1] hasta [23] anteriores; y [25] Un proceso para preparar un compuesto de ácido nitrocarboxílico representado por la siguiente fórmula: en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo benceno sustituido o no sustituido; y * indica un átomo de carbono asimétrico, o sales de los mismos, a partir de un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) : en donde R es un grupo representado por -C0Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C02R^, en donde R^ es un residuo de éster; y el anillo A y * son iguales a lo definido anteriormente, en donde como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , se usa el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado por el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos entre [1] hasta [23] anteriores. MEJOR MANERA PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN De acuerdo con el proceso de la presente invención, se puede usar como material inicial un derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) : en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R es un grupo representado por -C0Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C?2Rq, en donde Rq es un residuo de éster. En el derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) , el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido como se describe anteriormente. Los ejemplos concretos del anillo A incluyen grupo fenilo, o grupos fenilo que tienen de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior, y átomos de halógeno. Los grupos alquilo inferiores incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo t-butilo. Los grupos alcoxi inferiores incluyen grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi. Además, los átomos de halógeno incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo. Entre el anillo A enlistado anteriormente, el grupo fenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior y átomos de halógeno son deseables, grupos alquiloxifenilo 4-inferior y grupos alquilfenilo 4-inferior son más deseables, y el grupo 4- etilfenilo y el grupo 4-metoxifenilo son particularmente deseables . En el derivado estireno (I) representado por la fórmula (I) , R es un grupo representado por -C02Rq, o un grupo convertible al grupo representado' por -C02Rq, en donde Rq es el mismo que se definió anteriormente. Ejemplos de grupo convertible al grupo representado por -C02Rq incluye, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula: en donde Rr es el mismo grupo definido como Rq anterior; un grupo representado por la fórmula: en donde Rs y Rü ambos son átomos de hidrógeno; o uno es átomo de hidrógeno y el otro es el mismo grupo que se definió como R anteriormente; o Rs y Rl ambos son el mismo grupo como se definió como Rq anterior; o Rs y Rl están unidos entre sí para formar un anillo heterocíclico, el cual puede tener un sustituyente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente; grupo tiocarboxilo; grupo carboxilo; grupo ciano, y similares. Rq puede ser cualquier grupo en tanto sea un residuo de éste bien usado. Ejemplos concretos de Rq incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 ato: 3 de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo,-grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupo ciclopentilo y grupo ciciohexilo; grupos arilo, tales como grupo fenilo y grupo naftilo, y similares. Cada uno de estos grupos alquilo inferiores, grupos cicloalquilo, y grupos arilo pueden tener un sustituyente. Ejemplos de los sustituyentes de los grupos alquilo inferiores y de los grupos cicloalquilo incluyen grupo fenilo sustituido o no sustituido, átomos de halógeno, y grupos alcoxi inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes de los grupos arilo incluyen grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, y grupos de alcoxi inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los Rq enlistados anteriormente, se prefieren los grupos alquilo inferior, y se prefiere particularmente el grupo metilo. Además, ejemplos del anillo heterocíclico formado uniendo Rs con R* entre sí con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen anillos de 5 a 6 miembros, tales como anillo pirrolidina, anillo piperidina, anillo morfolina, y anillo piperazina, y estos anillos heterocíclicos pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en g 0rupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno.

Con respecto a los isómeros geométricos del derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) , el anillo A y -R se pueden unir al grupo -CH=CH- ya sea en configuración cis o configuración trans . Entre los derivados de estireno (I) , se desea en la fórmula (I) que el anillo A sea el grupo metoxifenilo o el grupo metilfenilo, R es grupo metoxicarbonilo, y el anillo A y R están unidos en configuración trans. Particularmente, de manera favorable se puede usar trans-4-metoxicinamato de metilo. Ejemplos del compuesto de cetona quiral usado en la formación de la sustancia de oxidación asimétrica, incluyen, por ejemplo, compuestos de cetona quiral que se presentan naturalmente, tales como compuestos en los cuales uno o más grupos hidroxilo en monosacáridos o polisacáridos se convierten en grupos oxo, y los grupos hidroxilo restantes son protegidos (por ejemplo, 1, 2 : 4 , 5-di (O-isopropilideno) -D-eritro-2 , 3-hexodiuro-2, 6-piranosa) [ Tetrahedron, 47, 2133 (1991)]; y compuestos de cetona quiral que no se presentan naturalmente, tales como compuestos de cetona que tienen estructura biarilo quiral, y similares. Ejemplos típicos del compuesto de cetona quiral incluyen, por ejemplo, un isómero óptico de un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, {vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR'-Alq3-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-,- R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo,• y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente; En el compuesto de cetona (V) , el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, que puede tener un sustituyente. Ejemplos de anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico incluyen, por ejemplo, anillo benceno, anillo naftaleno, anillo naftoquinona, anillo antraceno, anillo antraquinona, anillo fenantreno, y similares. Además, la posición sustituida de Y unida al anillo aromático no se limita particularmente en tanto se cause la quilaridad axial. Se desea que Y se una en la posición orto de los enlaces entre dos anillos Ars . Ejemplos de los sustituyentes en el anillo aromático incluyen, por ejemplo, grupos que extraen electrones, incluyendo átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo, grupo nitro, grupo metiisulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfóxido, grupo sulfonilamida, y similares,- y grupos que donan electrones, que incluyen grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo, grupos alcoxi inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupos ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, y grupo ciciohexilo, y grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como grupo bencilo y grupo fenetilo. Entre esos grupos, se desean los grupos que retiran electrones, y se desean particularmente los átomos de halógeno y el grupo nitro. Por otro lado, en el compuesto de cetona (V) , como se describió anteriormente, Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq (ii) -Q-0-Alqz- (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq3- (v) -NR -Q-Alq1-, (vi) -Q-NR!-Alq2- (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR'-Alq5-en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente; Ejemplos del grupo alquilsulfonilo en incluyen, por ejemplo, grupos alquilsulfonilo de los cuales la fracción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como grupo metiisulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, y grupo butiisulfonilo. Además, ejemplos del grupo arilsulfonilo incluyen, por ejemplo, grupos arilsulfonilo de los cuales la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y grupo naftilsulfonilo . Ejemplos concretos de los grupos alquileno inferior en Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 incluyen, por ejemplo, grupos alquileno inferior lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tal como grupos metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo tetrametileno, grupo metilmetileno, grupo metiletileno, y grupo metiltrimetileno. Entre los grupos representados por Y, se desea 'que Y sea un grupo representado por (ii) anterior, y es particularmente deseable que Y sea un grupo representado por (ii) anterior, en donde Q es grupo carbonilo. Concretamente, Y preferiblemente es -C0-0-CH2- . Ejemplos concretos del compuesto de cetona quiral incluyen, por ejemplo, un isómero óptico de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente,- o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-AlqA, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un 'grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. Los sustituyentes Ra a Rm incluyen, por ejemplo, grupos que retiran electrones, que incluyen átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo, grupo nitro, grupo metiisulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfóxido, grupo sulfonilamida, y similares; y grupos que donan electrones, que incluyen grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo, grupos alcoxi inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, y grupo ciciohexilo, y grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como grupo bencilo y grupo fenetilo. Entre estos grupos, se desean los grupos que retiran electrones, y se desean particularmente átomos de halógeno y grupos nitro . Incidentalmente, se desea que Ra, R , Rc, y R satisfagan uno de los siguientes (a) y (b) : (a) Cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno; y R y Ru están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: R es átomo de hidrógeno, y RD es átomo de halógeno,- o Rc es átomo de hidrógeno, y Rd es grupo nitro; o (b) es átomo de halógeno; RD es átomo de hidrógeno; y Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: Se desea particularmente que Ra y R es átomo de hidrógeno; y Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: El grupo representado por Y del compuesto de cetona (VI) puede ser igual a los enlistados para la Y del comr?iesto de cetona (V) .

Los isómeros ópticos del compuesto de cetona (VI) incluyen dos isómeros basados en quiralidad axial, esto es, un compuesto de cetona quiral (VI -a) representado por la fórmula (Vl-a) : en donde Ra, R , Rc, R , e Y son iguales como se definieron anteriormente; y un compuesto de cetona quiral (VI -b) representado por la fórmula (VI-b) : en donde Ra, Rb, Rc, Rd, e Y son iguales a las definidas anteriormente.

Los isómeros ópticos del compuesto de cetona (V) y los isómeros ópticos del compuesto de cetona (VI) se pueden convertir en la sustancia de oxidación asimétrica haciendo reaccionar los isómeros ópticos con un sustancia de oxidación. Esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de una sustancia alcalina en un solvente conveniente. Ejemplos de sustancia oxidante usada en la reacción de oxidación incluyen, por ejemplo, ácidos peroxo, tales como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido peroxonítrico, ácido peroxocarbónico, ácido peroxodisulfúrico, ácido peroxomonosulfúrico, ácido peroxobórico, y ácido perfórmico, y las sales metálicas alcalinas de los mismos, peróxidos, tales como peróxido de hidrógeno, y similares. Entre estas sustancias de oxidación, se puede usar favorablemente en la presente invención el Oxone, el cual es una sustancia oxidante que incluye peroxomonosulfato de potasio. Incidentalmente, la sustancia oxidante, el solvente o los compuestos iniciadores pueden contener metales como impurezas. Con el fin de no permitir que se activen las impurezas en la reacción, se pueden usar sustancias quelantes. Ejemplos de sustancias quelantes incluyen, por ejemplo, ácido etilenodiaminotetraacético, etilenodiaminotetraacetato de disodio, éteres de corona, tales como 18-corona-6, y similares. La sustancia quelante se puede añadir directamente a una solución del derivado de estireno (I) , o se puede disolver previamente en un solvente para preparar una solución, y luego la solución se puede añadir a la solución del derivado de estireno (I) . Los carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; los carbonatos ácidos de metales alcalinos tales como el carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio, y similares se pueden usar como la sustancia alcalina. Ejemplos del solvente usado en la reacción de oxidación incluyen, por ejemplo, solventes orgánicos que incluyen solventes de éter, tales como 1, 2-dimetoxietano, éter dimetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diglima; solventes nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo,- solventes de alcohol, tales como metanol, etanol, propanol, i-propanol, n-butanol, sec- - butanol, y t-butanol; solventes de éster, tales como acetato de metilo, y acetato de etilo; solventes amida, tales como dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, y dimetilimidazolinona; solventes sulfóxido, tales como sulfóxido de dimetilo; solventes de hicrocarburos alifáticos, los cuales pueden ser halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, hexano, ciciohexano, y pentano; y solventes de hidrocarburos aromáticos, los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, clorobenceno, y diclorobenceno,- agua, y solventes mezclados de los mismos. Entre estos solventes, los solventes de éter, los solventes nitrilo, los solventes de alcohol, agua, y los solventes mezclados de los mismos se pueden usar favorablemente. En particular, se pueden usar muy favorablemente 1, 2 -dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, y solventes mezclados de los mismos. La temperatura de la reacción puede ser una temperatura a la cual se puede formar la sustancia de oxidación asimétrica y puede seleccionarse dependiendo de la clase de la sustancia de oxidación asimétrica deseada. Se desea que la temperatura de reacción sea de -5° a 50°C, preferiblemente de 0o a 40°C. La sustancia de oxidación asimétrica la cual puede ser resultado de la reacción de oxidación puede aislarse una vez y luego someterse a la reacción con el derivado de estireno (I) . De manera alternativa, la sustancia de oxidación asimétrica se puede hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) en el mismo sistema de reacción en donde se forma la sustancia de oxidación asimétrica mediante la reacción de oxidación sin aislamiento. Cuando las sustancias de oxidación asimétrica se hacen reaccionar con el derivado de estireno (I) sin aislamiento, los isómeros ópticos de los compuestos de cetona (V) y (VI) se pueden convertir primero en las sustancias de oxidación asimétrica, y después de eso las sustancias de oxidación asimétrica resultantes se pueden hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) . De manera alternativa, la conversión de los isómeros ópticos de los compuestos de cetona (V) y (VI) en sustancias de oxidación asimétrica, y la reacción de oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) con las sustancias de oxidación asimétrica se pueden llevar a cabo concurrentemente en el mismo sistema de reacción. Incidentalmente, cuando se usa el compuesto de cetona quiral (VI-a) , se puede preparar la sustancia de oxidación asimétrica que tiene la misma quiralidad axial. Por otro lado, cuando se usa el compuesto de cetona quiral (VI-b) , se puede preparar la sustancia de oxidación asimétrica que tiene la misma quiralidad axial. El compuesto de dioxirano quiral, el cual es una de las sustancias de oxidación asimétrica formadas a partir de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante, es un compuesto que tiene un anillo dioxirano (un anillo de tres miembros que consiste en carbono-oxígeno-oxígeno) y que también tiene quiralidad. La quiralidad incluye las basadas en átomos de carbono asimétricos, y las basadas en quiralidad axial. Ejemplos de compuesto de dioxirano quiral incluyen, por ejemplo, compuestos obtenibles oxidando compuestos de cetona quiral que se presentan naturalmente, tales como compuestos en los cuales uno o más grupos hidroxilo en monosacáridos o monosacáridos se convierten en grupos oxo, y los grupos hidroxilo restantes son protegidos (por ejemplo, 1,2:4, 5-di (O- isopropilideno) -D-eritro-2 , 3 -hexodiuro-2 , 6 -piranosa) [re rahedron, 47, 2133 (1991)],- y compuestos obtenibles oxidando compuestos de cetona quiral que no se presentan naturalmente, tales como compuestos de cetona que tienen estructura biarilo quiral, mediante un proceso descrito, por ejemplo, en " Chemical Reviews, 89, 1187 (1989)", mediante lo cual se convierte la fracción cetona en un dioxirano, y así sucesivamente . Ejemplos típicos del compuesto de dioxirano quiral incluyen, por ejemplo, un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (III) representado por la fórmula (III) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alqr?1-, (ii) -Q-0-Alqz-, (iii) Alq3-0-Alq4- (iv) - O-Alq0- (v) -NR -Q-Alq1- (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. En el compuesto de dioxirano (III) , el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, que puede tener un sustituyente. Ejemplos de anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico incluyen, por ejemplo, anillo benceno, anillo naftaleno, anillo naftoquinona, anillo antraceno, anillo antraquinona, anillo fenantreno, y similares. Además, la posición sustituida de Y unida al anillo aromático no se limita particularmente en tanto se cause la quilaridad axial. Se desea que Y se una en la posición orto de los enlaces entre dos anillos Ars . Ejemplos de los sustituyentes en el anillo aromático incluyen, por ejemplo, grupos que extraen electrones, incluyendo átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo, grupo nitro, grupo metiisulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfóxido, grupo sulfonilamida, y similares; y grupos que donan electrones, que incluyen grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo, grupos alcoxi inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupos ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, y grupo ciciohexilo, y grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como grupo bencilo y grupo fenetilo. Entre esos grupos, se desean los grupos que retiran electrones, y se desean particularmente los átomos de halógeno y el grupo nitro. Por otro lado, en el compuesto de dioxirano (III) , como se describió anteriormente, Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-AlqA, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR!-Alq2- (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente. Ejemplos del grupo alquilsulfonilo en R1 incluyen, por ejemplo, grupos alquilsulfonilo del cual la fracción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como grupo metiisulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, y grupo butiisulfonilo. Además, ejemplos del grupo arilsulfonilo incluyen, por ejemplo, grupos arilsulfonilo de los cuales la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y grupo naf ilsulfonilo . Ejemplos concretos de los grupos alquileno inferior en Alq1, Alq2, Alq3, Alq , y Alq5 incluyen, por ejemplo, grupos alquileno inferior lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo tetrametileno, grupo metilmetileno, grupo metiletileno, y grupo metiltrimetileno . Entre los grupos representados por Y, se desea que Y sea un grupo representado por (ii) anterior, y es particularmente deseable que Y sea un grupo representado por (ii) anterior, en donde Q es grupo carbonilo. Concretamente, Y preferiblemente es -C0-0-CH2- . Ejemplos concretos del compuesto de dioxirano quiral incluyen, por ejemplo, un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (IV) representado por la fórmula (IV) : en donde cada uno de Ra y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) (I) Cada uno de Rc y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y R" satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, R-J, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^ -Q-Alq1 - , (vi) -Q-?R^Alq2-, (vii) -Alq3-?R1-Alq4-, o (viii) -?R^Alq5-en donde Q es un grupo CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior. Los sustituyentes Ra a Rm incluyen, por ejemplo, grupos que retiran electrones, que incluyen átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo, grupo nitro, grupo metiisulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfóxido, grupo sulfonilamida, y similares; y grupos que donan electrones, que incluyen grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo, grupos alcoxi inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentílo, y grupo ciciohexilo, y grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como grupo bencilo y grupo fenetilo. Entre estos grupos, se desean los grupos que retiran electrones, y se desean particularmente átomos de halógeno y grupos nitro. Incidentalmente, se desea que Ra, R , R, y R satisfagan una de las siguientes (a) y (b) : (a) cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno; y Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: Rc es átomo de hidrógeno, y R es átomo de halógeno,- o R es átomo de hidrógeno, y Rd es grupo nitro; (b) R es átomo de halógeno,- Rb es átomo de hidrógeno,- y Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula : Se desea particularmente que cada uno de R y R sea átomo de hidrógeno,- y Rc y R estén unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: El grupo representado por Y del compuesto de dioxirano (IV) puede ser igual a los enlistados para la Y del compuesto de dioxirano (III) . Los isómeros ópticos del compuesto de cetona (IV) incluyen dos isómeros basados en quiralidad axial, esto es, un compuesto de dioxirano quiral (IV-a) representado por la fórmula (IV-a) : en donde Ra, Rb, Rc, Rd, e Y son iguales como se definieron anteriormente; y un compuesto de dioxirano quiral (VI -b) representado por la fórmula (IV-b) : en donde Ra, Rb, Rc, Rd, e Y son iguales a las definidas anteriormente . Los isómeros ópticos del compuesto de dioxirano (III) y los isómeros ópticos del compuesto de dioxirano (IV) se pueden preparar fácilmente oxidando un isómero óptico correspondiente de, por ejemplo, un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) .- en donde en anillo Ar e Y son iguales ?omo se definieron anteriormente; y un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde Ra, R", Rc, Rü, e Y son iguales a como se definieron anteriormente. Esta reacción de oxidación se puede llevar a cabo oxidando los isómeros ópticos correspondientes de los compuestos de cetona (V) y (VI) en presencia o ausencia de una sustancia alcalina en un solvente conveniente usando una sustancia oxidante. Ejemplos de sustancia oxidante usada en la reacción de oxidación incluyen, por ejemplo, ácidos peroxo, tales como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido peroxonítrico, ácido peroxocarbónico, ácido peroxodisulfúrico, ácido peroxomonosulfúrico, ácido peroxobórico, y ácido perfórmico, y las sales metálicas alcalinas de los mismos, peróxidos, tales como peróxido de hidrógeno, y similares. Entre esas sustancias de oxidación, se puede usar favorablemente en la presente invención el Oxone, el cual es una sustancia oxidante que incluye peroxomonosulfato de potasio. Incidentalmente, la sustancia oxidante, el solvente o los compuestos iniciadores pueden contener metales como impurezas. Con el fin de no permitir que se activen las impurezas en la reacción, se pueden usar sustancias quelantes. Ejemplos de sustancias quelantes incluyen, por ejemplo, ácido etilenodiaminotetraacético, etilenodiaminotetraacetato de disodio, éteres de corona, tales como 18-corona-6, y similares. La sustancia quelante se puede añadir directamente a una solución del derivado de estireno (I) , o se puede disolver previamente en un solvente para preparar una solución, y luego la solución se puede añadir a la solución del derivado de estireno (I) . Los carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio,- los carbonatos ácidos de metales alcalinos tales como carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio, y similares se pueden usar como la sustancia alcalina. Ejemplos del solvente usado en la reacción de oxidación incluyen, por ejemplo, solventes orgánicos que incluyen solventes de éter, tales como 1, 2 -dimetoxietano, éter dimetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diglima; solventes de nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo,- solventes de alcohol, tales como metanol, etanol, propanol, i-propanol, n-butanol, sec-butanol, y t-butanol; solventes de éster, tales como acetato de metilo, y acetato de etilo; solventes de amida, tales como dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, y dimetilimidazolinona; solventes sulfóxido, tales como sulfóxido de dimetilo; solventes de hicrocarburos alifáticos, los cuales pueden ser halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, hexano, ciciohexano, y ' pentano; y solventes de hidrocarburos aromáticos, los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, clorobenceno, y diclorobenceno; agua, y solventes mezclados de los mismos. Entre estos solventes, se pueden usar favorablemente los solventes de éter, los solventes de nitrilo, los solventes de alcohol, agua, y los solventes mezclados de los mismos. En particular, se pueden usar muy favorablemente 1, 2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, y solventes mezclados de los mismos. Se desea que la temperatura de reacción sea de -5° a 50°C, preferiblemente de 0° a 40°C. El isómero óptico del compuesto de dioxano (III) o (IV) , el cual puede ser resultado de la reacción de oxidación, se puede aislar una vez y luego someter a la reacción con el derivado de estireno (I) . De manera alternativa, el isómero óptico del compuesto de dioxano (III) o (IV) se puede hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) en el mismo sistema de reacción en donde el isómero óptico se forma mediante la reacción de oxidación sin aislamiento.

Cuando el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) se hacen reaccionar con el derivado de estireno (I) sin aislamiento, el isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) se pueden convertir primero en el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) , y después de eso el isómero óptico resultante se puede hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) . De manera alternativa, la conversión del isómero óptico del compuesto de cetona (V) y (VI) en el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) , y la reacción de oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) con el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) se pueden llevar a cabo concurrentemente en el mismo sistema de reacción. Incidentalmente, cuando se usa el compuesto de cetona quiral (VI-a) , se puede preparar un compuesto de dioxirano quiral (IV-a) . Por otro lado, cuando se usa el compuesto de cetona quiral (VI-b) , se puede preparar un compuesto de dioxirano quiral (IV-b) . En el proceso de la presente invención, la sustancia de oxidación asimétrica se puede hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) en presencia o ausencia de una sustancia alcalina en un solvente conveniente. Ejemplos de solventes y de sustancias alcalinas incluyen, por ejemplo, cualquiera de los solventes y sustancias alcalinas que se pueden usar en la formación respectiva de la sustancia de oxidación asimétrica del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) . Entre los solventes, se pueden usar deseablemente en particular los solventes de éter, los solventes nitrilo, los solventes de alcohol, agua, y solventes mezclados de los mismos . Los procesos para hacer reaccionar los derivados de estireno (I) con la sustancia de oxidación asimétrica incluyen, por ejemplo, un proceso que comprende añadir directamente una sustancia de oxidación asimétrica a una solución del derivado de estireno (I) ; y un proceso que comprende añadir un compuesto de cetona quiral correspondiente a la sustancia de oxidación asimétrica y una sustancia oxidante a una solución de derivado de estireno (I) para formar una sustancia de oxidación asimétrica en el mismo sistema de reacción. Por ejemplo, si se usa la sustancia de oxidación asimétrica formada por la reacción del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) , se puede emplear (a) un proceso que comprende añadir la sustancia de oxidación asimétrica a una solución del derivado de estireno (I) , o (b) un proceso que comprende añadir una sustancia oxidante a una mezcla del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y el derivado de estireno (I) , y hacer reaccionar el derivado de estireno (I) con la sustancia de oxidación asimétrica resultante en el mismo sistema de la reacción. Cuando se emplea el proceso (a) , hay una necesidad de usar la sustancia de oxidación asimétrica en una cantidad suficiente para oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) . Por otro lado, cuando se emplea el proceso (b) , el isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y la sustancia oxidante se pueden usar en cantidades suficientes para formar la sustancia de oxidación asimétrica en una cantidad suficiente para oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) en la mezcla de la reacción. En el proceso (b) , la sustancia de oxidación asimétrica se forma a partir del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) con una sustancia oxidante. Después de que la sustancia de oxidación asimétrica oxida asimétricamente el derivado de estireno (I) , el isómero óptico del compuesto de cetona original (V) o (VI) se regenera a partir de la sustancia de oxidación asimétrica, de manera que el compuesto de cetona regenerado (V) o (VI) se puede reutilizar. Por lo tanto, cuando se usa la sustancia oxidante en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del derivado de estireno (I) , solamente el uso del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) , la fuente quiral, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mol hasta aproximadamente 0.1 mol, por un mol de derivado de estireno (I) , da la oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) completamente, y mediante lo cual se puede obtener un compuesto de feniloxirano ópticamente activo deseado (II) . Se desea particularmente que la sustancia oxidante se use en una cantidad de 1.6 a 2.0 equivalentes del derivado de estireno (I) . En particular, cuando la oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) se lleva a cabo añadiendo Oxone, una sustancia oxidante, a la mezcla del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y el derivado de estireno (I) , el Oxone selectivamente oxida el isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) en comparación con el derivado de estireno (I), para dar una sustancia de oxidación asimétrica. La sustancia de oxidación asimétrica oxida asimétricamente el derivado de estireno (I) , y después de eso se reduce al compuesto de cetona original (V) o (VI) , el cual se puede usar repetidamente. Por lo tanto, solamente el uso de una cantidad catalítica del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI), la fuente quiral, hace posible oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) en una alta producción, y por lo tanto se puede obtener un compuesto de feniloxirano ópticamente activo deseado (II) a una pureza óptica alta. La temperatura para tratar el derivado de estireno (I) con la sustancia de oxidación asimétrica no se limita particularmente, y varía dependiendo de las clases de sustancias de oxidación asimétrica y similares. Se desea que la temper tura usualmente sea desde aproximadamente -5° hasta aproximadamente 50 °C, preferiblemente desde aproximadamente 0o hasta aproximadamente 40 °C.

La atmósfera durante la reacción no se limita particularmente, y puede ser usualmente aire o un gas inerte, tal como gas nitrógeno. Enseguida, la sustancia de oxidación asimétrica sin reaccionar contenida en la mezcla de la reacción resultante después de la reacción del derivado de estireno (I) con la sustancia de oxidación asimétrica se puede reducir mediante un proceso, por ejemplo, que comprende lavar la mezcla de la reacción con una sustancia tal como salmuera para remover la sustancia oxidante y similar de la mezcla de la reacción, y, según lo demanda la ocasión, reducir la mezcla de la reacción usando una sustancia reductora, tal como hipo (tiosulfato de sodio) , sulfito ácido de sodio, metabisulfito de sodio, o similar, convirtiendo mediante esto la sustancia de oxidación asimétrica sin reaccionar en el compuesto de cetona quiral correspondiente . Mientras tanto, en el proceso de la presente invención, el compuesto de dioxirano quiral se puede hacer reaccionar con el derivado de estireno (I) en presencia o ausencia de una sustancia alcalina en un solvente conveniente. Ejemplos de solventes y sustancias alcalinas incluyen, por ejemplo, cualquiera de los solventes y sustancias alcalinas que se pueden usar en la preparación respectiva de los isómeros ópticos de los compuestos dioxirano (III) y (IV) a partir de los isómeros ópticos de los compuestos de cetona (V) y (VI) . Entre los solventes, los solventes de éter, los solventes de nitrilo, los solventes de alcohol, agua, y los solventes mezclados de los mismos se pueden usar particularmente de manera deseable. La cantidad de derivado de estireno (I) no se limita particularmente, y es usualmente de aproximadamente 0.1 gramo hasta aproximadamente 30 gramos por 100 mililitros del solvente . Se desea que la cantidad del compuesto de dioxirano quiral sea aproximadamente de un mol hasta aproximadamente cinco moles, preferiblemente aproximadamente de un mol hasta aproximadamente dos moles, por un mol del derivado de estireno (I) • Los procesos para hacer reaccionar el derivado de estireno (I) con el compuesto de dioxirano quiral incluyen, por ejemplo, un proceso que comprende añadir directamente un compuesto de dioxirano quiral a una solución del derivado de estireno (I) ; y un proceso que comprende añadir un compuesto de cetona quiral correspondiente al compuesto de dioxirano quiral y una sustancia oxidante a una solución de derivado de estireno (I) para formar un compuesto de dioxirano quiral en el mismo sistema de reacción. Por ejemplo, cuando se usa el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) , se puede emplear (a) un proceso que comprende añadir el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) a una solución del derivado de estireno (I) , o (b) un proceso que comprende añadir una sustancia oxidante a una mezcla del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y el derivado de estireno (I) , y hacer reaccionar el derivado de estireno (I) con el isómero óptico resultante del compuesto de dioxirano (III) o (IV) en el mismo sistema de la reacción. Cuando se emplea el proceso (a) , hay una necesidad de usar el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) en una cantidad suficiente para oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) . Por otro lado, cuando se emplea el proceso (b) , el isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y la sustancia oxidante se pueden usar en cantidades suficientes para formar el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) en una cantidad suficiente para oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) en la mezcla de la reacción. En el proceso (b) , el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) se forma a partir del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) con una sustancia oxidante.

Después de que el isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) oxida asimétricamente el derivado de estireno (I) , el isómero óptico del compuesto de cetona original (V) o (VI) se regenera a partir del isómero óptico del compuesto de dioxirano, de manera que el compuesto de cetona regenerado (V) o (VI) se puede reutilizar. Por lo tanto, cuando se usa la sustancia oxidante en una cantidad de 1 a 10 equivalentes del derivado de estireno (I) , solamente el uso del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) , la fuente quiral, en una cantidad de aproximadamente 0.001 mol hasta aproximadamente 0.1 mol, por un mol de derivado de estireno (I) , da la oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) completamente, y mediante lo cual se puede obtener un compuesto de feniloxirano ópticamente activo deseado (II) . Se desea particularmente que la sustancia oxidante se use en una cantidad de 1.6 a 2.0 equivalentes del derivado de estireno (I) . En particular, cuando la oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) se lleva a cabo añadiendo Oxone, una sustancia oxidante, a la mezcla del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) y el derivado de estireno (I) , el Oxone selectivamente oxida el isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI) en comparación con el derivado de estireno (I) , para dar un isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) . El isómero óptico del compuesto de dioxirano (III) o (IV) oxida asimétricamente el derivado de estireno (I) , y después de eso se reduce al compuesto de cetona original (V) o (VI), el cual se puede usar repetidamente. Por lo tanto, solamente el uso de una cantidad catalítica del isómero óptico del compuesto de cetona (V) o (VI), la fuente quiral, hace posible oxidar asimétricamente el derivado de estireno (I) en una alta producción, y por lo tanto se puede obtener un compuesto de feniloxirano ópticamente activo deseado (II) a una pureza óptica alta. La temperatura para tratar el derivado de estireno (I) con el compuesto de dioxirano quiral no se limita particularmente, y se desea que la temperatura usualmente sea desde aproximadamente -5E hasta aproximadamente 50BC, preferiblemente desde aproximadamente 0S hasta aproximadamente 40SC. La atmósfera durante la reacción no se limita particularmente, y puede ser usualmente aire o gas inerte, tal como gas nitrógeno. Enseguida, el compuesto de dioxirano quiral sin reaccionar contenido en la mezcla de la reacción resultante después de la reacción del derivado de estireno (I) con el compuesto de dioxirano quiral se puede reducir mediante un proceso, por ejemplo, que comprende lavar la mezcla de la reacción con una sustancia tal como salmuera para remover la sustancia oxidante y similar de la mezcla de la reacción, y, según lo demanda la ocasión, reducir la mezcla de la reacción usando una sustancia reductora, tal como hipo (tiosulfato de sodio) , sulfito ácido de sodio, metabisulfito de sodio, o similar, convirtiendo mediante esto la sustancia de oxidación asimétrica sin reaccionar en el compuesto de cetona quiral correspondiente.

El compuesto de cetona formado reduciendo la sustancia de oxidación asimétrica tal como el compuesto de dioxirano quiral a partir de la mezcla de la reacción que contiene el compuesto de cetona quiral resultante como se describió anteriormente, y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se pueden recuperar respectivamente a alta pureza mediante un proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad en solventes orgánicos . El proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad incluye métodos de extracción que usan solventes orgánicos, métodos de cristalización que usan solventes orgánicos, y similares. Concretamente, el compuesto de cetona quiral se puede recuperar en un alto rendimiento mediante, por ejemplo, (a-1) añadir agua a la mezcla de la reacción que contiene el compuesto de cetona quiral, obteniendo los precipitados resultantes, y, si se requiere, disolver los precipitados en un solvente orgánico, y destilar el solvente de la solución después de la remoción de impurezas, o (a-2) extraer la mezcla de la reacción que contiene el compuesto de cetona quiral con un solvente orgánico, lavar y secar el extracto y destilar el solvente del extracto, y (b) extraer el residuo resultante con un solvente orgánico en donde el compuesto de cetona quiral que incluye, por ejemplo, los compuestos de cetona (V) y (VI) es difícilmente soluble y que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es fácilmente soluble. De manera alternativa, el compuesto de cetona quiral se puede recuperar en una alta producción, llevando a cabo el paso (a-1) o (a-2) antes mencionado, disolviendo el residuo resultante en un solvente orgánico en donde tanto el compuesto de cetona quiral como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se puede disolver a una temperatura alta y bajo alguna condición de temperatura la acetona quiral solamente se puede cristalizar, mientras que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) permanece disuelto, y bajar la temperatura de la solución resultante, cristalizando selectivamente mediante esto solamente el compuesto de cetona quiral . El compuesto de cetona quiral también se puede recuperar en un alto rendimiento extrayendo la mezcla de la reacción que contiene el compuesto de cetona quiral con un solvente orgánico en donde tanto el compuesto de cetona quiral como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se puede disolver a una alta temperatura, y bajo alguna condición de temperatura, la cetona quiral solamente se puede cristalizar, mientras que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) sigue disuelto, y bajar la temperatura del extracto, cristalizando selectivamente mediante esto solamente el compuesto de cetona quiral . Como el solvente orgánico que se va a usar para disolver los precipitados que resulten de la adición de agua a la mezcla de la reacción antes mencionada, por ejemplo, se pueden usar solventes de hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono; solventes de esteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo,- solventes de hidrocarburos aromáticos que pueden ser halogenados, tales como clorobenceno, tolueno, xileno, y mesitileno. Ejemplos del solvente orgánico usado en la extracción de la mezcla de la reacción incluyen, por ejemplo, solventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; solventes de éter, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y diglima. Entre ellos, se desea usar los solventes de éter debido a que se destilan fácilmente. El solvente orgánico usado en la extracción del residuo posterior a la destilación del solvente, en donde el compuesto de cetona quiral es difícilmente soluble y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es fácilmente soluble, incluye solventes de hidrocarburos alifáticos, tales como hexano; solventes de esteres, tales como acetato de etilo, y similares. Esos solventes se pueden usar solos o en mezcla de los mismos. Por otro lado, ejemplos del solvente orgánico en donde tanto el compuesto de cetona quiral como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se puede disolver a alta temperatura, y bajo alguna condición de temperatura, el compuesto de cetona quiral solamente se puede cristalizar mientras que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) sigue disuelto incluye, por ejemplo, solventes de éteres, tales como éter diisopropílico y éter t-butilmetílico, y similares . Como se describió anteriormente, el compuesto de cetona quiral se puede obtener a partir de la mezcla de la reacción a alta pureza y a un alto rendimiento. El compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se puede obtener a alta pureza y a alta pureza óptica purificando el extracto del compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado anteriormente o el licor madre después de recuperar el compuesto de cetona mediante técnicas tales como columna de cromatografía y cristalización. Ejemplos de la cromatografía en columna incluyen, por ejemplo, cromatografía en gel de sílice convencional, y similares . Cuando el compuesto de feniloxirano ópticamente activo resultante (II) se purifica mediante cristalización, se desea que solventes de éteres tales como éter diisopropílico, se usen como los solventes orgánicos . Un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , sustancialmente puro, se puede obtener cristalizando a una temperatura menor que la temperatura de cristalización del compuesto de cetona quiral.

En la presente invención, cuando se usa el derivado de estireno (I) en el cual el anillo A y R están en configuración trans como se muestra en el siguiente esquema, en el caso de un -ataque mediante la sustancia de oxidación asimétrica, la reacción continúa en la dirección de la flecha b, para producir un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2R,3S), y en el caso de un /3-ataque mediante la sustancia de oxidación asimétrica, la reacción continúa en la dirección de la flecha a, para producir un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2S,3R). Por otro lado, cuando se usa el derivado de estireno (I) en el cual en anillo A y R están en configuración cis como se muestra en el siguiente esquema, en el caso de un a-ataque por la sustancia de oxidación asimétrica, la reacción continúa en la dirección de la flecha d, para producir un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2S,3S), y en el caso de un 3-ataque por la sustancia de oxidación asimétrica, la reacción continúa en la dirección de la flecha c, para producir un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2R,3R). (2S,3R) -Isómero (2R,3S) -isómero Derivado de ácido glicídico Derivado de ácido cinámico ópticamente activo ómero (A O R 3 2 (2S, 3S) -Isómero Entre los compuestos de feniloxirano ópticamente activo mencionados anteriormente, el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2R,3S) y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2S,3R) se pueden usar favorablemente en la presente invención debido a que hay poco impedimento estérico debido al hecho de que el anillo A y R están en configuración trans, de manera que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo deseado de la presente invención se puede obtener de manera eficiente. En la presente invención, se desea que se use el isómero trans del derivado de estireno (I) , y que se use la sustancia de oxidación asimétrica formada a partir de un compuesto de cetona quiral (Vl-a) o (Vl-b) , por ejemplo, el compuesto de dioxirano quiral (IV-a) o (IV-b) . Incidentalmente, cuando se usa el isómero trans del derivado de estireno, y se usa la sustancia de oxidación asimétrica formada a partir del compuesto de cetona quiral (Vl-a) , por ejemplo, el compuesto de dioxirano quiral (IV-a) , se puede obtener un compuesto de feniloxirano (2R,3S). También, cuando se usa el isómero trans del derivado de estireno (I) , y se usa la sustancia de oxidación asimétrica formada a partir de un compuesto de cetona quiral (VI-b) , por ejemplo, el compuesto de dioxirano quiral (IV-b) , se puede obtener un compuesto de feniloxirano (2S,3R). De este modo, el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) : en donde el anillo A, R y * son los mismos como se definieron anteriormente, se puede preparar en un alto rendimiento y con alta pureza óptica. Luego, como el materia.1 inicial, cuando se usa el compuesto en el cual R es un grupo representado por -C02Rq en el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado anteriormente, un derivado de 1, 5-benzotiazepina representado por la fórmula (VII) : en donde el anillo A, el anillo B, y * son iguales a como se definieron anteriormente; R2 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido; y R3 es un grupo alcanoilo inferior, se pueden preparar mediante un método conocido. En el proceso para preparar un derivado de 1,5-benzotiazepina, el anillo B es un anillo benceno sustituido o no sustituido. Ejemplos concretos del anillo B incluyen, por ejemplo, anillo benceno no sustituido, y anillos benceno que tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos fenilo-alquilo inferior, grupos alcoxi inferior, y átomos de halógeno. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen, por ejemplo, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo t-butilo. Ejemplos de grupos fenilo-alquilo inferior incluyen, por ejemplo, grupos fenilalquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como grupo bencilo y grupo fenetilo. Ejemplos de grupos alcoxi inferior incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, y grupo butoxi. Además, ejemplos de los átomos de halógeno incluyen, por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo. R es un grupo alcanoilo inferior, y ejemplos concretos del mismo incluyen, por ejemplo, grupos alcanoilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo acetilo, grupo propionilo, y grupo butirilo. R es un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo sustituido. Ejemplos concretos de los grupos alquilo sustituidos incluyen, por ejemplo, aquellos en los cuales una fracción alquilo es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, y grupo butilo. Ejemplos del sustituyente en el grupo alquilo incluyen, por ejemplo, grupos di-alquilo inferior amino, tales como grupo dimetilamino y grupo dietilamino, y grupos fenilpiperazino sustituidos, tales como grupo 4- (2- 2 metoxifenil)piperazino. Se desea particularmente que R sea grupo 2 - (dimetilamino (etilo o grupo 3- [4- (2-metoxifenil (piperazino] propilo . Ejemplos concretos del derivado de 1, 5-benzotiazepina resultante (Vil) o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen, por ejemplo, (2S, 3S) -2- (4-metoxifenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetilamino) etilo] -2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ona (Diltiazem), 2S, 3S) -2- (4-metoxifenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetilamino) etilo] -8-cloro-2, 3 -dihidro- 1, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona, (2S , 3S) -3 -acetoxi-5 - [3 - [4 - (2 -metoxifenil) piperazino] -propil] -2 , 3-dihidro-2- (4-metoxifenil) -8 -cloro-1, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona, (2S, 3S) -3 -acetoxi- 8-bencil-2,3-dihidro-5- [2- (dimetilamino) etil] -2- (4-metoxifenil) -1, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona, (2R, 3R) -2- (4-metilfenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetilamino) etil] -8 -metil -2 , 3-dihidro- 1, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El derivado de 1, 5-benzotiazepina (VII) obtenible mediante el proceso de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son compuestos muy útiles en los tratamientos de enfermedades cardiacas, tales como angina de pecho, infarto cardiaco, y arritmia, y enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, infarto cardiovascular, e infarto cerebral. Concretamente, el derivado de 1, 5 -benzotiazepina representado por la fórmula (VII) se puede preparar a partir del compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) de acuerdo con los procesos descritos, por ejemplo, en las Publicaciones de Patentes Japonesas Examinadas números Sho 46- 16749 y Sho 63-13994, las Patentes Japonesas de Publicación Abierta números Hei 5-201865 y Hei 2-289558, la Publicación de Patente Japonesa Examinada número Hei 2-28594, Chem. Pharm. Bull . 18 (10), 2028-2037 (1970), Patentes Japonesas de Publicación Abierta números Hei 2-17168, Hei 2-229180, Hei 4- 234866, Hei 5-222016, Hei 4-221376, Hei 5-202013, Hei 2-17170, Hei 2-286672, Hei 6-279398, Sho 58-99471, Hei 8-269026, Sho 61- 118377, Hei 6-228117, Hei 2-78673, Hei 5-43564, y similares. Más concretamente, por ejemplo, cuando se usa un Asómero (2R,3S) como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R es -C02Rq, el derivado de 1,5- benzotiazepina (2S,3S) representado por la fórmula: en donde R es átomo de hidrógeno, grupo 2- (dimetilamino) etilo, o un grupo representado por la fórmula-. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante : (A-l) hacer reaccionar el isómero (2R,3S) con un derivado aminotiofenol (VIII) representado por la fórmula: en donde el anillo B y R son iguales como se definieron anteriormente, los cuales incluyen, por ejemplo, 2-amino tiof enol , 2 - ami no - 5 - c 1 oro t iof enol , 2- [[2-(dimetilamino) etil] -amino] tiofenol, un compuesto representado por la fórmula: en donde el anillo B es igual al definido anteriormente, y similares y el anillo A y el anillo B son iguales a los definidos anteriormente, o (A-2) hacer reaccionar el isómero (2R,3S) con un derivado de nitrotiofenol (IX) representado por la fórmula: en donde el anillo B es igual a como se definió anteriormente, lo cual incluye, por ejemplo, 2-nitrotiofenol, 2-nitro-5-clorotiofenol, 2-nitro-5-benciltiofenol, y similares, seguido por la reducción del grupo nitro del producto resultante, para producir un compuesto de éster de ácido (2S, 3S) -3- (2-aminofeniltio) -3-fenil-2-hidroxipropiónico representado por la fórmula: en donde el anillo A, el anillo B, R, y R .4» son iguales a los definidos anteriormente, (B) someter el compuesto de éster resultante a ciclización intramolecular, según la ocasión lo demande, después de la hidrólisis del mismo, para producir un derivado de 2- (2S, 3S) -2-fenil-3 -hidroxi-1, 5-benzotiazepina representado por la fórmula: en donde el anillo A, y B y R4 son iguales a como se definieron anteriormente, (C) modificar el átomo de nitrógeno en la posición 5 del compuesto resultante según lo demande la ocasión, y acetilar el grupo hidroxilo sustituido en la posición 3 para producir un derivado (2S,3S)-1,5-benzotiazepina, y (D) según la ocasión lo demande, convertir el producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por otro lado, cuando se usa un isómero (2S,3R) como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R es -C02Rq, y el derivado (2R, 3R) -1, 5-benzotiazepina representado por la fórmula: en donde el anillo A, el anillo B y R son iguales a como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede preparar mediante: (A-l) hacer reaccionar el isómero (2S,3R) con un derivado aminotiofenol (VIII) o (A-2) hacer reaccionar el isómero (2S,3R) con el derivado de nitrotiofenol (IX), seguido por la reducción del grupo nitro del producto resultante, para dar un compuesto de éster de ácido (2R, 3R) -3- (2 -aminofeniltio) -3-fenil-2 -hidroxipropiónico representado por la fórmula: en donde el anillo A, el anillo B, R y R4 son iguales a los definidos anteriormente, (B) someter el compuesto de éster resultante a ciclización intramolecular, según la ocasión lo demande, después de la hidrólisis del mismo, para producir un derivado de (2R, 3R) -2-fenil-3-hidroxi-l, 5-benzotiazepina representado por la fórmula: en donde el anillo A, y B y R son iguales a como se definieron anteriormente, (C) modificar el átomo de nitrógeno en la posición 5 del compuesto resultante según lo demande la ocasión, y acetilar el grupo hidroxilo sustituido en la posición 3 para producir un derivado (2R,3R)-1,5-benzotiazepina, y (D) según la ocasión lo demande, convertir el producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un ejemplo, la esteroquímica de Diltiazem y un enantiómero del mismo se pueden resumir como sigue. Por ejemplo, como se muestra en el siguiente esquema, cuando el aminotiofenol representado por la fórmula: se hace reaccionar con el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R es un grupo representado por -C02Rq, la reacción procede como sigue. En otras palabras, cuando el isómero (2S,3R) se hace reaccionar con el aminotiofenol para producir una abertura cis, o el isómero (2S,3S) se hace reaccionar con el aminotiofenol para causar abertura trans se pueden obtener derivados de ácido (2R, 3R) -propiónico. Además, cuando el isómero (2R,3S) se hace reaccionar con el aminotiofenol para causar abertura cis, o el isómero (2R,3R) se hace reaccionar con el aminotiofenol para causar abertura trans, se pueden obtener derivados de ácido (2S, 3S) -propiónico . , 3R). Isómero Abertura Trans (2S, 3S)- Isómero Derivado de feniloxirano ópticamente activo Derivado de ácido propiónico (R=-C02R1) (2R, 3R)- Isómero Enseguida, como se muestra en el siguiente esquema, el derivado de ácido (2R, 3R) -propiónico o el derivado del ácido (2S, 3S) -propiónico se somete a ciclización intramolecular, conforme la ocasión lo demande, después de la hidrólisis del mismo, para dar un derivado 2-fenil-3 -hidroxi-1, 5- benzotiazepina. Después de esto, el átomo de nitrógeno en la posición 5 del derivado 2-fenil-3-hidroxi-i, 5-benzotiazepina resultante se somete a dimetilaminoetilación en la posición 5, y el grupo hidroxilo sustituido en la posición 3 se acetila, de manera que se puede preparar un derivado de (2R,3R)-?;5- benzotiazepina o un derivado (2S, 3S) -l, 5-benzotiazepina, respectivamente .

Enantiómero de Diltiazem, etc. (2R. 3R)- isómero Derivado de ácido propiónico Derivado 1 , 5-Benzotiazepina ?- Diltiazem, etc. 2S.3S)- Isómero Por otro lado, el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R tiene un grupo convertible a un grupo representado por -C02Rq, o una sal del mismo se puede transformar en un derivado de 1, 5-benzotiazepina convirtiendo el grupo convertible en un grupo representado por -C02Rq, y luego haciendo reaccionar de la misma manera como anteriormente. De manera alternativa, se puede transformar en un derivado de 1, 5-benzotiazepina convirtiendo el grupo convertible en un grupo representado por -C?2Rq antes de la ciclización intramolecular para formar la estructura 1,5-benzotiazepina, y hacer reaccionar el producto después de esto de la misma manera que anteriormente. Respecto a los procesos para convertir un grupo convertible en un grupo representado por -C02Rq a un grupo representado por -C02Rq, se puede emplear cualquier método convencional dependiendo de las clases de grupos convertibles . Por ejemplo, el grupo carboxilo se puede convertir en un grupo representado por -C02R esterificando el grupo carboxilo mediante un método convencional . Un grupo representado por la fórmula: —C—S—Rr II O en donde Rr es el mismo como se definió anteriormente, un grupo representado por la fórmula: .Rs". —C—K II O R?" en donde Rs y Rc son iguales a los definidos anteriormente, y el grupo ciano se forma primero en grupo carboxilo mediante reacción de hidrólisis del éster tiol, amida, y grupo ciano, respectivamente, y el grupo carboxilo resultante se convierte entonces en un grupo representado por -C02Rq en un método de esterificación convencional. Además, el grupo tiocarboxilo se puede convertir en un grupo representado por -C02Rq mediante la remoción de sulfuro de hidrógeno seguido por esterificación en un método convencional . Por ejemplo, un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R es un grupo representado por la fórmula: -C—S—Rr II O en donde Rr es igual a como se definió anteriormente, un grupo representado por la fórmula: en donde Rs y R1 son iguales a los definidos anteriormente, o grupo carboxilo, o sales del mismo, se pueden transformar en un derivado de 1, 5-benzotiazepina de la misma manera que en el caso en donde el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , en el cual R es un grupo representado por -C02Rq se prepara, sin convertir el grupo convertible en un grupo representado por -C02Rq. Además, el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) preparado por el proceso de la presente invención se puede usar como material inicial para el compuesto de ácido nitrocarboxílico representado por la fórmula: en donde el anillo A y el anillo B 'son iguales a los definidos anteriormente; y * indica átomo de carbono asimétrico, el cual es útil para las sustancias de resolución óptica. En el proceso para preparar el compuesto de ácido nitrocarboxílico, el anillo A y el anillo B pueden ser los mismos que los del proceso para preparar el derivado de 1,5-benzotiazepina. Se desea que el anillo A sea un grupo alcoxifenilo 4-inferior, y el anillo B sea un anillo benceno sustituido representado por la fórmula: en donde Hal es un átomo de halógeno. Se desea particularmente que el anillo A sea un grupo 4-metoxifenilo, y el anillo B esté representado por la fórmula anterior, en donde Hal es átomo de cloro. Concretamente, el compuesto de ácido nitrocarboxílico se puede preparar mediante un proceso, por ejemplo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) en el cual R es -C02Rq con un compuesto nitrotiofenol típicamente ejemplificado por, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula: en donde Hal es igual al definido anteriormente, de acuerdo con el proceso descrito en la Publicación de Patente Japonesa Examinada número Sho 61-18549; y posteriormente hidrolizar el producto resultante de acuerdo con el proceso descrito en " Chem . Pharm . Bull . , 18(10), 2028-2037 (1970)". En este proceso, cuando se usa un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2R,3S), se puede preparar un compuesto nitrocarboxílico ópticamente activo (2S,3S). Cuando se usa un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (2S,3R) , se puede preparar un compuesto nitrocarboxílico ópticamente activo (2R, 3R) . En el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , cuando R es un grupo convertible en un grupo representado por C02Rq, en donde Rq es igual al definido anteriormente, el compuesto de ácido nitrocarboxílico ópticamente activo se puede preparar primeramente convirtiendo un compuesto que resulta de la reacción del compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) con un compuesto de nitrotiofenol en un compuesto en el cual R es un grupo representado por C02R , en donde Rq es como se definió anteriormente, mediante un proceso conocido empleado generalmente en la conversión a un derivado de 1,5-benzotiazepina,- y luego hidrolizando el compuesto resultante mediante un método conocido. De manera alternativa, el compuesto de ácido nitrocarboxílico ópticamente activo se puede preparar convirtiendo directamente un compuesto resultante de la reacción del compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) con un compuesto de nitrotiofenol en un compuesto en el cual R es grupo carboxilo usando los método utilizados en la conversión en el derivado de 1, 5-benzotiazepina, sin convertirlo en un compuesto en el cual R es un grupo representado por C02Rq en donde Rq es como el definido anteriormente . Mientras tanto, entre los compuestos de cetona (V) , el compuesto de cetona en el cual Y es (i) -O-Q-Alq - o (v) -NR -Q-Alq - se pueden preparar mediante el proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (X) : en donde Z es -O- o -NR1-; y Ar y R son como se definieron anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (XI) : en donde Prot es un grupo protector para el grupo hidroxilo; y Alq1 y Q son como se definieron anteriormente, o un derivado reactivo de los mismos; conforme la ocasión lo demande, cuando Z es -NH-, sometiendo el compuesto resultante a N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación; después de eso removiendo el grupo protector del grupo hidroxilo a partir del compuesto resultante representado por la fórmula (XII) : en donde Ar, Prot, Z, Alq1, y Q son como se definieron anteriormente; y someter el compuesto resultante a reacción de oxidación. Entre los compuestos de cetona (V) , el compuesto de cetona en el cual Y es (ii) -Q-O-Alq2- o (vi) -Q-NR^Alq2- se puede preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XIII) : en donde Ar y Q son como se definieron anteriormente, o un derivado de la reacción de los mismos, con un compuesto representado por la fórmula (XIV) : en donde Z y Alq son como se definieron anteriormente, o un dímero de los mismos, y conforme lo demande la ocasión, cuando Z es -NH- , someter el compuesto resultante a ?-alquilsulfonilación o ?-arilsulfonilación. Entre los compuestos de cetona (V) , el compuesto de cetona en el cual Y es (iii) -Alq3-0-Alq4- o (vii) -Alq3-?R1-Alq4- se puede preparar mediante un proceso que comprende reducir un compuesto representado por la fórmula (XV) : en donde Ar es como el definido anteriormente, para producir un compuesto representado por la fórmula (XVI) : en donde Ar es como se definió anteriormente; conforme la ocasión lo demanda, alargar la cadena alquilo unida al grupo hidroxilo del compuesto resultante; convertir el grupo hidroxilo en grupo amino; conforme la ocasión lo demande, someter el compuesto resultante a N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación, para producir un compuesto representado por la fórmula (XVII) : en donde Ar, Alq3 y Z son como se definieron anteriormente, haciendo reaccionar posteriormente el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula (XVIII) : (XVIII) en donde L es un grupo saliente,- y Alq es como se definió anteriormente; y conforme la ocasión lo demande, cuando Z es -NH-, someter el compuesto resultante a N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación . Entre los compuestos de cetona (V) , el compuesto de cetona en el cual Y es (iv) -O-Alq5- o (viii) -NR^Alq- se puede preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto de cetona representado por. la fórmula (X) con un compuesto representado por la fórmula (XIX) : L-Alq^ en donde L y Alq son como se definieron anteriormente; y conforme la ocasión lo demanda, cuando Z es -NH- , someter el compuesto resultante a N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación . Entre los compuestos de cetona (V) , el compuesto de cetona el cual Y es -NR*-Alq5- se puede preparar mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de cetona preparado haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (X) en el cual Z es -NH- con un compuesto representado por la fórmula (XI) en el cual Q es grupo carbonilo o un derivado reactivo del mismo, esto es, un compuesto representado mediante la fórmula (XII) en el cual Z es -NH- y Q es 'grupo carbonilo; conforme la ocasión lo demande, sometiendo el compuesto resultante a N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación,-removiendo el , grupo protector del grupo hidroxilo; y después de esto someter el producto resultante a reacción de oxidación. La reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con el compuesto representado por la fórmula (XI) o un derivado reactivo del mismo y la reacción del compuesto representado por la fórmula (XIII) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto representado por la fórmula (XIV) o un dímero del mismo se puede llevar a cabo de acuerdo con procesos de formación de éster convencionales o procesos de formación de amida . Los derivados reactivos del compuesto representado por la fórmula (XI) y el compuesto representado por la fórmula (XIII) incluyen derivados reactivos convencionales de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, haluros ácidos, tales como cloruro ácido, bromuro ácido, y yoduro ácido; ácidos mezclados anhidros, tales como ácidos mezclados anhidros que contienen clorocarbonato de isobutilo, cloruro de ácido 2,6-diclorobenzoico, o cloruro de ácido 2, 4, 6-triclorobenzoico,-N,N' -diciclohexilcarbodiimida (de aquí en adelante denominado en la presente "DCC") ,- una combinación de DCC y 1-hidroxibenzotriazol; esteres activos formados usando hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio, y similares. El grupo protector para el grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (XI) incluye grupos protectores convencionales para el grupo hidroxilo. Ejemplos del grupo protector incluyen, por ejemplo, grupos alcanoilo inferior, grupos sililo sustituido y grupo bencilo el cual puede tener un sustituyente . El dímero del compuesto representado por la fórmula (XIV) se forma mediante la reacción de adición de un grupo HZ de una molécula del compuesto representado por la fórmula (XIV) al grupo carbonilo de otra molécula del compuesto representado por la fórmula (XIV) . Los grupos carbonilo y los grupos HZ de dos moléculas se pueden añadir entre sí para formar una estructura de anillo. El dímero puede usarse similarmente aún cuando esté en equilibrio con su monómero. La reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con el compuesto representado por la fórmula (XI) , y la reacción del compuesto representado por la fórmula (XIII) con el compuesto representado por la fórmula (XIV) o un dímero del mismo se puede llevar a cabo en un solvente conveniente en presencia de una sustancia de condensación tal cómo DCC o un haluro de N-metilpiridinio a temperatura ambiente o con calor. Ejemplos del solvente incluyen, por ejemplo, solventes de hidrocarburos alifáticos que pueden ser halogenados, tales como hexano, ciciohexano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono; solventes de hidrocarburos aromáticos los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, y diclorobenceno; solventes de nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo; solventes de éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diglima, y similares . Después de la reacción, conforme la ocasión lo demande, por ejemplo, se puede añadir un aceptador ácido, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina. Por otro lado, la reacción del compuesto representada por la fórmula (X) con el derivado reactivo del compuesto representado por la fórmula (XI) , y la reacción del derivado reactivo del compuesto representado por la fórmula (XIII) con el compuesto representado por la fórmula (XIV) o un dímero del mismo se pueden llevar a cabo en un solvente conveniente en presencia o ausencia de un aceptador ácido, que incluye, por ejemplo, .una base orgánica tal como trietilamina, trimetilamina, piridina, o diisopropiletilamina, a temperatura ambiente o con calentamiento. Ejemplos del solvente incluyen, por ejemplo, solventes de. hidrocarburos alifáticos que pueden ser halogenados, tales como hexano, ciciohexano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono; solventes de hidrocarburos aromáticos los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, y diclorobenceno,- solventes de nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo; solventes de éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y diglima, y similares. La reacción del compuesto representado por la fórmula (XVII) con el compuesto representado por la fórmula (XVIII) , y la reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con el compuesto representado por la fórmula (XIX) se pueden llevar a cabo de acuerdo con O-alquilación convencional de un alcohol o N-alquilación de una amina. El grupo saliente L en el compuesto representado por la fórmula (XVIII) y el del compuesto representado por la fórmula (XIX) que se puede usar en la presente puede ser un grupo saliente convencional, que incluye un átomo de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo, o un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi, que incluye un grupo p-toluenosul oniloxi o un grupo metanosulfoniloxi. La reacción del .compuesto representado por la fórmula (XVII) con el compuesto representado por la fórmula (XVIII) , y la reacción del compuesto representado por la fórmula (X) con el compuesto representado por la fórmula (XIX) se puede llevar a cabo en un solvente conveniente en presencia de un aceptador ácido, que incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, trimetilamina, piridina, o diisopropiletilamina, a temperatura ambiente o con calentamiento. Ejemplos del solvente incluyen, por ejemplo, solventes de hidrocarburos alifáticos que pueden ser halogenados, tales como hexano, ciciohexano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono,- solventes de hidrocarburos aromáticos los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, y ?o? diclorobenceno,- solventes nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo, y similares. Como los procesos para remover el grupo protector para el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (XII) , se puede aplicar cualquier proceso convencional para remover el grupo protector del grupo hidroxilo, incluyendo procesos hidrolíticos, procesos de hidrogenación catalítica, tratamientos ácidos con fluoruro de hidrógeno, y similares. Estos procesos se pueden llevar a cabo tratando el compuesto representado por la fórmula (XII) con una base, que incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, un ácido orgánico, tal como ácido fórmico o ácido trifluoroacético, y un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido fluorhídrico, en un solvente conveniente, que incluye, por ejemplo, un solvente de alcohol, tal como metanol o etanol, un solvente de éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o diglima, o similares. En la reacción de oxidación posterior, se pueden aplicar procesos convencionales para la conversión del grupo hidroximetileno en grupo carbonilo, que incluyen la oxidación acida crómica, la oxidación de óxido de rutenio, "Swern Oxidation" [Merck Index, 12a Edi . , ONR-89] , "Dess-Martin Oxidation" [Merck Index, 12a Edi., ONR-22] , y similares. Por ejemplo, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo tratando el producto resultante formado por la reacción de remoción del grupo protector del grupo hidroxilo con una sustancia oxidante que incluye, por ejemplo, ácido crómico o un derivado del mismo, tal como clorocromato de piridinio, óxido de rutenio, dicloruro-dimetilsulfóxido de oxalilo, o 1,1, 1-tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro-1, 2-benciodoxol-3 (1H) -ona en un solvente conveniente. El solvente incluye, por ejemplo, solventes de hidrocarburos alifáticos que pueden ser halogenados, tales como hexano, ciciohexano, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono; solventes de hidrocarburos aromáticos los cuales pueden ser halogenados, tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, y diclorobenceno; solventes nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo, y similares. La reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula (XV) se puede llevar a cabo de acuerdo con cualquier proceso convencional para reducir ácidos carboxílicos. Por ejemplo, la reacción de reducción se puede llevar a cabo tratando el compuesto representado por la fórmula (XV) con una sustancia reductora, que incluye, por ejemplo, diborano, hidruro de litio-aluminio, y similares, en un solvente conveniente, que incluye, por ejemplo, un solvente de éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o diglima, o similares.

V3 La extensión de la fracción alquilo unida al grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (XVI) que resulta de la reacción de reducción se puede llevar a cabo de acuerdo con cualquier proceso convencional. Por ejemplo, la extensión de la fracción alquilo se puede llevar a cabo mediante un proceso que comprende tratar el compuesto representado por la fórmula (XVI) con una sustancia halogenante, que incluye, por ejemplo, un haluro de tionilo tal como cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, o, en la alternativa, convertir el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (XVI) en un grupo saliente con un compuesto, tal como haluro de p-toluenosulfonilo, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo o bromuro de p-toluenosulfonilo, y después tratar el grupo saliente resultante con la sustancia halogenante enlistada anteriormente; hacer reaccionar el haluro resultante con magnesio para formar un reactivo de Grignard; hacer reaccionar el reactivo de Grignard con un alquilaldehído o una alquilcetona; y posteriormente tratar el compuesto resultante con agua. Además, la conversión del grupo hidroxilo en grupo amino se puede llevar a cabo también mediante procesos convencionales. Por ejemplo, esta conversión se puede llevar a cabo tratando el compuesto representado por la fórmula (XVI) o el compuesto que se obtiene extendiendo la fracción alquilo del compuesto (XVI) con una sustancia halogenante tal como la mencionada anteriormente, y hacer reaccionar el producto resultante con amoníaco. Por otro lado, la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula (XII) en la cual Z es -NH- y Q es grupo carbonilo se puede llevar a cabo, mediante un proceso similar a la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula (XV) . Después de la reacción de reducción, se puede llevar a cabo la remoción de un grupo protector para el grupo hidroxilo a partir del producto obtenido mediante N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación, y la reacción de oxidación subsecuente se pueden llevar a cabo de la misma manera que los procesos de remoción del grupo protector para el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (XIV) y la siguiente reacción de oxidación descrita anteriormente. Incidentalmente, la N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación, un paso opcional, se puede llevar a cabo de acuerdo con procesos convencionales de sulfonación de aminas. La reacción se puede llevar a cabo usando un ácido alquilsulfónico, un ácido arilsulfónico, o un derivado reactivo de los mismos. Ejemplos de derivados reactivos incluyen, por ejemplo, haluros ácidos, tales como cloruro ácido, bromuro ácido, y yoduro ácido, y similares. Cuando se usa ácido alquilsulfónico o ácido arilsulfónico, se desea que la N-alquilsulfonilación o la N-arilsulfonilación se lleve a cabo en presencia de una sustancia de condensación en un solvente conveniente. Por otro lado, cuando se usa un derivado reactivo, se desea que la N-alquilsulfonilación o N-arilsulfonilación se lleve a cabo en la presencia o ausencia de un aceptador ácido en un solvente conveniente . Los isómeros ópticos del compuesto de cetona (V) se pueden preparar mediante un proceso que comprende resolver ópticamente el compuesto representado por la fórmula (X) , el compuesto representado por la fórmula (XIII) , el compuesto representado por la fórmula (XV) , el compuesto representado por la fórmula (XVI) , y el compuesto representado por la fórmula (XVII) de acuerdo con procesos convencionales, y después de eso emplear el proceso de preparación descrito anteriormente. Como el proceso de resolución óptica, puede ser aplicable, por ejemplo, un proceso para cristalizar separadamente una sal de diastereómero con una sustancia de resolución óptica. Como sustancias de resolución ópticas, cualquiera de las sustancias generalmente empleadas para la resolución óptica se puede usar de manera conveniente. Como sustancias de resolución óptica, se desea, por ejemplo, usar aminas ópticamente activas, y se desea particularmente usar quinidina, cinconidina, quinina, brucina, isómeros ópticos de aminoácidos, esteres de aminoácidos, amino alcoholes y similares . Incidentalmente, entre los derivados de estireno (I) usados en el proceso de la presente invención, el compuesto en el cual R es un grupo alcoxicarbonilo inferior se puede preparar a rendimientos altos mediante un proceso que comprende llevar a cabo la reacción de condensación de un compuesto benzaldehído representado por la fórmula-. en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido, con un acetato alquilo inferior en la presencia o ausencia de un solvente y en la presencia de una base; y conforme la ocasión lo demande, someter el producto resultante a transesterificación en la presencia o ausencia de un ácido. Como acetato de alquilo inferior, se desea usar acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, o similares. Cuando se usa el acetato de alquilo inferior tal como acetato de metilo o acetato de etilo, el cual también puede actuar como un solvente, no se usan necesariamente otros solventes . Las bases usadas en la reacción de condensación del compuesto de benzaldehído con el acetato de alquilo inferior incluyen bases fuertes inorgánicas. Ejemplos de las mismas incluyen alcóxidos de metales alcalinos que incluyen, por ejemplo, metóxido de litio, etóxido de litio, n-butóxido de litio, ter-butóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, n-butóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, n-butóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, y similares; metales alcalinos metálicos que incluyen, por ejemplo, litio metálico, sodio metálico, potasio metálico, y similares; hidruros de metales alcalinos que incluyen, por ejemplo, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares; hidróxidos de metales alcalinos que incluyen, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares. La reacción de condensación se puede llevar a cabo favorablemente a temperatura ambiente o con calor, y se desea particularmente que la reacción de condensación se lleve a cabo de 20° a 60°C. Cuando el residuo de éster del condensado resultante no tiene un residuo de éster deseado, el residuo de éster se puede convertir en un residuo de éster deseado mediante una reacción de esterificación convencional . La reacción de transesterificación se puede llevar a cabo usando un alcanol inferior correspondiente al residuo de éster deseado. Cuando el alcohol usado también actúa como solvente, no se usan otros solventes necesariamente. Los ácidos usados en la reacción de transesterificación incluyen ácidos inorgánicos que incluyen, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, y similares; y ácido orgánicos que incluyen, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares. Ya que la reacción también procede favorablemente aún en ausencia del ácido, la reacción de transesterificación se puede llevar a cabo directamente añadiendo un alcohol a la mezcla de la reacción resultante de la reacción de condensación. Se desea que la reacción de transesterificación se lleve a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y una temperatura de reflujo del solvente, y se desea particularmente que la reacción de transesterificación se lleve a cabo de 20° a 80°C. La presente invención se describirá más específicamente mediante los siguientes ejemplos, sin pretender restringir el alcance o espíritu de la presente invención a los mismos . Ejemplo de Preparación 1 En una mezcla de 7.5 mililitros de acetonitrilo y 5 mililitros de una solución acuosa 4 x ' 10" de etilenodiaminotetraacetato (EDTA) de disodio se disolvió 0.01 mmol de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: A la mezcla se añadieron 2.5 mmol de Oxone y 7.7 mmol de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se midió el espectro de masas de ionización de electrones de acuerdo con el paso del tiempo. Como resultado, se confirmó que un pico de 412 (M+) que soporta la formación de un compuesto de dioxirano quiral representado por la fórmula: gradualmente aumentó en comparación con el pico de 396 (M+) del compuesto de cetona quiral . Luego, en 3.8 mililitros de acetonitrilo-d3- 2.5 mililitros de solución acuosa 4 x 10"4 M de sal de disodio de etilenodiaminotetraacetato se disolvió 0.1 mmol del compuesto de cetona quiral. A la mezcla resultante se añadieron 2 mmol de Oxone y 6.2 mmol de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se agitó durante 24 horas . El sobrenadante de la mezcla de la reacción se quitó, y se midió a partir de eso la espectrometría de masas y la resonancia magnética nuclear de H. Primero, se tomó la espectrometría de masas precisa, y se detectaron los iones Mr + ( 25H16O5; valor teorico : 412.0947; valor encontrado: 412.0950) que soportan la formación del compuesto de dioxirano quiral . Además, en RMN- H (400 MHz) se encontraron los picos deducidos como que eran átomos de hidrógeno del grupo metileno del compuesto de dioxirano quiral en 3.85 ppm (d, J=ll .8 Hz) y 4.56 ppm (d, J=15.5 Hz) . Incidentalmente, los picos deducidos por ser átomos de hidrógeno del grupo metileno del compuesto de cetona quiral se encontraron en 4.21 ppm (d, J=15.5 Hz) y 5.49 ppm (d, J=15.4 Hz) . lo Ademas, en RMN- °C, el carbono cuaternario de la fracción dioxirano del compuesto de dioxirano quiral se encontró en 95.6 ppm. Incidentalmente, el carbono carbonilo del compuesto de dioxirano quiral se encontró en 2.305 ppm. Los resultados fueron confirmados por el hecho de que se detectó un carbono cuaternario mediante Aumento sin Distorsión por Transferencia de Polarización (DEPT) en RMN 13C, y se encontró un acoplamiento de largo rango entre picos (en 3.85 ppm y 4.56 ppm) de los átomos de hidrógeno del grupo metileno. Ejemplo 1 En 15 mililitros de 1, 2-dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4-metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 10 mililitros de una solución acuosa 4 x 10.-4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 40 miligramos (0.1 mmol) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 6.14 gramos (10 mmol) de Oxone y 2.6 gramos (.31 mmol) de carbonato ácido de sodio a intervalos de una hora en seis porciones divididas. Después de la adición, la mezcla se agitó durante dos horas adicionales. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se transfirió en salmuera semisaturada, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después del secado, se separó el sulfato de magnesio anhidro mediante filtración, y los solventes se destilaron del filtrado. Al residuo resultante se añadieron 9 mililitros de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano en una proporción de volumen de 1:8, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora . Se recolectó el polvo blanco precipitado mediante filtración, y se evaporó baj'o presión reducida, para producir 32 miligramos del compuesto de cetona quiral (recuperación: 80% en peso) . Por otro lado, el filtrado resultante (rendimiento por cromatografía de líquido de alto rendimiento: 91%) se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo: n-hexano=l:8 (proporción de volumen) ) , para dar 135 miligramos (rendimiento de aislamiento: 65%) de fenilglicidato ópticamente activo representado por la fórmula: La pureza óptica del fenilglicidato ópticamente activo resultante se determinó que era 81%ee mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. Ejemplo 2 En 15 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4 -metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 10 mililitros de una solución acuosa 4 x 10"4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 55 miligramos (0.1 mmol) de un compuesto de cetona quiral asimétrico representado por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 2.06 gramos (3.3 mmol) de Oxone y 860 miligramos (10.3 mmol--) de carbonato ácido de sodio durante un período de una hora. Después de la adición, la mezcla se agitó durante una hora adicional. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se transfirió en salmuera semisaturada, y la mezcla se extrajo con éter. Después de eso, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se sometió a tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1, para producir 0.126 gramo (rendimiento en aislamiento: 61%) del mismo fenilglicidato ópticamente activo que en el Ejemplo 1. La pureza óptica del fenilglicidato ópticamente activo resultante se determinó que era 64%ee mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento.

También, el compuesto de cetona quiral podría recolectarse de la misma manera que en el Ejemplo 1 (recuperación: 88% en peso) . Ejemplo 3 En 7.5 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4-metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 5 mililitros de una solución acuosa 4 x 10 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 46 miligramos (0.1 mmol) de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se enfrió a 0°C. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 1.84 gramos (3 mmol) de Oxone y 780 miligramos (9.3 mmol) de carbonato ácido de sodio durante un período de 7 horas . Después de la adición, la mezcla se agitó durante 17 horas adicionales. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se transfirió en salmuera semisaturada, y la mezcla se extrajo con éter. Después de esto, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro . El producto resultante se sometió a los tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar el mismo fenilglicidato ópticamente activo que en el Ejemplo 1. El rendimiento y la pureza óptica del fenilglicidato resultante se determinó que eran 74% y 85%ee respectivamente mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. Ejemplo 4 En 3.8 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4-metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 2.5 mililitros de una solución acuosa 4 x 10"4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 4 miligramos (0.01 mmol) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 1.23 gramos (10 mmol) de Oxone y 521 miligramos (6.2 mmol) de carbonato ácido de sodio. Después de la adición, la mezcla se agitó adicionalmente. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se lavó y se secó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El producto resultante se sometió a los tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar el mismo fenilglicidato ópticamente activo que en el Ejemplo 1. El rendimiento y la pureza óptica del fenilglicidato resultante se determinó que eran 70% y 62%ee respectivamente mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. Ejemplo 5 En 7.5 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4 -metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 5 mililitros de una solución acuosa 4 x 10"4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 4 miligramos (0.01 mmol) de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 1.54 gramos (2.5 mmol) de Oxone y 650 miligramos (7.7 mmol) de carbonato ácido de sodio. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 4.5 horas adicionales. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se lavó y se secó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El producto resultante (rendimiento en cromatografía de líquido de alto rendimiento: 92%) se sometió a tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1, para producir 138 miligramos (rendimiento en aislamiento: 66%) del mismo fenilglicidato ópticamente activo que en el Ejemplo 1. La pureza óptica del producto resultante se determinó que era 74%ee mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. También, el compuesto de cetona quiral pudo recolectarse de la misma manera que en el Ejemplo 1 (recuperación: 80% en peso) . Ejemplo 6 En 3.8 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4-metoxicinamato de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 2.5 mililitros de una solución acuosa 4 x 10 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 4 miligramos (0.01 mmol) de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: se añadieron a la mezcla. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 1.23 gramos (2 mmol) de Oxone y 521 miligramos (6.2 mmol) de carbonato ácido de sodio. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 8 horas. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se lavó y se secó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El producto resultante (rendimiento en cromatografía de líguido de alto rendimiento: 93%) se sometió a los tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar 137 mg (rendimiento de aislamiento: 66%) del mismo fenilglicidato ópticamente activo que en el Ejemplo 1. La pureza óptica del fenilglicidato ópticamente activo resultante se determinó que era 73%ee mediante cromatografía^de líquido de alto rendimiento. Ejemplo 7 En 15 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron 192 miligramos (1.0 mmol) de trans-4-metoxicinamats de metilo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 10 mililitros de una solución acuosa 4 x 10"4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 50 miligramos (0.1 mmol) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla anterior, se añadió una mezcla de 2.06 gramos (3.3 mmol) de Oxone y 866 miligramos (10.3 mmol) de carbonato ácido de sodio durante un período de una hora. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se transfirió en salmuera semisaturada, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se sometió a los tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar 107 mg (rendimiento de aislamiento: 51%) el mismo fenilglicidato ¡ópticamente activo que el Ejemplo 1.

La pureza óptica del fenilglicidato ópticamente activo resultante se determinó que ,era 73%ee mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. Ejemplo 8 En 15 mililitros de 1, 2 -dimetoxietano se disolvieron a temperatura ambiente, 159 miligramos (1 mmol) de un compuesto representado por la fórmula: Después de esto, a la mezcla resultante se añadieron 10 mililitros de una solución acuosa 4 x 10 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y 40 miligramos (0.1 mmol) de la misma cetona quiral que la usada en el Ejemplo 1, y luego la mezcla se enfrió a 0°C. Después de esto, a la mezcla anterior se añadió una mezcla de 3.07 gramo (5 mmol) de Oxone y 1.3 gramos (15.5 mmol) de carbonato ácido de sodio en intervalos de una hora en tres proporciones divididas. Después de que la mezcla se agitó durante dieciocho horas adicionales, la mezcla de la reacción resultante se transfirió a salmuera semisaturada. Después de esto, la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.

Después de secarse, el sulfato de magnesio anhidro se separó mediante filtración, y los solventes se destilaron del filtrado. Al residuo resultante se añadieron 9 mililitros de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano en una proporción de volumen de 1:8, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se recolectó el polvo blanco precipitado mediante filtración, y se evaporó bajo presión reducida, para dar un compuesto de cetona quiral. Por otro lado, el filtrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice (fase móvil.- acetato de etilo :n-hexano = 1:8 (proporción de volumen)), para dar 90 miligramos (rendimiento en aislamiento: 51%) de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula: La pureza óptica del feniloxirano ópticamente activo resultante se determinó que era 57%ee mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento. También, el feniloxirano ópticamente activo resultante se encontró que tenía las siguientes propiedades. RMN *H (300 MHz, CDCI3) : d 3.40 (1H, d, J=l .8 Hz), 3.82 (3H, S) , 4.24 (1H, d, J=1.8 Hz) , 6.91 (2H, m) , 7.19 (2H, m) . Las condiciones de la cromatografía de líquido de alto rendimiento son como sigue: [Columna] Quiral OD [Fase Móvil] n-Hexano: etanol = 9:1 (relación de volumen) [Velocidad de fujo] 0.5 mililitros/minuto Ejemplos del 9 al 15 Se usó un derivado de ácido cinámico representado por la fórmula: en donde Rx es un grupo indicado en la Tabla 1. En 15 mililitros de un solvente mostrado en la Tabla 1 se disolvió 1.0 mmol del derivado de ácido cinámico a temperatura ambiente. Después de eso, a la mezcla resultante se añadieron 10 mililitros de una solución acuosa 4 x 10~4 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio, y el mismo compuesto de cetona quiral que se usó en el Ejemplo 1 se añadió subsecuentemente a la mezcla. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente. Después de esto, a la mezcla anterior se añadió una mezcla de 6.14 gramos (10 mmol) de Oxone y 2.6 gramos (31 mmol) de carbonato ácido de sodio en porciones divididas. Después de la adición, la mezcla se agitó adisional ente. Después de esto, la mezcla de la reacción resultante se transfirió en salmuera, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La cantidad de compuestos de cetona quiral, el período de tiempo de adición del Oxone y el carbonato ácido de sodio, y el período de tiempo de agitación se muestran colectivamente en la Tabla 1. A partir del extracto resultante de lavar y secar como se describió anteriormente, se separó sulfato de magnesio anhidro por filtración, y los solventes se destilaron del filtrado. Al residuo resultante se añadieron 9 mililitros de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano en una proporción de volumen de 1:8, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El polvo blanco precipitado se recolectó por filtración, y se evaporó bajo presión reducida, para dar un compuesto de cetona quiral . Por otro lado, el filtrado resultante se purificó mediante cromatografía de columna de separación de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo: n-hexano = 1:8 (relación de volumen)), para dar un fenilglicidato ópticamente activo representado por la fórmula: en donde Rx es igual a como se definió anteriormente. El rendimiento y la pureza óptica del fenilglicidato ópticamente activo resultante se muestran en la Tabla 1. Incidentalmente, la pureza óptica se determinó mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento.

Tabla 1 Observación *: Rendimiento determinado por cromatografía de líquido de alto rendimiento fue 73% Es claro de los resultados mostrados en la Tabla 1 que de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 9 a 15, el fenilglicidato ópticamente activo se puede producir en alto rendimiento y a pureza óptica alta a pesar de la variedad en el residuo de éster. Ejemplo 16 En 9 mililitros de 1, 2-dimetoxietano y 4.5 mililitros de agua se suspendieron 961 miligramos (5.00 mmol) de trans-4- etoxicinámato de metilo y 79 miligramos (0.20 mmol) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: A la suspensión resultante se añadieron 3.074 gramos (5.00 mmol) de Oxone y 1.302 gramos (15.5 mmol) de carbonato ácido de sodio durante un período de una hora y 30 minutos, y la mezcla se agitó entonces a 22 s hasta 24 BC durante dos horas y 30 minutos. Después de esto se añadió salmuera a la mezcla de la reacción resultante, y la mezcla se extrajo con éter. Después de esto, el extracto resultante se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de secarse, 546.2 miligramos de 31.56 gramos del extracto seco se usaron para medir el rendimiento y la pureza óptica del 3- (4-metoxifenil) glicidato de metilo con cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que el rendimiento fue de 88.3%, y la pureza óptica de la forma (2R.3S) fue 76.8%ee. La mezcla de la reacción restante se concentró bajo presión reducida, y 6.6 miligramos de 1.042 gramos del residuo resultante se usaron para medir la cantidad de trans-4-metoxicinamato de metilo con cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que solamente 7.3% del trans-4-metoxicinamato de metilo permaneció en el residuo. Al residuo restante se le añadieron 17.5 mililitros de éter isopropílico, y la mezcla resultante se calentó a 45 °C para permitir la disolución de los componentes. Con agitación, la solución se enfrió a 40 °C durante un período de 10 minutos. Después de esto, los cristales del precipitado resultantes se recolectaron por filtración. Una porción de los cristales del precipitado resultante se recogió del mismo para usarlo como una muestra para evaluar su composición con resonancia magnética nuclear con *H y cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que los cristales precipitados contenían 73 miligramos de un compuesto de cetona quiral y 90.7 miligramos de (2R, 3S) -3- (4-metoxifenil) glicidato de metilo (pureza óptica: 98.8% ee) .

El filtrado se concentró bajo presión reducida, y 10 mililitros de éter isopropílico se añadieron de nuevo al residuo. La mezcla se calentó de 409 a 45 eC para permitir la disolución de los componentes. Después de esto, la solución resultante se enfrió a 20 SC, y posteriormente se enfrió a 11SC durante un período de 40 minutos, se enfrió más a 8.5aC durante un periodo adicional de una hora y 35 minutos. Los cristales precipitados se recolectaron por decantación, y los cristales se lavaron con éter isopropílico helado, para producir 587 miligramos de (2R, 3S) -3- (4-metoxifenil) glicidato de metilo (rendimiento: 56.4%, pureza óptica: 98.5%ee). El licor madre se concentró bajo presión reducida, y 265 miligramos de su residuo se sometió a análisis cuantitativo con resonancia magnética nuclear con 1H y cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado se encontró que el licor madre comprende 6 miligramos del compuesto de cetona quiral ? 181.5 miligramos de trans-3- (4-metoxifenil) glicidato de metilo racémico. Esto revela que no hubo descomposición del producto y no se llevaron a cabo reacciones laterales en el proceso de separación. Ejemplo 17 En 100 mililitros de 1, 2-dimetoxietano se disolvieron 9.611 gramos (50 mmol) de trans-p-metoxicinamato de metilo y 1.088 gramos (2.7 mmol) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: a temperatura ambiente. Después de esto, a la solución resultante se añadieron 50 mililitros de agua destilada a 20 °C. Posteriormente, a la mezcla resultante se añadió gradualmente una mezcla de 30.74 gramos (50 mmol) de Oxone y 13.02 gramos (155 mmol) de carbonato ácido de sodio a la misma temperatura durante un período de hora y media. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó durante 5 horas y media adicionales a la misma temperatura, y la mezcla de la reacción resultante se enfrió de 0o a 5°C. Después de eso, se añadieron 500 mililitros de agua fría a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a 0o hasta 5°C durante 30 minutos. El sólido precipitado se disolvió en 100 mililitros de cloroformo. Después de secarse, se filtraron las impurezas y los solventes se destilaron del filtrado bajo presión reducida, para dar un sólido blanco. El sólido blanco resultante se analizó con cromatografía de líquido de alto rendimiento bajo las siguientes condiciones. Como resultado, se dedujo que el sólido blanco resultante fue una mezcla de 8.298 gramos de (2R, 3S) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo, 0.902 gramos de (2S, 3R) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo, 0.323 gramos de p-metoxicinamato de metilo, y 0.966 gramos del compuesto de cetona quiral. [Condiciones para el análisis de cromatografía de líquido de alto rendimiento] Rellenador: Chiralcel OD Solventes: n-Hexano: alcohol isopropílico = 10:1 (relación de volumen) Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto Temperatura de la columna: 40 aC Detección: Absorción a 220 nm El sólido blanco resultante se sometió a los tratamientos de la misma manera que en el Ejemplo 1, para dar (2R, 3S) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo y el compuesto de cetona quiral, respectivamente. Ejemplo 18 En 3 mililitros de 1, 2-dimetoxietano se disolvieron 38 miligramos (0.2 mmol) de trans-p-metoxicinamato de metilo y 0.8 gramos (0.002 mmol) de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: Después de eso, a la solución resultante se añadieron 2 mililitros de solución acuosa 4.0 x 10 M de etilenodiaminotetraacetato de disodio. A la mezcla resultante se añadieron tres porciones de 612 miligramos de Oxone y 260 miligramos de carbonato ácido de sodio a intervalos de 30 minutos con agitación vigorosa a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas, y se confirmó mediante cromatografía de capa delgada que no quedó ningún trans-4-metoxicinamato de metilo. La mezcla de la reacción ee extrajo con éter dietílico, y el extracto se lavó con salmuera saturada. La capa acuosa resultante de la extracción y de los lavados se combinó y se extrajo de nuevo con éter dietílico. Los extractos se combinaron, se secaron y evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice [solventes: n-hexano : acetato de etilo (4:1)], para dar 39 miligramos de (2R, 3S) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo. El producto se analizó mediante cromatografía de líguido de alto rendimiento de la misma manera que en el Ejemplo 17 para encontrar que este producto tenía la pureza óptica de 63%ee. Ejemplo 19 En 20 mililitros de 1,4-dioxano se disolvieron 1.922 gramos (10 mmol) de trans- -metoxicinamato de metilo y 215 miligramos (0.5 mmol) de compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: a temperatura ambiente. Después de eso, a la solución resultante se añadieron 10 mililitros de agua. Posteriormente, a la mezcla resultante se añadió una mezcla de 6.15 gramos (10 mmol) de Oxone y 2.60 gramos (31 mmol) de carbonato ácido de sodio a 20 °C en intervalos de 5 minutos durante un período de 1.5 horas. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos adicionales a la misma temperatura y durante 7 horas a 27 °C, y se añadieron 50 mililitros de agua a la mezcla resultante. La mezcla de la reacción resultante se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo resultante se analizó mediante cromatografía de líguido de alto rendimiento de la misma manera que en Ejemplo 17. Como resultado, se dedujo que el residuo resultante era una mezcla de 1.784 gramos (rendimiento: 85.7%, pureza óptica: 76.4%ee) de (2R, 3S) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo, 135.7 miligramos de transómetoxicinamato de metilo, y 212.1 miligramos de compuesto de cetona quiral .

Ejemplo 20 En 20 mililitros de 1,4 -dioxano se disolvieron 1.922 gramos (10 mmol) de trans-4 -metoxicinamato de metilo y 215 miligramos (0.5 mmol) de compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: a temperatura ambiente. Después de esto, a la solución resultante se añadieron 10 mililitros de agua y 2.21 gramos (16 mmol) de carbonato de potasio a 20°C. Posteriormente, a la mezcla resultante se añadieron 6.15 gramos (10 mmol) de Oxone a la misma temperatura a intervalos de 5 minutos durante un período de 1.5 horas. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos adicionales a la misma temperatura y durante 7 horas a 27 °C, y se añadieron 50 mililitros de agua a la mezcla resultante. La mezcla de la reacción resultante se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo resultante se analizó mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento de la misma manera que en el Ejemplo 17. Como resultado, se dedujo que el residuo resultante fue una mezcla de 1.585 gramos (rendimiento: 76.1%, pureza óptica: 78.0%ee) de (2R, 3S) -3- (p-metoxifenil) glicidato de metilo, 341.4 miligramos de trans-4-metoxicinamato de metilo, y 209.7 miligramos de compuesto de cetona quiral. Ejemplo de Referencia 1 [Preparación de compuesto de cetona quiral] (1) Resolución óptica de ácido biantraquinona carboxílico En 120 mililitros de etanol se disolvieron 2.40 gramos de 1, 1-bis (a 'cido 2-antraquinona carboxílico) racémico (de aquí en adelante denominado en la presente "ácido biantraquinona carboxílico") , y la mezcla resultante se puso en reflujo con calor. Enseguida, 3.13 gramos de quinidina representada por la fórmula: se añadieron gradualmente a la solución resultante, y la mezcla resultante se puso en reflujo con calor durante 15 minutos. Después de eso, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se mantuvo en reposo durante la noche. La sal de quinidina precipitada del ácido biantraquinona carboxílico se recolectó por filtración, y los cristales se lavaron con etanol, y se añadieron 114 mililitros de hidróxido de sodio acuoso al 1% a los cristales. La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 30 minutos. Después de calentar la mezcla, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se añadió 3.5% de ácido clorhídrico. El pH de la mezcla se ajustó a 2, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Enseguida, la mezcla de la reacción se extrajo añadiendo acetato de etilo a la misma. El extracto se secó, y los solventes se destilaron. El extracto resultante se disolvió en metanol para permitir la recristalización. Después de eso, los solventes se destilaron hasta un punto en el que quedaron aproximadamente 17 mililitros de solventes. Después de eso, los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración. Posteriormente, los cristales resultantes se condensaron bajo presión reducida a 60° hasta 70 °C durante 16 horas, para producir 890 miligramos de ácido (-) -biantraquinona carboxílico. Las propiedades del ácido (-) -biantraquinona carboxílico son las siguientes: Punto de descomposición (pd) : 196.8° hasta 220.6°C [a.]D25: -225° (C=0.8, MeOH) IR (íiu ol) vma? (cm"1) : 3490, 1721, 1670, 1584 CL-EM (ESI) m/z: 501 (M-H) RMN-'H (DMSO-d6) : d 7.80-7.95 (m, 6H) , 8.21-8.26 ( , 2H) , 8.33 (d, J=8 Hz , 2H) , 8. "41 (d, J=8 Hz, 2H) , (brs, 2H) Luego, los cristales se analizan con cromatografía de líquido de alto rendimiento en las siguientes condiciones. Como resultado, no se encontró ninguna contaminación de la forma (+) . LiChro CART 250-4 Chira Dec 5 µm MeOH: 1/45 M regulador de fosfato (pH 6.5) (50/50) (2) Preparación del compuesto de cetona quiral En 8 mililitros de solución de tetrahidrofurano que contiene 331 miligramos de ácido (-) -biantraquinona carboxílico se añadió 0.144 mililitros de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida en atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de la reacción se diluyó con 102 mililitros de tetrahidrofurano, y 20 mililitros de solución (suspensión) de tetrahidrofurano que contenía 89 miligramos de dímero de 1, 3-dihidroxiacetona representado por la fórmula: y 0.551 mililitros de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla durante un período de 40 minutos. Después de eso, el dímero 1, 3 -dihidroxiacetona restante en el embudo de goteo se enjuagó con 20 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente, y los solventes se destilaron bajo presión reducida. Después de eso, se añadieron cloruro de metileno y agua al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y los solventes se destilaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice [solventes: acetato de etilo :hexano (1:2 a 2:1)], y los solventes se destilaron del extracto, para dar 199 miligramos (rendimiento: 54%) de un compuesto de cetona quiral representada por la fórmula: como polvo amorfo . Las propiedades del compuesto de cetona quiral resultante son las que siguen: IR (nujol) ?>ma? (cm"1) : 1756, 1737, 1672 CL-EM (APCI, añadiendo acetato de amonio) m/z: 574 (M+NH4) + d 4.20 (d, J=15 Hz, 2H) , 5.49 (d, J=15 Hz, 2H) , 7.64-7.80 (m, 4H) , 7.91-7.96 (m, 2H) , 8.01 (d, J=8 Hz, 2H) , 8.29-8.33 (m, 2H) , 8.58 (d, J=8 Hz, 2H) Ejemplo de Referencia 2 A 35 mililitros de una solución de cloruro de metileno que contiene 750 miligramos de (-) -1, 1' -bis (ácido 2-antraceno carboxílico) (de aquí en adelante conocido como "ácido biantraceno carboxílico") se añadió 0.37 mililitros de cloruro de oxalilo y varias gotas de dimetilformamida bajo atmósfera de gas argón. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente . La mezcla de la reacción se diluyó con 420 mililitros de cloruro de metileno, y a la mezcla resultante se añadieron por goteo 80 mililitros de una solución (suspensión) de cloruro de metileno que contenía 230 miligramos de dímero de 1,3-dihidroxiacetona y 1.4 mililitros de trietilamina durante un período de una hora y 30 minutos. Después de eso, el dímero de 1, 3 -dihidroxiacetona restante en el embudo de goteo se enjuagó con 20 mililitros de cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente, y los solventes se destilaron bajo presión reducida.

Después de eso, se añadieron cloroformo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se saturó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, los solventes se destilaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solvente: cloroformo] , y los solventes se destilaron del eluyente, para dar 671 miligramos (rendimiento: 78%) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: como polvo amorfo . Las propiedades del compuesto de cetona quiral resultantes son las que siguen: IR (nujol) pma? (cm"1) : 1753, 1735, 1239 CL-ES (APCI, añadiendo acetato de amonio) m/z: 514 (M+NH4) RMN-1!-: (C0C13) : d 4.21 (d, J=15 Hz, 2H) , 5.59 (d, J=15 Hz, 2H) , 7.29 (ddd J=1.7, 8 Hz, 2H) , 7.46 (ddd, J=1.7, 7.9 Hz , 2H) , 7.52 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.67 (d, J=9 Hz , 2H) , 7.89 (S, 2H) , 8.03 (d, j=8 Hz , 2H) , 8.26 (d, j=9 Hz, 2H) , 8.59 (S, 2H) Ejemplo de Referencia 3 A 700 mililitros de una solución de acetonitrilo anhidro que contiene 2.37 gramos de ácido (R) - (+) -6, 6 ' -dicloro-2, 2' -difeno preparado de acuerdo con un método descrito en " Chem. Pharm. Bull . , 37(8), 2207-2208 (1989)" y 2.05 gramos de dímero de 1, 3 -dihidroxiacetona se añadieron 16.9 mililitros de trietilamina. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente . A la solución se añadieron 15.5 gramos de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de gas nitrógeno durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se puso en reflujo con calentamiento durante una hora adicional. Los solventes en la mezcla de la reacción se destilaron bajo presión reducida. Se añadieron cloruro de metileno y agua al residuo, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y los solventes se destilaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice [solventes: acetato de etilo: hexano (2:1) (proporción de volumen)], y los solventes se destilaron del eluyente, para dar 450 miligramos (rendimiento: 16%) de un compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: como polvo amorfo . Las propiedades del compuesto de cetona quiral resultantes son como sigue: RMN-!H (CDCI3) : d 4.19 (d, J=15 Hz , 2H) , 5.50 (d, J=15 Hz , 2H) , 7.40-7.73 (m, 6H) Ejemplo de Referencia 4 La cantidad 6.81 gramos (50 mmol) de p-anisaldehído, 35.2 gramos (400 mmol) de acetato de etilo, y 12.5 gramos de solución de metanol de metóxido de sodio (28%, 65 mmol) se mezclaron entre sí, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante seis horas. El solvente se destiló de la mezcla de la reacción bajo presión reducida, y 30 mililitros de una solución de metanol que contenía 8.8 gramos (90 mmol) de ácido sulfúrico concentrado se añadió al residuo. La mezcla resultante se puso en reflujo con calor durante 8 horas. El solvente se destiló de la mezcla de la reacción y se añadieron 30 mililitros de metanol al residuo, y la mezcla resultante se puso en reflujo de nuevo con calor durante 9 horas. Los solventes se destilaron de la mezcla de la reacción. Al residuo se añadieron 30 mililitros de metanol, y la mezcla se puso en reflujo entonces con calor durante 4 horas. Después de eso, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla, y se obtuvo la capa de acetato de etilo. Una porción de la capa de acetato de etilo se sacó y se analizó con cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado, se pudo deducir que la capa de acetato de etilo contenía 8.01 gramos (83.4%) de trans-4-metoxicinamato de metilo en el mismo. La capa de acetato de etilo, se concentró, y el residuo se calentó entonces y se disolvió en 30 mililitros de metanol que contenía agua al 70%. Después de eso la solución se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se enfrió adicionalmente a 4BC durante la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, y los cristales se lavaron con metanol helado y se secaron a 50aC, para aislar 7.58 gramos de trans-4-metoxicinamato de metilo (rendimiento: 78.9%). Ejemplo de Referencia 5 La cantidad de 6.81 gramos (50 mmol) de p-anisaldehído, 35.2 gramos (400 mmol) de acetato de etilo, y una solución de etanol de etóxido de sodio preparada disolviendo 1.61 gramos (70 mmol) de sodio metálico en 25 mililitros de etanol se mezclaron entre sí. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas, y luego a 50aC durante 3 horas. Los solventes se destilaron de la mezcla de la reacción bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 30 mililitros de metanol, y la mezcla de la reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas . Después de eso, la mezcla de la reacción resultante se destiló bajo presión reducida, y se añadieron 30 mililitros de metanol al residuo, y la mezcla se hizo reaccionar a 50 °C durante 18 horas. A la mezcla de la reacción se añadieron 4.2 gramos de ácido acético para terminar la reacción. Posteriormente, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla, y se recolectó la capa de acetato de etilo. Una porción de la capa de acetato de etilo se recogió y se analizó con cromatografía de líquido de alto rendimiento. Como resultado, se pudo deducir que la capa de acetato de etilo contenía 7.78 gramos (81.0%) de trans4-metoxicinamato de metilo. Ejemplos de Referencia 6 a 9 Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los métodos del Ejemplo de Referencia 1 ó 2 excepto que se usó una base diferente en lugar de la solución de metanol de metóxido de sodio o de la solución de etanol de etóxido de sodio para llevar a cabo la reacción de condensación, seguida por la reacción de transesterificación de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 ó 2, para dar los resultados mostrados en la Tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo Reacción de Condensación Reacción de Transesterificación Referen Base Temp. Ácido Período Rendicia Reacción miento No. (eq) Período (eq) Reacción (%) Reacción 10 6 Sodio metálico Temp. Ninguno Temp. 75.1 (1.1) ambiente ambiente por 18 por 5 días horas 7 Solución de Temp. Ácido Reflujo 79.9 etanol de ambiente sulfúrico por 14 horas etóxido de sodio por 40 (1.9) (1.4) horas 50 °C por 3 horas 8 Solución de t- Temp. Ninguno Temp. 77.0 Butanol de t- ambiente ambiente Butóxido de por 3 horas por 37 horas potasio (1.3) 15 9 Solución de t- Temp. Ácido Reflujo 78.9 Butanol de t- ambiente sulfúrico por 16 horas Butóxido de por 5 horas (1.8) potasio (1.3) Ejemplo de Referencia 10 En 6 mililitros de tetrahidrofurano se disolvieron 160 miligramos (0.48 mmol) de compuesto de ácido dicarboxílico quiral representado por la fórmula: reportado en Bull . Chem . Soc. Jpn, 57, 1943-1947. A la solución resultante se añadió 0.105 mililitro (1.20 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. La mezcla de la reacción se diluyó con 80 mililitros de tetrahidrofurano, y a la mezcla resultante se añadió por goteo una solución de 65 miligramos (0.36 mmol) de dímero de 1, 3 -dihidroxiacetona y 0.4 mililitro (2.88 mmol) de trietilamina en 20 mililitros de tetrahidrofurano durante aproximadamente 40 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. La reacción se evaporó para remover el solvente, y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó para remover el solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de separación de gel de sílice [pretratada con n-hexano : trietilamina (100:1); solvente: n-hexano : acetato de etilo (1:1)] para dar 41 miligramos (rendimiento: 22%) de compuesto de cetona quiral representado por la fórmula: Como se describió anteriormente, se encontró que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula (II) se puede preparar con alta estereoselectividad y en altos rendimientos tratando el derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) con la sustancia de oxidación asimétrica resultante del compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante. Como un ejemplo de oxidación asimétrica por Oxone y un compuesto de cetona quiral, se ha conocido la epoxidación asimétrica de trans-estilbeno [J. Am . Chem . Soc. , 118, 11311 (1996)] . Al contrario del trans-estilbeno usado en la misma, un compuesto simétrico C2 simple, ya que el derivado de estireno (I) , un compuesto de material inicial de la presente invención, es un compuesto complicado que no tiene elemento simétrico, el control de la reacción asimétrica se considera que es más difícil que el control de la reacción del trans-estilbeno. Sin embargo, se ha encontrado que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo se puede preparar en un rendimiento óptico extremadamente alto. Además, en general, en la reacción asimétrica la reacción frecuentemente se lleva a cabo a temperatura extremadamente baja de aproximadamente -78 °C con el fin de obtener alta estereoselectividad. En el proceso de la presente invención, sin embargo, ya que la oxidación asimétrica se puede llevar a cabo a alta estereoselectividad a una temperatura desde 0°C hasta temperatura ambiente, la presente invención es fácilmente aplicable a propósitos industriales. En el derivado de estireno (I) , el compuesto del material inicial de la presente invención, ya que la fracción éster que retira electrones está directamente enlazada a un enlace doble, se ha considerado que la oxidación asimétrica con una sustancia de oxidación asimétrica resultante de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante no procede fácilmente. Sin embargo, la reacción de oxidación asimétrica se puede completar aún a bajas temperaturas en un período de tiempo relativamente corto. Además, en el proceso de la presente invención, ya que se usa la sustancia de oxidación asimétrica resultante de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante, es decir, una sustancia oxidante suave, el compuesto de feniloxirano ópticamente activo que tiene un anillo oxirano fácilmente desdoblable se puede obtener en altos rendimientos . Además, en la presente invención, cuando se usa un compuesto de cetona quiral y se oxida con una sustancia oxidante en el sistema de la reacción para formar una sustancia de oxidación asimétrica, y la oxidación asimétrica del derivado de estireno (I) presente en el mismo sistema de la reacción se lleva a cabo con la sustancia de oxidación asimétrica, el compuesto de cetona quiral resultante de la sustancia de oxidación asimétrica por la reacción asimétrica se oxida de nuevo mediante una sustancia oxidante que existía en el sistema de la reacción para ser regenerado como sustancia de oxidación asimétrica. Por lo tanto, la reacción de oxidación asimétrica se puede llevar a cabo usando sólo una cantidad catalítica del compuesto de cetona quiral. Más aún, ya que el compuesto de cetona quiral es un compuesto químicamente estable, el compuesto de cetona quiral se puede recuperar para su reutilización. APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerdo con la presente invención, ya que el compuesto de feniloxirano ópticamente activo se puede preparar en altos rendimientos, y el catalizador quirales usados después de su preparación se pueden reutilizar, se pueden presentar excelentes efectos de ser capaces de preparar el compuesto de feniloxirano ópticamente activo con buena productividad y ventaja económica. Habiendo descrito la presente invención, será obvio que la misma se puede variar en diferentes maneras. Estas variaciones no se considerarán como que se apartan del espíritu y alcance de la invención, y todas estas modificaciones como sería obvio para una persona experta en la técnica pretenden incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (25)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R es un grupo representado por -C02 C1, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende tratar el derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) : en donde el anillo A y R son iguales a como se definieron anteriormente, con la sustancia de oxidación asimétrica formada a partir de un compuesto de cetona quiral y una sustancia oxidante .
2. 2. El proceso descrito de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq¿-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^-Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -SO2-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente.
3. 3. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y R" es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y R satisfacen una de las siguientes (a) y (b) .- (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula en donde cada uno de R1, R, R , y R ,mm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior.
4. 4. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque la reacción del compuesto de cetona quiral con la sustancia oxidante y la reacción de la sustancia de oxidación asimétrica resultante con el derivado de estireno (I) se llevan a cabo en el mismo sistema de la reacción.
5. 5. Un proceso para preparar un compuesto de feniloxirano ópticamente activo representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R es un grupo representado por -C?2Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende tratar un derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) : en donde el anillo A y R son iguales como se definieron anteriormente, con un compuesto de dioxirano quiral.
6. 6. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de dioxirano quiral es un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (III) representado por la fórmula (III) : en donde el anillo Ar es un anillo aromático monocíclico, dicíclico, o tricíclico, el cual puede tener un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq0-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente.
7. 7. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5 o en la 6, caracterizado porque el compuesto de dioxírano quiral es un isómero óptico de un compuesto de dioxirano (IV) representado por la fórmula (IV) en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustítuyente,- o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente,- e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq¿ (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) 0-AlqD-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR'-Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior.
8. 8. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 5 o 7, que comprende los pasos de: hacer reaccionar un isómero de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y R" es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y R satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) - O-Alq5-, (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2-, (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-,- R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, con una sustancia oxidante; y hacer reaccionar el derivado de estireno (I) con el compuesto de dioxirano quiral resultante (IV) .
9. 9. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción del isómero óptico del compuesto de cetona (VI) con la sustancia oxidante y la reacción del compuesto de dioxirano quiral resultante (IV) con el derivado de estireno (I) se llevan a cabo en el mismo sistema de reacción.
10. 10. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque el derivado de estireno (I) es un isómero trans, y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2R, 3S) -isómero o un (2S, 3R) -isómero .
11. 11. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el derivado de estireno (I) es un transisómero; el compuesto de cetona quiral es un compuesto de cetona quiral (Vl-a) representado por la fórmula (Vl-a) : (Vl-a) en donde cada uno de Ra y R" es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (IIi: (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y R satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alqz-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq3- (v) -NR'-Q-Alq1-, (vi) -Q-NR -Alq2- (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-,- R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior; y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2R, 3S) -isómero.
12. 12. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el derivado de estireno (I) es un transisómero, y el compuesto de cetona quiral es un compuesto de cetona quiral (VI-b) representado por la fórmula (VI -b) : en donde cada uno de Ra y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes ( I ] hasta (IIi; ;i) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente,- o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, R,k, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, ;ii) -Q-0-Alqz-, (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq - (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2- (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR'-Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-,- R ,1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfdnilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq- es un grupo alquileno inferior,- y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero.
13. 13. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 anteriores, caracterizado porque el derivado de estireno (I) es un transisómero; el compuesto de dioxirano quiral es un compuesto de dioxirano quiral (IV-a) representado por la fórmula (IV-a) : (IV-a) en donde cada uno de Ra y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, R-J, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-0-Alqz (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) O-Alq' (v) -NR -Q-Alq1-, (vi) -Q-NR!-Alq2-, (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior; y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero.
14. 14. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 9, caracterizado porque el derivado de estireno (I) es un transisómero, y el compuesto de dioxirano quiral es un compuesto de dioxirano quiral (IV-b) representado por la fórmula (IV-b) : en donde cada uno de Ra y R es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, R , Rg, y Rh satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente,- o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, RJ, Rk, y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-O-Alq^ (iii) - Alq3-0-Alq4-, (iv) 0-Alq3- (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NRl-Alq2- (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior,- y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) es un (2S, 3R) -isómero.
15. 15. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, o 14 anteriores, caracterizado porque Y se representa por un grupo -C0-0-CH2-; Ra, Rb, Rc, y Rd satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno; y Rc y R están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: RL es átomo de hidrógeno, y Rd es átomo de halógeno; o Rc es átomo de hidrógeno, y Rd es grupo nitro; o (b) Ra es átomo de halógeno; Rb es átomo de hidrógeno; y Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula:
16. 16. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizado porque cada uno de Ra y R es átomo de hidrógeno; y Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula:
17. 17. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de cetona obtenido reduciendo el compuesto de dioxirano quiral y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se recuperan con pureza alta a partir de la mezcla de la reacción resultante del tratamiento del derivado de estireno (I) representado por la fórmula (I) con el compuesto de dioxirano quiral mediante un proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad en solventes orgánicos.
18. 18. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de cetona obtenido mediante la reducción de la sustancia de oxidación asimétrica contenida en la mezcla de la reacción y el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) se recuperan con purezas alta a partir de la mezcla de la reacción mediante un proceso de separación que utiliza las diferencias de solubilidad en solventes orgánicos.
19. 19. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (V) representado por la fórmula (V) : en donde el anillo Ar es monocíclico, dicíclico, o anillo aromático tricíclico, el cual puede tener un sustituyente,- e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq1-, (ii) -Q-O-Alq2-, (iii) A—lq33--0-A -lq~44- ('i—v) - "0-A^l~q5J- (v) -NR'-Q-Alq1-, (vi) -Q-NR'-Alq^ (vii) -Alq3-NR1 -Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-, en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo; y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior, respectivamente.
20. 20. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el compuesto de cetona quiral es un isómero óptico de un compuesto de cetona (VI) representado por la fórmula (VI) : en donde cada uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; y Rc y Rd satisfacen uno de los siguientes (I) hasta (III) : (I) Cada uno de Rc y Rd es un átomo de hidrógeno, o un sustituyente; o (II) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde Re, Rf, Rg, y R" satisfacen una de las siguientes (a) y (b) : (a) dos grupos adyacentes están unidos entre sí para formar un anillo benceno, el cual puede tener un sustituyente, junto con dos átomos de carbono de interconexión, y cada uno de los dos grupos restantes es átomo de hidrógeno o un sustituyente; o (b) cada uno de los grupos es un átomo de hidrógeno o un sustituyente,- o (III) Rc y Rd están unidos entre sí para formar un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de R1, R*, R , y Rm es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e Y es un grupo representado por la fórmula: (i) -O-Q-Alq ;ii) -Q-0-Alq -, (iii) - Ala^-O-Alq4-, (iv) O-Alq3- (v) -NR^Q-Alq1-, (vi) -Q-NR^Alq2- (vii) -Alq3-NR1-Alq4-, o (viii) -NR^Alq5-en donde Q es un grupo -CO- o un grupo -S02-; es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo,• y cada uno de Alq1, Alq2, Alq3, Alq4, y Alq5 es un grupo alquileno inferior.
21. 21. El proceso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 20, caracterizado porque el anillo A es un grupo fenilo que tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior y átomos de halógeno, y R es un grupo representado por -C02Rq, en donde R^ es un residuo de éster.
22. 22. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizado porque el anillo A es un grupo alquilfenilo 4-inferior o un grupo alcoxifenilo 4-inferior, y q es un grupo alquilo inferior.
23. 23. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 22, caracterizado porque el anillo A es un grupo 4-metoxifenilo, y Rq es grupo metilo.
24. 24. Un proceso para preparar un derivado de 1,5-benzotiazepina representado por la fórmula (VII) : en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo benceno sustituido o no sustituido; R2 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido; R3 es un grupo alcanoilo inferior; y * indica un átomo de carbono asimétrico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a partir de un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde R es un grupo representado por -C02Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y el anillo A y * son iguales a los definidos anteriormente, en donde como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , se usa el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado por el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones [1] hasta [23]; y
25. 25. Un proceso para preparar un compuesto de ácido nitrocarboxílico representado por la siguiente fórmula: en donde el anillo A es un anillo benceno sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo benceno sustituido o no sustituido; y * indica un átomo de carbono asimétrico, o sales de los mismos, a partir de un compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) representado por la fórmula (II) : 3 2 en donde R es un grupo representado por -C02Rq, o un grupo convertible al grupo representado por -C02Rq, en donde Rq es un residuo de éster; y el anillo A y * son iguales a lo definido anteriormente, en donde como el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) , se usa el compuesto de feniloxirano ópticamente activo (II) preparado por el proceso de conformidad con lo reclamado con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.