JP3287258B2

JP3287258B2 - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Info

Publication number: JP3287258B2
Application number: JP03721097A
Authority: JP
Inventors: 真一山田; 龍藏吉岡; 武爾柴谷
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2002-06-04
Anticipated expiration: 2017-02-21
Also published as: JPH09286773A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬化合物の合成
中間体として有用な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の
新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸ジルチアゼム［化学名：（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩］はカルシウムチャンネル遮断薬として狭心症や
本態性高血圧症等の治療に広く使用されている医薬化合
物であり、通常、シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの５位をジメチルアミノ
エチル化し、３位水酸基をアセチル化することにより製
造されている（特公昭４７−８１３号、特公昭６３−１
７８３２号）。

【０００３】従来、塩酸ジルチアゼムの合成中間体であ
るシス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製法としては、３−（４−メトキシフ
ェニル）−２、３−エポキシプロピオン酸メチルエステ
ルと２−アミノチオフェノールとを反応させ、生成する
３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ルを一旦エステル加水分解後、分子内閉環する方法が知
られている［ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレティン（ＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ）２０２８頁
（１９７０年）］。

【０００４】３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
エステルのエステル加水分解を行わない方法としては、
スルホン酸を使用する次の方法が公開されている。

【０００５】（１）２−アミノチオフェノ−ルと（−）
−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを反応さ
せ、得られる（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルをメタンスルホン酸等
の存在下、７０℃以上の沸点を有する塩素化有機溶媒中
で分子内閉環させる方法（特開平２−２２９１８０号）（２）３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステルをメタンスルホン酸等の存在下、非ハロゲン化
有機溶媒中、分子内閉環する方法（特開平４−２３４８
６６号）（３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキ
シルエステルをｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在
下に分子内閉環する方法（特開平２−１７１７０号）また、塩基を用いる分子内閉環反応により、塩酸ジルチ
アゼムの他の合成中間体である５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンを製造する方法として、次の方
法も公開されている。

【０００６】（１）３−（２−アミノフェニルチオ）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルをエーテル系溶媒中、固体アルカ
リ金属水酸化物の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルクロリド又はその酸付加塩と反応させて分子内閉環す
る方法（特開平５−２０２０１３号）（２）３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステルを非プロトン性極性溶媒中、アルカリ金属アル
コキシドの存在下、分子内閉環し、さらに５位を２−
（ジメチルアミノ）エチル化する方法（特開平４−２２
１３７６号）また、一般的にアミドはエステルよりも、求核試薬の攻
撃を受けにくいことが知られており（ヘンドリクソン、
クラム、ハモンド著、オーガニックケミストリー（Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、第１３−１
章、第５０１〜５１６頁等）、１、５−ベンゾチアゼピ
ン骨格の合成例としては、活性化されたＮ−アシルアミ
ド基を有する、（−）−４−イソプロピル−３−〔３−
（２−アミノフェニルチオ）−２−メトキシエトキシメ
トキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕
−２−オキサゾリジノンを塩化メチレン中、トリメチル
アルミニウムで処理して分子内閉環する方法［テトラヘ
ドロンレターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ）第３２巻、第３５１９〜３５２２頁（１９９１
年）］が報告されているに過ぎない。

【０００７】なお、トランス−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−エポキシプロピオン酸エステルをアン
モニウムヒドロキシドで処理して、トランス−３−（４
−メトキシフェニル）−２，３−エポキシプロピオン酸
アミドを得ることは米国特許Ｎｏ．４９５９３５９に記
載されており、また、トランス−３−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステ
ルをリパーゼＳＰ５２３の存在下、アンモニアで処理し
て、（２Ｓ，３Ｒ）−体を選択的にアミド化することは
国際公開Ｎｏ．９５／７３５９に開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な３−
〔２−アミノ−（置換又は非置換フェニルチオ）〕−２
−ヒドロキシ−３−（置換又は非置換フェニル）プロピ
オン酸アミド化合物から一工程でかつ収率よく１，５−
ベンゾチアゼピン骨格を形成する方法を提供するもので
ある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
［ＩＩ］

【００１０】

【化１９】

【００１１】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有しても
よいベンゼン環、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基又は置換基を有していてもよいピペラ
ジニル低級アルキル基を表わす。）で示される１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体は、一般式［Ｉ］

【００１２】

【化２０】

【００１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水
素原子、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アミノ酸
残基又は置換基を有してもよいアリール基であるか、あ
るいは互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置
換されていてもよい複素環式基を形成していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
プロピオン酸アミド誘導体又はその塩を分子内閉環反応
に付すことにより製造することができる。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式［Ｉ］で
示されるプロピオン酸アミド誘導体の環Ａ及び／又は環
Ｂは置換基を有しないものであってもよいし、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はフェニル
低級アルキル基から選ばれる置換基を任意の置換部位に
有しているものであってもよい。

【００１５】環Ａの具体例としては、式：

【００１６】

【化２１】

【００１７】（式中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を表す。）
で示されるものがあげられ、環Ｂの具体例としては、４
−低級アルキルフェニル基、４−低級アルコキシフェニ
ル基であるものをあげることができる。

【００１８】これらのうち、環Ａ及び環Ｂの好ましい例
としては、（ａ）環Ａが式［ＶＩ］（Ｒ⁴は水素原子、
ハロゲン原子又はフェニル低級アルキル基）の部分構
造、環Ｂが４−低級アルコキシフェニル基であるもの、
又は（ｂ）環Ａが式［ＶＩ］（Ｒ⁴は低級アルキル基）
の部分構造、環Ｂが４−低級アルキルフェニル基である
ものがあげられる。

【００１９】また、Ｒ¹及びＲ²におけるアミノ酸残基と
しては、アミノ酸の１つのアミノ基を除いた残基（当該
残基中に存する水酸基、メルカプト基、アミノ基及び／
又はカルボキシル基は保護されていてもよい）が挙げら
れ、アミノ酸としては天然又は非天然起源のものが含ま
れ、一分子中に少なくともアミノ基及びカルボキシル基
を各々１個有する化合物であって、天然起源のアミノ酸
もしくはその対掌体、合成起源のＤ−もしくはＬ−アミ
ノ酸、或いはこれらアミノ酸のラセミ混合物が挙げられ
る。具体的には、α−アミノ酸及びβ−アミノ酸が好適
に挙げられる。

【００２０】これらアミノ酸は中性アミノ酸、酸性アミ
ノ酸又は塩基性アミノ酸のいずれであってもよく、中性
アミノ酸としてはアラニン、イソロイシン、ロイシン等
のアミノ基とカルボキシル基を同数個有するアミノ酸、
セリン、スレオニン、チロシン等の水酸基を有するアミ
ノ酸又はシステイン、シスチン、メチオニン等のメルカ
プト基、ジスルフィド結合を有する含硫アミノ酸が挙げ
られ、酸性アミノ酸としてはグルタミン酸、アスパラギ
ン酸等のカルボキシル基をアミノ基より多く有するアミ
ノ酸が挙げられ、塩基性アミノ酸としてはアルギニン、
オルニチン、リジン等のアミノ基をカルボキシル基より
多く有するアミノ酸が挙げられる。水酸基、メルカプト
基、アミノ基及び／又はカルボキシル基が保護されてい
る場合、保護基として慣用の保護基を用いることがで
き、水酸基の保護基としては、例えばベンジル基、ｔ−
ブチル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げること
ができ、メルカプト基の保護基としては、ベンジル基、
ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができ、ア
ミノ基保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることがで
き、カルボキシル基保護基としては、メチル基、エチル
基、メトキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、ア
ミノ基等を挙げることができる。

【００２１】Ｒ¹及びＲ²におけるアリール基としては、
芳香族炭化水素環式基が挙げられ、例えば、フェニル
基、ナフチル基等を挙げることができる。

【００２２】上記アリール基の置換基としては、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を挙げる
ことができる。

【００２３】Ｒ¹及びＲ²が互いに末端で結合して隣接す
る窒素原子と共に形成する複素環式基としては、単環式
基及び二環式基が挙げられ、アミドを形成する窒素原子
以外にさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れるヘテロ原子を含有していてもよい。

【００２４】複素環式基としては、５〜６員環の一部が
飽和されていてもよい芳香族単環式基（例えば、ピロリ
ル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピ
リダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾ
リル基、テトラゾリル基）、５〜６員環の脂肪族単環式
基（例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラ
ジニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、チア
ゾリジニル基）、５〜６員環と５〜６員環とが縮合され
て一部が飽和されていてもよい芳香族二環式基（例え
ば、キノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベン
ゾオキサゾリジニル基、ベンゾチアゾリジニル基、ベン
ゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基）又は５〜６員
環と５〜６員環とが縮合されている脂肪族二環式基（例
えば、デカハイドロキノリル基、オクタハイドロ−１Ｈ
−インドリル基）を挙げることができる。

【００２５】上記複素環式基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては電子供与性基（例えば、アミ
ノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
クロアルキル基）、電子吸引性基（例えば、オキソ基、
ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基）を挙げることができるが、電子吸引
性基で置換された複素環式基が好ましい。

【００２６】Ｒ¹及びＲ²が互いに末端で結合して隣接す
る窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環
式基の具体例としては、次式で示される基を挙げること
ができる。

【００２７】

【化２２】

【００２８】Ｒ¹及びＲ²の好ましい例としては、（ａ）
共に水素原子であるか又は（ｂ）一方が水素原子で他方
が低級アルキル基であるものがあげられ、共に水素原子
であるものがとりわけ好ましい。

【００２９】Ｒ³におけるピペラジニル低級アルキル基
の置換基としては、フェニル基、或いは低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基及び
ハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基を
挙げることができる。Ｒ³における置換ピペラジニル低
級アルキル基の具体例としては、３−〔４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル〕プロピル基があげられ、
Ｒ³におけるジ低級アルキルアミノ低級アルキル基の具
体例としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基があげ
られる。

【００３０】Ｒ³の最も好ましい例としては、水素原子
があげられる。

【００３１】プロピオン酸アミド誘導体［Ｉ］のうち、
環Ａが式［ＶＩ］（Ｒ⁴は水素原子、塩素原子、メチル
基又はベンジル基）の部分構造、環Ｂが４−メチルフェ
ニル基又は４−メトキシフェニル基、Ｒ³が水素原子、
２−ジメチルアミノエチル基又は３−〔４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル〕プロピル基、Ｒ¹及びＲ²
が共に水素原子であるか又は一方が水素原子で他方がメ
チル基であるものが好ましい。

【００３２】このうち、（ｉ）環Ａが式〔ＶＩ〕（Ｒ⁴
が水素原子又は塩素原子）の部分構造、環Ｂが４−メト
キシフェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルア
ミノ）エチル基であるもの、（ｉｉ）環Ａが式〔ＶＩ〕
（Ｒ⁴がメチル基）の部分構造、環Ｂが４−メチルフェ
ニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルアミノ）エ
チル基であるもの、（ｉｉｉ）環Ａが式〔ＶＩ〕（Ｒ⁴
が塩素原子）の部分構造、環Ｂが４−メトキシフェニル
基、Ｒ³が水素原子又は３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジニル〕プロピル基であると共に、Ｒ¹及
びＲ²が共に水素原子であるか又は一方が水素原子で他
方が低級アルキル基であるもの、及び（ｉｖ）環Ａが式
〔ＶＩ〕（Ｒ⁴がベンジル基）の部分構造、環Ｂが４−
メトキシフェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチ
ルアミノ）エチル基であると共に、Ｒ¹及びＲ²が共に水
素原子であるか又は一方が水素原子で他方がメチル基で
あるプロピオン酸アミド誘導体［Ｉ］がより好ましい。

【００３３】また、本発明の方法において、プロピオン
酸アミド誘導体は塩の形で閉環反応に供することもで
き、塩としては、無機酸もしくは有機酸との塩、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩等があげられる。

【００３４】本発明の分子内閉環反応は、酸もしくは塩
基の存在下又は非存在下で実施することができるが、酸
での実施が好ましい。酸としては、ブレンステッド酸及
びルイス酸をいずれも使用することができる。ブレンス
テッド酸としては無機又は有機の酸をいずれも使用する
ことができ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、過塩素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸等の低級アルカン酸、クエン酸等のヒド
ロキシ基置換低級アルカン酸、トリフルオロ酢酸等のハ
ロゲノ低級アルカン酸、メタンスルホン酸等の低級アル
カンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等のアリールスルホン酸、シュウ酸等をいずれ
も使用することができる。また、ルイス酸としては、四
塩化チタン、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化
スズ等を使用することができる。

【００３５】これらの酸のうち、鉱酸、低級アルカンス
ルホン酸又はアリールスルホン酸がより好ましく、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、塩酸又は臭化水素酸がとりわけ好ましい。

【００３６】また塩基としては、無機又は有機の塩基を
いずれも使用することができ、このような塩基として
は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化
アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカ
リ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシ
ド、アルキルアルカリ金属、アルカリ金属、アルカリ土
類金属等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙
げられる。

【００３７】酸又は塩基の使用量は特に制限されず、通
常化合物［Ｉ］に対し、０〜３００モル％程度の割合で
用いるのがよい。

【００３８】つまり本発明は、化合物［Ｉ］に対し、０
〜１００モル％、好ましくは０〜５０モル％程度の割合
のブレンステッド酸又は０〜３００モル％、好ましくは
５０〜２００モル％程度の割合のルイス酸、或いは０〜
３００モル％程度の割合の塩基を用いて実施するのが好
ましい。

【００３９】酸又は塩基は、一回で又は数回に分割し
て、反応混合物に加えることができるが、反応時間を短
縮するために、数回に分割して加えるのが好ましい。

【００４０】本発明に用いられる溶媒としては、反応に
支障をきたさない溶媒であれば、制限がなく、例えば、
水またはメタノール、エタノール、プロパノール等のア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、ナフタレ
ン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジク
ロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ｏ−トリクロロ
ベンゼン、ｍ−トリクロロベンゼン、ｐ−トリクロロベ
ンゼン、トルエン、メシチレンあるいはキシレン等の芳
香族炭化水素、または塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類があげら
れるが、反応速度の点からは、ジオキサン、メシチレ
ン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン又はトリクロロベンゼン等の高沸点（沸点が１０
０℃以上）の溶媒がとりわけ好ましい。

【００４１】これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、
必要に応じて適当な比率で二種類またはそれ以上の種類
を混合し、単相又は２相の形で使用してもよい。

【００４２】これらの溶媒のうち、アルコール類、芳香
族炭化水素、エーテル類、又はこれらの混合溶媒が好ま
しく、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、
キシレン又はメシチレンがとりわけ好ましい。

【００４３】また、溶媒の使用量は、反応物が溶解する
量であれば特に制限されないが、反応時間を短縮するた
めに、より少量であるのが好ましい。

【００４４】本分子内閉環反応は、使用する溶媒中、０
〜２５０℃、とりわけ８０〜２００℃で実施するのが好
ましい。

【００４５】本発明方法においてプロピオン酸アミド誘
導体［Ｉ］は、光学活性体であってもラセミ体であって
もよく、光学活性な化合物［Ｉ］を用いれば、ラセミ化
を伴うことなく目的物［ＩＩ］を光学活性体として得る
ことができる。また目的物［ＩＩ］は必要に応じ、酸又
は塩基で処して、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、
酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩等との塩、アルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）塩、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム等）塩等とすることもできる。

【００４６】こうして得られる１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体［ＩＩ］又はその塩は、特公昭４６−１６９８
８号、特公昭４６−４３７８５号、特公昭４７−８１３
号、特公昭５３−１８０３８号、特公昭６３−１３９９
４号、特公昭６３−１７８３２号、特開平３−１５７３
７８号、特開平５−２０１８６５号等に記載された方法
に従って、一般式［ＩＩＩ］

【００４７】

【化２３】

【００４８】（式中、Ｒ³¹はジ低級アルキルアミノ低級
アルキル基又は置換基を有していてもよいピペラジニル
低級アルキル基、Ｒ⁵は低級アルカノイル基を表わし、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される３−
低級アルカノイルオキシ−５−（ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル又は置換もしくは非置換ピペラジニル低級
アルキル）−２，３−ジヒドロ−２−（置換フェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、所望によりそ
の薬理的に許容し得る塩とすることができる。

【００４９】すなわち、必要に応じて、１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体［ＩＩ］の５位にジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基又は置換基を有していてもよいピペラ
ジニル低級アルキル基を導入する反応と、３位水酸基を
低級アルカノイル化する反応とを任意の順序で行い、所
望により生成物をその薬理的に許容し得る塩とすること
ができる。

【００５０】かかる薬理的に許容しうる塩としては、無
機酸もしくは有機酸の酸付加塩があげられ、具体例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩が挙げられる。

【００５１】またＲ³が水素原子であるプロピオン酸ア
ミド誘導体［Ｉ］を用いて本発明の分子内閉環反応を行
う場合、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又は置換
基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基を導
入しうる試薬（例えば、ジ低級アルキルアミノ低級アル
キルハライド又は置換基を有していてもよいピペラジニ
ル低級アルキルハライド等）を同時に加えれば、５位が
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又は置換基を有し
ていてもよいピペラジニル低級アルキル基で置換された
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＩ］を実質的に単
一の反応操作で得ることもできる。

【００５２】本発明の原料化合物であるプロピオン酸ア
ミド誘導体［Ｉ］は新規化合物であり、例えば一般式
［ＩＶ］

【００５３】

【化２４】

【００５４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される２−アミノチオフェノール誘導体と一
般式［Ｖ］

【００５５】

【化２５】

【００５６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される２，３−エポキシプロピオン酸アミド
誘導体とを適当な溶媒中、鉄触媒の存在下又は非存在
下、加熱還流させて製造することができる。

【００５７】溶媒としては、メタノール、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、トリクロロベンゼン又はナフタレンを使
用することができ、メタノール、キシレン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンをとりわけ好適に使用するこ
とができる。また、鉄触媒としては、２価又は３価の鉄
イオンを含有する無機又は有機の塩又は錯体があげら
れ、かかる鉄触媒の具体例としては硝酸第二鉄、水酸化
酸化鉄、塩化第二鉄、塩化第一鉄、硫酸鉄、ヨウ化第一
鉄、硫化鉄、４−シクロヘキシル酪酸鉄、酸化第二鉄、
臭化第二鉄、フッ化第一鉄、フッ化第二鉄が挙げられ、
塩化第二鉄、硫酸鉄、硝酸第二鉄がとりわけ好ましい。

【００５８】またプロピオン酸アミド誘導体［Ｉ］のう
ち、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって水素原子、低級アル
キル基、アミノ酸残基又は置換基を有していてもよいア
リール基であるか、あるいは互いに末端で結合して隣接
する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環式基を
形成している化合物は、一般式［ＶＩＩ］

【００５９】

【化２６】

【００６０】（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示されるプロピオ
ン酸エステル誘導体と、一般式［ＶＩＩＩ−ａ］

【００６１】

【化２７】

【００６２】（式中、Ｒ¹¹及びＲ²¹は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基、アミノ酸残基又は置換基を
有してもよいアリール基であるか、あるいは互いに末端
で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよ
い複素環式基を形成されていることを表わす。）で示さ
れる化合物とを適当な溶媒中０〜８０℃で反応させて製
造することもできる。

【００６３】溶媒としては、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン、クロロベンゼン等を使用することができる。

【００６４】また上記反応において、化合物［ＶＩＩ］
のアミノ基を必要に応じ、ベンンジルオキシカルボニル
基等で保護した後、反応に供し、反応後に常法によって
脱保護してもよい。

【００６５】なお、２，３−エポキシプロピオン酸アミ
ド化合物［Ｖ］のうち、一般式

【００６６】

【化２８】

【００６７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシプ
ロピオン酸アミド化合物［Ｖ−ａ］及び一般式

【００６８】

【化２９】

【００６９】（式中、環Ｂ¹は低級アルキル基で置換さ
れているベンゼン環を表わし、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エ
ポキシプロピオン酸アミド化合物［Ｖ−ｂ］は新規化合
物である。

【００７０】化合物［Ｖ−ａ］及び化合物［Ｖ−ｂ］の
うち、Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子であるか又は一方が水
素原子で他方が低級アルキル基であるものがより好まし
く、Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子であるものがとりわけ好
ましい。

【００７１】２，３−エポキシプロピオン酸アミド化合
物［Ｖ］のうち、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって水素原
子、カルバモイル基、低級アルキル基、アミノ酸残基又
は置換基を有してもよいアリール基であるか、あるいは
互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に置換され
ていてもよい複素環式基を形成している化合物は、例え
ば一般式

【００７２】

【化３０】

【００７３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物［ＩＸ］と化合物［ＶＩＩＩ−
ａ］とをメタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、トルエン、キシレン等の溶媒中、０〜１０
０℃で反応させて製造することができる。

【００７４】また化合物［Ｖ］は、一般式

【００７５】

【化３１】

【００７６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物［Ｘ］の反応性誘導体（例え
ば、酸クロリド、酸無水物等）と一般式

【００７７】

【化３２】

【００７８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物［ＶＩＩＩ］とを塩基（例え
ば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等
の溶媒中、０〜１００℃で反応させて得られる一般式

【００７９】

【化３３】

【００８０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物［ＸＩ］をさらに塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン等の適当な溶
媒中、過酸化物（例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ−ブ
チルヒドロパーオキシド）や過酸（例えば、過酢酸、メ
タクロロ過安息香酸）等の酸化剤の存在下、０〜１００
℃で反応させて製造することもできる。

【００８１】本明細書において、低級アルキル基として
は、炭素数が１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が、低級
アルコキシ基としては、炭素数が１〜６の直鎖又は分岐
アルコキシ基が、低級アルキレンジオキシ基としては、
炭素数が１〜６の直鎖又は分岐アルキレンジオキシ基
が、低級アルカノイル基としては、炭素数が１〜７の直
鎖又は分岐アルカノイル基が、シクロアルキル基として
は、炭素数が３〜８のシクロアルキル基が、低級アルカ
ン酸としては、炭素数が１〜７の直鎖又は分岐アルカン
酸が、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【００８２】以下、実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

【００８３】

【実施例】

実施例１（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸アミド１．５９ｇ、キシレン８ｍｌ及びメタンスル
ホン酸２４ｍｇの混合物を１１時間還流する。その後室
温まで放冷撹拌晶析させ、析出晶をろ別、冷メタノール
で洗浄後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
１．４１ｇを得る。

【００８４】融点：２０３−２０５℃ ［α］_D ²⁵：＋１１４．３゜（Ｃ＝０．５，ジメチルホ
ルムアミド）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（１Ｈ，
ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），６．８７−７．６２（８
Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）。

【００８５】光学純度（ＨＰＬＣ）：＞９９．９％ｅｅＨＰＬＣ条件カラム：キラルセルＯＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）〔ダイ
セル化学工業製〕移動層：ｎ−ヘキサン：エタノール＝８５：１５流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎＵＶ検出：２５４ｎｍカラム温度：３５℃。

【００８６】実施例２（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸アミド１５９ｍｇ及びキシレン３ｍｌの混合物を２
９時間還流する。その後室温まで放冷撹拌晶析させ、析
出晶をろ別、キシレンで洗浄後６０℃で乾燥して、（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン１１５ｍｇを得る。

【００８７】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【００８８】実施例３（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニオルチオ）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−
メチルプロピオン酸アミド、クロロベンゼン及びｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物の混合物を還流した。その
後反応混合物をＨＰＬＣで分析した結果、（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの生成を確認した。

【００８９】ＨＰＬＣ条件カラム：ウォーターズピュアジル５μ Ｃ１８１２
０Å （４．６ｘ１５０ｍｍ）〔ウォーターズ社製〕移動層：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム（ｐＨ３）＝５０：５０流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎＵＶ検出：２５４ｎｍカラム温度：４０℃。

【００９０】実施例４（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−５−メチルフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニ
ル）プロピオン酸アミドを実施例１と同様に処理して、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メチルフェニル）−８−メチル−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

【００９１】融点：２１２−２１４℃ ［α］_D ²⁵：−１２９．２゜（Ｃ＝１．０，ジメチルホ
ルムアミド）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．２９（６Ｈ，
ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．６７（１Ｈ，
ｄ），５．０３（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．４２（７
Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）。

【００９２】実施例５（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド９６６ｍｇ及びキシレ
ン１０ｍｌの混合物を窒素気流下で加熱する。還流を開
始した後、すぐに２−アミノチオフェノール６８９ｍｇ
及び硫酸鉄・７水和物０．１１ｍｇのメタノール０．１
ｍｌ溶液を加え、同温で５分間反応する。さらに反応混
合物にメタンスルホン酸４８ｍｇを加え１３時間還流す
る。その後２時間氷冷し、析出晶をろ別、メタノールで
洗浄後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
１．０７ｇを得る。

【００９３】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【００９４】実施例６（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸アミド、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体及
び１，４−ジオキサンの混合物を還流する。その後反応
混合物をＨＰＬＣ分析することにより、（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンの生成を確認した。

【００９５】ＨＰＬＣ条件カラム：ウォーターズピュアジル５μ Ｃ１８１２
０Å（４．６ｘ１５０ｍｍ）〔ウォーターズ社製〕移動層：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム（ｐＨ３）＝５０：５０流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎＵＶ検出：２５４ｎｍカラム温度：４０℃。

【００９６】実施例７〜３１第１〜４表記載の化合物［Ｉ］を実施例１〜６又は３２
〜３６と同様に処理することにより、分子内閉環された
対応化合物［ＩＩ］を得る。

【００９７】

【表１】

【００９８】

【表２】

【００９９】

【表３】

【０１００】

【表４】

【０１０１】実施例３２（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フ
ェニルプロピオン酸アミド５８２ｍｇ及びクロロベンゼ
ン１０ｍｌを混合し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物１１２ｍｇを３時間おきに８回に分けて加えながら２
５時間還流する。その後反応混合物を室温まで冷却し、
クロロベンゼンを留去後、残渣にメタノール５ｍｌを加
え、１時間還流する。室温まで放冷撹拌晶析後さらに冷
却し、析出晶をろ取し、冷メタノールで洗浄後、５０℃
で乾燥することにより、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２４３
ｍｇを得る。

【０１０２】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１０３】実施例３３（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド３．８６ｇ及びクロロ
ベンゼン７７ｍｌの混合物を窒素気流下で加熱する。還
流を開始した後、すぐに２−アミノチオフェノール２．
７５ｇ及び塩化第二鉄・６水和物０．５４ｍｇのメタノ
ール０．１ｍｌ溶液を加え、同温で５分間反応する。反
応混合物をＨＰＬＣで分析した結果、３−（２−アミノ
フェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸アミド６．０９ｇ〔（２Ｓ，３
Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝９１．５：８．５〕の生成を確
認した。さらに反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物０．７６ｇを加え３２時間還流し、溶媒のクロ
ロベンゼンを減圧留去する。濃縮残渣にメタノール２５
ｍｌを加え１時間還流後一晩氷冷し、析出晶をろ別、メ
タノールで洗浄後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン４．７６ｇを得る。

【０１０４】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１０５】ＨＰＬＣ条件カラム：ウォーターズピュアジル５μ Ｃ１８１２
０Å（４．６ｘ１５０ｍｍ）〔ウォーターズ社製〕移動層：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム（ｐＨ３）＝３０：７０流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎＵＶ検出：２５４ｎｍカラム温度：４０℃。

【０１０６】実施例３４（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド９．６６ｇおよびクロ
ロベンゼン１９３ｍｌの混合物を窒素気流下で加熱す
る。還流を開始した後、すぐに２−アミノチオフェノー
ル６．８９ｇおよび塩化第二鉄・６水和物１．３５ｍｇ
のメタノール０．１ｍｌ溶液を加え、同温で５分間撹拌
する。こうして得られる（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸アミドを含む反応混合物
に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２．８８ｇを数
時間おきに６回に分けて加える（０．４８ｇ×６）と共
に溶媒のクロロベンゼンを留去しながら１５時間還流す
る。残存しているクロロベンゼンを減圧留去後、残さに
メタノール５０ｍｌを加え、１時間還流する。室温まで
放冷後さらに一晩冷却（３℃）し、析出晶をろ別、冷メ
タノールで洗浄後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１１．７３ｇを得る。

【０１０７】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１０８】実施例３５（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド１．９３ｇおよびクロ
ロベンゼン３９ｍｌの混合物を窒素気流下で加熱する。
還流を開始した後、すぐに２−アミノチオフェノール
１．３８ｇおよび塩化第二鉄・６水和物０．２７ｍｇの
メタノール０．０５ｍｌ溶液を加え、同温で５分間撹拌
する。こうして得られる３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸アミド３．０８ｇ〔（２Ｓ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝９１．３：８．７〕を含む反応混合物を１
６ｇまで濃縮し、メタンスルホン酸３８ｍｇを２〜３時
間おきに５回に分けて加えながら（３８ｍｇ×５）１３
時間還流する。残存しているクロロベンゼンを減圧留去
後、残さにメタノール１０ｍｌを加え、１時間還流す
る。室温まで放冷後さらに４０時間冷却（８℃）し、析
出晶をろ別、冷メタノールで洗浄後５０℃で乾燥して、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン２．３８ｇを得る。

【０１０９】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１１０】実施例３６（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド１５．４６ｇおよびク
ロロベンゼン３０９ｍｌの混合物を窒素気流下で加熱す
る。還流を開始した後、すぐに２−アミノチオフェノー
ル１１．０２ｇおよび塩化第二鉄・６水和物２．１６ｍ
ｇのメタノール０．１ｍｌ溶液を加え、同温で５分間撹
拌する。こうして得られる３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸アミド２４．２４ｇ〔（２Ｓ，３Ｓ）：
（２Ｓ，３Ｒ）＝９１．３：８．７〕を含む反応混合物
の全体の４分の１量をとり、３５％塩酸１．０４ｇを加
え、溶媒を留去しながら１３時間還流する。残存してい
るクロロベンゼンを減圧留去後、残さにメタノール２５
ｍｌを加え、１時間還流する。室温まで放冷後さらに一
晩冷却（３℃）し、析出晶をろ別、冷メタノールで洗浄
後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．４９
ｇを得る。

【０１１１】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１１２】実施例３７（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミドを、塩酸の代わりに臭
化水素酸を用いること以外は実施例３６と同様に処理し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

【０１１３】本品の物性値は実施例１のそれと一致し
た。

【０１１４】参考例１（１）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル２．０
８ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物
に氷冷下２８％アンモニア水６．１ｇを加える。室温で
２時間反応後、析出晶をろ別、水洗、５０℃で乾燥する
ことにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−エポキシプロピオン酸アミド１．６４
ｇを得る。

【０１１５】融点：１４２−１４４℃ ［α］_D ²⁵：−１６３．７゜（Ｃ＝１．０，メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．４９（１Ｈ，
ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），
６．９４（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．４
１（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）。

【０１１６】（２）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−エポキシプロピオン酸アミド
１．９３ｇ及びキシレン１５ｍｌの混合物を窒素気流下
で加熱する。還流を開始した後、すぐに２−アミノチオ
フェノール１．３８ｇ及び硫酸鉄・７水和物０．２８ｍ
ｇのメタノール０．２ｍｌ溶液を加える。同温で５分間
反応後室温まで冷却する。反応混合物をＨＰＬＣで分析
した結果、３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ア
ミド２．６９ｇ〔（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝９
１：９〕の生成を確認した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
エタノール３ｍｌ及び水３ｍｌに加熱溶解し、０℃まで
徐冷撹拌晶析させる。析出晶をろ取、冷５０％エタノー
ルで洗浄後５０℃で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸アミド０．８４
ｇを得る。

【０１１７】融点：１１０−１１２℃ ［α］_D ²⁵：＋５０６゜（Ｃ＝１．０，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．７０（３Ｈ，
ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ），４．４４（１Ｈ，
ｄ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ），
６．２５−７．２８（８Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，
ｓ）。

【０１１８】ＨＰＬＣ条件カラム：ウォーターズピュアジル５μ Ｃ１８１２
０Å （４．６ｘ１５０ｍｍ）〔ウォーターズ社製〕移動層：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸二水素カリウ
ム（ｐＨ３）＝３０：７０流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎＵＶ検出：２５４ｎｍカラム温度：４０℃。

【０１１９】参考例２（１）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル２．０
８ｇにメタノール１０ｍｌを混合し、氷冷下で４０％メ
チルアミン水溶液１．４４ｇのメタノール１０ｍｌ溶液
を滴下する。次いで反応混合物を１０〜１５℃で２時間
撹拌後メタノールを留去し、エーテルを加え、析出晶を
ろ過、洗浄後５０℃で減圧乾燥することにより、（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，３−
エポキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド１．７０ｇを
得る。

【０１２０】融点：１３５−１３６℃ ［α］_D ²⁵：−１４５．３゜（Ｃ＝１．０，メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．８６（３Ｈ，
ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），
３．８３（１Ｈ，ｄ），６．２６（１Ｈ，ｓ）６．８４
−７．２６（４Ｈ，ｍ）。

【０１２１】（２）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−エポキシ−Ｎ−メチルプロピオ
ン酸アミド８２９ｍｇ及びキシレン１０ｍｌの混合物を
窒素気流下で加熱し、還流開始後すぐに２−アミノチオ
フェノール５５１ｍｇと無水塩化第二鉄０．０６５ｍｇ
のメタノール０．０８ｍｌ溶液の混合物を加える。同温
で５分間反応後室温まで冷却、析出晶をろ取し、さらに
キシレンで洗浄し、６０℃で乾燥することにより、（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル
プロピオン酸アミド１．０６ｇを得る。

【０１２２】融点：１４５−１４７℃ ［α］_D ²⁵：＋４３３゜（Ｃ＝１．０，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．６３（３Ｈ，
ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄ），５．３３（２Ｈ，ｓ），
６．１１（１Ｈ，ｄ），６．２５−７．２９（８Ｈ，
ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）。

【０１２３】参考例３（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）−
２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル３．８４
ｇ及びメタノール２５ｍｌの混合物に、氷冷下で２８％
アンモニア水６．１ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を徐々
に滴下した。次いで反応混合物を室温まで徐々に昇温し
２時間撹拌後、さらに氷冷下で１時間撹拌して析出晶を
ろ過、洗浄後５０゜Ｃで乾燥することによって（２Ｓ，
３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）−２，３−エポキ
シプロピオン酸アミド２．７１ｇを得る。

【０１２４】融点：１８３−１８５゜Ｃ［α］_D ²⁵：＋１７２．５゜（ｃ＝１，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃及びＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：
２．３５（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄ），３．９
３（１Ｈ，ｄ），６．５２（２Ｈ，ｄ），７．１６（４
Ｈ，ｓ）。

【０１２５】（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−エポキシプロピオン酸アミド及び
２−アミノ−５−メチルチオフェノールを参考例１−
（２）と同様に処理して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−
アミノ−５−メチルフェニオルチオ）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸アミドを得
る。

【０１２６】融点：１４５−１４６゜Ｃ［α］_D ²⁵：−４１０゜（ｃ＝１，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９６（３Ｈ，
ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），
５．９９（１Ｈ，ｓ），６．５１−７．２６（７Ｈ，
ｍ），７．３７（２Ｈ，ｓ）。

【０１２７】参考例４（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）−
２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル１．９２
ｇ及びメタノール１０ｍｌの混合物に、氷冷下で４０％
メチルアミン水溶液２．３７ｇのメタノール１０ｍｌ溶
液を徐々に滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、反応混合
物を濃縮し、エーテルを加えて析出晶をろ過、洗浄後５
０゜Ｃで乾燥することによって、（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）−２，３−エポキシ−Ｎ−メチ
ルプロピオン酸アミド１．７５ｇを得る。

【０１２８】融点：１５２−１５３゜Ｃ［α］_D ²⁵：＋１５３．７゜（ｃ＝１，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．３４（３Ｈ，
ｓ），２．８６（３Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），
３．８３（２Ｈ，ｄ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．１
５（４Ｈ，ｓ）。

【０１２９】（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−エポキシ−Ｎ−メチルプロピオン
酸アミド及び２−アミノ−５−メチルチオフェノールを
参考例１−（２）と同様に処理して、（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（２−アミノ−５−メチルフェニオルチオ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル
プロピオン酸アミドを得る。

【０１３０】融点：１６８−１７０゜Ｃ［α］_D ²⁵：−３７９゜（ｃ＝１，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９７（３Ｈ，
ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｄ），
４．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（１Ｈ，ｄ），５．
１２（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ），６．５１−
７．２７（７Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ）。

【０１３１】参考例５（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル及びメタノールの混合物に氷冷下ア
ンモニア水を加え、室温で反応後、析出物をろ別、水
洗、乾燥することにより、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸アミドを得る。

【０１３２】参考例６炭酸カリウムをジメチルスルホキシドに加え、７０℃で
撹拌した後に室温まで冷却し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸アミドを加えて
撹拌する。反応混合物に２−ジメチルアミノエチルクロ
リドを滴下し、室温で撹拌する。反応混合物を氷水中に
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後溶媒を留去
して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔２−（２−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）フェニルチオ〕−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸アミドを得
る。

【０１３３】参考例７（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸アミド及びキシレンの混合物
を窒素気流下で還流を開始した後、すぐに２−（２−ジ
メチルアミノエチルアミノ）チオフェノール及び硫酸鉄
・７水和物のメタノール溶液を加える。同温で反応後室
温まで冷却し、溶液を減圧濃縮する。濃縮残渣をエタノ
ール及び水で加熱溶解後、０℃まで徐冷し、析出物をろ
取、冷５０％エタノールで洗浄後乾燥することにより、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔２−（２−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）フェニルチオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸アミドを得る。

【０１３４】参考例８〜３０対応原料化合物を参考例１〜７、３１〜３３と同様に処
理することにより第５〜８表記載化合物を得る。

【０１３５】

【表５】

【０１３６】

【表６】

【０１３７】

【表７】

【０１３８】

【表８】

【０１３９】参考例３１（１）窒素気流下、水素化ナトリウム（６２．５％油中
分散）０．４６ｇ及びジメチルスルホキシド３ｍｌの混
合物にアニリン１．０２ｇのジメチルスルホキシド１ｍ
ｌ溶液を室温で加え、３０分間撹拌する。反応混合物に
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸メチルエステル２．０８ｇの
ジメチルスルホキシド４ｍｌ溶液を室温で１５分かけて
加える。さらに、同温で１時間撹拌し、水５０ｍｌを加
え、析出した黄色結晶をろ取する。この結晶を酢酸エチ
ル６０ｍｌで再結晶し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−エポキシ−Ｎ−フェニルプ
ロピオン酸アミド１．５０ｇを得る。

【０１４０】融点：１６２−１６３゜Ｃ［α］_D ²⁵：−２２３．７゜（ｃ＝１，ジメチルホルム
アミド）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．７７（３Ｈ，
ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄ），
６．９５−７．６９（９Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，
ｓ）。

【０１４１】（２）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−エポキシ−Ｎ−フェニルプロピ
オン酸アミド５３９ｍｇ及びクロロベンゼン５ｍｌの混
合物を窒素気流下で加熱する。還流を開始した後すぐ
に、２−アミノチオフェノール２７５ｍｇ及び塩化第二
鉄・６水和物０．０５４ｍｇのメタノール０．１ｍｌ溶
液を加える。同温で５分間撹拌後、室温まで冷却し、析
出晶をろ取、クロロベンゼンで洗浄後、５０℃で乾燥
し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−フェニルプロピオン酸アミド５８２ｍｇを得る。

【０１４２】融点：２１５−２１７゜Ｃ［α］_D ²⁵：＋４３７゜（ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：３．６９（３Ｈ，
ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），
５．３１（２Ｈ，ｓ），６．２４−７．６９（１３Ｈ，
ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）。

【０１４３】参考例３２（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２，
３−エポキシプロピオン酸メチルエステル１０．４ｇ及
び１５．３ｗｔ％アンモニア／メタノール溶液５６ｇを
混合し、１５℃で２時間３０分反応する。全量が４４ｇ
になるまで溶媒を減圧留去し、冷水１１２ｇを加え、２
時間氷冷下で撹拌する。析出晶をろ別、水洗、５０℃で
乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−２，３−エポキシプロピオン酸アミド８．９９ｇ
を得る。

【０１４４】参考例３３（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル及びアニリンを参考例５と同様に処
理して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−Ｎ−フェニルプロピオン酸アミドを得る。

【０１４５】

【発明の効果】本発明の方法によれば、２位水酸基を保
護していないプロピオン酸アミド誘導体［Ｉ］を分子内
閉環して、塩酸ジルチアゼム等の医薬化合物の合成中間
体である、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＩ］を
高収率で得ることができる。とりわけ、アミド上の置換
基（Ｒ¹及びＲ²）が共に水素原子である場合には、分子
内閉環反応の際に生成するアンモニアを気体として系内
から除去することができるため、酸もしくは塩基が存在
しなくても、反応混合物を単に加熱するだけで、容易に
分子内閉環反応を行うことができる。

【０１４６】また本発明によれば、２−アミノチオフェ
ノール誘導体［ＩＶ］と２，３−エポキシプロピオン酸
アミド誘導体［Ｖ］とを反応させた後、生成するプロピ
オン酸アミド誘導体［Ｉ］を単離せず、反応混合物をそ
のまま用いれば本発明の分子内閉環反応に付すこともで
き、その場合、２，３−エポキシプロピオン酸アミド誘
導体［Ｖ］から煩雑な操作を行うことなく、同一反応系
中で収率よく、目的物［ＩＩ］を得ることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 249/08 ５１６Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１６ 265/22 265/22 279/08 279/08 281/10 281/10 Ｅ 295/12 295/12 Ａ 295/18 295/18 ＡＺ 303/48 303/48 (56)参考文献特開平３−34974（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−116345（ＪＰ，Ａ) 特表平９−504019（ＪＰ，Ａ) Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＰＥＲＫＩＮＴＲＡＮＳ．Ｉ，1988，2663−74 （1988) ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，46（23) 7911−22（1990) Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＰＥＲＫＩＮＴＲＡＮＳ．Ｉ，1994，1517−27 （1994) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），1968 （23），2862−３（1968) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、カルバモ
イル基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、アミノ酸残基又は置換基を
有してもよいアリール基であるか、あるいは互いに末端
で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよ
い複素環式基を形成し、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基又は置換基を有してもよいピペ
ラジニル低級アルキル基を表わす。）で示されるプロピ
オン酸アミド誘導体又はその塩を分子内閉環反応に付
し、所望により生成物をその塩とすることを特徴とする
一般式［ＩＩ］【化２】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩の製法。
【請求項２】一般式［Ｉ］【化３】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、カルバモ
イル基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、アミノ酸残基又は置換基を
有してもよいアリール基であるか、あるいは互いに末端
で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよ
い複素環式基を形成し、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基又は置換基を有していてもよい
ピペラジニル低級アルキル基を表わす。）で示されるプ
ロピオン酸アミド誘導体又はその塩を分子内閉環反応に
付し、得られる一般式［ＩＩ］【化４】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の５位に、必要に応じ
てジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又は置換基を有
していてもよいピペラジニル低級アルキル基を導入する
反応と、３位水酸基を低級アルカノイル化する反応を任
意の順序で行い、所望により、生成物を薬理的に許容し
うる塩とすることを特徴とする一般式［ＩＩＩ］【化５】（式中、Ｒ³¹はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又
は置換基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル
基を表わし、Ｒ⁵は低級アルカノイル基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される３−低級ア
ルカノイルオキシ−５−〔ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル又は置換もしくは非置換ピペラジニル低級アルキ
ル〕−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的
に許容し得る塩の製法。
【請求項３】請求項１又は２記載の製法における一般
式［Ｉ］【化６】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、カルバモ
イル基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、アミノ酸残基又は置換基を
有してもよいアリール基であるか、あるいは互いに末端
で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよ
い複素環式基を形成し、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基又は置換基を有していてもよい
ピペラジニル低級アルキル基を表わす。）で示されるプ
ロピオン酸アミド誘導体又はその塩が、一般式［ＩＶ］【化７】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−アミノチオフェノール誘導体と一般式［Ｖ］【化８】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２，３−エポキシプロピオン酸アミド誘導体とを反応さ
せて得られる化合物である請求項１又は２記載の製法。
【請求項４】請求項１又は２記載の製法における一般
式［Ｉ］で示される化合物が、一般式［Ｉ−ａ］【化９】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹¹及びＲ²¹は同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、アミノ酸残基又は置換基を有してもよいアリ
ール基であるか、あるいは互いに末端で結合して隣接す
る窒素原子と共に置換されていてもよい複素環式基を形
成し、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキルアミノ低級アル
キル基又は置換基を有してもよいピペラジニル低級アル
キル基を表わす。）で示されるプロピオン酸アミド誘導
体であり、該化合物［Ｉ−ａ］が一般式［ＶＩＩ］【化１０】（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示されるプロピオン酸エステル
誘導体と一般式［ＶＩＩＩ−ａ］【化１１】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とを反応させて得られる化合物である請求項１又
は２記載の製法。
【請求項５】Ｒ³が水素原子である請求項１、２、３又
は４記載の製法。
【請求項６】Ｒ¹及びＲ²又はＲ¹¹及びＲ²¹が共に水素
原子又は一方が水素原子で他方が低級アルキル基である
請求項１、２、３又は４記載の製法。
【請求項７】Ｒ¹及びＲ²又はＲ¹¹及びＲ²¹が共に水素
原子である請求項６記載の製法。
【請求項８】Ｒ¹及びＲ²又はＲ¹¹及びＲ²¹が共に水素
原子又は一方が水素原子で他方が低級アルキル基、Ｒ³
が水素原子である請求項１、２、３又は４記載の製法。
【請求項９】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³又はＲ¹¹、Ｒ²¹及びＲ³
が水素原子である請求項８記載の製法。
【請求項１０】環Ａが式：【化１２】で示されるベンゼン環、Ｒ⁴が水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基、環Ｂ
が４−低級アルキルフェニル基又は４−低級アルコキシ
フェニル基である請求項１、２、３、４、５、６、７、
８又は９記載の製法。
【請求項１１】Ｒ⁴が水素原子、ハロゲン原子又はフェ
ニル低級アルキル基、環Ｂが４−低級アルコキシフェニ
ル基である請求項１０記載の製法。
【請求項１２】Ｒ⁴が低級アルキル基、環Ｂが４−低級
アルキルフェニル基である請求項１０記載の製法。
【請求項１３】環Ａが式：【化１３】で示されるベンゼン環、Ｒ⁴が水素原子、塩素原子、メ
チル基又はベンジル基、環Ｂが４−メチルフェニル基又
は４−メトキシフェニル基、Ｒ¹及びＲ²又はＲ¹¹及びＲ
²¹が共に水素原子又は一方が水素原子で他方がメチル
基、Ｒ³が水素原子、２−（ジメチルアミノ）エチル基
又は３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル〕プロピル基である請求項１、２、３又は４記載の製
法。
【請求項１４】Ｒ⁴が水素原子又は塩素原子、環Ｂが４
−メトキシフェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメ
チルアミノ）エチル基である請求項１３記載の製法。
【請求項１５】Ｒ⁴がメチル基、環Ｂが４−メチルフェ
ニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルアミノ）エ
チル基である請求項１３記載の製法。
【請求項１６】Ｒ⁴が塩素原子、環Ｂが４−メトキシフ
ェニル基、Ｒ³が水素原子又は３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジニル〕プロピル基である請求項１
３記載の製法。
【請求項１７】Ｒ⁴がベンジル基、環Ｂが４−メトキシ
フェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルアミ
ノ）エチル基である請求項１３記載の製法。
【請求項１８】Ｒ³が水素原子である請求項１３、１
４、１５、１６又は１７記載の製法。
【請求項１９】Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子である請求
項１８記載の製法。
【請求項２０】アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系
溶媒、エーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒を用いて分
子内閉環反応を行うことを特徴とする請求項１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９記載の製
法。
【請求項２１】クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、
トルエン、キシレン又はメシチレンを用いて分子内閉環
反応を行うことを特徴とする請求項２０記載の製法。
【請求項２２】酸の存在下で分子内閉環反応を行うこ
とを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９、２０又は２１記載の製法。
【請求項２３】鉱酸、低級アルカンスルホン酸又はア
リールスルホン酸の存在下で分子内閉環反応を行うこと
を特徴とする請求項２２記載の製法。
【請求項２４】メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸又は臭化水素酸の存
在下で分子内閉環反応を行うことを特徴とする請求項２
３記載の製法。
【請求項２５】一般式［Ｉ］【化１４】（式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、カルバモ
イル基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、アミノ酸残基又は置換基を
有してもよいアリール基であるか、あるいは互いに末端
で結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよ
い複素環式基を形成し、Ｒ³は水素原子、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基又は置換基を有していてもよい
ピペラジニル低級アルキル基を表わす。）で示されるプ
ロピオン酸アミド誘導体又はその塩。
【請求項２６】環Ａが式：【化１５】で示されるベンゼン環、Ｒ⁴が水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基、環Ｂ
が４−低級アルキルフェニル基又は４−低級アルコキシ
フェニル基である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ⁴が水素原子、ハロゲン原子又はフェ
ニル低級アルキル基、環Ｂが４−低級アルコキシフェニ
ル基である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ⁴が低級アルキル基、環Ｂが４−低級
アルキルフェニル基である請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】環Ａが式：【化１６】で示されるベンゼン環、Ｒ⁴が水素原子、塩素原子、メ
チル基又はベンジル基、環Ｂが４−メチルフェニル基又
は４−メトキシフェニル基、Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子
又は一方が水素原子で他方がメチル基、Ｒ³が水素原
子、２−（ジメチルアミノ）エチル基又は３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕プロピル基で
ある請求項２５又は２６記載の化合物。
【請求項３０】Ｒ⁴が水素原子又は塩素原子、環Ｂが４
−メトキシフェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメ
チルアミノ）エチル基である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ⁴がメチル基、環Ｂが４−メチルフェ
ニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルアミノ）エ
チル基である請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】Ｒ⁴が塩素原子、環Ｂが４−メトキシフ
ェニル基、Ｒ³が水素原子又は３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジニル〕プロピル基である請求項２
９記載の化合物。
【請求項３３】Ｒ⁴がベンジル基、環Ｂが４−メトキシ
フェニル基、Ｒ³が水素原子又は２−（ジメチルアミ
ノ）エチル基である請求項２９記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ³が水素原子である請求項２９、３
０、３１、３２又は３３記載の化合物。