JP3010502B2

JP3010502B2 - ピロールアルデヒド誘導体

Info

Publication number: JP3010502B2
Application number: JP2404415A
Authority: JP
Inventors: 誠朗谷口; 正白坂; 浩平梅津; 真弓平田
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 2000-02-21
Anticipated expiration: 2015-02-21
Also published as: JPH03291266A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた脂質低下作用を
有し、高脂血症治療薬等として有用なピロールアルデヒ
ド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、血中脂質、例えばトリグリセ
ライド、コレステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂
質の異常な増加やアンバランスをきたし、動脈硬化症の
原因となり、ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾
患、あるいは脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクタ
ーであると考えられている。

【０００３】従来、高脂血症に対する薬剤としては、ク
ロフィブレート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主
に用いられてきたが、これらは血中トリグリセライドを
低下させるがコレステロールに対する作用は弱い。又近
年血中コレステロールを低下させる薬剤として新しい構
造を有するプロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレ
スチラミンが用いられる様になったが、これらはトリグ
リセライドに対しては効果がない。

【０００４】血中トリグリセライド、コレステロール
は、それぞれ単独の異常増加が動脈硬化症、特にアテロ
ーム性動脈硬化症の大きな原因となっているが、両脂質
が同時に上昇した場合、その発症の危険性は著しく増加
することが知られている。上述した如く、血中トリグリ
セライド、コレステロールを低下させる薬剤は既に臨床
の場で用いられているが、用量、安全性、適用範囲の面
からより強力で副作用の少ない薬剤の開発が望まれてい
る。特に、血中トリグリセライドとコレステロールを同
時に強力に低下させる薬剤の開発は動脈硬化を原因とす
る虚血性心疾患、脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の
見地から特に注目されるが、未だこれらを満足させる薬
剤は無い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記問
題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のピロー
ルアルデヒド誘導体が従来の薬剤に比べて血中トリグリ
セライド及びコレステロールを同時に強力に低下させる
優れた脂質低下作用を有することを見出し本発明を完成
するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルバモイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアミノ、Ｃ₂
〜Ｃ₆ のジアルキルアミノ、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアシルアミ
ノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルチオ、メルカプト、Ｃ₂ 〜Ｃ
₆ のアシルオキシ、カルバモイルオキシ、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂の
アリール及びＣ₃ 〜Ｃ₇ のシクロアルキルから選ばれる
１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ₁₀〜Ｃ
₁₆のアルキル基又はビニル基を１以上有するＣ₁₀〜Ｃ₁₆
のアルケニル基を表わす。）で示されるピロールアルデ
ヒド誘導体に存する。

【０００９】以下本発明を説明するに、本発明のピロー
ルアルデヒド誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされる。
式中、Ｒで表わされる置換基を有していてもよいアルキ
ル基としては、デシル基、ウンデシル基、２，２−ジメ
チルウンデシル基、１１，１１′−ジメチルドデシル
基、ドデシル基、１２−メチルトリデシル基、トリデシ
ル基、１２，１２−ジメチルトリデシル基、テトラデシ
ル基、６，６−ジメチルテトラデシル基、ペンタデシル
基、ヘキサデシル基等の炭素数１０〜１６のアルキル基
が挙げられ、かかるアルキル基に置換し得る置換基とし
てはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アミノ基；カルバモイ
ル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピル
アミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ
基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基等の炭
素数が１〜５個のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ
基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基等の炭素数が２〜６個のジアルキルアミノ
基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリ
ルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ
基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等の炭
素数が２〜６個のアシルアミノ基；メチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチ
オ基等の炭素数が１〜５個のアルキルチオ基；メルカプ
ト基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、
ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数
が２〜６個のアシルオキシ基；カルバモイルオキシ基；
フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭
素数６〜１２個のアリール基；シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基等
が挙げられる。更に本発明においては基幹となるアルキ
ル基の炭素数が１２〜１４の化合物が好ましい。

【００１０】またアルケニル基としては、１−デセニル
基、４，７−デカジエニル基、１０−メチル−９−ウン
デセニル基、２−ウンデセニル基、４，８−ジメチル−
３，７−ノナジエニル基、１−ドデセニル基、２−トリ
デセニル基、６−トリデセニル基、１−テトラデセニル
基、３，７，１１−トリメチル−２，６−１０−ドデカ
トリエニル基、１−ペンタデセニル基、１−ヘキサデセ
ニル基等のビニル基を１つ以上有する炭素数１０〜１６
のアルケニル基、好ましくは炭素数１２〜１４のアルケ
ニル基が挙げられる。

【００１１】本発明のピロールアルデヒド誘導体の具体
例として、例えば以下の表１、表２及び表３に示す化合
物が挙げられる。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】本発明化合物は、例えば次に述べる方法に
よって製造することができる。方法１：

【００１６】

【化３】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ はアルキル基またはアルケニ
ル基を表わす。〕すなわち、ピロール−２−カルボン酸
メチルエステル（II）と適当なアシルクロリド（III)を
塩化アルミニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存
在下、ベンゼン、塩化メチレン、二硫化炭素などの溶媒
中、−１０℃〜溶媒の沸点の温度範囲内でフリーデルク
ラフツ反応を行えば４−アシルピロール−２−カルボン
酸メチルエステル（IV）が得られる。次いでケト基を適
当な還元反応、例えばジボラン還元、ジチオケタールの
ラネーニッケル還元またはアルコールを経て合成したア
セテートの接触水添等により４−アルキルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル（Ｖ）に導くことができ
る。得られた化合物（Ｖ）から文献記載（Ｏｒｇａｎｉ
ｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、８巻、２３２頁、１９５４
年）のマクファダイン・スティーブンス法により３工程
を経て一般式（VI）で表わされる本発明の化合物を得る
ことができる。方法２：

【００１８】

【化４】

【００１９】

【化５】

【００２０】〔式中、Ｒ¹ は前記したとおりである。〕
すなわち、４−アルキルピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステル（Ｖ）を水を含むエチレングリコール、ジエ
チレングリコールなどのアルコール系溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、高温で
加熱するとエステル基の加水分解と同時に脱炭酸がおこ
り、３−アルキルピロール（VII)をほぼ定量的な収率で
得ることができる。得られた化合物（VII)にジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化リン、あるいはＮ−メチルホル
ムアニリドとオキシ塩化リンなどの組合せによるヴィル
ス・マイヤー反応を行なえば一般式（VI）で表わされる
本発明の化合物が得られる。方法３：

【００２１】

【化６】

【００２２】

【化７】

【００２３】〔式中、Ｒ¹ は前記したとおりであり、ｎ
は（Ｂ）の反応における繰返し回数であり、２以上の整
数を表わす。〕すなわち、上記式（VIII) で表わされる
４−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
（ＢｕｌｌｅｔｉｎｄｅｌａＳｏｃｉｅｔｅＣ
ｈｅｍｉｑｕｅｄｅＦｒａｎｃｅ、２８３頁（１９
７２年）とメトキシメチルトリフェニルホスホニウムク
ロリドを塩基の存在下、ウィティッヒ反応にかけると前
記の化合物（IX）が得られる。次いでこの化合物（IX）
を、水を含むアルコール系溶媒中で硫酸、パラトルエン
スルホン酸などの酸触媒を用いて加水分解を施せば、
（２−メトキシカルボニルピロール）−４−アセトアル
デヒド（Ｘ）に導くことができる。反応経路（Ａ）にお
いては、更に得られた化合物（Ｘ）に臭化アルキルトリ
フェニルホスホニウムをウィティッヒ反応の条件下で反
応させると上記式（XI）で表わされるシス体および／ま
たはトランス体の４−アルケニルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル（XI）が得られる、この化合物（X
I）は方法１と同様にしてマクファダイン・スティーブ
ンス法により、一般式（XII)で表わされる本発明の化合
物に導くことができる。また反応経路（Ｂ）において
は、（Ｘ）式で表わされる化合物を前記の（VIII) →
（IX），（IX）→（Ｘ）の反応と同様にウィティッヒ反
応および酸分解を任意の回数繰返すことにより（Ｘ′）
式で表わされる化合物を得、以下反応経路（Ａ）と同様
の操作により、任意の位置に二重結合の入った（ XI
I′）式で表わされる本発明の化合物を得ることができ
る。方法４：

【００２４】

【化８】

【００２５】〔式中、Ｒ¹ は前記したとおりである。〕
４−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
を方法３と同様のウィティッヒ反応の条件下で臭化アル
キル（又はアルケニル）トリフェニルホスホニウムと反
応させることにより、上記式（XIII) で表わされるシス
体および／またはトランス体の４−アルケニルピロール
−２−カルボン酸メチルエステルが得られる。得られた
化合物（XIII) は方法１と同様にして一般式（XIV)で表
わされる本発明の化合物に導くことができる。

【００２６】本発明化合物は高脂血症治療薬として、好
ましくは経口投与によって人に投与される。経口投与の
ための剤型としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤
等の形体が用いられ、これらは本発明化合物に通常の添
加剤、例えばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいは
マンニトール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
等の結合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製
造することができる。

【００２７】本発明化合物の投与量は、経口投与の場
合、成人に対して一日に１０mg〜１０ｇ、更に好ましく
は１００mg〜５ｇであり、これを一度にまたは２〜３回
に分けて投与することができる。

【００２８】

【実施例】次に実施例に示して更に本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるも
のではない。合成例１４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成トリデカン酸１０２．９ｇ（０．４８モル）を塩化メチ
レン４８０mlに溶解し、これに塩化チオニル５２．６ml
（０．７２モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．
２mlを加え、一夜放置した。これを減圧濃縮し、残った
オイルを無水塩化アルミニウム１０６．６ｇ（０．８モ
ル）を含む塩化メチレン４００mlに加えた。これにピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル、５０．０５ｇ
（０．４モル）の塩化メチレン２００mlの溶液を３〜９
℃で約４０分間かかって滴下した。滴下終了後徐々に温
度を室温まで上げ２時間攪拌し、これを氷−水８００ml
に加えた。これに塩化メチレン１０００mlを加え結晶を
全部溶解し、分液し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
４００mlおよびヘキサン４００mlより再結晶し、１０
７．２ｇの４−トリデカノイルピロール−２−カルボン
酸メチルエステルをほぼ白色の結晶として得た。収率８
３％ｍ．ｐ．９２−９３℃

【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２７０，２９２０，２８５５，１６９０，１６６０，
１５６５，１４５５，１３８５，１２９０，１２１５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１５，１．３８（ｅａｃｈｍ，１８Ｈ），１．６５，１．７５（ｅａｃｈｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．２８，７．３０（ｅａｃｈｍ，１Ｈ），７．５３，７．５５（ｅａｃｈｍ，１Ｈ），９．５２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）

【００３０】合成例２４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成合成例１で得られた４−トリデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル１８．２９ｇ（５６．９ミリ
モル）を酢酸１４０mlに溶解し、これに１，２−エタン
ジチオール１４．０ml（１６７ミリモル）と三フッ化ホ
ウ素・ジエチルエーテル錯体１４mlを加え氷冷下、一夜
攪拌した。これを減圧濃縮し、残渣に水１００mlを加え
酢酸エチル２００ml（１００ml×２）で抽出した。抽出
液を合わせて５％水酸化ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再
結晶し、４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸
メチルエステルジチオエチレンケタールを得た。母液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（溶離液：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）、再結晶溶媒中に残留
していた目的物を得た。総収量１５．４４ｇ、収率６８
％ｍ．ｐ．７７−７８℃

【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３６０，２９４０，２８６０，１７０５，１４４０，
１３８５，１２６５，１２１０，１１２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２０，１．４０（ｅａｃｈｍ，２０Ｈ），２．２２，２．２８（ｅａｃｈｍ，２Ｈ），３．２５，３．４１（ｅａｃｈｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５，７．０７（ｅａｃｈｍ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）

【００３２】合成例３４−トリデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの合成合成例２で得られた４−トリデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール１
５．０６ｇ（３７．９ミリモル）を水、ついでエタノー
ルで洗浄したラネーニッケル（活性化タイプ、アルドリ
ッチ社製）１５０ml、エタノール７５０mlの混合溶液中
に加え、３０分間加熱還流した。約３０℃まで冷却後、
ラネーニッケルを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を
エタノールから再結晶すると１０．７０ｇの４−トリデ
シルピロール−２−カルボン酸メチルエステルが白色結
晶として得られた。収率９１．８％ｍ．ｐ．８０−８
２℃

【００３３】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０，２８５０，１６９０，１４４５，
１３９０，１２６５，１２０５，１１３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２，１．４（ｅａｃｈｍ，２０Ｈ），１．４９，１．６２（ｅａｃｈｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７２，６．７５（ｅａｃｈｍ，２Ｈ），８．８８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）

【００３４】合成例４３−トリデシルピロールの合成合成例３で得られた４−トリデシルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル９．５０ｇ（３０．９ミリモ
ル）、エチレングリコール２００ml及び水１０mlの混合
液に水酸化カリウム２０ｇを加え、攪拌下１９０℃にて
５時間加熱する。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）により
精製をして７．５０ｇの３−トリデシルピロールを得
た。収率９７％ｍ．ｐ．３２．５−３３．５℃

【００３５】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４２０，２９５０，２８６０，７６５¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（２０Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００３６】実施例１４−トリデシルピロール−２−アルデヒドの合成（表１
中の化合物Ｎｏ．４）合成例４で得られた３−トリデシルピロール２．４９ｇ
（１０ミリモル）とＮ−メチルホルムアニリド１．６２
ｇ（１２ミリモル）のエチレンクロリド２５mlの溶液に
氷冷攪拌下、オキシ塩化リン１．０１ml（１１ミリモ
ル）を滴下する。加熱還流を３０分間行なった後、室温
にまで戻し、酢酸ナトリウム（６．０ｇ）の水溶液（１
０ml）を加えて再び加熱還流を１５分間行なう。反応液
を酢酸エチルで抽出し、有機層を分散し、塩酸水溶液、
飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）
により精製をして４−トリデシルピロール−２−アルデ
ヒド０．３２ｇを得た。収率１２％ｍ．ｐ．６１−６
４℃

【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２２０，２９４０，２８６０，１６９０，１６４５，
１４００，１３９０，７６５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（２０Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）

【００３８】合成例５４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルの合成合成例１と全く同様にしてラウリン酸２１３ｇ（１．０
６モル）を原料として４−ドデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル２４５．５ｇを得た。収率９
０％ｍ．ｐ．１０２−１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２７０，２９２０，２８５０，１６９０，１６６０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（１６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００３９】合成例６４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステルの合成合成例５で得た４−ドデカノイルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル２４５．５ｇ（０．８０モル）にテ
トラヒドロフラン１．５リットルとメタノール０．１５
リットルを加え、１０〜２１℃の温度で攪拌下、水素化
ホウ素ナトリウム１５．１ｇ（０．４０モル）を少しず
つ加える。２０℃で攪拌し、１時間後更に水素化ホウ素
ナトリウム７．５ｇ（０．２０モル）を加え、２０℃で
１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し残渣に水７００ml
と酢酸エチル２．４リットルを加えた。有機層を分取し
水７００ml、次いで飽和食塩水７００mlで順次洗浄して
から無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮すると
薄い褐色の結晶２４７．０ｇを得た。収率９９％

【００４０】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，３２４０，２９３０，１６８０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（１８Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００４１】合成例７４−（１−アセトキシドデシル）ピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステルの合成合成例６で得た４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル２４７．０ｇ（０．
８０モル）のトルエン１．６リットルの溶液に無水酢酸
１８０ml（１．９１モル）とピリジン１８０ml（２．２
３モル）を加えて１０５℃で２．５時間加温した。室温
まで冷却後２規定の塩酸溶液７００mlで２回洗浄し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１．２リットルを加えて室
温で３０分間攪拌した後、有機層を抽出する。この抽出
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水各７００mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得た結晶をヘキサン７
００mlから再結晶してごく薄い褐色結晶２５８．０ｇを
得た。収率９２％ｍ．ｐ．６９−７０℃

【００４２】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３００，２９２０，１７０５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（１８Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００４３】合成例８４−ドデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
の合成合成例７で得た４−（１−アセトキシドデシル）ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル２５８．０ｇ（０．
７３モル）のエタノール２．０リットルの溶液に１０％
パラジウム−炭素１６ｇを加え、５０℃で水素雰囲気
下、接触水素還元を行った。５．５時間を要して反応を
完結させ、クロロホルム１．５リットルを加えて触媒を
濾去し溶媒を減圧留去して、結晶を得た。エタノール９
５０mlから再結晶をして４−ドデシルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１７９．６ｇを白色結晶として
得た。収率８３％ｍ．ｐ．６８−６９℃

【００４４】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０，１６９０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（１８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００４５】合成例９４−ドデシルピロール−２−カルボン酸ヒドラジドの合
成合成例８で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
メチルエステル３．５７ｇ（１２ミリモル）をエタノー
ル７５ml中でヒドラジン水和物（１００％）１５mlと加
熱還流下３６時間反応させた後、冷却して析出した結晶
を濾過し、４−ドデシルピロール−２−カルボン酸ヒド
ラジド３．３０ｇを白色結晶として得た。収率９２％
ｍ．ｐ．１３７−１３９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３２０，２９４０，２８６０，１６４５，１５４０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．２２（１８Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）

【００４６】合成例１０４−ドデシルピロール−２−カルボン酸パラトルエンス
ルホニルヒドラジドの合成合成例９で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
ヒドラジド３．２９ｇ（１１ミリモル）にピリジン３５
mlを加え、氷冷攪拌下パラトルエンスルホニルクロリド
２．２３ｇ（１２ミリモル）を少しずつ加えた。室温で
１．５時間反応させた後、反応液を６規定の塩酸７０ml
を含む氷水に移し、攪拌して析出した結晶を濾過し水洗
した後、エタノール／水（１０／１）の混合溶媒から再
結晶をして４−ドデシルピロール−２−カルボン酸パラ
トルエンスルホニルヒドラジド４．５５ｇを白色結晶と
して得た。収率９１％ｍ．ｐ．１３４．５−１３５．
５℃

【００４７】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４２０，３３３０，２９４０，２８６０，１６５０，
１５４０，１３３５，１１６５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１８Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００４８】実施例２４−ドデシルピロール−２−アルデヒドの合成（表１中
の化合物Ｎｏ．３）合成例１０で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン
酸パラトルエンスルホニルヒドラジド２．２７ｇ（５．
１ミリモル）のエチレングリコール溶液を１６０℃に加
温し、これに炭酸ナトリウム１．３５ｇ（１３ミリモ
ル）を一気に加え、その後１．５分間加熱した。反応液
を室温に戻してから水を加えて酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を減圧留去して粗生成物を得た。前記反応と全く同じス
ケール、操作で再度反応を行い、粗生成物を合せてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１０）で精製して得た結晶をエタノー
ル／水の混合溶媒から再結晶して目的とする４−ドデシ
ルピロール−２−アルデヒド１．１２ｇを薄黄色結晶と
して得た。収率４２％ｍ．ｐ．６４−６５℃

【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２００，２９４０，２８６０，１６９０，１６５０，
１４０５，７７５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１８Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）

【００５０】実施例３４−テトラデシルピロール−２−アルデヒドの合成（表
１中の化合物Ｎｏ．５）実施例２と同様の方法により収率４３％で４−テトラデ
シルピロール−２−アルデヒドを合成した。ｍ．ｐ．７
０−７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３２０，２９４０，２８６０，１６８５，１６５０，
１４００，７７０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（２２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）

【００５１】合成例１１４−メトキシビニルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド２０
０ｇ（０．５８モル）のテトラヒドロフラン１．５リッ
トルの溶液に、氷冷攪拌下、リチウムジイソプロピルア
ミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０１モル濃度）２
２０ml（０．４４モル）を滴下し、室温で１時間攪拌し
た後、再び氷冷下に４−ホルミルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル５７．６ｇ（０．３８モル）のテト
ラヒドロフラン溶液４００mlを５〜８℃の温度で滴下し
た。室温で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／４）で精製して、４−メトキシビニル
ピロール−２−カルボン酸メチルエステル３４．４ｇを
Ｅ体とＺ体の混合物として得た。収率５０％

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．６３（ｓ，Ｅ体），３．７６（ｓ，Ｚ体），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．２０（ｄ，Ｚ体，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６８（ｄ，Ｅ体，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．０１（ｄ，Ｚ体），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００５３】合成例１２（２−メトキシカルボニルピロール）−４−アセトアル
デヒドの合成合成例１１で得た４−メトキシビニルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１３．０ｇ（７２ミリモル）の
イソプロピルアルコール２８０mlと水２８０mlの混合溶
液にパラトルエンスルホン酸１．１３ｇを加えて３．５
時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を少量の炭酸水素ナトリウムを含む
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／
５）で精製して目的とする（２−メトキシカルボニルピ
ロール）−４−アセトアルデヒド７．５０ｇをオイル状
で得た。収率６２％

【００５４】ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm^-1：３３４０，１７２０，１６９５，１２２０，７７０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．５７（２Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），９．７２（１Ｈ，ｄ）

【００５５】合成例１３４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸メ
チルエステルの合成ウンデシルブロマイド１４．１ｇ（６０ミリモル）とト
リフェニルホスフィン１５．７ｇ（６０ミリモル）をキ
シレン中で１５時間加熱還流した後、キシレンを減圧留
去し、エーテルを加えてデカンテーションして上清を除
いた。この操作を３回くり返し、ウンデシルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド１９．３ｇを得た。このブロ
マイドをテトラヒドロフラン２００mlに溶解し、氷冷攪
拌下、１５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．
６モル濃度）２０ml（３２ミリモル）を滴下した。攪拌
１０分後、氷冷下で合成例１２で得た（２−メトキシカ
ルボニルピロール）４−アセトアルデヒド２．１７ｇ
（１３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（６ml）を
滴下し、更に３０分間反応させた。水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／１０）で精製して目的とする４−
（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸メチル
エステル３．４１ｇをオイル状で得た。収率８６％

【００５６】ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm^-1：３３４０，２９４０，２８６０，１６９０，７７０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１６Ｈ，ｍ），２．００，２．２０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｍ），３．１７，３．２２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００５７】合成例１４４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸ヒ
ドラジドの合成合成例１３で得た４−（２−トリデセニル）ピロール−
２−カルボン酸メチルエステル３．６９ｇ（１２ミリモ
ル）を用い、合成例９と同様の方法により４−（２−ト
リデセニル）ピロール−２−カルボン酸ヒドラジド３．
３９ｇを白色結晶として得た。収率９２％ｍ．ｐ．１
２９．５−１３１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３１０，２９３０，２８６０，１６４０，１６２０，
１５３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１６Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），３．１５，３．２２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００５８】合成例１５４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸パ
ラトルエンスルホニルヒドラジドの合成合成例１４で得た４−（２−トリデセニル）ピロール−
２−カルボン酸ヒドラジド３．３８ｇ（１１ミリモル）
を用い、合成例１０と同様の方法により４−（２−トリ
デセニル）ピロール−２−カルボン酸パラトルエンスル
ホニルヒドラジド４．８１ｇを白色結晶として得た。収
率９４％ｍ．ｐ．１３１．５−１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３２０，２９３０，２８６０，１６４５，１５４０，
１１６０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１６Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５，３．２１（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ），５．５０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００５９】実施例４４−（２−トリデセニル）ピロール−２−アルデヒドの
合成（表１中の化合物Ｎｏ．３３）合成例１５で得た４−（２−トリデセニル）ピロール−
２−カルボン酸パラトルエンスルホニルヒドラジド４．
８０ｇを用い、実施例２と同様の方法により４−（２−
トリデセニル）ピロール−２−アルデヒド１．４５ｇを
薄黄色結晶として得た。収率５０％ｍ．ｐ．２９−３
２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３００，２９４０，２８６０，１６５０，１４００，
７８５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２６（１６Ｈ，ｍ），２．００，２．１０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｍ），３．１９，３．２５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｄ），５．５０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）

【００６０】試験例１本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法により
測定した。体重１４０〜１５０ｇのウィスター系雄ラッ
トの６匹を一群として、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０にて
懸濁した試験化合物を５mg、１０mg、あるいは２０mg／
kgで１日１回、８日間経口投与した。試験化合物の最終
投与３時間後に採血し、血清中のトリグリセライド（Ｔ
Ｇ）をダイアヤトロン社製の中性脂肪測定用キット、ニ
ュークリンテックＴＧを用いた酵素法により、又、コレ
ステロール（Ｃｈｏｌ）は協和メデックス社製のコレス
テロール定量用キット、デタミナーＴＣ５を用いた酵素
法によりその量を測定した。

【００６１】結果は試験化合物を与えないコントロール
群に対するＴＧ量、Ｃｈｏｌ量の低下の割合（％）で求
めた。結果を下記表４に示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】

【発明の効果】本発明の化合物は、低薬用量でも血清中
のトリグリセライドおよびコレステロールに対して有効
な低下作用を示すので、高脂血症治療薬、更には抗動脈
硬化薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者平田真弓神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献特開平３−47165（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアミノ、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジア
ルキルアミノ、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアシルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅
のアルキルチオ、メルカプト、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のアシルオキ
シ、カルバモイルオキシ、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₂のアリール及びＣ
₃ 〜Ｃ₇ のシクロアルキルから選ばれる１以上の置換基
によって置換されていてもよいＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルキル基
又はビニル基を１以上有するＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルケニル基
を表わす。）で示されるピロールアルデヒド誘導体。