JPS6144815A - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血小板凝集阻害剤に関する。

（従来の技術） 近年、血栓塞栓症などの予防および治療にアスピリン、
ジピリダモール、スルフィンピラゾンなどが臨床効果を
確認されククあるが、さらに臨床応用にあたっては、新
しいタイプの血小板凝集阻害剤の開発が望まれている。

一方、ピロール−２−カルボン酸は、血糖低下活性［Ａ
ｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、
　、１７６　（１）、１９３〜２０８　（１９６８））
、血中カルシウム低下活性［：　Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、、Ｌｕ（１）、１８
３〜１９３　（１９７３））および抗炎症活性（Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　２３　２８７−２９２　（１９８１）
　）を有することが報告されている。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、放線菌の産生ずる有用な薬理活性物質を
探索する目的で研究を行っている段階で、ある種の菌株
の培養Ｆ液よ）単離された結晶が血小板凝集阻害作用を
有することを確認した。

そこで、さらに研究を続けた結果、本結晶はピロール−
２−カルボン酸であることが判明した。このピロール−
２−カルボン酸は、天然ではヒドロキシプロリンの代謝
物で、生体中に僅かに分布しているが、血小板凝集作用
につｂては報告されていなり０ そこで、本発明者らは、本ピロール−２−カルボン酸の
抗血小板凝集作用を検討した結果、優れた作用が認めら
れ、血栓塞栓症などの予防および治療にきわめて有用で
あることを見出し、本発明を完成したものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、ピロール−２−カルボン酸またはその非毒性
塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤である。

上記のピロール−２−カルボン酸は、公知の化合物であ
って、試薬カタログにも掲載されており、容易に入手し
得る化合物である。

上記の非毒性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どのアルカリ土類金属環があげられる。

ピロール−２−カルボン酸またはその非毒性塩は、血小
板凝集阻害剤として用する場合、単独または薬剤として
許容され得る担体と複合して投与される。その組成をよ
、投与方法などによって決定される。

投与量は、患者の年令、健康状態、体重、症状の程度、
他剤との併用がある場合には、その種類、処置頻度、所
望効果の性質などにより決定される。

治療績は、一般に、非経口投与で５０〜２００１ダ／〜
、経口投与で２５０〜１００　ｏｖｒｇ／Ｋｇである。

本血小板凝集阻害剤を経口投与する場合は、錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、坐剤などの形態で、また
非経口投与の場合、液体または懸濁液などの殺菌した液
状の形態で用いられる。上記の形態で用いられる場合、
固体または液体の非毒性の製剤用担体を組成に含有させ
ることができる。

固体担体の例としては、有効成分を賦形剤と共に、ある
いはそれなしに錠剤化、カプセル化、顆粒化、粉末包装
される。上記の賦形剤としては、水−ゼラチン−乳糖、
グルコースなどの糖類、コーン澱粉、小麦澱粉、米澱粉
、ジャガイモ澱粉などの＃粉類、ステアリン酸などの脂
肪酸、そのカルシウム塩、マグネシウム塩などの脂肪酸
塩、タルク、植物油、ステアリルアルコール、ガム、ポ
リアルキレングリコールなどがあげられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末は、一般的には
５〜１００チ、好ましくは２５〜１００重量％の有効成
分を含む。

液状担体としては、水もしくは大豆油、ピーナツ油、ゴ
マ油などの動植物油などが用いられる。

一般には、生理食塩水、デキストロースまたは類似の溶
液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールなどのグリコール類の液）大担体が
ｔ子ましｈｏ これらの液剤は、０．５〜１０重ｆ係の有効成分を含む
懸濁液またはシロップの形で服用される。

これらの液剤には、香料、シロップ、乳化剤などの賦形
剤が用すられる。

非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与す
る場合、本有効成分は溶液を等張にするために、食塩、
緩衝液またはグルコースなどの他の溶液を添加した無菌
液として使用される。これらの注射液の場合には、通常
０．５〜２０　Ｗ／、　＊、好ましくけ１−１０ｗ／ｖ
％の有効成分を含むようにするのが望ましｈｏ （作用） 次に、本発明の血小板凝集阻害剤の急性毒性および薬理
作用につｂて述べる。

（１）　　急性毒性 ピロール−２−カルボン酸のマウス（ＩＣＲ，ｔ。

週令）に対する急性毒性は、ＬＤｓｏ；経口投与で３１
！／〜以上である。

（２）薬理作用 ａ、血小板凝集阻害作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法）体重３
００Ｉのウィスターラット　（３）をエーテル麻酔し、
３．８％クエン酸ナトリウム１容大の注射器で血液を９
容採取し、約２００Ｘ、９’でｌＯ分遠心分離して、血
小板に富む血＊を調整した。

薬物としては、ピロール−２−カルボン酸をジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）５０μｌに溶かし、生理食塩水
で希釈してｉｘｖ／ｄの溶液を作成して調製した。

血１作２００μｌをアグリコメーター（ＲＩＫＡＤＥＮ
ＫＩ　　ｉ（ＵＳＭ　　ＳＹＳＴＥＭ　　ＰＬＡＴＥＩ
ＪＴ　　ＡＧＧＲＥＧＯＭＥＴＥＲ）のキュベツトに入
れ、３７℃に放置した後、上記薬物２５μｌを加え、３
分間放置した。

次りで、２５μｌのＡＤＰ　（終濃度２０μＭ１シグマ
社Ｍ）、アラキドン酸ナトリウム（５００μＭ１シグマ
社製）またはコラーゲン（終凝度２０μＭ１ホルム社製
）液を加えて凝集曲線を求め、最大凝集率を測定した。

ブランクとして各種被検液の代υに生理食塩水２５μｌ
を加えて凝集曲線を求めた。ブランクの最大凝集率を１
００として、薬物を加えた場合の凝集度合を比較した。

その結果は、第１表に示すとおり、いずれの凝集惹起物
質に対しても血小板凝集阻止効果が認められた。

ｂ、血小板凝集阻害作用（ｅｘｔｒａ　ｖｉｖｏ法）体
重的２．５匂の日本白色ウサギにピロール−２−カルボ
ン酸２００Ｉ９／麺を腹腔内投与し、０．５．１．５お
よび３時間後にクエン酸ナトリウム溶液人の注射液で採
血し、遠心分離にょシ崩：ψを調製した。この血景に前
記ａに記載と同様な方法で血小板凝集惹起物質を加え、
血小板凝集抑制率を算定した。その結果は第２表のとお
郵であって、１．５時間目に最大凝集抑制が認められた
。

Ｃ０血小板凝集阻害作用（ｅｘｔｒａ　ｖｉｖｏ法）前
記すにおいて、ウナギの代）に体重的１９０Ｉのウィス
ターラットを周込て、血小板凝集抑制を測定した結果は
、第３表のとおシであって、強い血小板凝集抑制作用が
認められた。

第３表 ｄ、血小板凝集阻害作用（ｅｘｔｒａ　ｖｉｖｏ法）体
重的２５０Ｉｉのウィスターラットにピ目−ルー２−カ
ルボン酸１．９　／　ｌ　Ｋｔを経口投与し、１時間及
び２時間後の血焚につき、前記すと同様に血小板凝集抑
制を測定した。

結果は、第４表のとおりであシ血小板凝集抑制作用が認
められた。

第　　４　　表 （発明の効果） 本ピロール−２−カルボン酸は、優れた血小板凝集阻害
作用を有し、血栓塞栓症などの予防および治療にきわめ
て有用である。

（実施例） 次に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、
これによシ本発明を限定するものではない。

実施例１ カプセル剤の製剤 微粉末化したピロール−２−カルボン酸、微晶セルロー
ス及び乳糖を下記割合に混合し、硬質ゼラチンカプセル
に詰めてカプセル剤を製造した。

組　成　　　　　　　　　重量 ピロール−２−カルボン酸　　　　　　　　　　　１５
０ダ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５ｏ１ｖ実施例２ 組　成　　　　　　　　　重量 ピキールー２−カルボン酸　　　　　　　　　　２５０
，９乳糖　　　　　　　５０．９ トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　ａ
ｏＩＩ上記組成の成分をよく混和し、風乾した後、１４
号のふるいにかけ細粒を得た。次いで、ステアリン酸マ
グネシウム３Ｉをこれに加え、よく混じた後打錠機にか
け錠剤１０００錠をＢＡ製した。

手続補正書 昭和５９年７月２１日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ピロール−２−カルボン酸またはその非毒性塩を有効成
   分とする血小板凝集阻害剤。