JPH06199685A - フイブリン密封組成物とその使用方法 - Google Patents
フイブリン密封組成物とその使用方法Info
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Abstract
封剤を提供する。 【構成】 全血、特に自系の全血より得たフイブリノゲ
ンを、固定化したトロンビン様酵素の作用で得たフイブ
リンIモノマー又は非架橋フイブリンを含む密封剤。
Description
る。特に本発明はフイブリンモノマーを含有する組成物
又は非架橋フイブリンを含有する組成物がフイブリン密
封剤の構成成分となっているフイブリン密封剤及びその
使用に関する。
一つの機構は血塊の形成である。ヒトの場合の血塊の形
成、即ち血液の凝固は、フイブリノゲンがトロンビンに
よってモノマーに変換し、カルシウムイオン、及び活性
第XIII因子によって最終的には架橋したフイブリン
IIポリマー即ちフイブリン塊になる複雑な反応過程に
よって生じる。
は、フイブリノゲンがトロンビンによってフイブリンI
モノマーに変換しこれが自発的に重合してフイブリンI
ポリマーになることにより進行する。フイブリンIポリ
マーは適宜な化学的手段で再びフイブリンIモノマーに
再変換することが出来るので可溶性フイブリンIとも呼
ばれる。フイブリンIポリマーはそれからトロンビンに
よってフイブリンIIポリマーに変換され、これは適宜
な化学的手段でフイブリンIIポリマーをフイブリンI
Iモノマーに変換出来るので可溶性フイブリンIIとも
呼ばれる。活性化された第XIII因子として知られる
第XIIIの因子の作用によってフイブリンIIポリマ
ーは架橋して架橋フイブリンIIとなりこのものがフイ
ブリン塊である。第XIII因子はカルシウムイオンの
存在下トロンビンによって活性化される。架橋したフイ
ブリンIIはフイブリンIIモノマーにはなり得ないの
でときには不溶性フイブリンIIとも呼ばれる。
ことに留意するべきである。プロトロンビンはカルシウ
ムと他の補助物質の存在下第Xa因子によってトロンビ
ンに変換する。
につき2〜4g存在する。フイブリノゲンはモノマーで
あり、(Aα)2、(Bβ)2、γ2で表される3つの
ジスルフイド対を形成したポリペプチド鎖によって構成
されている。“A”及び“B”はそれぞれフイブリノペ
プチドA、フイブリノペプチドBとして知られている2
つの小さな、アミノ末端をもつペプチドである。トロン
ビンによるフイブリノゲンの分解の過程では、フイブリ
ノゲンよりフイブリノペプチドAが分離してフイブリン
I化合物となり、続いてフイブリノペプチドBが分離し
てフイブリンII化合物となる。このようにフイブリノ
ペプチドA及びBの分離によってフイブリノゲンの分子
量は激減し、340,000ダルトンが約6,000ダ
ルトンになるが重合部位は露出している。血液凝固の機
構及びフイブリノゲンの構造については、C.M.ジャ
クソン(Jackson)、Ann.Rev.Bioc
hem.,49:765−811(1980)、及び
B.フリエ(Furie)及びB.C.フリエ(Fur
ie)、Cell、53:505−518(1988)
を参照されたい。
り、その作用は血液凝固の最終の工程、その段階でフイ
ブリン塊が生成する、を模したものである。通常のフイ
ブリン密封剤は、濃縮されたヒトフイブリノゲン、ウシ
アプロチニン及び第XIII因子を第1の成分とし、ウ
シトロンビン及び塩化カルシウムを第2の成分とするこ
とにより構成されている。通常2重筒の注射器を使用
し、フイブリン塊を形成させたい部位に両成分を同時に
投与する方法によって使用される。アプロチニンはフイ
ブリン分解阻害剤であり、フイブリン密封剤の安定性を
増進させるために加えられる。
プールされたヒト血漿から調製される。フイブリノゲン
はヒト血漿から冷却沈澱法やいろいろの試薬、即ちポリ
エチレングリコール、エーテル、エタノール、硫酸アン
モニウム、又はグリシンを使用して沈澱させることによ
り濃縮される。フイブリン密封剤についてのすぐれた概
説としてM.ブレナン(Brennan)、Blood
Reviews,5:240−244(1991);
J.W.ギブル(Gibble)及びP.M.ネス(N
ess)、Transfusion,30:741−7
47(1990);H.マトラス(Matras),
J.Oral Maxillofac Surg.,4
3:605−611(1985)、及びR.レルネル
(Lerner),及びN.ビヌル(Binur),
J.Surgical Research,48:16
5−181(1990)を参照されたい。
を使用したフイブリン密封剤の調製について関心が持た
れている。自系のフイブリン密封剤とはフイブリン密封
剤のフイブリノゲン成分が患者自身の血液から抽出され
たものであるフイブリン密封剤である。自系のフイブリ
ン密封剤の使用は、プールされたヒト血漿から抽出され
たフイブリノゲン成分中に存在するかも知れない病原菌
による疾病、即ちB型肝炎、非A、非B型肝炎及び後天
性免疫不全症候群(エイズ)のような輸血によって感染
する疾病の危険を回避出来ることから好ましいことであ
る。L.E.シルバーステイン(Silberstei
n)ら、Transfusion 28:319−32
1(1988);K.レイタカリ(Laitakar
i)及びJ.ルオトネン(Luotonen)、Lar
yngoscope,99:974−976(198
9),及びA.ドレスデール(Dresdale)ら、
The Annals of Thoracic Su
rgery、40:385−387(1985)を参
照。
フイブリン密封剤のみならずウシアプロチニン及びウシ
トロンビンを使用した密封剤によっても感染する。ウシ
トロンビンはウシ海綿状脳炎、及び他のウイルス性病原
を哺乳動物に感染することが知られている。更にウシト
ロンビンはヒトに対して免疫反応を起こす原因となる強
力な抗原でもある。このようにウシトロンビンの使用
は、ウシトロンビンを投与されたものにとってその危険
を蒙る結果となる。D.M.テーラー(Taylo
r),J.Hospital Infection,1
8(Supplement A):141−146(1
991),S.B.プルシネル(Prusiner)
ら、Cornell Vet,81 No.2:85−
96(1991),及びD.マッテウス(Matthe
ws),J.Roy.Soc.Health,3−5
(2月,1991)を参照。
ち副作用の危険のないフイブリン密封剤を患者に供給す
る必要があるのである。
部位をフイブリンモノマーを含有する組成物と接触さ
せ;そして(b)該接触段階で接触すると同時に該フイ
ブリンモノマーがフイブリンポリマーに変換し、それに
よってフイブリン塊を形成することを特徴とするフイブ
リン密封剤とその使用法に関する。
法及びフイブリンモノマーを含有する組成物及びキット
を提供する。
非架橋フイブリンを含有する組成物と接触させ;そして
(b)接触と同時に非架橋フイブリンを架橋フイブリン
に変換し、フイブリン塊を形成することを特徴とするフ
イブリン密封剤とその使用法に関する。
する方法及びそのような非架橋フイブリンを含有する組
成物、及びキットを提供する。
れている: フイブリン───いかなる型式のフイブリンをも意味す
る。これに限定するものではないがフイブリンの例とし
ては、フイブリンI、フイブリンII、及びデスBBフ
イブリンを包含する。フイブリンはモノマー又はポリマ
ーとして存在し、ポリマーは非架橋か架橋のいずれかで
ある。
マーはいかなるフイブリンの型式をも包含する、即ち、
フイブリンI、フイブリンII、又はデスBBフイブリ
ンであり、そのなかでフイブリンはモノマー型か又はオ
リゴマー型であり、それらはフイブリンモノマーを含有
する組成中で可溶化されるものであり、又フイブリンモ
ノマーはフイブリンポリマーに変換することが出来るも
のである。
マーはいかなる型式のフイブリンをも包含する、即ちフ
イブリンI、フイブリンII又はデスBBフイブリンで
あってもよく、該フイブリンはポリマーであって非架
橋、架橋のいずれであってもよい。
はいかなる型式のフイブリンをも包含する、即ちフイブ
リンI、フイブリンII又はデスBBフイブリンであ
り、フイブリンは非架橋であり、架橋フイプリンに変換
することが出来る。非架橋フイブリンはフイブリンモノ
マーであってもよいし、又非架橋フイブリンポリマーで
あってもよい。
かなる型式のフイブリンをも包含する、即ちフイブリン
I、フイブリンII又はデスBBフイブリンであっても
よく、そのなかでフイブリンはフイブリンポリマーであ
り、架橋している。
モノマーを含有する組成物と接触させ;そして(b)接
触と同時に該フイブリンモノマーをフイブリンポリマー
に変換し、それによってフイブリン塊を形成することを
特徴とするフイブリン密封剤及びその使用法に関する。
びフイブリンモノマーを含有する組成及びキットを提供
する。
非架橋フイブリンを含有する組成物と接触させ;そして
(b)接触と同時に非架橋フイブリンを架橋フイブリン
に変換し、それによってフイブリン塊を形成することを
包含するフイブリン密封剤及びその使用法に関する。
びそのような非架橋フイブリンを含有する組成及びキッ
トをも提供する。
イブリン組成物は、フイブリンポリマーに変換すること
のできるいかなるフイブリンモノマーの型をも包含する
組成物である。フイブリンモノマーの限定的でない例と
しては、フイブリンIモノマー、フイブリンIIモノマ
ー或いはデスBBフイブリンモノマーであり、好適には
フイブリンIモノマーである。勿論フイブリンモノマー
の混合物であってもよい。本発明の目的として、フイブ
リンポリマーはフイブリンモノマーの重合によって生じ
る如何なるポリマーをも包含する。例えばフイブリンI
モノマーのフイブリンポリマーへの変換は、変換工程の
行われ方によって、架橋又は非架橋のフイブリンIポリ
マー、及び/又は、架橋又は非架橋のフイブリンIIポ
リマーが生成する。
は対照的にトロンビン又は第XII1因子を使用するこ
となく容易にフイブリンポリマーに変換されるので好適
である。事実フイブリンIモノマーは自発的にフイブリ
ンIポリマーを形成し、フイブリンIポリマーが架橋体
であるか、非架橋体であるか又更に変換してフイブリン
IIポリマーになっているかどうかに拘りなくフイブリ
ン塊として作用することが出来る。このようにフイブリ
ンIモノマーよりフイブリンIポリマーの形成が自発的
であるのでフイブリンIポリマーはトロンビン及び第X
III因子なくして形成されるのでウシトロンビンに関
連した問題は回避出来る。(もしフイブリンIモノマー
が患者の血液と接触するように使用された場合、例えば
傷口で接触した場合、患者のトロンヒン及び第XIII
因子がフイブリンIポリマーを架橋フイブリンIIポリ
マーに変換するであろうことに留意すべきである)。
型の非架橋フイブリンを含む組成物であってもよい。非
架橋フイブリンの限定的でない例は、非架橋フイブリン
I、非架橋フイブリンII、及びデスBBフイブリンで
あり、非架橋フイブリンIが好ましい。勿論非架橋フイ
ブリンの混合物も包含される。本発明の“架橋フイブリ
ン”は非架橋フイブリンから架橋フイブリンに変換する
ことによるいかなる型のフイブリンをも包含する。例え
ば非架橋フイブリンIより架橋フイブリンへの変換の結
果生成した架橋フイブリンは、架橋フイブリンI及び/
又は架橋フイブリンIIであり、これは変換の工程如何
に依存している。
フイブリンに変換出来ることにより非架橋フイブリンI
が好適である。事実フイブリンIは架橋フイブリンIを
生成すると信じられており、この架橋フイブリンIがフ
イブリン密封剤として作用する。このように非架橋フイ
ブリンIから架橋フイブリンIの生成はトロンビンなし
で進行し、このことにより、活性第XIII因子は必要
ではあるがウシトロンビンに関連した問題は回避でき
る。(もし、非架橋フイブリンIが患者の血液と接触す
るように使用された場合、例えば傷口で接触した場合、
患者のトロンビン及び第XIII因子がフイブリンIを
架橋フイブリンIIに変換するであろうことに留意すべ
きである)。
モノマーは好適ではあるが非架橋フイブリンも又ポリマ
ー、オリゴマー或いはモノマーであってもよい。これは
重合体になった非架橋フイブリンは通常ゲル状となり、
そのために所望の部位に分配することが困難となり、所
望の部位の細胞と殆ど接触出来ない状態になるからであ
る。これに反して得られたオリゴマー或いはモノマーで
ある非架橋フイブリンは可溶体であり、それ故より容易
に所望の部位に分配され、細胞とうまく接触する。勿論
組成物は非架橋フイブリンのそのような型の混合物を含
有するものであってもよい。
を含有する組成物の供給源は、フイブリンモノマーがフ
イブリンポリマーに変換出来るもの、或いは非架橋フイ
ブリンが架橋フイブリンに変換出来るものであれば周知
のものであってもよいし又開発されるべきものであって
もよい。これによって制限するものではないが、フイブ
リンモノマー又は非架橋フイブリンを含む組成物の供給
源の例としては、血液、好ましくは哺乳動物の血液、更
に好ましくはヒト血液であり又フイブリノゲンを分泌す
る細胞培養、組換えフイブリンであり、中でも血液が好
適である。血液はいかなる型のものであってもよく、例
えば全血であってもよいし又は調製されたフイブリノゲ
ン製品であってもよい。又血液は自系のフイブリン密封
剤の調製にも使用することが出来る。
はフイブリンIポリマーのいずれかである全血から調製
した非架橋フイブリンIを含有する組成物は、トロンビ
ンや第XIII因子やその他の血液を凝固させるに必要
な物質を添加することなく架橋フイブリンIIに変換す
ることが出来ることが観察された。これは全血から調製
された非架橋フイブリンIを含む組成物は外部からトロ
ンビンや第XIII因子を添加しなくても非架橋フイブ
リンIを架橋フイブリンIIに変換させるに十分な量の
プロトロンビン、第XIII因子及びその他の必要な物
質を保持しているという事実によるものであると信じら
れる。この内在しているプロトロンビン及び第XIII
因子は本発明のフイブリン密封剤中にフイブリンモノマ
ー又は非架橋フイブリンを含有する組成物の成分として
使用することが出来る。
と第XIII因子は、フイブリン密封剤にとって好まし
い反応速度でフイブリノゲンを架橋フイブリンIIに変
換するに十分な量ではないことに留意すべきである。当
量反応で非架橋フイブリンIを架橋フイブリンIIに変
換する場合よりもフイブリノゲンを架橋フイブリンII
に変換する場合の方がより多くのトロンビンが必要であ
ると考えられる。
ノマー又は非架橋フイブリンに変換されるフイブリノゲ
ンを含んでいる。この変換工程に加えて、フイブリンモ
ノマー又は非架橋フイブリンを含む得られた組成物は濃
縮された状態になっていなければならない。フイブリン
モノマーの濃度が10mg/mlよりも少なくないこと
が好ましく、更に好ましくは濃度が20mg/ml〜2
00mg/mlであり、最も好ましくは25mg/ml
〜50mg/mlである。
橋フイブリンが非動的であることが好ましい。本発明の
目的である非架橋フイブリンを含有する非動的組成物と
は、組成物中の非架橋フイブリンがその組成物が調製さ
れてから少なくとも1.5分間、好ましくは3分間、最
も好ましくは少なくとも30分間架橋されないことを意
味する。本発明の目的であるフイブリンモノマーを含む
非動的組成物とは、組成物中のフイブリンモノマーが、
その組成物が調製されてから1.5分間、好ましくは3
分間、最も好ましくは少なくとも30分間重合しないこ
とを意味する。事実フイブリンモノマーを含む組成は調
製後少なくとも数日即ち約72時間非動的であることに
注目すべきである。
ンを含む組成物は血液より調製することが出来る。この
方法は非架橋フイブリン型である水素結合したフイブリ
ンポリマーを生成する。このポリマーはフイブリン密封
剤の成分として使用出来るか又は可溶化と称される工程
によってフイブリンモノマーに変換することが出来、い
ずれも以下に述べられている。フイブリンモノマー又は
非架橋フイブリンは滅菌環境で調製されることが好まし
い。
を含む組成物は献血者より提供される血液の全血より調
製することが出来、好ましくは抗凝血剤の存在下調製す
る。いかなる凝血剤も使用可能である。これによって制
限されるものでない凝血剤の例としては、ヘパリン、E
DTA、ヒルジン、クエン酸又は、直接的であれ、間接
的であれトロンビンの生成を阻害するその他の試薬であ
って、なかでもクエン酸が好適である。
離される。いかなる分離技術も使用出来る。例えば沈降
法、遠心分離法、或いは濾過法である。遠心分離法は
3,000gで約10分で行うことが出来る。しかし、
多血小板血漿を得たいのであれば遠心分離はより低い
g.力例えば500g.で20分行うのがよい。血漿を
含む上澄液は慣用の技術で分離することが出来る。
来る適宜なフィルターを通過させることによって行うこ
とが出来る。フィルターはプロテインを良好に通過させ
るミクロポーラスな膜が好ましい。
ンモノマー又は非架橋フイブリンに変換する処理を行
う。この変換は周知の技術又は開発されるべき技術によ
って行うことが出来る。
の調製は、トロンビンを包含したトロンビン様酵素を使
用することによって行う。トロンビン様酵素とはフイブ
リノゲンよりフイブリンを形成することに触媒できる酵
素である。トロンビン様酵素の通常の供給源はヘビ毒で
ある。好ましくはトロンビン様酵素はヘビ毒より精製す
る。トロンビン様酵素の選択によってフイブリノペプチ
ドAを切断───フイブリンIを生成、フイブリノペプ
チドBを切断───デスBBフイブリンを生成、フイブ
リノペプチドA及びBを切断───フイブリンIIを生
成することが出来る。フイブリノペプチドAとBを切り
離すトロンビン様酵素は異なった速度で切り離すであろ
うことに留意すべきである。そのために生成する組成物
は例えばフイブリンIIとフイブリンIの混合物、或い
はフイブリンIIとデスBBフイブリンの混合物が得ら
れる可能性がある。
る制限的でない例のリストであり、トロンビン様酵素の
名称、酵素によって切り離されるフイブリノペプチドが
記されている。ヘビ毒由来の酵素の考察には、H.パー
クル(Pirkle)及びK.ストッカー(Stock
er)、Thrombosis and Haemos
tasis,65(4):444−450(1991)
を参照されたい。
ン(Batroxobin)であり、特にB.ムウエニ
イ(Moojeni)、B.マランハオ(Maranh
ao)及びB.アトロクス(atrox)及びアンクロ
ド(Ancrod)であり、特にA.ロドストマ(rh
odostoma)由来のものである。
は血漿をトロンビン様酵素と接触させ、そこで血漿中の
フイブリノゲンをフイブリンモノマーに変換させること
によって得ることが出来る。しかし生成したフイブリン
モノマーは自発的に重合してゲルを形成し、溶液である
血清より分離する。そのゲルは非架橋フイブリンを含有
する組成である。
離(3,000g.,10分)、血清から非架橋フイブ
リンの直接手法による分離、そのまま又は加圧による濾
過、続いて遊離した血清を除くことによって収得するこ
とが出来る。(例えば、1−100ミクロンのポアサイ
ズのフィルターが使用できる、Porex社製の融結ポ
リプロピレン20ミクロンポアサイズのフィルター、F
luorotechniques社製のテフロン製20
−70ミクロンポアサイズのフィルター又はCosta
r社製のナイロン66製22−46ミクロンポアフィル
ターが使用出来る)。
架橋フイブリンゲルを分離し、これによって血漿と対応
している非架橋フイブリンゲルを濃縮する。その非架橋
フイブリンゲルは、外部からトロンビン又は第XIII
因子を添加しなくても非架橋フイブリンが架橋フイブリ
ンに変換することが出来る少なくともある程度のプロト
ロンビン、第XIII因子、及び血漿から得られる他の
必要な物質を含有していることを理解すべきである。こ
の内因性プロトロンビン及び第XIII因子は本発明の
フイブリン密封剤中でフイブリンモノマー又は非架橋フ
イブリンを含む組成物の成分として使用することが出来
る。
は非架橋フイブリンゲルからどの程度血清を除去するか
によって定められる、即ち遠心力が大きい程、又は濾過
の圧力が大きければ大きい程非架橋フイブリンゲルは濃
縮される。しかしそのような力又は圧力はトロンビン及
び第XIII因子が非架橋フイブリンゲルより除去され
てしまう程強くないことが好ましい。
ブリンを含む組成として非架橋フイブリンを含有する組
成物であるフイブリン密封剤の成分として使用するよう
に準備されたことになる。もしこのような組成物が全血
より調製されると60−90%の全血中に存在したフイ
ブリノゲンがその組成物中に存在することになる、勿論
それは非架橋フイブリンとしてである。
れればすぐ使用可能である。事実その成分が自系である
場合は調製後直ちに使用する方が特に好ましい。もしそ
の組成物が調整後すぐに使用されない場合はその組成物
は貯蔵することも出来る。その組成物の保存は例えば凍
結、又は凍結乾燥するか又は4℃で保存することが必要
である。凍結又は凍結乾燥した場合は数カ月間安定であ
る。4℃で保存した場合は数日間安定であると考えられ
ている。
は解凍しなければならない。
るこの技術は、フイブリノゲンを非架橋フイブリンゲル
に変換し、そのゲルを基本的には1段階で濃縮する。他
の方法として、あまり好ましくはないが、慣用の技術、
例えばポリエチレングリコール、エーテル、エタノー
ル、硫酸アンモニウム、又はグリシンのような種々の試
薬を用いての結晶沈澱及び沈澱法によって濃縮すること
が出来る。濃縮されたフイブリノゲンは上記の技術によ
り非架橋フイブリンゲルに変換することが出来る。好ま
しくは、フイブリノゲンはすでに濃縮されているので最
初に非架橋フイブリンゲルを形成させることなくフイブ
リンモノマーを含む組成物に変換することが出来る。濃
縮されたフイブリノゲンをカオトロピズム剤と接触させ
てフイブリノゲン溶液にすることが出来る。
ロンビン様酵素と接触することによって生じるフイブリ
ンモノマーが自発的に重合することを阻害する。カオト
ロピズム剤はフイブリノゲン組成と混合し、1〜2分振
盪してフイブリノゲン溶液とする。フイブリノゲンは上
記のようなトロンビン様酵素又は以下に記す支持体に固
定したトロンビン様酵素を用いてフイブリンモノマーに
変換する。
トリウム、グアニジン塩酸塩、KCNS、沃化カリ及び
臭化カリを包含する。カオトロピズム剤の好ましい濃度
は0.2〜6.0モル濃度であり、最も好ましくは0.
3〜2.0モル濃度である。フイブリンモノマーが自発
的に重合しないように出来るだけ少量のカオトロピズム
剤の使用が好ましい。
イブリンポリマーに変換することが望ましいときに至る
までカルシウムイオンを加えない方が得策であることに
留意すべきである。このことはフイブリンモノマーが内
因的血液凝固要素の活性化によって架橋することのない
ようにすることである。
酵素を支持体に固定することである。そのような態様は
固定した酵素を血漿から容易に分離することが出来、こ
のことにより酵素による汚染がないよう非架橋フイブリ
ンを含む組成を保護することが出来るので好適である。
様酵素が捕捉出来るものであればいずれでも有用であ
る。制限的でない、好ましい支持体の例としては、セル
ローズ、ポリデキストラン、アガロース、ポリスチレ
ン、シリカ、ポリアクリル酸、ポリビニールアルコー
ル、ガラスビーズ及びポリテトラフルオロエチレンであ
り、シリカ及びアガロースが好ましく、最も好ましくは
アガロースである。
ン様酵素はフィルター又はフィルターの片面である支持
体に固定されており、そして例えばビーズのような他の
支持体に付着しているものである。さもなければトロン
ビン様酵素はフィルターを通過することになる。このよ
うにフィルターのポアサイズは、固定化したトロンビン
様酵素はフィルターを通過出来ないが非架橋フイブリン
はフィルターを通過することが出来る、そのようなもの
でなければならない。非架橋フイブリンは血漿をフィル
ターの片面に固定したトロンビン様酵素に接触し、フイ
ブリンモノマーを形成し、血漿の残部とともにフィルタ
ーを通過する。このようにして得られた非架橋フイブリ
ンを含む組成物はトロンビン様酵素から分離することが
必要である。そのフイブリンモノマーはフィルターを通
過ののち自発的に重合して非架橋フイブリンポリマーと
なる。
に、支持体は活性化されなければならない。このことは
適宜な技術で実施することが出来る。例えば支持体を誘
導体化するのに利用出来るいろいろな活性化化学は:ジ
アゾニウム基、イソシアネート基、酸クロリド基、酸無
水物基、スルホニルクロリド基、ジニトロフルオロフエ
ニル基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、アミン
基、n−ヒドロキシコハク酸アミド基、トリアジン基、
ヒドラジノ基、カルボジイミド基、シラン基、及び臭化
シアンである。(a)ペンタフアルム(Pentaph
arm)の特許ドイツ特許第2440254A1号;
(b)P.D.G.ディーン(Dean)、W.S.ジ
ョンソン(Johnson)及びF.A.ミドル(Mi
ddle)(編者)(1991年)、IRL出版社 オ
ックスフォード───アフィニティクロマトグラフ法─
──実際的使用───第2章───活性化法を参照、こ
れらは本明細書中参考文献として記載される。
である。ヒドラジド基で活性化された支持体の使用は、
基本的に酵素の漏出がなくその活性を維持したトロンビ
ン様酵素の最大限の率(少なくともS2238評価法─
─G.アクセルソン(Axelsson)ら、Thro
mb.Haemost.,36:517(1976)参
照───によって約30%〜約50%)でその活性を維
持した結果となっている。又低いpH値、即ちpH4−
6が酵素の分解を防ぐために酵素カップリングに利用出
来る。
され、続いて配位子の活性基、即ち−OH、−NH2、
−SH、−COOH、−CHOと反応して共有結合を形
成する。本発明に使用される好ましい活性化化学は: (a)トリアジン基、好ましくはハロゲン化トリアジン
基による方法; (b)トレシルクロリド基による方法; (c)カルボニルジイミダゾール基による方法; (d)シアノゲンブロミドによる方法;及び (e)ヒドラジド又はアミノ基による方法である。
−NH2、−SH又は−OH基との反応を介して結合
し、一方(e)に於いてはプロテインは酸化された水酸
化炭素基、即ち−CHOを介して結合する。これらの化
学の使用は、活性をもったトロンビン様酵素の最大限の
率(S2238評価法によって少なくとも約30%〜約
50%)で、酵素漏出なく維持する結果になっている。
った方法が使用された。まず最初の方法は、トリアジン
を直接表面の水酸基に結合させることである。これは表
面の2個の水酸基とCNBrとを反応させるときに用い
るCNBr活性化法と良く似た方法である。トリアジン
の活性化としてアガロースのOH基はトリアジン(シア
ヌル酸クロリド)と反応させた。
物で活性化され、続いて配位子の官能基、即ち−OH、
−NH2、−SH、−CHOと反応して共有結合を形成
する。残ったトロンビン様酵素のついていない活性基
は、基本的なことではないが、エタノールアミン、無水
酢酸又はグリシンのような活性のない化合物でブロック
することが出来る。
ン上の−NH2基を介して酵素と直接結合する。 (b)支持体をモノクロロトリアジンで活性化し、続い
て−NH2、−OH、又は−SH基を介して酵素と結
合。 (c)支持体をジクロロトリアジンで活性化し、続いて
−NH2、−OH、又は−SH基を介して酵素と結合。 (d)支持体をトレシルクロリドで活性化し、続いて−
NH2、−OH、又は−SH基を介して酵素と結合。 (e)支持体をアジピン酸ヒドラジド又はヒドラジンで
活性化し、続いて−CHO基を介して酸化された酵素と
結合。 (f)支持体をアミノ配位子で活性化し、続いて−CH
Oを介して酸化された酵素と結合する。
ガロースであるがシリカを使用することもできる。この
支持体を使用する場合の好ましい活性化化学は: (a)γ−グリシドオキシプロピルトリメトキシシラン
で活性化し、プロテインの−NH2基を介してトロンビ
ン様酵素と直接結合する。 (b)シアノゲンブロミドで活性化し、続いてプロテイ
ンの−NH2基を介して直接結合する。 (c)γ−グリシドオキシトリメトキシシランで活性化
し、続いてエポキシド環を開裂してジオールとし、この
ジオールをシアノゲンブロミドで活性化する。プロテイ
ン上の−NH2基を介して酵素と直接結合。 (d)γ−グリシドオキシプロピルトリメトキシシラン
で活性化し、続いてアンモニア溶液で処理してアミン−
シリカを生成させる。 このアミン−シリカ結合は続いてシアヌル酸クロリド
(トリアジン)で活性化され、そして−NH2、−OH
又は−SH基を介して酵素と結合する。
率よくカップリングさせるために適宜なpHで緩衝しな
ければならない。通常、例えばγ−グリシドオキシプロ
ピルトリメトキシシランと臭化シアンがプロテインの活
性基とカップリングする標準の活性化技法では酵素の一
級又は二級アミンのpKaよりも1〜2単位高い所で緩
衝することが必要である。しかし活性剤としてのシアヌ
ル酸クロリドの使用はそれよりも低い所で行うことが出
来る(最適なカップリング反応のpHは4〜6であ
る)。バトロキソビンを不活性な支持体に結合する場合
のようなグリコプロテインと結合させる他の方法は水酸
化炭素を介する方法である。この方法は最初糖部分を酸
化して−CHO基とし、続いて酸性pH領域でヒドラジ
ドのようなアミノ基と結合することを特徴とする。広い
範囲のカップリング反応緩衝液を使用することが出来
る。例えば表2を参照。
数以上の活性部位が存在することになる。これらの過剰
な部位をもし不活性化しなければ不必要なプロテインが
共有結合することになり、これは固定化された酵素の生
物学的な機能に影響を及ぼすことになる。
小さい、障害にならないアミンで共有結合することによ
って不活性化することが出来る。
支持体が使用される場合、酵素との結合後の残余の活性
基は無水酢酸で不活性化出来る。
に酵素の不活性化が起こる。シリカ支持体に最も望まし
い活性化剤(即ち臭化シアン)を用いると80〜90%
以上の酵素の活性が失われる。しかしアガロースを支持
体として使用し、塩化シアンで活性化した場合、酵素活
性の損失はより少なくなる。
るために2つの方法が支持体上に固定した活性酵素の量
を評定するのに使用することが出来る;凝固時間による
評定───A.クラウス(Claus),Acta H
aematol,,17:237(1957)及びS2
238による評価───G.アクセルソン(Axels
son)ら、Thromb.Haemost.,36:
517(1976)参照。
下の方法が利用出来る。
ンビン様酵素、即ちI125バトロキソビンによって評
価することが出来る。しかし浸出評価をする前に結合し
ていない放射性物質を除く必要がある、これは支持体を
50mM酢酸ナトリウム pH5.5 50ml、50
mMグリシン/1M塩化ナトリウム pH3.0 10
0ml、50mM炭酸ナトリウム/1M塩化ナトリウム
pH10.0 100ml、50mMリン酸ナトリウ
ム/1M塩化ナトリウム pH7.0 100ml、水
100ml、及び50mMリン酸ナトリウム/1M塩化
ナトリウム pH7.0 100mlで順次洗滌するこ
とによって達成することが出来る。この洗滌工程の後は
洗滌溶液中には放射能標識化合物は認められず、最初支
持体に結合した放射能標識酵素の50%以上が維持され
ている。
製)を処理するに必要な酵素の量は、10−15分混合
の後30−200単位である。
て採用された場合は、バトロキソビンの30−200単
位で7−20分で非架橋フイブリンを形成する結果とな
る。このシステムはヒドラジド活性化法を用い、0.2
5g−1.0gの乾燥アガロースを使用する。この場合
残余の活性基をブロックする必要はない。
ンとの反応 通常固定された酵素と血漿中のフイブリノゲンとの反応
は以下のようにして実施される:30−70mlの血漿
を、固定したトロンビン様酵素を保持した既知の量の乾
燥した支持体に加える。懸濁液は穏やかに(スパイラル
ミキサーで回転するか、又は手動で混合)7−20分混
合する。この操作の間血漿中のフイブリノゲンは固定酵
素によって分解し、フイブリノペプチドA及び/又はフ
イブリノペプチドBを放出し、水素結合したフイブリン
Iポリマー、水素結合したデスBBフイブリンポリマー
又は水素結合したフイブリンIIポリマーを生成し、そ
れぞれのポリマーはそこで固定酵素と会合する。
ポリマーはゲル状であり、例えば遠心分離(3,000
g.,10分)又は濾過(1−50ミクロンの膜フィル
ター使用)によって収得される。このようにして収得し
たものは、血漿中から水素結合したフイブリンポリマー
を分離することによってそのポリマーを濃縮する。
XIII因子を活性化することになり、そこでトロンビ
ン様酵素を使用する際、非架橋フイブリン、即ち非架橋
フイブリンI又はIIが架橋したフイブリン即ち架橋フ
イブリンI又はIIに転換することを防止するために血
漿組成物を修飾することが好ましいことに留意すべきで
ある。勿論フイブリノゲンが非架橋フイブリンに変換し
た直後フイブリン密封剤として使用する場合は、血漿組
成物は必ずしも修飾する必要はない。
術で、非架橋フイブリンの架橋の生成を防ぐために修飾
することが出来る。これはヒルジン又はトロンビン阻害
剤のような第XIII因子を活性化出来る内在のトロン
ビンをブロックすることによって、即ち重金属(H
g)、チオメルサール又は阻害抗体を使用することによ
って活性化した第XIII因子の作用を阻害することに
よって行うことが出来る。
カルシウムイオンの存在が必要である。もしカルシウム
イオンが血漿組成から除去されるとフイブリンI又はI
Iの架橋は阻害される。カール(Carr)ら、J.B
iochem,,239:513(1986);カミン
スキー(Kaminski)ら、J.Biol.Che
m.,258:1053(1983)およびカネイド
(Kanaide)ら、13:229(1982)参
照。フイブリンI又はIIの架橋反応を阻止するために
カルシウムキレート剤を加えることが出来る。そのよう
なキレート剤はカルシウムと結合し、それによって架橋
を阻害する。どのようなカルシウムキレート剤でも使用
出来る。カルシウムキレート剤の非限定的例としては、
クエン酸、糖酸、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDT
A)、ニトリロトリ酢酸(NTA)、ヒドロキシエチレ
ンジアミントリ酢酸(HEDTA)、エチレンジアミン
ジ〔o−ヒドロキシフェニル酢酸〕(EDDHA)、エ
チレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)テ
トラ酢酸(EGTA)、ジエチレントリアミンペンタン
酢酸(DTPA)、1,2−ジアミノシクロヘキサンテ
トラ酢酸(DCTA)、N,N−ビスヒドロキシエチル
グリシン、N,N−ビスヒドロキシエチルグリシン、4
−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンス
ルホン酸(HEPES)、及びN−ヒドロキシエチルイ
ミノジ酢酸(HIMDA)及びそれらの塩であり、クエ
ン酸の塩が好ましい。
する細胞培養であればいかなるものも使用することが出
来る。細胞培養中のフイブリノゲンは、血漿について述
べた上記の技術と同様な技術によってフイブリンモノマ
ー又は非架橋フイブリンに変換することが出来る。しか
しながらそのような変換の前に細胞の残骸を除去するこ
とが好ましい。
が出来る:HEPG2細胞を生育させ、哺乳動物の細胞
培養についての標準テキストに記載されているようにし
て維持する。ルウ(Liu)ら、Cytotechno
logy 5:129−139(1991)参照。10
%のウシ血清を含有し、5%CO2で緩衝した最少基本
培地に***速度が1:4〜1:8の間になるように細胞
をフラスコに播く。
地を除去し適宜なプロテアーゼ阻害剤及び2IU/ml
のヘパリンを含む血清を含まない培地に置き換える。培
地は更に24時間単位で継続して3回血清を含まない培
地で交換する。
3,000g.で10分遠心分離を行い、フイブリノゲ
ンを含む上澄液をトロンビン様酵素と4〜5時間ゆっく
り混合する。トロンビン様酵素は固定されているのが好
ましい。アガロース−トロンビン様酵素の量は500m
l培地中1.0ml〜50mlであるのが好適である。
上に記したようにアガロース以外の支持体も使用するこ
とが出来る。生成したフイブリンモノマーは自発的に重
合し固定支持体のまわりにからみつく。
体/フイブリンゲルより傾斜して分け、支持体/フイブ
リンゲルは最初設定した支持体の量1.0mlにつきN
aCl(0.15M)10ml〜100mlで4回洗滌
する。洗滌したゲルはガラスロートを用いて減圧下半脱
水する。
は、フイブリンモノマーを含む組成物を用いる場合特に
便宜である。それはフイブリンポリマーが最終的に架橋
するかどうかに拘らずそのような組成物がフイブリン密
封剤として有用となるフイブリンポリマーを形成するた
めに用いることが出来ると信じられているからである。
このようにそのような細胞培地が架橋するために必要欠
くべからざるものである第XIII因子を含有しないの
でフイブリン密封剤を効果的にする外部の第XIII因
子を加える必要がない。
ノゲンからも調製することが出来る。極最近フイブリノ
ゲンは組み換えDNA技術で調製されるようになった。
S.ロイ(Roy)ら、J.Biolog.Che
m.,266:4758−4763(1991)参照。
この内容は参考文献として本明細書中に引用されてい
る。ロイらはフイブリノゲンの三本の鎖を解明した最初
のグループであり、又COS細胞がトロンビンによって
誘導される塊を形成することが出来る形態で鎖を発現
し、会合しそして分泌することを述べている。生成した
フイブリノゲン組成物はフイブリノゲンを分泌する細胞
培養に関して上記で述べたと同じ技術でフイブリンモノ
マー又は非架橋フイブリンを含む組成物をつくるのに利
用出来る。しかしフイブリンモノマー或いは非架橋フイ
ブリンを含む組成物の形成前に、細胞培養に関して上記
に述べたと同じ方法で細胞残骸をとり除くことが望まし
い。細胞の残骸は遠心分離又は濾過で除くことが出来
る。
リンモノマーを含む組成物を利用する場合は特に好適で
ある。これはフイブリンポリマーが最終的に架橋するか
どうかに拘らずそのような組成物がフイブリン密封剤と
して有用であるフイブリンポリマーの形成に利用するこ
とが出来ると考えられているからに外ならない。組み換
えフイブリノゲン細胞培養は架橋に必須である第XII
I因子を含まないのでフイブリン密封剤を効果的にする
外因性の第XIII因子を加える必要がない。
素による非架橋フイブリンへの変換はフイブリンが水素
結合したポリマー型のフイブリンを形成する。しかし上
で述べたように、非架橋フイブリンを含む組成物はフイ
ブリンモノマーを含むことが基本的ではあるがオリゴメ
リック又はモノメリックであることが好ましい。これは
非架橋フイブリンを含む組成を可溶化することによって
達成することが出来る。
酵素によって非架橋フイブリンが生成するときには特に
好ましい。これは支持体上に固定されたトロンビン様酵
素を使用すると通常そのような酵素と会合する非架橋フ
イブリン水素結合ポリマーを生成することになるからで
ある。得られた組成物は支持体を含まないことが望まし
いので可溶化によって非架橋フイブリンを含む組成物よ
り酵素を固定した支持体を除くことが出来る。
知の技術又は開発されるであろう技術によって行うこと
が出来る。可溶化は非架橋フイブリンを適宜な酸緩衝溶
液、好ましくはpHが5以下、好ましくは1〜5のpH
をもつ酸緩衝液と接触することによって進めることが出
来る。これに限定するものではないが、酸緩衝剤の好ま
しい例としては、酢酸、コハク酸、グルクロン酸、シス
テン酸、クロトン酸、イタコン酸、グルタミン酸、ギ
酸、アスパラギン酸、アジビン酸及びそれらの塩であ
り、コハク酸、アスパラギン酸、アジビン酸及び酢酸の
塩が好ましく、最も好ましくは酢酸のナトリウム塩であ
る。今まで試験した酸緩衝剤よりももっと効果的に機能
する好適な酸緩衝剤が探索されている。
1Mであり、最も好ましくは0.1M〜0.3M濃度で
ある。そのような好ましい濃度は、その組成物のイオン
強度が生物学的に適合したものである。
含む水溶液にする場合、最少量の酸緩衝液を使用して可
溶化することが好ましい。それによってフイブリンモノ
マーが高濃度であるフイブリンモノマー水溶液が得られ
る。通常非架橋フイブリンを含む組成物の1mlあたり
酸緩衝液1ml〜4mlが必要である。
分〜2分激しく振盪し完全な溶液とする。
使用する方法でも達成できる。好ましいカオトロピズム
剤は、尿素、臭化ナトリウム、グアニジン塩酸塩、KC
NS、沃化カリ、及び臭化カリウムを包含する。カオト
ロピズム剤の好ましい濃度は、0.2〜0.6モル濃度
であり、最も好適には3.5〜5.0モル濃度である。
溶解する最少量のカオトロピズム試薬の使用が好まし
い。通常非架橋フイブリンを含む組成物1mlあたりカ
オトロピズム剤1.0ml〜1.5mlが必要である。
物と混合し、1〜2分激しく振盪し完全に溶液とする。
ーを含む組成物、特にフイブリンモノマーを含む水溶液
が得られる。水溶液中のフイブリンモノマーの濃度は1
0mg/mlより少なくないことが好ましく、より好ま
しくは20mg/ml〜200mg/mlであり、更に
好ましくは20mg/ml〜100mg/mlであり、
最も好ましくは25mg/ml〜50mg/mlであ
る。
が使用され、非架橋フイブリンを含む組成物中に混在す
る場合、可溶化した後に固定酵素はフイブリンモノマー
を含む組成から除くことが出来る。この操作は例えば酵
素を分離出来る適宜なフィルターを用いる濾過法によっ
て行うことが出来る。適宜なフィルターとしては、Po
rex社製の融着したポリプロピレン20ミクロンポア
サイズのフィルター、Fluorotechnique
s社製のテフロン20〜70ミクロンポアサイズフィル
ター、或いはCoster社製ナイロン66 22−4
6ミクロンポアサイズフィルターが包含される。
ロンビン様酵素ではない酵素、即ちバトロキソビンが存
在する場合の別法としてその系では可溶性のトロンビン
様酵素を用い、フイブリンの水素結合したポリマーを可
溶化することによってその酵素を除くのがよい。酵素の
除去はアフィニテイマトリックス、即ちトロンビン様酵
素に対して特別な親和性をもった不活性な支持体に結合
した配位子か又はイオン交換又は疎水性の相互作用をす
る支持体又は最も効果的であるアビジン−ビオチン系を
用いて行うことが出来る。このビオチン−アビジン系の
相互作用は自然界に存在するものの中で最も強い非共有
結合性の結合定数(KDIS=10−15M)を示す。
E.A.バイヤー(Bayer)及びM.ウイルチェッ
ク(Wilchek)、Methods of Bio
chemical Analysis,26:1(19
80)参照。
ロキソビンと共有的に結合し、そのビオチン−バトロキ
ソビン複合体(これは可溶性である)は直接血漿と反応
させる、即ち10BU+50ml血漿と37℃で10分
反応させる。生成したフイブリンIポリマーは遠心分離
又は濾過によって収得し、30mMの塩化カルシウムを
含んだ0.2M酢酸ナトリウム溶液pH4.0 4ml
中に再溶解する。このフイブリンI溶液にアガロースの
ような不活性支持体に結合した1モル過剰のアビジンを
加える。このアガロース:アビジン:ビオチン−バトロ
キソビン複合体は遠心分離又は濾過によってフイブリン
Iから分離し、実質的にバトロキソビンを含まないフイ
ブリンモノマーを含む組成を得、この組成は以下に述べ
るように再重合してフイブリン密封剤として役立つ。
イブリンモノマーを含む組成物は、実質的にはトロンビ
ン様酵素を含まない。実質的に含まないという意は、ト
ロンビン様酵素が全く除去されているか又は組成物中
に、不都合な薬理効果をもたらすような量のトロンビン
様酵素が残存していないという意味である。このことよ
り本発明による組成物の望ましい「実質的に含まない」
状態は、トロンビン酵素が、フイブリンモノマーを含む
組成物の調製に用いたもとの量の0〜10%、好ましく
は0〜2%を含んでいてもよい。これらの態様は所望の
可溶性フイブリンへの変換につづいてトロンビン様酵素
の除去について開示しているが、トロンビン様酵素の大
部分、又はすべてを保有している組成物は、本発明の一
部としては有用なものであると考えられる。
組成物がフイブリン密封剤として使用する用意が整っ
た。このような組成物が全血より調製された場合もとの
フイブリノゲン由来の60〜90%が存在する、勿論フ
イブリンモノマーとして存在する。
製された直後使用することが出来る。実際、この組成物
が自系のものである場合は、調製後直ちに使用すること
が特に好ましい。調製後すぐに用いない場合は貯蔵する
ことが出来る。組成物は、例えば凍結又は凍結乾燥、又
は4℃に保つことによって保存される。凍結又は凍結乾
燥した組成物は数ヶ月安定である。組成物を4℃に保っ
た場合は少なくとも数日安定である。
ればならない。組成を凍結乾燥した場合は、使用時に
は、可溶化工程で使用した酸緩衝溶液、例えば酢酸のよ
うな揮発酸であった場合、その酸緩衝溶液を加えて再構
築するのが好ましく、カオトロピズム剤が用いられた場
合は蒸留水を用いるのが好適である。可溶化の工程の場
合と同様再構築の場合フイブリンモノマーを溶解するの
に出来るだけ少量の酸緩衝液又は蒸留水を使用すべきで
ある。事実フイブリンモノマーを含む凍結乾燥した組成
物の再構築製剤はフイブリンモノマーの濃度を200m
g/mlの濃度にすることが出来る。凍結乾燥する前に
充填剤としてマンニトール又はラクトースを組成物に加
えることが出来る。別法として凍結乾燥した組成物は凍
結乾燥した状態で使用することが出来る。そのような形
態は例えば抗生物質のような補助剤を加えたい場合には
特に好ましい。
に如何なる形態であってもよい。例えば水剤、散剤、乳
剤又は固型剤であってもよく、中でも水剤が好ましい。
このように例えば製剤が液体、ゲル状、ペースト状又は
軟膏状であってもよい。又凍結乾燥したフイブリンモノ
マーは“顆粒”であってもよく、使用する直前に水溶
液、乳液又は懸濁液としてもよいし又そうしなくてもよ
い。
が勿論その溶媒は無毒であることが好ましい。これに限
定するものではないが溶媒の例としては、水、エチルア
ルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールで
あり、水が好ましい。
を含有する組成物を有機溶媒、例えばエタノールと混合
し、最終的にはその濃度を3.0M以上になるように
し、よく振り混ぜる。フイブリンモノマーは沈でんし、
遠心分離によって回収することが出来る。沈でんは有機
相で洗滌し、可溶化工程で用いた水性溶媒を除去する。
フイブリンモノマーのエタノール懸濁液を直接包帯又は
その他の担体に適用するか又はそのまま直接傷口に適用
してもよい。有機溶媒相は蒸発させる。包帯又はその他
の担体を用いた場合は適用の部位に接触するか又はその
他の方法によって懸濁液は再水和しそしてフイブリンは
重合する。
うな非常に揮発しやすい有機溶媒で調製した懸濁液は所
望の部位に噴霧することも出来るし又スプレイ懸濁液と
して適用することが出来る。揮発性の溶媒は不燃性であ
ることが好ましい。フイブリンモノマーの有機溶媒懸濁
液は、耳、鼻、喉、又は肺に噴霧又は吸気によって適用
することが出来、又出血した食道又は胃の病巣には、経
口投与によって適用することも可能である。
リンモノマー又は非架橋フイブリンを所望の部位に接触
させることにより、その接触と同時にフイブリンモノマ
ーをフイブリンポリマーに変換させるか又は非架橋フイ
ブリンを架橋フイブリンに変換し、それによって所望の
部位でフイブリン塊を形成させることによって使用す
る。
形成させたい部位のことである。所望の部位が何である
か、又何処であるかと云うことは本発明のフイブリン密
封剤の使用に依存している。又フイブリン密封剤はヒト
ばかりではなく他の哺乳動物にも適用出来るものである
と信じられていることに注目すべきである。又、もしフ
イブリン密封剤の源が血液である場合は、その血液はフ
イブリンを使用する種と同じ種より得られた血液である
ことが好ましいが、決して基本的な事項であると云う訳
ではない。
イブリン密封剤の使用法として開発されうるいづれの方
法でも使用することができる。本発明での使用方法、キ
ット又はフイブリン密封剤は、組織又は器官の縫合、止
血、傷の治療、手術部位の封鎖、血管手術に於ける末端
冠状動脈吻合手術時の縫合口の出血の防止;左心室の縫
合;大動脈の切開及びカニウレ挿入部;再手術時の上心
筋の広汎性出血;及び血管部位例えば心房、大動脈又は
左心室レベルの血管よりの出血の止血に使用することが
出来る。本発明は又移植する前にテトロン製動脈管の密
封、体外の組織の密封、細胞生長のためのフイブリン束
の用意、損傷を受けた脾臓(臓器保存の場合)、肝臓、
その他の臓器の止血;気管枝吻合及び空気の漏出又は肺
の裂傷の密封、気管断端の密封、気管瘻孔及び食道瘻孔
の密封;及び非縫合治療(ジッパー技術)、及び大脳内
の血管腫(AVM)、肝臓血管腫、大腸血管形成異常、
食道静脈瘤、血管放射線治療時の閉鎖、消化管潰瘍の2
次症状である“ポンプ作用をしている”胃腸の出血障
害、などに対して本発明は又有用である。本発明は更に
角膜移植時の止血、鼻血、扁桃摘出後、抜歯その他の手
術時の止血に有用である。G.F.ゲストリング(Ge
string)及びR.レルマ(Lermer)、Va
scular Surgery,294−304,9月
/10月号、1983年を参照。又本発明によるフイブ
リン密封剤は血管凝固障害をもつものに対して特に適合
している。
フイブリンを含む組成物の用量は、フイブリン密封剤の
特別な使用法に依存しているがその用量は意とする使用
に充分応えられる量でなければならない。通常水溶液と
してのフイブリンモノマー含有組成3ml〜5mlで充
分フイブリン密封剤としての効果を表わすものと信じら
れている。しかしながらその組成の使用によっては0.
05ml〜40mlになる場合もある。又もし非架橋フ
イブリンがポリマー型で使用される場合、又は組成物が
固型の場合はその組成物は、水溶液中に含まれていた量
に相当する量を含むものでなければならない。
イブリンモノマーをフイブリンポリマーに、又は非架橋
フイブリンを架橋フイブリンに“同時に”変換すると云
うことは、そのような変換工程及びそのような接触工程
が所望の部位でそれぞれの工程の時間内でフイブリン塊
が形成されるという意味である。であるから“同時に”
なる語は接触工程の後フイブリンモノマーはフイブリン
ポリマーに、或いは非架橋フイブリンは架橋フイブリン
に変換されることを意味する。これは該組成が所望の部
位に適用された後にフイブリンモノマー又は非架橋フイ
ブリンを含有する組成物が、フイブリンモノマーがフイ
ブリンポリマーに、非架橋フイブリンが架橋フイブリン
に変換できる組成物と接触することによって実施され
る。この変換は通常接触後0.5分以内で行われなけれ
ばならない。さもなければフイブリンモノマー或いは非
架橋フイブリンを含有する組成は、特に非架橋フイブリ
ンがフイブリンモノマーである場合は所望の部位より流
失することになるかも知れない。
時に起ることを意味している。これはフイブリンモノマ
ー又は非架橋フイブリンを含有する組成が、フイブリン
モノマーをフイブリンポリマーに或いは非架橋フイブリ
ンを架橋フイブリンに変換することが出来る組成物と接
触すると同時に所望の部位に接触することによって行わ
れる。
る語は、すべてのフイブリンモノマーがフイブリンポリ
マーに又、すべての非架橋フイブリンが架橋フイブリン
に変換して了う程そんなに前のことではないが、変換工
程が接触工程の前に始まることを意味する。もしそうで
なければ接触工程の前にすべてのフイブリンモノマーが
フイブリンポリマーに、或いはすべての非架橋フイブリ
ンが架橋フイブリンに変換することになり、フイブリン
密封剤としては役に立たない結果となる。この具体例
は、フイブリンモノマー又は非架橋フイブリンを含む組
成物がフイブリンモノマーをフイブリンポリマーに、又
は非架橋フイブリンを架橋フイブリンに変換することが
出来る組成物と接触工程の前に混合することによって示
される。変換工程を完結させるためには約30秒を必要
とするので、変換工程は接触工程の30秒よりも前好ま
しくは3秒前に始めてはならない。この具体例はフイブ
リンモノマー又は非架橋フイブリンを含有する組成物の
最大量が所望の部位に残り、有効なフイブリン塊を形成
することが確かなので好ましい。
に、或いは非架橋フイブリンを架橋フイブリンへの変換
は周知の技術又は開発されるであろう技術のいづれによ
っても実施することが出来る。しかしいかに変換工程を
実施するかはフイブリンモノマー又は非架橋フイブリン
を含有する組成物の出所、例えば全血より得られたもの
か又は組み換えフイブリノゲンより得られたものかと云
うことに依存しており、又フイブリンモノマーの型、非
架橋フイブリンの型、例えばフイブリンIであるのか、
デスBBフイブリンであるのかと云うことに依存してい
る。又いく分かは所望の部位はフイブリン密封剤を使用
する際患者の血液を含んでいるかどうか、又は他の体液
を含んでいるかどうかに係っている。
液が変換工程で使用(後述)されている場合は、本発明
による方法は、例えば2筒シリンジを用いて行うことが
出来る。2筒シリンジはY字型であってもよく、これに
よってフイブリンモノマー又は非架橋フイブリンと混合
することが出来、変換工程で該組成を使用する場合、接
触工程の直前に混合することが出来る。又Y字型2筒シ
リンジではなく2つの注射口をもった2筒シリンジを使
用することも出来る。これは同時に所望の部位で接触さ
せることが出来、そしてフイブリンポリマー又は架橋フ
イブリンへの変換が起る。又2筒シリンジの組成物は所
望の部位に噴霧することも出来る。H.B.クラム(K
ram)ら、The American Surgeo
n,57:381(1991)参照。
を含む組成物の供給源が血液である場合、前述したよう
にその組成はフイブリンモノマー又は非架橋フイブリン
を架橋フイブリンに変換するに十分なプロトロンビン、
第XIII因子、及び他の必要な物質、即ちプロトロン
ビンを活性化する物質を保持しているであろうと考えら
れている。もし非架橋フイブリンがフイブリンポリマー
である場合、即ち非架橋フイブリンが可溶化されていな
い場合、その非架橋フイブリンは、プロトロンビンの活
性化及びその組成の第XIII因子によって架橋フイブ
リンに変換することが出来る。このような活性化はその
組成をカルシウムイオンの供給源と接触させることによ
って行うことが出来る。カルシウムイオンの供給源とし
ては、これに限定する訳ではないが、塩化カルシウム、
好ましくは30mM濃度の塩化カルシウムを包含する。
別法として、あまり好ましくはないが、カルシウムイオ
ンは所望の部位に血液によって供給することが出来る。
場合、即ちフイブリンモノマーである場合、該フイブリ
ンモノマーをどのようにして架橋フイブリンに変換する
かは、どのようにして可溶化が行われたかに係ってい
る。もし非架橋フイブリンが酸緩衝液によって可溶化さ
れている場合は、架橋フイブリンは、フイブリンモノマ
ーを含む組成のpHを上げ、フイブリンモノマーを重合
させることにより形成させることが出来る。
接触させることによって実施出来る。これに限定するも
のではないが適宜なアルカリ緩衝液の例としてはHEP
ES、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムのような
重炭酸緩衝液、クエン酸のトリメタル塩、酢酸の塩、及
び硫酸の塩を包含する。
75M炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウムpH10−1
0.5、0.5−0.75M重炭酸ナトリウム/水酸化
ナトリウムpH10.0、1.5Mグリシン/NaOH
pH10.0、0.5−1.0Mビスヒドロキシエチ
ルアミノエタンスルホン酸(BES)pH7.5、1M
ヒドロキシエチルピペラジンプロパンスルホン酸(EP
PS)pH8.5、0.5MトリシンpH8.5、1M
モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)pH8.
0、1Mトリスヒドロキシメチルアミノエタンスルホン
酸(TES)pH8.0及び0.5Mシクロヘキシルア
ミノエタンスルホン酸(CHES)pH10.0;最も
好ましいものとしては、0.5−0.75M炭酸ナトリ
ウム/重炭酸ナトリウムpH10−10.5、0.5−
1.0Mビスヒドロキシエチルアミノエタンスルホン酸
(BES)pH7.5、1Mヒドロキシエチルピペラジ
ンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5及び1M
トリスヒドロキシメチルアミノエタンスルホン酸(TE
S)pH8.0である。
ブリンを重合するに十分な量でなければならない。フイ
ブリンモノマーを含む組成約10部から約1部とアルカ
リ緩衝液1部を混合するのが好適である。更に好ましく
はそのような比率は9:1である。好ましい比率は選択
した緩衝液によるものであり又フイブリンポリマーの望
ましい“強度”に依存していることに注目すべきであ
る。勿論フイブリンポリマーの所望の強度はフイブリン
密封剤の最終の使用にかかわっていることは云うまでも
ない。もし可溶化がカオトロピズム試薬を用いて行った
ものである場合は、フイブリンモノマーを含む組成を例
えば蒸留水で稀釈することによって架橋フイブリンに変
換することが出来る。稀釈は出来るだけ最少量の稀釈剤
を用いて行われるべきである。通常稀釈した後のカオト
ロピズム試薬の濃度は、0.5〜0.1モル濃度である
べきである。
マーを含む組成のカオトロピズム試薬の稀釈に加えてそ
のような組成のプロトロンビン及び第XIII因子を活
性化して架橋フイブリンを形成することが好適である。
このような活性化はその組成をカルシウム供給源と接触
させることによって行われる。カルシウムイオン供給源
は可溶化工程に用いられるアルカリ緩衝液の一部又は酸
緩衝液の一部とすることが出来る。カルシウムイオン供
給源として、これらに限定するものではないが、塩化カ
ルシウムを包含し、好ましくは30mMの濃度である。
別法として、あまり好ましくはないがカルシウムイオン
の供給源は、所望の部位に血液によって供給することが
出来る。
衝液である場合はカルシウムイオンの供給源を可溶化工
程中に酸緩衝液に加えなければならないことに留意すべ
きである。これは塩化カルシウムは炭酸塩/重炭酸塩緩
衝液には溶解しないためである。酸緩衝液中のカルシウ
ムイオンの濃度は5mmol濃度〜150mmol濃度
であることが好ましく更に好ましくは5mM〜50mM
濃度である。
イブリン即ちフイブリンモノマー又はフイブリンポリマ
ーが存在していても架橋したフイブリンIIであろうと
信じられている。しかしながら非架橋フイブリン形成が
デスBBフイブリンである場合、そのときはデスBBフ
イブリンを架橋フイブリンに変換するためには更にトロ
ンビンを加える必要があると信じられている。そのよう
なトロンビン供給源は例えば患者からの血漿であっても
よく、その血漿は非架橋フイブリンの組成物に加えられ
る。
モノマーを含む組成を使用した場合、即ち非架橋フイブ
リンが可溶化された場合、その血液はカオトロピズム試
薬の稀釈又はフイブリンモノマーを含有する組成物のp
Hを上げるのに役立つことが出来る。このように稀釈剤
もアルカリ緩衝液も使用する必要がない。この態様の中
では、カルシウムイオン供給源は可溶化工程で使用され
る酸緩衝液又はカオトロピズム試薬中に含まれているの
が好適である。又本態様に於てはフイブリンモノマーを
含む組成物は固形の支持体上に供することが出来る。例
えば包帯、縫合糸、人工器官又はガーゼに供することが
出来、これらは所望の部位と接触する。これらの支持体
は、例えばフイブリン塊が形成するまで所望の部位に接
触することになる。
含む組成物が架橋フイブリンを形成するに充分なプロト
ロンビン及び第XIII因子を保持していない場合は、
そのような組成物もフイブリン密封剤としてなお有用で
ある。というのはフイブリンモノマーがそれ自体重合に
よってフイブリン塊を形成するのに有用であるからであ
る。又そのような組成物はカルシウムイオン源及び活性
化した第XIII因子(又は活性化第XIII因子の前
駆体)及び任意にはトロンビンを加えることによって架
橋フイブリンを形成させるためにまだ利用することが出
来る。そのようなカルシウムイオン源、活性化した第X
III因子及びトロンビンをフイブリンモノマーを含む
組成物に加えることが出来る。活性化した第XIII因
子は、フイブリンモノマーを含む組成物に最終濃度非架
橋フイブリンを含む組成物1mlにつき第XIII因子
が1.0〜20単位になるように加えることが出来る。
別法として第XIII因子は所望の部位の血液、又は体
液によって供給することが出来、又自系の血漿をフイブ
リンモノマーを含む組成物に加えることによって第XI
II因子を供給することが出来る。
源は塩化カルシウムを包含し、好ましくは30mM濃度
である。別法として、あまり好ましいとは云えないがカ
ルシウムイオンは所望の部位の血液又は体液によって供
給出来る。フイブリンを含む組成物1mlにつき4〜5
00単位のトロンビンを加えることが出来るかもしく
は、トロンビンを所望の部位で供給することが出来る。
フイブリノゲンを分泌する細胞培養であるか又は組換え
フイブリノゲンである場合は、非架橋フイブリンはフイ
ブリンポリマーである。即ち非架橋フイブリンは可溶化
されないのでカルシウムイオン源及び活性化された第X
III因子(又は活性化された第XIII因子の前駆
体)は架橋フイブリンの形成に使用される。非架橋フイ
ブリン源は第XIII因子を含まないので第XIII因
子が使用されなければならない。活性化した第XIII
因子は非架橋フイブリンを含む組成物に最終濃度が非架
橋フイブリンを含む組成物1mlに対して第XIII因
子1.0〜20単位になるように加えられる。別法とし
て第XIII因子は所望の部位で血液又は体液によって
供給することが出来るか又は自系の血漿を組成に加える
ことによって供給することが出来る。これに限定されな
いが、カルシウムイオン源は塩化カルシウムを包含し、
好適には30mMの濃度でである。別法としてはあまり
好ましくはないがカルシウムイオンは所望の部位で血液
又は体液で供給出来る。又随意、トロンビンが架橋フイ
ブリンIIが形成するとの確信のもとにそのような組成
物に加えることが出来る。非架橋フイブリンを含む組成
物1mlにつき4〜500単位のトロンビンを加えるこ
とが出来るか又はトロンビンは所望の部位によって供給
されることが出来る。
合、即ちフイブリンモノマーである場合、いかにフイブ
リンモノマーがフイブリンポリマーに変換するかは、い
かにして可溶化が行われたか即ち酸緩衝液を用いたか又
はカオトロピズム試薬を用いたかに係っている。フイブ
リンポリマーの形成は上に記述した同じ方法によって行
うことが出来る。このフイブリンポリマーはもし望むな
らば、カルシウムイオン源及び活性化第XIII因子
(又は活性化第XIII因子の前駆体)を加えることに
よって及び随意にトロンビンを上に示したようにフイブ
リンモノマーを含む組成物に加えることによって、架橋
フイブリンに変換することが出来る。
非架橋フイブリンを含む組成物1mlに対して第XII
I因子が1.0〜20単位になるように非架橋フイブリ
ンを含む組成物に加えることが出来る。別法として、第
XIII因子は所望の部位にて血液又は体液によって供
給することが出来るか又は自系の血漿非架橋フイブリン
を含む組成物に加えることによって供給することが出来
る。限定するものではないがカルシウムイオン源は塩化
カルシウムを包含し、好ましくは30mMの濃度であ
る。変法としてあまり好ましくはないが、カルシウムイ
オンは所望の部位で血液又は体液によって供給すること
が出来る。フイブリンモノマーを含む組成物1mlに対
してトロンビン4〜500単位を加えてもよいし又、ト
ロンビンを所望の部位で供給してもよい。
剤、例えば抗生物質即ちゲンタマイシン、セフオタキシ
ム、ネバセチン及びシソマイシン、ヒスタミンH2−拮
抗剤即ちラニチジン、及び抗癌剤即ちOK−432を含
むことが出来る。これは所望の抗生物質をフイブリンモ
ノマー又は非架橋フイブリンを含む組成物に加えること
によって達成することが出来る。M.C.H.ゲルスド
ルフ(Gersdorff)及びT.A.J.ロビラー
ド(Robillard)ら、Laryngoscop
e,95:1278−80(1985);A.エデルレ
(Ederle)ら、Ital.J.Gastroen
terol.,23:354−56(1991);V.
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cal Materials Research,2
5:39−51(1991)及びH.B.クラム(Kr
am)ら、J.Surgical Research,
50:175−178(1991)参照。これらを明細
書中参考文献として引用する。他の補助剤も又加えるこ
とが出来る。例えばフィブロネクチン、フイブリン溶解
酵素阻害剤であるアプロチニン、α−2抗プラスミン、
PAI−1、PAI−2、6−アミノヘキソン酸、4−
アミノメチルシクロヘキソン酸、コラーゲン又はケラチ
ン細胞である。このような補助剤の用量は慣用のフイブ
リン密封剤に使用されているものと同様であると確信す
る。
供する。そのキットは、最初の成分としてフイブリンモ
ノマーを含む組成であり、第2の成分としてフイブリン
モノマーを重合することが出来るアルカリ緩衝液である
か又は蒸留水であり、これらは可溶化工程がどのように
なされたかに係っている。第2の成分は随意にカルシウ
ムイオン源を含むことが出来る。別法として最初の成分
は非架橋フイブリンを含む組成物であり又第2の成分は
カルシウムイオン源であってもよい。もし非架橋フイブ
リンを含む組成物を調製するために使用したフイブリノ
ゲン源が、フイブリノゲンを分泌する細胞培養からであ
るか又は組換えフイブリノゲンからのものである場合
は、最初の成分は非架橋フイブリンを含む組成物であ
り、第2の成分はカルシウムイオン源であり、第3の成
分は活性化された第XIII因子である。
/リン酸塩/デキストローズのような抗凝固剤の入った
市販の標準血液バッグに集める。血液は遠心分離に適し
た容器に移し、室温にて10分3,000gで遠心分離
を行う。澄明な血漿上澄液(50ml)を傾斜して分け
とり、細胞成分は捨てる。
よるものである。クエン酸/リン酸塩/デキストローズ
のような適宜な抗凝固剤の入ったバッグに全血100m
lを集める。血液は蠕動運動ポンプを用いてプロテイン
を効率よく濾去するフィルターを通して循環させる。メ
ンブラン通過後の圧力の低下は、最循環血液中に残って
いる細胞成分によって血漿の無理な通過を強いられるこ
とになる。血漿(50ml)は次の操作のために集め
る。
ース(フアルマシア社製)を固定化の研究に用いた。使
用したアガロースは架橋度4%、45−165μm(粒
子の90%)であった。このものは吸水した場合体積が
5倍膨潤した。
ションバイアル中過ヨウ素ナトリウムで室温で1時間酸
化する。このバトロキソビンはセフアデクスPD−10
ゲル透過カラムを通過させて精製する。酸化したバトロ
キソビンは50mM酢酸ナトリウムpH5.5+10m
M水素化ホウ素ナトリウム(30−200U/1.75
g吸湿ゲル)中一夜、室温でヒドラジドで活性化したア
ガロースゲルと結合させる。結合しなかった試薬は50
mlの50mM酢酸ナトリウムpH5.5、100ml
の50mMグリシン/1M塩化ナトリウムpH3.0、
100mlの50mM炭酸ナトリウム/1M塩化ナトリ
ウムpH10.0、100mlの50mMリン酸ナトリ
ウム/1M塩化ナトリウムpH7.0、100mlの
水、100mlの50mMリン酸ナトリウム/1M塩化
ナトリウム、100mlの50mMリン酸ナトリウムp
H7.0で洗滌することによって除去する。
定酵素と血漿フイブリノゲンとの反応:固定酵素(35
0mg)を遠心分離した又は濾過した血漿に加え、非架
橋フイブリンIポリマー塊が出来るまで7−20分ゆる
やかに混合する。
素は、a)3,000gで10分遠心分離して上澄血清
を傾斜して除去するか又はb)適宜な低プロテイン結合
フィルターを通過させて濾過し、続いて濾過された血清
を捨て、フイブリンIポリマーと固定酵素の混合物を次
の操作のために維持する。このフイブリンIポリマーは
非架橋フイブリンを含む組成の一例である。
イブリンIポリマーの可溶化:フイブリンIポリマーの
可溶化は、収得したフイブリンIポリマー+固定酵素に
30mM塩化カルシウムを含んだ0.2M酢酸ナトリウ
ム緩衝液(pH4.0)1〜4mlを加えることによっ
て達成される。この試料は続いてボルテックスミキサー
上で激しく2分間振盪する。固定酵素はフイブリンI溶
液を1−20μmの低プロテイン結合したフィルターを
通して濾過することにより除去することが出来る。アガ
ロース酵素はフィルター上に残りこの系から除去され
る。フイブリンIモノマーを含有する残った溶液は、他
の血漿プロテインと結合し、濃縮された酸性フイブリン
Iモノマー溶液より構成されている。通常100mlの
全血より25mg/ml〜35mg/mlのフイブリン
モノマー濃度のフイブリンモノマーを含む組成4ml又
は5mlが得られる。さてこれで単独又はフイブリン密
封剤を形成するために再重合緩衝液と同時投与するかの
いづれかの方法で患者に供給する用意が出来たことにな
る。
はフイブリンIモノマーを含む溶液9部と適宜な緩衝
液、例えば0.75M炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウ
ム、pH10.0 1部を混合することにより達成され
る。混合比はいろいろに変更することが出来るが9:1
なる比は最終調製物でのフイブリンを高濃度に保つこと
が出来る。同時投与の場合にはフイブリンIは自発的に
重合し、フイブリンの架橋によって30分でフイブリン
IIに変換する。
炭素部位との結合:バトロオキソビンの水酸化炭素部を
ヒドラジドで活性化した支持体と反応させるために、糖
部を酸化して−CHO基にしなければならない。これは
以下のようにして達成される。
0.1M過ヨウ素酸0.2ml中に溶解する。混合物は
室温で1時間インキュベートしその後セフアデクスG−
25ゲルカラムを通して脱塩する。酸化された活性バト
ロキソビンはカラムから0.9%w/v塩化ナトリウム
で溶出する。
(Biorad研究所製、イギリス)又は末端にアミノ
基をもつ試薬は直接アルデヒド基(−CHO)と反応さ
せるのに用いることが出来る。ヒドラジド−アガロース
をカップリングに使用する場合は次のようにして行う。
50mM酢酸ナトリウムpH5.54ml中に懸濁す
る。この懸濁液に10mM水素ホウ素ナトリウム1ml
と所望の量の酸化したバトロキソビン(典型的には10
0ー200Bu/g、吸湿ゲル)を加える。
スロート上で50mM酢酸ナトリウム pH5.5 5
0ml、50mMグリシン/1M塩化ナトリウム pH
3.0 100ml、50mM炭酸ナトリウム/1M塩
化ナトリウム pH10.0100ml、50mMリン
酸ナトリウム/1M塩化ナトリウム pH7.0100
ml、水100ml及び50mMリン酸ナトリウム/1
M塩化ナトリウムpH7.0 100mlそして最後に
50mMリン酸ナトリウム pH7.0100mlで洗
滌する。
応は以下のようにして行う。
H5.5にする。バトロキソビンの100−200BU
の当量をアガロース 1.75g(吸湿性ゲルの容量)
に固定したものを血漿に加える。血漿は37℃で10〜
15分インキュベートし、その後pHは水酸化ナトリウ
ムを加えることによってpH7.4とする。フイブリン
Iの重合は即座に起こる。フイブリンIポリマーは3,
500rpmで10分遠心分離することによって収得
し、そして30mMの塩化カルシウムを含んだ0.2M
酢酸ナトリウムpH4.0 3〜4ml中に再溶解す
る。アガロース−酵素はそれから遠心分離か又は濾過に
よってフイブリンIより分離する。フイブリンIは続い
て再重合し0.75M炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウ
ム pH10.0 1部に対してフイブリンI溶液9部
を加えることによってフイブリン密封剤を形成させる。
初バトロキソビンをビオチニル化し、そしてそのビオチ
ン−酵素を固定化したアビジン(アビジンは6%架橋し
たアガロースに結合)で捕捉することによって行われ
る。
用いて達成することが出来る。例えばN−ヒドロキシコ
ハク酸イミド(NHS)−ビオチン(水に不溶)が用い
られる(Amersham社より市販)。NHS−ビオ
チン(50μl)を1mgのバトロキソビンにpH8.
6で加え、そしてその溶液を室温で1時間インキュベー
トする。過剰のビオチニル化試薬はセフアデクスG−2
5カラムを使用し、0.1Mリン酸カリウム pH7.
5で溶出するゲル濾過法で除く。
を50mlの血漿に加え、37℃、10分インキュベー
トする。フイブリンIポリマーは遠心分離(3,500
rpm,10分)によって収得し、そして30mM塩化
カルシウムを含有する0.2M酢酸ナトリウム pH
4.0 3〜4ml中に再溶解する。アビジン−アガロ
ース(Sigma Chemical社より市販)を
0.2g(吸湿ゲル)/mlフイブリンIの割合でフイ
ブリンIに加える。その試料は室温で10分インキュベ
ートし、2,000rpmで10分遠心分離する。生成
したフイブリンIは実質的にバトロキソビンを含んでい
ない。フイブリン密封剤を形成するフイブリンの再重合
は実施例6方法に従って収得する。
によってその範囲を限定するものではなく、本発明の個
々の態様をただ単に説明することを意としたものであ
る。当然のことながら当業者にとっては本明細書に記載
した内容に加えていろいろな変更、修正が出来ることは
明らかなことである。そのような変更は、請求項に示し
た範囲内に入るものであると考えられる。
Claims (71)
- 【請求項1】 (a)所望の部位をフイブリンモノマー
を含有する組成物と接触させ;そして(b)該フイブリ
ンモノマーを該接触工程と同時にフイブリンポリマーに
変換してフイブリン密封剤を形成することを特徴とする
フイブリン密封剤の使用方法。 - 【請求項2】 フイブリンモノマーが非架橋フイブリン
I、デスBBフイブリン及び非架橋フイブリンIIより
選ばれるものである請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 非架橋フイブリンがフイブリンIである
請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 フイブリンポリマーがフイブリンIIポ
リマーである請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 フイブリンポリマーが架橋したものであ
る請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 組成物が、トロンビン様酵素を実質的に
含まない請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 組成物が血液、フイブリノゲンを分泌す
る細胞培養及び組換えフイブリノゲンからなる群より選
ばれたものを起源として形成する請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 起源が血液である請求項7記載の方法。
- 【請求項9】 組成物がプロトロンビン、プロトロンビ
ンのアクチベータ及び第XIII因子を更に含む請求項
8記載の方法。 - 【請求項10】 血液が自系の血液である請求項7記載
の方法。 - 【請求項11】 変換工程がアルカリ緩衝液又は蒸留水
を用いる請求項1記載の方法。 - 【請求項12】 アルカリ緩衝液又は蒸留水が更にカル
シウムイオン源を含有するものである請求項11記載の
方法。 - 【請求項13】 アルカリ緩衝液が、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、重炭酸緩衝
液、クエン酸三金属塩、酢酸の塩、及び硫酸の塩からな
る群より選ばれたものである請求項11記載の方法。 - 【請求項14】 アルカリ緩衝液が0.5−0.75M
炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウムpH10−10.
5、0.5−0.75M重炭酸ナトリウム/NaOH
pH10.0、1.5M グリシン/NaOH pH1
0.0、0.5−1.0M ビスヒドロキシエチルアミ
ノエタンスルホン酸(BES)pH7.5、1M ヒド
ロキシエチルピペラジンプロパンスルホン酸(EPP
S)pH8.5、0.5M トリシン pH8.5、1
M モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)pH
8.0、1M トリスヒドロキシメチルアミノエタンス
ルホン酸(TES)pH8.0、及び0.5M シクロ
ヘキシルアミノエタンスルホン酸(CHES)pH1
0.0からなる群より選ばれるものである請求項11記
載の方法。 - 【請求項15】 アルカリ緩衝液が0.5−0.75M
炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウム pH10−10.
5、0.5−1.0M ビスヒドロキシエチルアミノエ
タンスルホン酸(BES)pH7.5、1M ヒドロキ
シエチルピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)p
H8.5及び1M トリスヒドロキシメチルアミノエタ
ンスルホン酸(TES)pH8.0からなる群より選ば
れるものである請求項11記載の方法。 - 【請求項16】 接触工程が、1つの注射筒には該組成
物、もう一方の注射筒には該アルカリ緩衝液又は蒸留水
が充填されている2重注射筒シリンジを使用する請求項
11記載の方法。 - 【請求項17】 組成物が水性組成物であり、pH1−
pH5を示すものであるか又はカオトロピズム剤を含有
するものである請求項1記載の方法。 - 【請求項18】 組成物が更に酢酸、コハク酸、グルク
ロン酸、システイン酸、クロトン酸、イタコン酸、グル
タミン酸、ギ酸、アスパラギン酸、アジピン酸及びそれ
らの塩よりなる群より選ばれる酸緩衝剤よりなる請求項
17記載の方法。 - 【請求項19】 酸緩衝剤がコハク酸、アスパラギン
酸、アジピン酸及び酢酸の塩からなる群より選ばれるも
のである請求項18記載の方法。 - 【請求項20】 酸緩衝剤が酢酸ナトリウムである請求
項19記載の方法。 - 【請求項21】 酸緩衝剤の濃度が0.02M〜1Mで
ある請求項18記載の方法。 - 【請求項22】 酸緩衝剤の濃度が0.1M〜0.3M
である請求項21記載の方法。 - 【請求項23】 カオトロピズム剤が、尿素、臭化ナト
リウム、グアニジン塩酸塩、KCNS、ヨウ化カリウ
ム、及び臭化カリウムからなる群より選ばれるものであ
る請求項17記載の方法。 - 【請求項24】 カオトロピズム剤の濃度が0.2M〜
6.0Mの濃度である請求項23記載の方法。 - 【請求項25】 カオトロピズム剤の濃度が3.5M〜
5.0Mの濃度である請求項24記載の方法。 - 【請求項26】 フイブリンモノマーの水溶液中の濃度
が10mg/m1〜200mg/mlである請求項17
記載の方法。 - 【請求項27】 フイブリンモノマーの水溶液中の濃度
が20mg/ml〜100mg/mlである請求項26
記載の方法。 - 【請求項28】 水溶液が更にカルシウムイオン源を含
有する請求項17記載の方法。 - 【請求項29】 所望の部位が哺乳動物に関するもので
ある請求項1記載の方法。 - 【請求項30】 哺乳動物がヒトである請求項29記載
の方法。 - 【請求項31】 所望の部位が皮膚、血液循環系、リン
パ系、呼吸器系、耳、鼻、咽喉、目、肝臓、脾臓、頭
蓋、脊髄、上顎顔面、骨、腱、膵臓、生殖泌尿器官、及
び消化器官からなる群より選ばれるものである請求項3
0記載の方法。 - 【請求項32】 (a)フイブリノゲンを含む組成物を
トロンビン様酵素と接触させ、該フイブリノゲンを非架
橋フイブリンポリマーに変換し; (b)フイブリノゲンを含む組成物より非架橋フイブリ
ンポリマーを分離し;そして (c)該非架橋フイブリンポリマーを可溶化してフイブ
リンモノマーを含む組成物にする;ことを特徴とするフ
イブリノゲンからフイブリンモノマーを含む組成物を製
造する方法。 - 【請求項33】 トロンビン様酵素が支持体に固定され
ており、接触工程でトロンビン様酵素が非架橋フイブリ
ンポリマーと会合し、更にフイブリンモノマーを含有す
る組成物よりトロンビン様酵素を除去することを特徴と
する請求項32記載の方法。 - 【請求項34】 支持体がセルローズ、ポリデキストラ
ン、アガロース、ポリスチレン、シリカ、ポリアクリル
酸、ポリアクリルアミド、ポリビニールアルコール、ガ
ラスビーズ、ポリ炭酸、コラーゲン、セルローズ誘導
体、ポリテトラフルオロエチレン及びそれらの混合体か
らなる群より選ばれるものである請求項33記載の方
法。 - 【請求項35】 支持体がアガロース及びシリカからな
る群より選ばれるものである請求項34記載の方法。 - 【請求項36】 トロンビン様酵素がフィルター上に固
定されるか又はトロンビン様酵素が支持体上に固定され
そしてフィルターの片面にあり、そして該接触工程の後
得られたフイブリンモノマーを該フィルターに通過させ
ることによる請求項32記載の方法。 - 【請求項37】 可溶化工程がpH5以下の酸緩衝液又
はカオトロピズム剤を使用することによって行われる請
求項32記載の方法。 - 【請求項38】 酸緩衝液が酢酸、コハク酸、グルクロ
ン酸、システイン酸、クロトン酸、イタコン酸、グルタ
ミン酸、ギ酸、アスパラギン酸、アジピン酸、及びそれ
らの塩からなる群より選ばれるものである請求項37記
載の方法。 - 【請求項39】 酸緩衝液又はカオトロピズム剤が更に
カルシウムイオン源を含む請求項37記載の方法。 - 【請求項40】 分離工程が濾過によって行われる請求
項32記載の方法。 - 【請求項41】 トロンビン様酵素がフイブリノゲンを
フイブリンに変換することが出来るものである請求項3
2記載の方法。 - 【請求項42】 トロンビン様酵素がアンクロド(An
crod)及びバトロキソビン(batroxobi
n)からなる群より選ばれるものである請求項32記載
の方法。 - 【請求項43】 トロンビン様酵素をフイブリンモノマ
ーを含む組成物から、該トロンビン様酵素をビオチン化
し、そしてフイブリンモノマーを含む該組成物を固定化
したアビジンと接触させ、そこで該トロンビン様酵素を
フイブリンモノマーを含む組成物より除去することによ
るトロンビン様酵素の除去を更に包含する請求項32記
載の方法。 - 【請求項44】 (a)所望の部位を非架橋フイブリン
を含有する組成物と接触させ;そして(b)該非架橋フ
イブリンを該接触工程と同時に架橋フイブリンに変換す
る;ことを特徴とするフイブリン密封剤の使用方法。 - 【請求項45】 非架橋フイブリンが非架橋フイブリン
I、デスBBフイブリン、及び非架橋フイブリンIIか
らなる群より選ばれるものである請求項44記載の方
法。 - 【請求項46】 非架橋フイブリンがフイブリンIであ
る請求項45記載の方法。 - 【請求項47】 組成物が血液、フイブリノゲンを浸出
する細胞培養又は組換えフイブリノゲンによって形成さ
れる請求項43記載の方法。 - 【請求項48】 血液が自系の血液である請求項47記
載の方法。 - 【請求項49】 変換工程が組成物をカルシウムイオン
源と接触させることによって行われる請求項44の方
法。 - 【請求項50】 フイブリンモノマーの濃度が10mg
/ml〜200mg/mlであり、組成物のpHが1〜
5である非架橋フイブリンモノマーを含有する水性組成
物。 - 【請求項51】 フイブリンモノマーの濃度が20mg
/ml〜100mg/mlである請求項50記載の水性
組成物。 - 【請求項52】 フイブリンモノマーがフイブリンI、
デスBBフイブリン及びフイブリンIIからなる群より
選ばれるものである請求項50記載の水性組成物。 - 【請求項53】 フイブリンモノマーがフイブリンIで
ある請求項52記載の水性組成物。 - 【請求項54】 フイブリンモノマーの濃度が20mg
/ml〜200mg/mlであるフイブリンモノマー水
溶液。 - 【請求項55】 フイブリンモノマーの濃度が20mg
/ml〜100mg/mlである請求項54記載の水性
組成物。 - 【請求項56】 フイブリンモノマーがフイブリンI、
デスBBフイブリン及びフイブリンIIからなる群より
選ばれるものである請求項54記載の水性組成物。 - 【請求項57】 フイブリンモノマーがフイブリンIで
ある請求項56記載の水性組成物。 - 【請求項58】 (a)フイブリンモノマー、及び
(b)カルシウムイオン源、を含有し、カルシウムイオ
ン濃度が5mM〜200mMである水性組成物。 - 【請求項59】 組成物が固型であることを特徴とする
フイブリンモノマーを含有する組成物。 - 【請求項60】 組成物がフイブリンモノマーを含有す
る水溶液を凍結乾燥することにより形成される請求項5
9記載の組成物。 - 【請求項61】 フイブリンモノマー、及び抗生物質、
ヒスタミンH2−拮抗剤、抗癌剤、フイブロネクチン及
びフイブリン溶解阻害剤からなる群より選ばれる化合物
を含有する組成物。 - 【請求項62】 (a)フイブリンモノマーを含有する
組成物;及び(b)アルカリ緩衝液及び蒸留水よりなる
群より選ばれる組成物からなることを特徴とするキッ
ト。 - 【請求項63】 アルカリ緩衝液又は蒸留水がカルシウ
ムイオン源を更に含有する請求項62記載のキット。 - 【請求項64】 (a)非架橋フイブリンを含む組成
物;及び(b)カルシウムイオン源を含む組成物からな
ることを特徴とするキット。 - 【請求項65】 活性化された第XIII因子を更に含
む請求項64記載のキット。 - 【請求項66】 フイブリンモノマーを含有する組成物
を表面にもつ固型支持体。 - 【請求項67】 固型支持体が包帯、縫合糸、人工器
官、及び被覆剤からなる群より選ばれるものである請求
項66記載の固型支持体。 - 【請求項68】 フイブリンモノマーがフイブリンI、
デスBBフイブリン及びフイブリンIIからなる群より
選ばれるものである請求項66記載の固型支持体。 - 【請求項69】 フイブリンモノマーがフイブリンIで
ある請求項68記載の固型支持体。 - 【請求項70】 組成物が固型である請求項66記載の
固型支持体。 - 【請求項71】 組成物が、フイブリンモノマーを含有
する水溶液を凍結乾燥することによって形成される請求
項70記載の固体支持体。
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